Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015-2018 tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:24

Thêm vào BST

Báo xấu

7
lượt xem 4
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Y học "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015-2018 tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương" trình bày các nội dung chính sau: Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm của các bệnh tăng sinh tủy ác tính: đa hồng cầu nguyên phát, tăng tiểu cầu tiên phát và xơ tủy nguyên phát; Đánh giá kết quả điều trị, sống thêm toàn bộ và mối liên quan với một số đặc điểm sinh học của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015-2018 tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương

1 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1. Đặt vấn đề Các bệnh tăng sinh tủy ác tính (myeloproliferative neoplasms – MPN) không có nhiễm sắc thể Ph gồm: đa hồng cầu nguyên phát (polycythemia vera – PV), tăng tiểu cầu tiên phát (essential thrombocythemia – ET) và xơ tủy nguyên phát (primary myelofibrosis – PMF). Đây là nhóm bệnh đơn dòng của tế bào gốc sinh máu, đặc trưng bởi sự tăng sinh quá mức của một, hai hoặc cả ba dòng tế bào tủy kèm theo lách to và gặp tỷ lệ cao đột biến gen JAK2 V617F. PV và ET đặc trưng bởi tăng sinh mạnh dòng hồng cầu hoặc tiểu cầu, nguy cơ cao biến chứng huyết khối có thể dẫn đến giảm thời gian sống thêm của bệnh nhân. Trong khi đó, PMF có biểu hiện lâm sàng đa dạng và nặng nề hơn: triệu chứng toàn thân, lách to nhiều, giảm các dòng tế bào máu, sinh máu ngoài tủy và nguy cơ tiến triển thành lơ xê mi cấp trong vòng một đến vài năm. Bệnh nhân PMF có chất lượng cuộc sống giảm sút và thời gian sống thêm ngắn hơn nhiều khi so với các bệnh nhân PV và ET. Đột biến gen JAK2 V617F được phát hiện với tỷ lệ cao ở các bệnh nhân này: 95% bệnh nhân PV, 50-60% bệnh nhân ET và PMF. Cùng với sự tiến bộ không ngừng của lĩnh vực di truyền - sinh học phân tử, các đột biến gen mới tiếp tục được tìm ra và phát huy vai trò quan trọng trong chẩn đoán, tiên lượng và điều trị bệnh: JAK2 exon 12, CALR, MPL. Với mong muốn đưa ra được góc nhìn đầy đủ nhất có thể về đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm, thực tiễn điều trị các bệnh tăng sinh tủy ác tính, trên cơ sở đó góp phần nâng cao năng lực chẩn đoán, cải thiện chất lượng điều trị bệnh nhân, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015-2018 tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương” nhằm hai mục tiêu: 1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm của các bệnh tăng sinh tủy ác tính: đa hồng cầu nguyên phát, tăng tiểu cầu tiên phát và xơ tủy nguyên phát. 2. Đánh giá kết quả điều trị, sống thêm toàn bộ và mối liên quan với một số đặc điểm sinh học của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính.
2 2. Tính cấp thiết của Luận án Nhóm các bệnh tăng sinh tủy ác tính đặc trưng bởi tăng sinh các tế bào máu trưởng thành, có biệt hóa. Bệnh nhân thường có triệu chứng lách to, tăng một các dòng tế bào máu, tiến triển dần trong nhiều năm, có thể chuyển dạng lơ xê mi cấp hoặc xơ tủy thứ phát. Ngoại trừ lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt với bất thường di truyền đặc trưng là nhiễm sắc thể Ph và tổ hợp gen lai BCR/ABL1, các bệnh tăng sinh tủy ác tính kinh điển gồm PV, ET và PMF cùng chia sẻ đặc điểm chung về các đột biến gây bệnh: JAK2, CALR exon 9 và MPL exon 10. Các đột biến này xảy ra ở tế bào gốc tạo máu, hoạt hóa con đường tín hiệu JAK-STAT dẫn đến tăng sinh và biệt hóa các tế bào máu. Cho đến nay, đã có nhiều bước tiến mang tính đột phá về cơ chế sinh bệnh, đặc biệt là những hiểu biết về các đột biến gen đã góp phần đáng kể vào chẩn đoán, tiên lượng và điều trị bệnh nhân. Chính vì vậy, nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính sẽ giải đáp được những yếu tố liên quan đến triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm và kết quả điều trị của bệnh nhân, đặc biệt với sự xuất hiện của các đột biến gen mới. 3. Những đóng góp mới của Luận án Nghiên cứu thực hiện trên số lượng lớn bệnh nhân (422), đã cho thấy kết quả đáng tin cậy về biểu hiện lâm sàng, xét nghiệm bao gồm đặc điểm tế bào máu, tủy xương, đặc biệt kết quả phân tích gen JAK2, CALR, MPL bằng kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới. Đồng thời, nghiên cứu đã cung cấp kết quả giá trị về đáp ứng với điều trị và thời gian sống thêm toàn bộ cũng như một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm của các nhóm bệnh nhân. Kết quả của luận án đóng góp những thông tin có giá trị thực tiễn cao cho các bác sĩ huyết học lâm sàng, có thể là nguồn tham khảo trong thực hành chẩn đoán và điều trị bệnh nhân MPN tại Việt Nam. 4. Bố cục của Luận án Luận án có 140 trang. Đặt vấn đề (2 trang), kết luận và kiến nghị (3 trang). Luận án gồm 4 chương. Chương 1: Tổng quan tài liệu (38 trang); Chương 2: đối tượng và phương pháp nghiên cứu (19 trang); Chương 3: Kết quả nghiên cứu (38 trang); Chương 4: bàn luận (40 trang). Kết quả bao gồm 36 bảng, 21 biểu đồ. Luận án có 180 tài liệu tham khảo (9 tài liệu tiếng Việt và 171 tài liệu tiếng Anh).
