Tóm tắt Luận án tiến sĩ Y học: Đột biến kháng thuốc trên bệnh nhi HIV/AIDS đang điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại thành phố Hồ Chí Minh

Chia sẻ: Co Ti Thanh | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:27

Thêm vào BST

Báo xấu

24
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục đích nghiên cứu của luận án nhằm xác định tỷ lệ bệnh nhi mang chủng HIV có đột biến kháng thuốc ARV và mô tả đặc điểm các đột biến này tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV phác đồ bậc 1. Xác định tỷ lệ bệnh nhi có đáp ứng về vi rút học sau 12 tháng điều trị ARV;...

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tóm tắt Luận án tiến sĩ Y học: Đột biến kháng thuốc trên bệnh nhi HIV/AIDS đang điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại thành phố Hồ Chí Minh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN TÔN ĐỘT BIẾN KHÁNG THUỐC TRÊN BỆNH NHI HIV/AIDS ĐANG ĐIỀU TRỊ ARV PHÁC ĐỒ BẬC 1 TẠI THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Chuyên ngành Vi sinh y học Mã số: 62720115 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP. Hồ Chí Minh - Năm 2017
Công trình được hoàn thành tại: ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Người hướng dẫn khoa học PGS. TS. TRƯƠNG THỊ XUÂN LIÊN PGS. TS. CAO MINH NGA Phản biện 1: GS. TS. PHÙNG ĐẮC CAM Viện Vệ sinh Dịch tễ trung ương Phản biện 2: PGS. TS. VŨ THỊ TƯỜNG VÂN Bệnh viện Bạch Mai Phản biện 3: PGS. TS. CAO NGỌC NGA Đại học Y Dược Tp. Hồ Chí Minh Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Trường Họp tại: ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH Vào hồi …….giờ…..ngày…..tháng…năm…… Có thể tìm luận án tại : -Thư viện Quốc gia Việt Nam -Thư viện Khoa học Tổng hợp TP. HCM -Thư viện Đại học Y Dược TP. HCM
1 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1. Đặt vấn đề Điều trị nhiễm HIV/AIDS bằng kháng retro vi rút (ARV) làm giảm lượng vi rút trong máu, cải thiện tình trạng miễn dịch nên làm giảm tỷ lệ mắc các bệnh nhiễm trùng cơ hội, giúp kéo dài và cải thiện chất lượng cuộc sống cho người bệnh, đồng thời làm giảm nguy cơ lây nhiễm cho cộng đồng. Tuy nhiên, sự xuất hiện các chủng vi rút mang đột biến kháng thuốc là một trong những nguyên nhân dẫn đến thất bại điều trị. Do đó, việc theo dõi, phát hiện các chủng kháng thuốc trên những bệnh nhân đang điều trị là vấn đề cần thiết nhằm nâng cao hiệu quả điều trị. Tại Việt Nam, đã có nhiều nghiên cứu về HIV kháng thuốc và các yếu tố liên quan nhưng đối tượng chủ yếu là người lớn. Cho đến nay chưa có những dữ liệu chính thức được công bố tại Việt Nam về HIV kháng thuốc ở trẻ em, là đối tượng có những đặc điểm về thể chất, sinh lý khác với người trưởng thành và có nhiều khả năng đã phơi nhiễm ARV trước đó trong chương trình phòng lây truyền HIV từ mẹ sang con (PLTMC). Do đó, chúng tôi nhận thấy cần có những nghiên cứu về đáp ứng vi rút học và đột biến kháng thuốc ARV trên bệnh nhi HIV/AIDS được điều trị bằng ARV với mong muốn cung cấp những thông tin khoa học cần thiết góp phần vào việc nâng cao hiệu quả điều trị cho bệnh nhi nhiễm HIV. Mục tiêu nghiên cứu: 1. Xác định tỷ lệ bệnh nhi mang chủng HIV có đột biến kháng thuốc ARV và mô tả đặc điểm các đột biến này tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV phác đồ bậc 1.