3 Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về bệnh tăng sinh tủy ác tính không có nhiễm sắc thể Ph Bảng xếp loại các bệnh tăng sinh tủy ác tính lần đầu tiên được ủy ban xếp loại các bệnh máu ác tính của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) công bố năm 2001 với nỗ lực của nhiều nhà khoa học trên thế giới. Theo hệ thống xếp loại này, bốn bệnh tăng sinh tủy ác tính thường gặp nhất gồm có: Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt (CML), PV, ET và PMF. Trong số các bệnh tăng sinh tủy ác tính kinh điển nêu trên, trong khi CML có đặc trưng về mặt di truyền bởi chuyển đoạn tương hỗ giữa nhiễm sắc thể số 9 và 22, tạo ra nhiễm sắc thể Ph trong khoảng 95% các trường hợp, thì các bệnh còn lại cùng chia sẻ đặc điểm chung là sự có mặt của đột biến gen JAK2 V617F trong phần lớn trường hợp. Đột biến gen JAK2 V617F lần đầu tiên được công bố vào năm 2005, được coi là phát hiện có ý nghĩa quan trọng nhất trong suốt hơn 30 năm nghiên cứu về các bệnh tăng sinh tủy ác tính. Đột biến này được tìm thấy ở hầu hết bệnh nhân PV, khoảng 50% bệnh nhân ET và PMF, đã điều chỉnh các tiêu chí chẩn đoán nhóm bệnh MPN kinh điển. Nhờ những hiểu biết mới về cơ chế bệnh sinh, xếp loại bệnh MPN của WHO năm 2008 như sau: – Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt có BCR/ABL1 (+) - CML – Đa hồng cầu nguyên phát - PV – Tăng tiểu cầu tiên phát - ET – Xơ tủy nguyên phát - PMF – Lơ xê mi kinh bạch cầu hạt trung tính - CNL – Lơ xê mi kinh bạch cầu hạt ưa acid - CEL – Tăng tế bào mast toàn thể – Bệnh tăng sinh tủy ác tính chưa xếp loại Tất cả các thể bệnh MPN phát sinh từ một tế bào gốc sinh máu đột biến, tăng sinh đơn dòng và tạo ra hầu như tất cả các tế bào dòng tủy. Sự tăng sinh đơn dòng của tế bào gốc sinh máu đột biến trong MPN đi kèm với tăng sinh một hoặc nhiều dòng tế bào máu. Chúng ta có thể thấy, PV không chỉ tăng quá mức dòng hồng cầu mà còn liên quan đến
4 tăng sinh cả dòng bạch cầu hạt và mẫu tiểu cầu. ET được đặc trưng bởi sự gia tăng số lượng tiểu cầu do mẫu tiểu cầu tăng sinh mạnh, trong khi PMF là một bệnh lý đa dạng cả về đặc điểm lâm sàng lẫn sinh học, được xác định bởi sự hiện diện của xơ hóa tủy xương (tăng quá mức sợi collagen) và tăng sinh mẫu tiểu cầu. Tăng sinh các tế bào máu trong PMF ban đầu khu trú trong tủy xương và sau đó mở rộng đến các vị trí ngoài tủy (sinh máu ngoài tủy) như sinh máu tại lách. 1.2. Các đột biến gen JAK2, CALR, MPL và con đường tín hiệu JAK-STAT gây tăng sinh tế bào máu Đột biến gen JAK2 V617F được phát hiện năm 2005, là một đột biến điểm ở vị trí nucleotide 1849 với sự thay thế G thành T xảy ra trên exon 14 của gen JAK2, dẫn đến acid amin valine ở codon 617 được thay bằng phenylalanine. Đột biến JAK2 V617F được tìm thấy ở hầu hết bệnh nhân PV (khoảng 95%) và ở 50 – 60% bệnh nhân ET và PMF. Đột biến JAK2 V617F phát sinh từ một tế bào sinh máu đa tiềm năng, xuất hiện ở tất cả các tế bào dòng tủy và cũng có thể thấy trong các tế bào dòng lympho, chủ yếu là tế bào B và tế bào NK. Rất hiếm gặp đột biến này ở các bệnh lý dòng tủy ác tính khác. Bên cạnh đột biến trên exon 14, một số đột biến khác trên exon 12 của gen JAK2 cũng được ghi nhận. Đột biến JAK2 exon 12 gặp với tỷ lệ 3-4% ở bệnh nhân PV, thường được chỉ định khi bệnh nhân đa hồng cầu không có đột biến JAK2 V617F. Hầu như không gặp đột biến này ở ET và PMF. Đột biến gen MPL được báo cáo lần đầu vào năm 2006 ở những bệnh nhân ET và PMF không có đột biến JAK2 V617F. Có hai kiểu đột biến chính của gen MPL (thụ thể của thrombopoietin) nằm trên exon 10 liên quan đến các bệnh MPN. Hay gặp nhất là các đột biến trên tryptophan W515 nằm ở ranh giới giữa vùng xuyên màng và tế bào chất (cytosol) của MPL, phổ biến nhất là đột biến MPL W515L và W515K. Đột biến MPL W515 gặp ở ET và PMF, với tỷ lệ lần lượt là 3% và 5%, nhưng cũng có thể gặp ở một số bệnh nhân thiếu máu dai dẳng tăng nguyên hồng cầu sắt vòng có số lượng tiểu cầu cao.