2 2. Xác định tỷ lệ bệnh nhi có đáp ứng về vi rút học sau 12 tháng điều trị ARV. 3. Xác định tỷ lệ mang chủng HIV có đột biến kháng thuốc ARV và mô tả đặc điểm các đột biến này ở những bệnh nhi thất bại điều trị về vi rút tại thời điểm 12 tháng sau điều trị. 4. Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện đột biến kháng thuốc trên bệnh nhi đang điều trị bằng ARV. 2. Tính cấp thiết của đề tài: Trẻ em nhiễm HIV là một trong những đối tượng được ưu tiên điều trị sớm với ARV ở Việt Nam. Tuy nhiên, cho đến nay những thông tin khoa học về đáp ứng vi rút học, tình hình đột biến kháng thuốc và những yếu tố có thể ảnh hưởng đến sự xuất hiện các đột biến kháng thuốc ở trẻ em điều trị bằng ARV tại Việt Nam còn rất ít, thiếu cập nhật. Do đó, các kết quả nghiên cứu của luận án cung cấp những dữ liệu liên quan đến những vấn đề nêu trên, góp phần vào việc hoạch định các chương trình can thiệp, phòng chống HIV/AIDS, xây dựng phác đồ điều trị hiệu quả cho đối tượng bệnh nhi HIV/AIDS tại Việt Nam. 3. Những đóng góp mới của luận án: Luận án đã cung cấp các số liệu khoa học về đáp ứng vi rút học sau 12 tháng điều trị ARV phác đồ bậc 1 và đột biến kháng thuốc ARV trên bệnh nhi HIV/AIDS tại thời điểm bắt đầu và sau 12 tháng điều trị. Đây là những thông tin khoa học cần thiết để đánh giá về hiệu quả điều trị bằng ARV trên bệnh nhi và các yếu tố có liên quan, góp phần định hướng chiến lược Quốc gia về dự phòng HIV kháng thuốc và nâng cao hiệu quả sử dụng thuốc trong điều trị và dự phòng HIV/AIDS tại Việt nam.. 4. Bố cục luận án:
3 Luận án gồm 124 trang: phần mở đầu 2 trang, tổng quan tài liệu 38 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 20 trang, kết quả nghiên cứu 38 trang, bàn luận 24 trang, kết luận 1 trang, kiến nghị 1 trang. Có 27 hình, 8 biểu đồ, 3 sơ đồ, 29 bảng và 146 tài liệu tham khảo ( 24 tài liệu tham khảo tiếng Việt và 122 tài liệu tiếng Anh). Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. TỔNG QUAN VỀ HIV HIV, tác nhân của Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải ở người (AIDS), là các vi rút có màng bọc, hình khối cầu, đường kính 80 - 110 nm, có 2 sợi RNA chuỗi dương giống nhau, dài 7 - 11kb. Cấu trúc di truyền của HIV bao gồm 3 gen cấu trúc chính gồm gen env (envelope) mã hóa cho gp120 và gp41 là các cấu trúc bề mặt của vi rút; gen gag (group-specific antigen) mã hóa cho các protein cấu trúc và gen pol (polymerase) bao gồm nhiều gen mã hóa cho các enzyme quan trọng của vi rút như enzyme sao chép ngược (reverse transcriptase - RT), protease và integrase và là vị trí tác động của các thuốc kháng retro vi rút. 1.2. CÁC THUỐC KHÁNG RETRO VI RÚT (ARV) VÀ CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC Các loại thuốc ARV đang lưu hành tại Việt Nam được chia thành 3 nhóm chính dựa vào cơ chế tác động: Bảng 1.1. Các thuốc ARV và cơ chế tác dụng chính Nhóm thuốc Cơ chế tác động Nucleoside ức chế men sao chép Cạnh tranh với các nucleotide tự ngược (Nucleoside Reverse nhiên gắn xen vào mạch DNA Transcriptase Inhibitors - NRTIs) đang tổng hợp, ức chế RT kéo dài chuỗi.