5 Cuối năm 2013, các đột biến dịch chuyển khung (frameshift mutation) trên gen CALR đã được phát hiện ở phần lớn bệnh nhân ET và PMF không mang đột biến JAK2 và MPL. Theo nhiều báo cáo trước đây, tỷ lệ gặp đột biến gen CALR khoảng 25% ở bệnh nhân ET và 20% ở bệnh nhân PMF. Hiện có trên 50 đột biến đã được mô tả, hầu hết đều thuộc exon 9 của gen CALR, nhưng hai đột biến thường gặp nhất là mất 52 bp (p.L367fs * 46), còn được gọi là typ 1 và chèn thêm 5 bp (p.K385fs * 47), còn được gọi là typ 2. Có sự khác biệt lớn về tần suất giữa đột biến CALR typ 1 và typ 2 ở bệnh nhân ET và PMF: ở ET, đột biến typ 1 và typ 2 phân bố tương đối đều nhau (55% và 35%) trong khi ở PMF, đột biến typ 1 chiếm chủ yếu (75% và 15%). Các đột biến gen JAK2 V617F, MPL và CALR có liên quan chặt chẽ đến sự hoạt hóa con đường tín hiệu gây tăng sinh tế bào máu JAK-STAT thông qua tương tác với các receptor của erythropoietin, thrombopoietin (MPL) và G-CSF. Khi các cytokine liên kết với receptor đặc hiệu trên màng tế bào sẽ gây ra những thay đổi trong cấu trúc của các receptor, hoạt hóa các phân tử JAK liên kết với receptor bằng cách phosphoryl hóa chúng. Các phân tử JAK2 đã hoạt hóa sẽ tạo điều kiện để các phân tử tín hiệu khác, đặc biệt là các STAT gắn vào receptor và được phosphoryl hóa. Kết quả của con đường tín hiệu JAK-STAT là các phân tử STAT đã hoạt hóa sẽ di chuyển vào nhân tế bào, điều hòa quá trình phiên mã của các gen đích, làm tăng sinh các tế bào máu. Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu: 422 bệnh nhân tăng sinh ác tính, chẩn đoán và điều trị lần đầu tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung Ương từ tháng 12/2015 đến tháng 12/2019. Do đại dịch Covid-19 giai đoạn 2020-2021, một số bệnh nhân không thể đến khám và theo dõi định kỳ, để đảm bảo đủ cỡ mẫu, chúng tôi đã thu thập thêm bệnh nhân của năm 2019. Các bệnh nhân trong nghiên cứu được điều trị và theo dõi đến tháng 06/2021. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: Bệnh nhân được chẩn đoán xác định 1 trong 3 bệnh: Đa hồng cầu nguyên phát (109 bệnh nhân), Tăng tiểu
6 cầu tiên phát (250 bệnh nhân), Xơ tủy nguyên phát (63 bệnh nhân) theo tiêu chuẩn của WHO năm 2008. Bệnh nhân trên 16 tuổi, tự nguyện tham gia vào nghiên cứu, có đầy đủ thông tin về xét nghiệm và quá trình theo dõi điều trị. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân: Bệnh nhân lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt có BCR/ABL1 dương tính, tăng sinh tủy thứ phát. Cỡ mẫu: Thuận tiện. 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu - Mô tả cắt ngang có phân tích. 2.2.2 Nội dung nghiên cứu - Mục tiêu 1: + Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu: tuổi, giới, xếp loại thể bệnh; + Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân theo thể bệnh: tuổi, giới, triệu chứng toàn thân, thiếu máu, xuất huyết, lách to, gan to, huyết khối tại thời điểm chẩn đoán; + Một số đặc điểm xét nghiệm của bệnh nhân theo thể bệnh: số lượng và hình thái tế bào máu ngoại vi, tế bào học và mô học tủy xương, đông máu huyết tương, một số chỉ số hóa sinh máu; + Xác định bất thường nhiễm sắc thể: tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể, đặc điểm bất thường số lượng và cấu trúc nhiễm sắc thể; + Xác định tỷ lệ một số đột biến gen có ý nghĩa trong MPN: JAK2 V617F, JAK2 exon 12, CALR typ 1, typ 2 và MPL W515L/K; + Phân nhóm nguy cơ tại thời điểm chẩn đoán: PV gồm 2 nhóm nguy cơ thấp và cao dựa vào yếu tố tuổi và tiền sử huyết khối; ET gồm 4 nhóm nguy cơ rất thấp, thấp, trung bình, cao dựa vào yếu tố tuổi, tiền sử huyết khối, số lượng bạch cầu, đột biến gen JAK2 V617F; PMF gồm 4 nhóm nguy cơ thấp, trung bình – 1, trung bình – 2, cao dựa vào yếu tố tuổi, số lượng bạch cầu, Hb, tỷ lệ tế bào blast máu ngoại vi, triệu chứng toàn thân;
7 + So sánh một số đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm của bệnh nhân theo tình trạng đột biến gen (JAK2 V617F, JAK2 exon 12, CALR, MPL) và theo nhóm nguy cơ. - Mục tiêu 2: + Đánh giá kết quả điều trị: bệnh nhân được điều trị với các liệu pháp tốt nhất hiện có (Best available therapy – BAT) theo hướng dẫn điều trị các bệnh lý huyết học được Bộ Y Tế ban hành và khuyến cáo điều trị của Mạng lưới lơ xê mi Châu Âu (European LeukemiaNet – ELN). + Đánh giá đáp ứng điều trị về huyết học dựa trên các tiêu chí của ELN; + Đánh giá tỷ lệ tử vong, tỷ lệ xuất hiện các biến cố huyết khối, chuyển dạng xơ tủy (với PV và ET), chuyển dạng lơ xê mi cấp (với