4 Nhóm thuốc Cơ chế tác động Non-nucleoside ức chế men sao Gắn trực tiếp vào RT và ức chế chép ngược (Non-nucleoside hoạt động của men. Reverse Transcriptase Inhibitors - NNRTIs) Thuốc ức chế protease (Protease Ức chế protease tham gia trong inhibitor - PIs) quá trình trưởng thành của vi rút. Hiện tượng kháng thuốc Kháng thuốc của HIV được xác định khi có sự hiện diện của các chủng vi rút mang đột biến kháng thuốc. Đây là những đột biến trên các vùng gen mã hóa cho các phân tử là đích tác động của thuốc. Dưới áp lực chọn lọc của ARV, các quần thể vi rút mang đột biến kháng thuốc dần dần chiếm ưu thế trong cơ thể người bệnh và dẫn đến việc kháng thuốc. Cơ chế kháng thuốc a. Cơ chế kháng NRTIs: ngăn cản sự sát nhập của phân tử thuốc hoặc loại phân tử thuốc khỏi mạch DNA đang tổng hợp; quá trình tổng hợp DNA vì thế vẫn được tiếp tục. b. Cơ chế kháng NNRTIs: các đột biến tại điểm gắn của NNRTIs trong vùng túi kỵ nước làm giảm ái lực của thuốc với RT, dẫn đến mất hoạt tính kháng retrovi rút và thất bại điều trị c. Cơ chế kháng PIs: các đột biến làm trung tâm hoạt động của protease rộng ra, các thuốc PIs không thể bám vào nên không ngăn cản được hoạt động của protease, việc phân cắt protein vẫn được thực hiện để tạo vi rút mới. 1.3. TÌNH HÌNH KHÁNG THUỐC ARV CỦA HIV 1.3.1. Kháng thuốc trên bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị bằng ARV
5 Tình hình chung trên thế giới và khu vực Đông Nam Á Theo các nghiên cứu khảo sát tỷ lệ kháng thuốc ARV, có từ 0% đến 8% và trung bình là 5,0%. Tỷ lệ có đột biến trên quần thể này có xu hướng tăng theo thời gian nhất đối với các thuốc NRTIs và NNRTIs; tỷ lệ kháng với PIs vẫn ở duy trì mức rất thấp (0% - 0,5%). Tại Việt Nam Các nghiên cứu HIV kháng thuốc trên người lớn nhiễm HIV chưa điều trị bằng ARVghi nhận có 2,9% - 7,6% trường hợp có đột biến HIV kháng thuốc. Các đột biến M41L, A62V, T215S/D/E, M184V thường ghi nhận gây kháng thuốc nhóm NRTIs, với nhóm NNRTIs các đột biến thường gặp là: K103N, E138A, V179D, V108I; đột biến kháng nhóm PIs là các đột biến: L33F, M46I/L, L90M,… 1.3.2. Kháng thuốc trên bệnh nhân đang điều trị bằng ARV phác đồ bậc 1 Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2012, sau 12 tháng điều trị ARV phác đồ bậc 1, tỷ lệ bệnh nhân mang vi rút có đột biến kháng thuốc dao động từ 4,3 – 8,9% . Kết quả nghiên cứu trên bệnh nhi ở Mozambique năm 2007 – 2008 cho thấy, tỷ lệ có vi rút mang đột biến kháng thuốc là 10,3% sau 12 tháng. Tại Việt Nam, kết quả bệnh nhân người lớn có vi rút mang đột biến kháng thuốc dao động từ 2,9 – 7,4% sau 12 tháng điều trị. Đột biến ghi nhận được chủ yếu cũng là kháng với các thuốc thuộc nhóm NRTIs và NNRTIs; đột biến kháng PIs vẫn chưa ghi nhận hoặc tỷ lệ rất thấp. Trên bệnh nhân điều trị ARV, các đột biến thường gặp đối với nhóm thuốc NRTIs (≥ 10%) là M184V, T215Y/F, K70R, D67N, L210W, và K219Q. Đối với nhóm thuốc NNRTIs, các đột biến
6 thường gặp (≥ 10%) là K103N, Y181C, G190A đều là những đột biến gây kháng cao (≥ 60 điểm) và kháng chéo cả nhóm NNRTIs. 1.3.3. Các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện đột biến kháng thuốc Các yếu tố liên quan đến thất bại điều trị và làm xuất hiện chủng HIV mang đột biến kháng thuốc được phân thành 4 nhóm: (1) yếu tố liên quan đến HIV; (2) yếu tố về phác đồ điều trị bằng ARV và tương tác thuốc; (3) yếu tố bệnh nhân; và (4) các yếu tố liên quan đến chương trình chăm sóc - điều trị HIV/AIDS. Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU: bệnh nhi (≤15 tuổi) nhiễm HIV/AIDS bắt đầu điều trị bằng thuốc ARV theo phác đồ bậc 1, chưa điều trị ARV trước đó, không tham gia các nghiên cứu can thiệp khác. 2.2. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU: từ tháng 11/2011 đến tháng 9/2014 tại Viện Pasteur Thành phố Hồ Chí Minh và 2 phòng khám ngoại trú thuộc bệnh viện Nhi đồng 1 và bệnh viện Nhi đồng 2 Thành phố Hồ Chí Minh. 2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU - Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu tiền cứu, mô tả cắt ngang trên cùng quần thể bệnh nhi lúc bắt đầu điều trị và sau 12 tháng điều trị bằng ARV theo phác đồ bậc 1 - Cỡ mẫu: được thu thập theo phương pháp “chọn mẫu toàn bộ” đối với các bệnh nhi đủ tiêu chuẩn thu dung vào nghiên cứu. 2.4. CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU - Khám, chọn bệnh - Tham vấn tham gia nghiên cứu, lấy phiếu xác nhận đồng ý
7 - Lấy mẫu máu thời điểm bắt đầu điều trị ARV phác đồ bậc 1: - Theo dõi trong 12 ± 1 tháng theo quy định của Bộ Y tế - Ghi nhận việc tuân thủ điều trị - Lấy mẫu máu thời điểm 12 ± 1 tháng sau khi điều trị ARV phác đồ bậc 1 hoặc ngay trước khi chuyển đổi sang phác đồ bậc 2. - Mẫu máu tại 2 thời điểm trên được xét nghiệm tại phòng xét nghiệm HIV/AIDS – Viện Pasteur Tp. Hồ Chí Minh: + Định lượng HIV - RNA bằng kỹ thuật Real-time PCR + Giải trình tự vùng gen pol (dài 1800bps) với những mẫu có nồng độ vi rút ≥ 3 log bản sao/ml bằng hệ thống máyABI3130XL + Phát hiện và phân tích các đột biến kháng thuốc theo cơ sở dữ liệu về HIV kháng thuốc của đại học Stanford 2.5. XỬ LÝ SỐ LIỆU Dữ liệu được phân tích và xử lý bằng phần mềm thống kê Stata 12 (Stata Coroparation, College Station, TX, USA). Mô hình hồi quy logistic đơn biến và đa biến được sử dụng để tìm hiểu các yếu tố liên quan đến tình trạng xuất hiện HIV mang đột biến kháng thuốc trên bệnh nhi tại thời điểm bắt đầu điều trị và 12 tháng sau điều trị phác đồ bậc 1, tính toán tỉ số chênh (OR) và khoảng tin cậy 95%. Mối tương quan có nghĩa thống kê khi p
8 3.1.1. Đặc điểm nền của mẫu nghiên cứu Trong số 136 bệnh nhi được đưa vào nghiên cứu có 50,7% là nam, tuổi trung vị là 47,5 tháng (IQR: 17,3 – 91,3), nhóm trẻ từ 18 tháng tuổi trở lên chiếm 73,6%; cư trú tại Thành phố Hồ Chí Minh 48,6%; có 129/136 (94,9%) trẻ được các bác sĩ lâm sàng ghi nhận bị lây nhiễm HIV do lây truyền từ mẹ sang con; chỉ có 8,8% (12/136) trẻ có tiếp cận ARV trong chương trình phòng lây truyền HIV từ mẹ sang con bao gồm 5 trẻ được dùng ARV và mẹ cũng được dùng ARV; 6 trẻ được dùng ARV nhưng mẹ không được dùng; và có 1 trẻ không được dùng nhưng lại có mẹ được dùng ARV. Không có trẻ nào thuộc nhóm nghiên cứu được ghi nhận có dùng ARV khác ngoài chương trình phòng lây truyền HIV từ mẹ sang con. 3.1.2. Giai đoạn lâm sàng, số lượng LT CD4 tại thời điểm bắt đầu điều trị bằng ARV Số trẻ có giai đoạn lâm sàng muộn III – IV là 34,6% (47/136). Có 33,8% (46/136) trẻ được ghi nhận có nhiễm trùng cơ hội tại thời điểm bắt đầu điều trị bằng ARV, trong đó có đến 