PMF), thời gian sống thêm toàn bộ; + Tìm hiểu mối liên quan giữa một số đặc điểm sinh học với thời gian sống thêm toàn bộ. 2.2.3. Một số tiêu chuẩn đánh giá – Một số tiêu chuẩn sử dụng trong đánh giá các biểu hiện lâm sàng: + Triệu chứng toàn thân được xác định khi bệnh nhân có một trong ba dấu hiệu sau: (1) gầy sút trên 10% trọng lượng cơ thể trong vòng một năm tính đến thời điểm chẩn đoán, (2) sốt không giải thích được nguyên nhân, (3) ra mồ hôi đêm trên 1 tháng; + Biến cố huyết khối động mạch bao gồm: nhồi máu cơ tim cấp, cơn đau thắt ngực không ổn định, đột quỵ, cơn thiếu máu não cục bộ thoáng qua, bệnh động mạch ngoại vi; + Biến cố huyết khối tĩnh mạch bao gồm: huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi, huyết khối tĩnh mạch cửa hoặc tĩnh mạch mạc treo, huyết khối tĩnh mạch xoang não; + Rối loạn vi tuần hoàn gồm một trong các biểu hiện: tê bì tay chân, đau đầu, chóng mặt, đỏ và đau đầu chi; + Phụ thuộc truyền máu là khi bệnh nhân có triệu chứng thiếu máu đòi hỏi phải truyền khối hồng cầu ở bất kỳ lần vào viện nào. – Tiêu chuẩn đánh giá mức độ xơ hóa tủy xương của tác giả Thiele gồm 4 mức độ: 0, 1, 2, 3; – Tiêu chuẩn đánh giá bất thường nhiễm sắc thể theo ISCN 2020;
8 – Tiêu chuẩn phân nhóm nguy cơ bệnh nhân PV: Yếu tố tiên lượng Nhóm nguy cơ Tuổi < 60 Thấp Không có tiền sử huyết khối Tuổi ≥ 60 Cao Có tiền sử huyết khối – Tiêu chuẩn phân nhóm nguy cơ bệnh nhân ET: Nhóm nguy cơ Tiêu chuẩn Có tiền sử huyết khối hoặc tuổi > 60 và có đột Cao biến JAK2 V617F Tuổi > 60, không có tiền sử huyết khối, không có Trung bình đột biến JAK2 V617F Tuổi ≤ 60 và không có tiền sử huyết khối, có đột Thấp biến JAK2 V617F Tuổi ≤ 60 và không có tiền sử huyết khối, không Rất thấp có đột biến JAK2 V617F – Tiêu chuẩn phân nhóm nguy cơ bệnh nhân PMF: Yếu tố nguy cơ Điểm Tuổi > 65 1 Bạch cầu > 25 G/l 1 Hemoglobin < 100 g/l 2 Tỷ lệ blast ở máu ≥ 1% 1 Có triệu chứng toàn thân 1 Nhóm tiên lượng Thấp 0 điểm Trung bình – 1 1 – 2 điểm Trung bình – 2 3 – 4 điểm Cao 5 – 6 điểm
9 – Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị của PV theo ELN 2011: Mức độ đáp ứng Tiêu chí − Hematocrit < 45% mà không cần rút máu − Tiểu cầu ≤ 400 G/l Đáp ứng hoàn − Bạch cầu ≤ 10 G/l toàn − Lách không to − Không có triệu chứng liên quan đến bệnh* − Bệnh nhân không thỏa mãn đủ 5 tiêu chí của đáp ứng hoàn toàn, HOẶC Đáp ứng một phần − Hct < 45% mà không cần rút máu, HOẶC − Đáp ứng ít nhất 3 tiêu chí khác Không đáp ứng Không đạt mức đáp ứng một phần *Triệu chứng liên quan đến bệnh gồm: rối loạn vi tuần hoàn, ngứa, đau đầu. – Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị của ET theo ELN 2011: Mức độ đáp ứng Tiêu chí − Tiểu cầu ≤ 400 G/l − Bạch cầu ≤ 10 G/l Đáp ứng hoàn toàn − Lách không to − Không có triệu chứng liên quan đến bệnh* − Bệnh nhân không thỏa mãn đủ 4 tiêu chí của đáp ứng hoàn toàn, HOẶC Đáp ứng một phần − Tiểu cầu ≤ 600 G/l, hoặc giảm > 50% so với ban đầu Không đáp ứng Không đạt mức đáp ứng một phần *Triệu chứng liên quan đến bệnh gồm: rối loạn vi tuần hoàn, ngứa, đau đầu.
10 – Một số tiêu chuẩn đáp ứng điều trị của PMF theo ELN 2013: Cải thiện lâm sàng − Cải thiện tình trạng thiếu máu, lách to hoặc triệu chứng lâm sàng − Không có bằng chứng tiến triển của bệnh hoặc tăng nặng mức độ thiếu máu, giảm tiểu cầu, bạch cầu trung tính Cải thiện thiếu Bệnh nhân không phụ thuộc truyền máu: Hb tăng máu ≥ 20 g/l so với ban đầu Bệnh nhân phụ thuộc truyền máu: không còn phụ thuộc truyền máu Cải thiện kích Bệnh nhân có lách to 5 – 10 cm dưới bờ sườn thước lách trái: không còn sờ thấy lách Bệnh nhân lách to > 10 cm dưới bờ sườn trái: giảm ≥ 50% kích thước 2.2.4. Phương pháp xử lý số liệu Các dữ liệu được mã hóa và thu thập vào phần mềm Excel, xử lý thống kê bằng phần mềm SPSS: Sử dụng các thuật toán thống kê: Tính tỷ lệ, trung bình, trung vị, so sánh tỷ lệ. Sử dụng ước tính Kaplan - Meier để phân tích xác suất sống còn. Sử dụng mô hình Cox Regression để phân tích tác động của một số yếu tố nguy cơ. 2.3. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu Nghiên cứu đã được thông qua hội đồng đạo đức Trường Đại học Y Hà Nội theo quyết định số 187/HĐĐĐĐHYHN ngày 20 tháng 02 năm 2016. Bệnh nhân và gia đình tự nguyện tham gia vào nghiên cứu. Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu Nghiên cứu có 422 bệnh nhân, bệnh nhân nữ chiếm tỷ lệ cao hơn ở ET và PMF (60,8% và 58,7%), trong khi PV gặp nhiều hơn ở bệnh nhân nam (55%). Tuổi trung bình là 60,3 ± 15,3; 59% bệnh nhân ≥ 60 tuổi.