52,2% (24/46) trường hợp mắc lao và phải điều trị lao tại thời điểm bắt đầu điều trị. Có 53,8% trẻ có tình trạng suy giảm miễn dịch nặng với số lượng tế bào lympho T CD4 dưới 15% lúc bắt đầu điều trị ARV. 3.1.3. Tải lượng vi rút tại thời điểm bắt đầu điều trị: Tải lượng vi rút trung bình của nhóm bệnh nhi tham gia nghiên cứu là 5,71 log bản sao/ml (3,3 – 8,5).Tất cả đều có tải lượng HIV-1 ≥ 3 log bản sao/ml; trong đó có đến 81,6% trẻ có nồng độ vi rút ≥ 5 log bản sao/ml. 3.1.4. Phác đồ ARV sử dụng bắt đầu điều trị
9 Phác đồ được dùng nhiều nhất (88,2%) là phác đồ gồm 2NRTIs + 1NNRTI; trong đó phác đồ gồm AZT/3TC/NVP và AZT/3TC/EFV là 2 phác đồ chuẩn theo quy định của Bộ Ytế. 3.2. ĐỘT BIẾN KHÁNG THUỐC LÚC BẮT ĐẦU ĐIỀU TRỊ 3.2.1. Tỷ lệ đột biến kháng thuốc và các đột biến ghi nhận Bảng 3.7. Tỷ lệ bệnh nhi mang đột biến kháng ARV tại thời điểm bắt đầu điều trị (n=136) Số bệnh nhi có vi rút Nhóm thuốc Tỷ lệ % mang đột biến NRTI 2 1,5 NNRTI 1 0,7 PI 4 2,9 Tổng cộng 7 5,1 Bảng 3.8. Các đột biến kháng thuốc ghi nhận được trên bệnh nhi Đột biến ghi nhận Bệnh nhi Kháng Kháng (n=7) Kháng PIs NRTIs NNRTIs DR-PED1-027 - - T74S DR-PED1-060 T215A - - DR-PED1-066 T215A - - DR-PED2-022 - - K20I, T74S DR-PED2-030 - N348I - DR-PED2-039 - - K20I, T74S DR-PED2-043 - - M46L 3.2.2. Đặc điểm các đột biến ghi nhận được tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV phác đồ bậc 1: • Đột biến T215A gây kháng thấp với AZT và d4T thuộc
10 nhóm NRTIs • Đột biến N384I gây kháng thấp với NPV thuộc nhóm NNRTIs, và có khả năng gây kháng EFV thuộc nhóm NNRTIs và AZT, d4T thuộc nhóm NRTIs • Đột biến T74S gây kháng thấp với NFV thuộc nhóm PIs; đột biến M46L gây kháng thấp (15 điểm) với NFV, đồng thời có khả năng gây kháng thấp ATV, FTV và LPV thuộc nhóm PIs; trong đó, LPV là thuốc chủ yếu được sử dụng trong phác đồ bậc 2 tại Việt Nam. Trong số bệnh nhi có đột biến kháng thuốc chỉ có 1 trường hợp (DR-PED2-030) cả mẹ và con có dùng ARV chương trình phòng lây truyền HIV từ mẹ sang con và đột biến ghi nhận được trong trường hợp này là N348I 3.3. ĐÁP ỨNG VI RÚT HỌC SAU MỘT NĂM ĐIỀU TRỊ 3.3.1. Tình trạng bệnh nhi sau một năm điều trị bằng ARV Bảng 3.11. Tình trạng bệnh nhi sau một năm điều trị ARV tính trên 136 bệnh nhi thu dung vào nghiên cứu Tình trạng bệnh nhi Số lượng (n) Tỷ lệ % Duy trì phác đồ 1 121 89,0 Tử vong 7 5,1 Mất dấu (không theo dõi được) 8 5,9 Tổng cộng 136 100,0 Về mặt lâm sàng ghi nhận có chuyển biến tích cực khi có đến 119/121 (98,3 %) trẻ có lâm sàng theo WHO giai đoạn I – II sau 12 tháng điều trị bằng ARVphác đồ bậc 1. Tuy nhiên, vẫn còn ghi nhận 1 trường hợp lâm sàng giai đoạn III sau một năm điều trị bằng ARV. Số lượng lympho T CD4 gia tăng đáng kể sau một năm điều
11 trị bằng ARV, chỉ còn 7,4% bệnh nhi có số lượng lympho T CD4 dưới 15%; trong khi lúc bắt đầu điều trị có đến 53,8% bệnh nhi có số lượng lympho T CD4 dưới 15%. Có 14 trường hợp ghi nhận có kém tuân thủ điều trị 3.3.2. Tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc thành công: Kết quả xét nghiệm đo tải lượng vi rút trên 121 bệnh nhi còn theo dõi được sau 12 tháng có chuyển biến rất tốt so với thời điểm bắt đầu điều trị, có đến 106 (87,6%) trẻ đạt được ức chế vi rút với tải lượng HIV dưới 3 log bản sao/ml (
12 3.3.3. Khả năng có HIV kháng thuốc: Kết quả tỷ lệ bệnh nhi có khả năng có HIV kháng thuốc sau một năm điều trị bằng ARV là 10,9%. 3.4. ĐỘT BIẾN KHÁNG THUỐC ARV SAU MỘT NĂM ĐIỀU TRỊ BẰNG PHÁC ĐỒ BẬC 1 3.4.1. Tỷ lệ đột biến kháng thuốc ARV và các đột biến ghi nhận sau một năm điều trị. Có 12/15 mẫu có tải lượng HIV ≥ 3 log bản sao/ml được giải trình tự tìm đột biến kháng thuốc thành công, kết quả như sau: Bảng 3.15. Tỷ lệ có đột biến kháng thuốc sau 12 tháng điều trị ARV (n=129) Số bệnh nhi mang đột biến Nhóm thuốc Tỷ lệ % kháng thuốc (n) Chỉ kháng NRTIs 3 2,3 Cả 2 nhóm RTIs 6 4,7 PIs 0 0,0 Tổng cộng 9 7,0 Kháng NRTIs Kháng NNRTIs *Đột biến TAMs (Thymidine Analogue Mutations: Các đột biến đồng phân Thymidine) Biểu đồ 3.7. Các đột biến kháng thuốc sau 12 tháng điều trị (n=9)
13 Bảng 3.17. Các đột biến kháng thuốc ghi nhận được trên bệnh nhi có thất bại vi rút học sau 12 tháng điều trị ARV phác đồ bậc 1 (n=9) Đột biến ghi nhận Bệnh nhi Kháng Kháng Kháng NRTIs NNRTIs PIs K101E, DR-PED1-005 M184V, T215F - G190A T69N*, V75M, F77L*, DR-PED1-025 Y188L - F116Y*, Q151M DR-PED1-031 T215N - - DR-PED1-033 T215S - - K103N, DR-PED1-035 M184V - H221Y* DR-PED1-061 M184V K103N - D67N, K70R, M184V, DR-PED2-003 G190A - K219Q* DR-PED2-015 V75S*, M184V Y181V - L74V, V75T, Y115F, DR-PED2-021 - - M184V *Đột biến có khả năng gây kháng thấp, khi kết hợp với các đột biến khác thì làm gia tăng mức độ kháng thuốc 3.4.2. Đặc điểm các đột biến ghi nhận sau 12 tháng điều trị ARV phác đồ bậc 1: Đối với nhóm NRTIs: hầu hết các đột biến ghi nhận được đều gây kháng cao đối với một hoặc nhiều thuốc trong nhóm, một trường hợp mang đồng thời phức hợp 3 TAMs và M184V gây kháng
14 với tất cả các thuốc trong nhóm; một trường hợp mang phức hợp đột biến Q151M, F77L, F116Y gây kháng cao với ABC, AZT, d4T, ddI, và kháng thấp với các thuốc còn lại thuộc nhóm NRTIs. Đối với nhóm NNRTIs: các đột biến phát hiện được đều gây kháng từ trung bình đến kháng cao với NVP và EFV là 2 thuốc được dùng phổ biến tại Việt Nam hiện nay trong các phác đồ bậc 1 3.5. KHẢO SÁT MỘT SÔ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN SỰ XUẤT HIỆN ĐỘT BIẾN KHÁNG THUỐC ARV 3.5.1. Yếu tố liên quan đến sự xuất hiện đột biến kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị Kết quả phân tích hồi quy logistic các yếu tố có thể liên quan đến sự xuất hiện đột biến kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị cho thấy các yếu tố dân số - xã hội như nơi cư trú, nhóm tuổi bắt đầu điều trị, giới, yếu tố tiếp xúc ARV trước khi bắt đầu điều trị (chương trình phòng lây truyền HIV từ mẹ sang con), tình trạng lâm sàng, số lượng lympho T CD4 và tải lượng vi rút trong máu đều không có liên quan đến sự xuất hiện đột biến kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị (p>0,05) 3.5.2. Yếu tố liên quan đến đột biến kháng thuốc ARV sau một năm điều trị Phân tích hồi quy logistic đa biến cho thấy có mối liên quan giữa tải lượng HIV tại thời điểm bắt đầu điều trị và sự xuất hiện đột biến kháng thuốc sau một năm điều trị bằng ARV phác đồ bậc 1; tải lượng HIV tại thời điểm bắt đầu điều trị cao hơn 1 log bản sao/ml sẽ làm tăng khả năng xuất hiện đột biến kháng thuốc gấp 5 lần (p=0,025) so với bệnh nhi có tải lượng HIV ở mức thấp hơn.