11 Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu, ET gặp nhiều nhất (59,2%), tiếp đến là PV (25,8%) và ít gặp nhất là PMF (14,9%). 3.2. Một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính a. Một số đặc điểm lâm sàng Triệu chứng lâm sàng của các bệnh nhân nghiên cứu được mô tả tóm tắt ở bảng dưới đây: Bảng 3.1: Một số triệu chứng lâm sàng ở các thể bệnh ET PV PMF Triệu chứng (n = 250) (n = 109) (n = 63) n % n % n % Rối loạn vi tuần hoàn (tê tay 114 45,6 67 61,5 3 4,8 chân, đỏ và đau đầu chi…) Ngứa 0 0 10 9,2 17 27,0 Đau xương 0 0 0 0 4 6,3 Nhiễm trùng 0 0 0 0 10 15,9 Nam 39 15,6 26 41,3 Thiếu máu - - Nữ 37 14,8 28 44,4 Xuất huyết 8 3,2 2 1,8 8 12,7 Gan to 3 1,2 5 4,6 16 25,4 Lách to 24 9,6 21 19,3 57 90,5 Tiền sử huyết khối (nhồi máu não, nhồi máu cơ tim, huyết 47 18,8 14 12,8 9 14,3 khối tĩnh mạch sâu chi dưới…) Trong những bệnh nhân có tiền sử huyết khối, phần lớn trường hợp là huyết khối động mạch (35/47 bệnh nhân ET có nhồi máu não hoặc nhồi máu cơ tim; 13/14 bệnh nhân PV có nhồi máu não; 8/9 bệnh nhân PMF có nhồi máu não hoặc nhồi máu lách). Chúng tôi gặp 2 bệnh nhân ET có nhiều hơn 1 vị trí huyết khối: 1 bệnh nhân có nhồi máu phổi và huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới, 1 bệnh nhân có nhồi máu não, nhồi máu phổi và huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới.
12 Mức độ lách to khác nhau giữa 3 thể bệnh, cụ thể, bệnh nhân ET và PV chủ yếu gặp lách to độ I và II (23/24 bệnh nhân ET và 18/21 bệnh nhân PV), trong khi đó 19/57 bệnh nhân PMF có lách to độ III và IV. Bên cạnh đó, phần lớn trường hợp lách to ở bệnh nhân PMF có mật độ chắc (82,5%) và sờ thấy bờ răng cưa (26,3%). b. Một số đặc điểm xét nghiệm Một số đặc điểm về tế bào máu ngoại vi của các bệnh nhân như sau: – 82,6% bệnh nhân PMF có Hb < 120 g/l, trong đó 30,2% bệnh nhân có Hb < 80 g/l và đây là những bệnh nhân cần truyền máu. Trong khi đó, 26,8% bệnh nhân ET có Hb < 120 g/l; – Phần lớn bệnh nhân ở cả 3 thể bệnh đều có số lượng bạch cầu tăng > 10 G/l (72,4% ở ET; 68,8% ở PV; 71,4% ở PMF), tuy nhiên phần lớn không tăng quá 25 G/l. Số bệnh nhân có số lượng bạch cầu tăng cao > 25 G/l chiếm 11,6% ở ET, 11,0% ở PV và 31,7% ở PMF; – 70,4% bệnh nhân ET có số lượng tiểu cầu tăng > 1000 G/l, trong đó 22% bệnh nhân có tiểu cầu tăng > 1500 G/l; – 28,5% bệnh nhân PMF giảm tiểu cầu < 150 G/l, trong đó 12,7% bệnh nhân có số lượng tiểu cầu < 50 G/l. Số lượng và mật độ tế bào tủy xương của các bệnh nhân được thể hiện trong bảng dưới đây: Bảng 3.2: Số lượng và mật độ tế bào tủy xương ở các thể bệnh ET PV PMF Đặc điểm (n= 250) (n = 109) (n = 63) n % n % n % Trung vị số lượng tế bào tủy xương 67,15 99,45 28,12 (G/l) Mật độ Bình 51 20,4 28 25,7 31 49,2 tế bào thường tủy Tăng 198 79,2 81 74,3 23 36,5 xương Giảm 1 0,4 0 0 9 14,3
13 Bảng 3.3: Đặc điểm hình thái mẫu tiểu cầu ở các thể bệnh ET PV PMF Hình thái mẫu tiểu cầu tủy (n = 250) (n = 109) (n = 63) xương n % n % n % Có rối loạn hình thái 247 98,8 61 56,0 63 100 Kích thước lớn 217 86,8 38 34,9 33 52,4 Nhân tăng múi 231 92,4 50 45,9 58 92,1 Nhân hình đám Kiểu 51 20,4 33 30,3 33 52,4 mây hình thái Kích thước nhỏ 2 0,8 0 0 15 23,8 Tập trung 1 0,4 0 0 12 19,0 thành đám lớn – Hầu hết bệnh nhân ET (98,8%) và PMF (100%) có rối loạn hình thái mẫu tiểu cầu; – Kiểu hình thái hay gặp ở bệnh nhân ET là mẫu tiểu cầu có kích thước lớn (86,8%) và nhân tăng múi (92,4%); – Bệnh nhân PMF có hình thái mẫu tiểu cầu đa dạng nhất, trong đó, 23,8% bệnh nhân có mẫu tiểu cầu kích thước nhỏ và 19,0% bệnh nhân có mẫu tiểu cầu tập trung thành các đám lớn. Bảng 3.4: Tỷ lệ đột biến gen ở các thể bệnh ET PV PMF Đột biến gen (n = 250) (n = 109) (n = 63) n % n % n % V617F 142 56,8 98 89,9 41 65,1 JAK2 Exon 12 - - 3 2,8 - - Typ1 31 12,4 - - 5 7,9 CALR Typ2 12 4,8 - - 1 1,6 Typ khác 7 2,8 - - 1 1,6 W515K 7 2,8 - - 2 3,2 MPL W515L 2 0,8 - - 0 0 Triple - negative 49 19,6 - - 13 20,6