15 Chương 4: BÀN LUẬN 4.1. ĐỘT BIẾN KHÁNG THUỐC ARV TRÊN BỆNH NHI TẠI THỜI ĐIỂM BẮT ĐẦU ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ BẬC 1 4.1.1. Đặc điểm nền của mẫu nghiên cứu Kết quả nghiên cứu cho thấy 73,6% trẻ bắt đầu điều trị khi đã trên 18 tháng, trong đó 39% trên 5 tuổi. Kết quả này tương tự nghiên cứu tại Malawi và Mozambique. Điều này phản ánh tình trạng kết nối chưa tốt giữa cơ sở sản khoa và cơ sở điều trị. Do đó, cần tăng cường hơn nữa sự kết nối giữa chương trình phòng lây truyền HIV từ mẹ sang con với chương trình chăm sóc – điều trị cho trẻ em sinh ra từ mẹ nhiễm HIV. Hầu hết bệnh nhi (94,9%) trong nghiên cứu này đươc ghi nhận nhiễm HIV là do lây truyền từ mẹ. Trong số trẻ nhiễm HIV thu dung vào nghiên cứu, tỷ lệ mẹ và/hoặc con được uống ARV dự phòng lây truyền HIV từ mẹ sang con ở mức rất thấp chỉ 8,8%. Tỷ lệ này trong nghiên cứu trên trẻ em ở Mozambique năm 2008 là 10,9%. Tỷ lệ thấp này còn có thể do hai đơn vị tham gia lấy mẫu là tuyến điều trị lớn tại khu vực phía Nam nên tập trung những trường hợp đã có triệu chứng mới đến khám (do đã không hoặc ít quan tâm đến tình trạng nhiễm của cả mẹ và con). Tải lượng vi rút trung bình ghi nhận trong nghiên cứu này là 5,71 log bản sao/ml tại thời điểm bắt đầu điều trị bằng ARV. Kết quả này cũng tương tự kết quả trong nghiên cứu của Đỗ Thị Nhàn trên đối tượng người lớn tại Việt Nam. Tỷ lệ cao trẻ có tải lượng HIV trong máu cao, tình trạng miễn dịch kém, lâm sàng giai đoạn III – IV với các nhiễm trùng cơ hội – đặc biệt là lao là những chỉ điểm của việc tiếp cận dịch vụ y tế muộn. Kết quả này cũng tương đồng với kết quả nghiên cứu tại
16 Mozambique, Mali, Uganda. Tiếp cận điều trị muộn cũng là vấn đề chung của bệnh nhân tại Việt Nam khi trên đối tượng người lớn cũng có đến 56,1% bắt đầu điều trị với giai đoạn lâm sàng WHO III – IV và 91,2% có số lượng tế bào lympho TCD4 dưới 250/mm3. 4.1.2. Tỷ lệ đột biến kháng thuốc ARV lúc bắt đầu điều trị Tình hình kháng thuốc ARV chung ở trẻ em tại thời điểm bắt đầu điều trị là 5,1%, kết quả này tương đồng với các nghiên cứu trên thế giới trên người trưởng thành như khảo sát của Tổ chức Y tế thế giới năm 2008 ở Châu Á, Châu Phi và tại Việt Nam hay nghiên cứu tại Mozambique trên nhóm trẻ em. Tỷ lệ trẻ có đột biến kháng thuốc đối với từng nhóm thuốc lần lượt là 1,5%, 0,7% và 2,9% đối với nhóm thuốc NRTIs, NNRTIs, và PIs đều ở cấp độ thấp (dưới 5%). Trong nghiên cứu ở người lớn tại Việt Nam tỷ lệ này là 1,2 - 3,7%, 2,3 - 2,5% và 0 - 1,6%. Kết quả này thấp hơn so với kết quả trên trẻ em trong nghiên cứu tại Mozambique và Nam Phi. Tỷ lệ kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị thấp ở Việt Nam có thể vì chương trình mở rộng tiếp cận điều trị bằng ARV ra cộng đồng mới được triển khai từ năm 2006. 4.1.3. Đặc điểm các đột biến kháng thuốc ARV trên bệnh nhi tại thời điểm bắt đầu điều trị Các đột biến liên quan đến kháng thuốc ARV ghi nhận trong nghiên cứu này tại thời điềm bắt đầu điều trị bao gồm T215A, N348I, M46L, T74S đều chỉ gây kháng thấp. Kết quả này cũng tương đồng với kết quả của một số nghiên cứu khác trên trẻ em như nghiên cứu đa trung tâm tại Châu Mỹ La tinh. Không có đột biến TAMs nào được phát hiện trong quần thể nghiên cứu. Kết quả này phù hợp với đặc điểm của quần thể nghiên cứu ở giai đoạn trước