14 – Tỷ lệ đột biến gen JAK2 V617F cao nhất ở bệnh nhân PV là 89,9%, tiếp đến là PMF (65,1%) và ET (56,8%); – Những bệnh nhân không có đột biến gen JAK2 V617F tiếp tục được giải trình tự gen phát hiện đột biến JAK2 exon 12 (với PV), CALR exon 9 và MPL exon 10 (với ET và PMF). Chúng tôi ghi nhận 3/109 bệnh nhân PV có đột biến gen JAK2 exon 12; 20% bệnh nhân ET và 11,1% bệnh nhân PMF có đột biến gen CALR; 9/250 bệnh nhân ET và 2/63 bệnh nhân PMF có đột biến gen MPL; – Một tỷ lệ bệnh nhân ET (19,6%) và PMF (20,6%) không có cả 3 đột biến gen nói trên, được xếp vào nhóm triple – negative. c. Liên quan giữa đột biến gen với một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm Khi so sánh một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân ET có đột biến JAK2 V617F với CALR, chúng tôi nhận thấy bệnh nhân JAK2 V617F (+) có tuổi trung bình cao hơn (61,5 so với 56,4), gặp nhiều hơn ở nam giới (37,3% so với 18%), tỷ lệ gặp huyết khối cao hơn (23,9% so với 10%) và phần lớn bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao (64,1% so với 10%). Bên cạnh đó, bệnh nhân JAK2 V617F (+) có số lượng bạch cầu (13,8 so với 12,1 G/l) và Hb (134 so với 126 g/l) cao hơn, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Ngược lại, số lượng tiểu cầu của bệnh nhân CALR (+) cao hơn so với bệnh nhân JAK2 V617F (+) (1264,5 so với 1114,5 G/l), tuy nhiên sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê với p > 0,05. Ở nhóm bệnh PMF, bệnh nhân JAK2 V617F (+) có tuổi cao hơn so với CALR (+) (66,9 so với 59,8). 17,1% bệnh nhân JAK2 V617F (+) có tiền sử huyết khối trong khi tỷ lệ này là 14,3% ở bệnh nhân CALR (+). Trung vị số lượng bạch cầu của bệnh nhân có đột biến JAK2 V617F là 20,8 G/l, cao hơn so với các bệnh nhân còn lại; Trung vị số lượng tiểu cầu của bệnh nhân triple – negative là 92 G/l, thấp hơn so với bệnh nhân có 1 trong 3 đột biến gen. Tuy nhiên sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
15 3.3. Kết quả điều trị và sống thêm toàn bộ a. Đáp ứng điều trị về lâm sàng và huyết học 100.00 91.6 64.8 67.2 80.4 78.4 83.2 .00 8.4 35.2 32.8 19.6 21.6 16.8 Ra viện 3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng LBHT LBMP Biểu đồ 3.1: Đáp ứng huyết học của bệnh nhân ET 100% 15% 15% 12% 14% 10% 77% 40% 47% 45% 57% 52% 50% 15% 45% 38% 43% 29% 38% 0% 8% Ra viện 3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng LBHT LBMP Không lui bệnh Biểu đồ 3.2: Đáp ứng huyết học của bệnh nhân PV 100% 76.4% 86.0% 91.5% 84.5% 92.7% 69.8% 50% 0% Vào viện 3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng Biểu đồ 3.3: Tỷ lệ bệnh nhân PMF không phụ thuộc truyền máu sau điều trị 100% 65.9% 42.0% 46.8% 48.9% 50% 21.8% 0% 3 tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ bệnh nhân PMF giảm > 50% kích thước lách sau điều trị
16 Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện huyết khối sau điều trị giảm rõ rệt so với tại thời điểm chẩn đoán: 4,8% so với 18,8% ở ET, 4,6% so với 12,8% ở PV và 1,6% so với 14,3% ở PMF. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Tuổi ≥ 65, số lượng bạch cầu ≥ 15 G/l là những yếu tố nguy cơ làm tăng tỷ lệ xuất hiện huyết khối sau điều trị (4,59 và 3,41 lần). b. Sống thêm toàn bộ và mối liên quan với một số đặc điểm sinh học của bệnh nhân Với thời gian theo dõi trung bình 44,8 tháng (1,0 - 66,27), chúng tôi ghi nhận tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân ET và PV lần lượt là 4,8% và 8,3%, trong khi đó, tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân PMF khá cao (34,9%). Thời gian sống thêm toàn bộ (overall survival - OS) trung bình ước tính ở bệnh nhân ET, PV và PMF lần lượt là 62,71 ± 0,5 tháng (95% CI: 61,73 - 63,69), 49,42 ± 1,37 tháng (95% CI: 46,72 - 52,12) và 30,69 ± 2,38 tháng (95% CI: 26,01 - 35,37). Biểu đồ 3.5: Đường Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống thêm toàn bộ ước tính của các thể bệnh Bệnh nhân PV thuộc nhóm nguy cơ cao có OS ngắn hơn so với nhóm nguy cơ thấp (41,54 ± 6,7 tháng so với chưa dự tính được). Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,016. OS của bệnh nhân PMF ảnh hưởng rõ rệt bởi các yếu tố như: kiểu đột biến gen, nhóm nguy cơ và nồng độ Hb ở thời điểm chẩn đoán. Cụ thể, OS trung bình ước tính của bệnh nhân có đột biến gen CALR, JAK2
17 V617F, MPL và triple - negative lần lượt là 46,2 ± 3,8 tháng, 29,7 ± 2,5 tháng, 17,0 ± 5,0 tháng và 28,9 ± 4,1 tháng. Bệnh nhân PMF nhóm nguy cơ thấp + trung bình - 1 có OS là 35,5 ± 2,5 tháng, dài hơn so với nhóm nguy cơ cao + trung bình - 2 (30,4 ± 3,6 tháng). Bệnh nhân có Hb < 80 g/l ở thời điểm chẩn đoán có OS ngắn hơn những bệnh nhân Hb ≥ 80 g/l (23,4 ± 3,6 tháng so với 39,4 ± 2,8 tháng). Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Chương 4: BÀN LUẬN 4.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu Bệnh tăng sinh tủy ác tính chủ yếu gặp ở người cao tuổi. Theo dữ liệu của SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results), tuổi trung bình của bệnh nhân PV khi chẩn đoán là 65 tuổi. Một số nghiên cứu khác cho thấy độ tuổi trung bình của ET dao động từ 55 tuổi ở Mỹ, 66 tuổi ở Úc cho đến 73 tuổi ở Anh. Tại châu Á, nhiều nghiên cứu của các tác giả Hàn Quốc, Trung Quốc, Nhật Bản, Malaysia cũng cho thấy tăng sinh tủy ác tính là nhóm bệnh thường biểu hiện ở người cao tuổi. Lão hóa nói chung liên quan đến rối loạn điều tiết tế bào gốc sinh máu, khiến chúng giảm chức năng và ít ở trạng thái tĩnh hơn do những thay đổi vi môi trường sinh máu cũng như của chính các tế bào gốc này. Điều này cho thấy tế bào gốc sinh máu chứa đột biến JAK2 V617F có khả năng cạnh tranh cao trong bối cảnh này, giải thích vì sao MPN là bệnh lý hay gặp ở người cao tuổi. Nghiên cứu của Szuber trên 3023 bệnh nhân MPN tại Mayo Clinic từ 1967 – 2017, Mỹ cho thấy tỷ lệ bệnh nhân nam và nữ tương đương nhau ở PV (1:1), nam ít hơn nữ ở ET (0,59:1) và nam nhiều hơn nữ ở PMF (1,7:1). Tác giả Tefferi quan sát 1494 bệnh nhân ET cho biết tỷ lệ bệnh nhân nữ là 65%, đồng thời nhóm bệnh nhân nữ có xác suất sống thêm toàn bộ - Overal Survival (OS) cao hơn so với nam (P = 0,0003; HR = 1,5, 95% CI: 1,2 - 1,8). 4.2. Một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính a. Một số đặc điểm lâm sàng Lách to là một triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có thể gặp lách to ở cả ba thể bệnh, nhưng chủ yếu ở bệnh nhân PMF (90,5%), ít gặp hơn ở
18 PV và ET (19,3% và 9,6%). Hầu hết bệnh nhân PV và ET chỉ gặp lách to độ I và II, trong khi bệnh nhân PMF gặp cả lách to độ III và IV (33,4%). Theo nghiên cứu của Szuber và cộng sự, 43% bệnh nhân MPN có lách to ở các mức độ khác nhau, tuy nhiên lách to không giống nhau giữa mỗi thể bệnh. Tác giả Szuber cho biết lách to thường gặp nhất trong PMF (72%), tiếp đến PV (29%) và ít gặp nhất trong ET (17%). Có thể thấy, triệu chứng lách to gặp nhiều nhất ở bệnh nhân PMF, tiếp đó đến PV và ít gặp hơn ở ET. Khi lách to nhiều có thể gây ra những triệu chứng như: cảm giác đầy bụng, ăn nhanh no, đau âm ỉ vùng bụng, tăng áp lực tĩnh mạch cửa, giảm khả năng hoạt động thể chất của người bệnh. Hơn nữa, lách to cũng là một trong những nguyên nhân gây ra tình trạng giảm các tế bào máu do chúng bị giữ lại trong lách. Nguyên nhân gây lách to ở bệnh nhân PMF được cho rằng do sự sinh máu ngoài tủy tại lách. Quá trình này xảy ra do sự di chuyển bất thường của các tế bào sinh máu gây ra bởi rối loạn điều hòa vi môi trường sinh máu trong tủy xương. Kết quả nghiên cứu của luận án cho thấy 47/250 (18,8%) bệnh nhân ET, 14/109 (12,8%) bệnh nhân PV và 9/63 (14,3%) bệnh nhân PMF có tiền sử huyết khối. Phần lớn các trường hợp là huyết khối động mạch (chủ yếu là nhồi máu não, nhồi máu cơ tim), riêng bệnh nhân PMF có gặp nhồi máu lách, hai bệnh nhân bị huyết khối nhiều hơn một vị trí (nhồi máu phổi, nhồi máu não, huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới). Tác giả Szuber và cộng sự cho biết tiền sử huyết khối tĩnh mạch và động mạch ở thời điểm chuẩn đoán là 9% và 13% trên tổng số 3018 bệnh nhân được đánh giá. Tỷ lệ huyết khối cao nhất ở bệnh nhân PV (25%), thấp hơn ở ET (21%) và PMF (16%). Bên cạnh đó, tác giả Szuber cũng ghi nhận trong quá trình theo dõi có 8% xuất hiện huyết khối tĩnh mạch và 11% bệnh nhân xuất hiện huyết khối động mạch, và một vài bệnh nhân gặp cả huyết khối động và tĩnh mạch. Tỷ lệ huyết khối tĩnh mạch lên tới 13% ở bệnh nhân PV, 8% ở ET và 5% ở bệnh nhân PMF; trong khi tỷ lệ huyết khối động mạch tương đối đồng đều ở bệnh nhân PV và ET (14% và 15%) và hiếm gặp ở PMF (5%). Cơ chế bệnh sinh hình thành huyết khối trong MPN khá phức tạp, bao gồm sự tham gia của nhiều yếu tố nguy cơ (tuổi, tiền sử huyết khối, thể trạng béo phì, tăng huyết áp, rối loạn chuyển hóa lipid máu) và sự sản xuất