17 điều trị vì các đột biến TAMs thường xuất hiện muộn, sau khi điều trị ARV một thời gian. Đột biến N348I là đột biến gây kháng thấp với NVP, có tiềm năng kháng với EFV, đồng thời kháng chéo cả với AZT và D4T thuộc nhóm NRTI, sự xuất hiện đột biến này thường là sau khi bệnh nhân có tiếp cận với ARV và đột biến này có ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị với các phác đồ có NVP và AZT. Đột biến này được phát hiện trên một bệnh nhi trong nghiên cứu của chúng tôi đã được tham gia chương trình PHÒNG LÂY TRUYỀN HIV TỪ MẸ SANG CON và cả mẹ và con đều được cho dùng NVP, kết quả này phù hợp với tiền sử dùng thuốc ARV trên bệnh nhi này. Đột biến kháng nhóm thuốc PIs ghi nhận được trong nghiên cứu này là M46L và T74S gây kháng thấp với Nelfinavir (NFV). Tuy nhiên, NFV hiện không còn được dùng ở nhiều nước, trong đó có Việt Nam. Trong các nghiên cứu có sử dụng LPV/r trong phác đồ bậc 1, chưa thấy có bất cứ đột biến chính nào xuất hiện cho tới nay. Chỉ có một vài trường hợp kháng LPV được thông báo. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với các báo cáo này. 4.2. ĐÁP ỨNG VI RÚT HỌC SAU MỘT NĂM ĐIỀU TRỊ BẰNG ARV PHÁC ĐỒ BẬC 1 4.2.1. Tình trạng sau 12 tháng điều trị ARV phác đồ bậc 1 Sau một năm điều trị, có 89% bệnh nhi vẫn được tiếp tục duy trì phác đồ bậc 1; tỷ lệ này ở nhóm đối tượng người trưởng thành trong nghiên cứu của Đỗ Thị Nhàn là 82,8%. Số bệnh nhi vẫn duy trì phác đồ bậc một sau 1 năm điều trị bằng ARV cao hơn so với mức khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới cho thấy việc điều trị cho bệnh nhi ở hai bệnh viện Nhi đồng 1 và 2 Thành phố Hồ Chí Minh được tổ chức và quản lý tốt.
18 Về mặt lâm sàng, nghiên cứu ghi nhận có đến 98,3% bệnh nhi đạt giai đoạn lâm sàng I – II sau 12 tháng điều trị phác đồ bậc 1, tỷ lệ này ở người lớn tại Việt Nam là 71,4%. Sau 1 năm điều trị, chỉ còn 7,4% bệnh nhi có số lượng tế bào lympho T CD4 dưới 15%. Kết quả ở nhóm đối tượng người trưởng thành trong nghiên cứu của ĐTN là chỉ còn 6,6% bệnh nhân có số lượng lympho T CD4 dưới 100/mm3. Kết quả này phản ảnh tình hình điều trị, theo dõi điều trị và đáp ứng điều trị trên bệnh nhi Việt Nam là khá tốt với tỷ lệ cao vẫn duy trì phác đồ bậc 1 và có những chuyển biến rất tích cực về lâm sàng và số lượng tế bào lympho T CD4. 4.2.2. Tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc thành công Kết quả tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc thành công (có tải lượng HIV dưới 3 log bản sao/ml) sau một năm điều trị là 82,2%, vượt ngưỡng mong đợi của WHO (70%). ở Việt Nam, trong nghiên cứu trên người lớn là 84,8%; trong nghiên cứu thiết kế tương tự tại Mozambique trên đối tượng trẻ em năm 2008 thì tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc thành công chỉ đạt 77%. Kết quả này phù hợp với việc thực hành dự phòng HIV kháng thuốc của chương trình điều trị bằng ARV tại Việt Nam. Tất cả các bệnh nhân (đối với trẻ em là cha/mẹ hoặc người giám hộ) trước khi vào điều trị bằng ARV đều được tập huấn về phác đồ điều trị và sự cần thiết của tuân thủ điều trị. Tư vấn tuân thủ điều trị được kiểm tra và nhắc nhở mỗi lần bệnh nhân đến tái khám và lĩnh thuốc. 4.2.3. Tỷ lệ bệnh nhi có khả năng có HIV kháng thuốc Nghiên cứu chúng tôi ghi nhận có 10,9% bệnh nhi có khả năng có HIV kháng thuốc. Tỷ lệ này tương đồng với kết quả nghiên cứu trên người lớn ở Việt Nam là 12,3%