19 quá mức các tế bào máu (bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu). Các bất thường của tế bào máu không chỉ tăng về số lượng mà còn thay đổi ở chất lượng, khiến những tế bào máu này chuyển từ trạng thái nghỉ sang trạng thái “tiền đông” (procoagulant). b. Một số đặc điểm xét nghiệm Tương tự kết quả của một số tác giả khác, chúng tôi nhận thấy 72,4% bệnh nhân ET, 68,8% bệnh nhân PV và 71,4% bệnh nhân PMF có bạch cầu tăng > 10 G/l ở thời điểm chẩn đoán. Điều này thể hiện tính chất tăng sinh tủy, bệnh nhân thường tăng bạch cầu đi kèm tăng hồng cầu hoặc tiểu cầu. Số lượng tiểu cầu trung bình trong nghiên cứu của tác giả Szuber là 510 G/l (thấp nhất là 6, cao nhất là 3460 G/l). Tác giả cũng nhận thấy tỷ lệ bệnh nhân giảm tiểu cầu < 100 G/l chủ yếu gặp trong PMF, rất hiếm gặp trong PV (6 bệnh nhân, chiếm 1% tổng số bệnh nhân PV). Không ngạc nhiên khi bệnh nhân PMF có lượng Hb trung bình thấp hơn đáng kể so với PV và ET, dẫn tới tỷ lệ bệnh nhân phụ thuộc truyền máu cao hơn. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy 30,2% bệnh nhân PMF có lượng Hb < 80 g/l và cần truyền máu. Những nguyên nhân như giảm sinh dòng hồng cầu, xuất huyết, khiến cho bệnh nhân PMF có lượng Hb thấp hơn so với các thể bệnh khác. Sinh thiết tủy xương là một tiêu chí quan trọng trong tiêu chuẩn chẩn đoán của WHO đối với PV, ET và PMF. Thật vậy, áp dụng đặc điểm mô học tủy xương như một tiêu chuẩn chính cho phép chẩn đoán PV với ngưỡng Hb và Hct thấp hơn so với tiêu chuẩn của WHO 2008, và đây cũng là một điểm thay đổi trong tiêu chuẩn chẩn đoán PV của WHO 2016. Như vậy, chúng ta có thể phát hiện được bệnh nhân PV sớm hơn, khi mà Hb và Hct mới tăng nhẹ so với bình thường, có biện pháp điều trị và theo dõi phù hợp hơn sẽ giúp giảm đáng kể nguy cơ xuất hiện huyết khối trong tương lai. Sinh thiết tủy xương của bệnh nhân PV thường có mật độ tế bào tủy tăng (điều chỉnh theo tuổi) với tế bào sinh máu chiếm trên 90% các khoang tủy. Dòng hồng cầu tăng sinh mạnh, thường kèm theo tăng dòng bạch cầu hạt và mẫu tiểu cầu với các mức độ khác nhau. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy 74,3% bệnh nhân PV có mật độ tế bào tủy tăng, 61,5% bệnh nhân tăng sinh dòng bạch cầu hạt và 59,6% bệnh nhân tăng sinh mẫu tiểu cầu kèm
20 theo, cho thấy sự phù hợp với nhận định của một số tác giả khác, đó là đặc điểm sinh thiết tủy xương rất đặc hiệu trong chẩn đoán PV. Bên cạnh đó, nghiên cứu kỹ đặc điểm mô học tủy xương cung cấp những thông tin giá trị giúp chẩn đoán phân biệt ET với PMF, khi mà cả hai bệnh này đều có đặc điểm chung là tăng sinh mẫu tiểu cầu và xơ hóa tủy xương. Phần lớn các trường hợp ET có mật độ tế bào tủy bình thường, hiếm khi giàu tế bào. Bất thường về số lượng và rối loạn hình thái mẫu tiểu cầu là điểm mấu chốt giúp phân biệt ET với các bệnh MPN khác. Hầu hết các quan sát đều cho thấy bệnh nhân ET có số lượng mẫu tiểu cầu tăng, nhưng mức độ rất khác nhau giữa các bệnh nhân. Mẫu tiểu cầu thường có kích thước lớn, với đặc điểm nhân và nguyên sinh chất của mẫu tiểu cầu trưởng thành, nhân tăng múi giống hình ảnh sừng hươu cao cổ (staghorn – like). Những mẫu tiểu cầu thường tập trung thành cụm hoặc đám lỏng lẻo. Kết quả của luận án cho thấy tất cả bệnh nhân ET tăng sinh mạnh mẫu tiểu cầu và 98,8% trường hợp có rối loạn hình thái. Kiểu rối loạn hình thái mẫu tiểu cầu hay gặp nhất là mẫu tiểu cầu có kích thước lớn (86,8%) và nhân tăng múi (92,4%).Từ những phân tích về đặc điểm mô học tủy xương, chúng tôi nhận thấy chẩn đoán dựa trên hình thái học tủy xương vẫn giữ vai trò quan trọng đối với các bệnh MPN. Đặc điểm mô học tủy xương sẽ cung cấp thêm những thông tin giá trị, bổ sung cho lâm sàng và đột biến gen để chẩn đoán các thể bệnh MPN chính xác hơn. Bất thường gen là một trong những tiêu chuẩn chính để chẩn đoán các bệnh MPN theo WHO. Trong nghiên cứu này, chúng tôi xác định tỷ lệ các đột biến JAK2, CALR, MPL trên bệnh nhân PV, ET và PMF điều trị tại Viện Huyết học -Truyền máu Trung Ương. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi củng cố vững chắc cho việc ứng dụng các đột biến gen JAK2 V617F, JAK2 exon 12, CALR exon 9, MPL exon 10 như một tiêu chí chính trong chẩn đoán các bệnh MPN. Tỷ lệ bệnh nhân PV của chúng tôi có đột biến JAK2 V617F là 89,9% phù hợp với khoảng dương tính đã được các nghiên cứu khác công bố (65 – 98%). Theo Szuber và cộng sự (2019), đột biến CALR typ 1 chiếm 14% ở ET và 16% ở PMF, còn typ 2 chiếm 11% ở ET và 3% ở PMF. Nghiên cứu của Lin và cộng sự (2015) cho thấy 46/428 bệnh nhân ET có đột biến CALR typ 1 và 40/428 bệnh nhân có đột biến typ 2. Đối với bệnh nhân PMF, tỷ lệ typ 1