Đánh giá độc tính phác đồ Paclitaxel carboplatin kết hợp hoá xạ đồng thời trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, giai đoạn III, không chỉ định mổ

Bệnh viện Trung ương Huế<br /> <br /> <br /> ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH PHÁC ĐỒ PACLITAXEL-CARBOPLATIN<br /> KẾT HỢP HOÁ XẠ ĐỒNG THỜI TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI<br /> KHÔNG TẾ BÀO NHỎ, GIAI ĐOẠN III, KHÔNG CHỈ ĐỊNH MỔ<br /> <br /> Hàng Quốc Tuấn1,Lê Hữu Đức1, Danh Thị Kim Nguyệt1<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) giai đoạn III, không mổ được hiện nay chủ yếu là hoá<br /> trị và xạ trị. Phác đồ paclitaxel – carboplatin phối hợp hoá xạ trị là một trong những lựa chọn điều trị được<br /> áp dụng hiện nay tại bệnh viện đa khoa Tỉnh Kiên Giang.<br /> Mục tiêu: Đánh giá độc tính phác đồ Paclitaxel – Carboplatin kết hợp hoá xạ đồng thời trên bệnh nhân<br /> ung thư phổi không tế bào nhỏ, giai đoạn III không chỉ định mổ.<br /> Đối tượng và phương pháp: Nghiên cứu mô tả cắt ngang, thực hiện trên bệnh nhân UTPKTBN, giai<br /> đoạn III không mổ được, được điều trị bằng phác đồ Paclitaxel – Carboplatin kết hợp hoá xạ đồng thời.<br /> Kết quả nghiên cứu qua 33 bệnh nhân: Tuổi trung bình: 67 ± 12. Tỉ lệ Nam/Nữ=3,7. Giai đoạn IIIB<br /> chiếm đa số (69,7%), với mô bệnh học chủ yếu là Carcinôm tuyến (81,8%), grad 2 (54,5%).90,9% bệnh<br /> nhân nhận liều hoá chất ≥ 90% liều chỉ định; Liều trung bình của V95% u và hạch là 58,5 Gy ± 0,79 Gy.<br /> Độc tính điều trị đa số xảy ra ở độ I và II như: nôn, buồn nôn, rụng tóc, giảm huyết sắc tố, giảm bạch cầu,<br /> ngoài ra còn ghi nhận được viêm phổi (24,2%), viêm thực quản (9,1%).Các yếu tố giai đoạn bệnh và liều<br /> hóa trị ảnh hưởng độc lập lên độc tính.<br /> Kết luận: phác đồ Paclitaxel – Carboplatin kết hợp hoá xạ đồng thời điều trị bệnh nhân UTPKTBN giai<br /> đoạn III không mổ được, có độc tính có thể dung nạp được và an toàn.<br /> Từ khoá: ung thư phổi không tế bào nhỏ, paclitaxel-carboplatin, độc tính hoá xạ trị đồng thời.<br /> <br /> <br /> ABSTRACT<br /> EVALUATION OF TOXICITIES OF PACLITAXEL – CARBOPLATIN REGIMEN<br /> COMBINED WITH CONCURRENT CHEMORADIOTHERAPY IN PATIENTS FOR<br /> INOPERABLE NON-SMALL CELL LUNG CANCER STAGE III<br /> Hang Quoc Tuan1, Le Huu Duc1, Danh Thi Kim Nguyet1<br /> <br /> <br /> Background: Nowaday, treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) stage III, unoperable is mainly<br /> chemotherapy and radiotherapy. The paclitaxel - carboplatin combination concurrent chemoradiotherapy is<br /> one of the treatment options currently applied in Kien Giang Province General Hospital.<br /> Objective: evaluation of toxicity of Paclitaxel – Carboplatin regimen combined with concurrent<br /> chemoradiotherapy in patients with non-small cell lung cancer, stage III does not specify surgery.<br /> <br /> 1. Bệnh viện Đa khoa tỉnh Kiên Giang - Ngày nhận bài (received): 28/4/2019; Ngày phản biện (revised): 30/7/2019<br /> - Ngày đăng bài (Accepted): 26/8/2019<br /> - Người phản hồi (Corresponding author): Hàng Quốc Tuấn<br /> - Email:tuanhangkg@gmail.com. ; ĐT: 0983575977<br /> <br /> <br /> Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 55/2019 45<br />  Đánh giá độc tính phác đồBệnh<br /> Paclitaxel-Carboplatin...<br /> viện Trung ương Huế<br /> <br /> Patients and methods: descriptive cross-sectional study, performed in patients with NSCLC, stage III<br /> unoperative, treated with Paclitaxel – Carboplatin regimen combined with concurrent chemoradiotherapy.<br /> The results of the study were 33 patients: an average age of 67 years, male / female ratio = 3.7,<br /> stage IIIB (69.7%), histopathology as primary carcinoma (81.8) %), grad 2 (54.5%). 90.9% of patients<br /> received a dose of ≥ 90% of the prescribed dose; the average dose of V95% tumor and lymph nodes is<br /> 58,5 Gy ± 0,79 Gy. Most toxicity occurs in degrees I and II such as: vomiting, nausea, alopecia, reduction<br /> of hemoglobin, leukopenia, in addition to pneumonia (24.2%), esophagitis (9.1%). Pathological factors and<br /> dose chemotherapy independently affect toxicity.<br /> Conclusion: Paclitaxel – Carboplatin regimen combined with concurrent chemoradiotherapy while<br /> treating NSCLC patients with stage III, unoperable that the toxicity can be tolerable and safe.<br /> Keywords: non-small cell lung cancer, paclitaxel-carboplatin, concomitant chemoradiation therapy<br /> toxicity.<br /> <br /> I. ĐẶT VẤN ĐỀ bào nhỏ, giai đoạn III không chỉ định mổ”.<br /> Ung thư phổi (UTP) là một trong những bệnh lí Mục tiêu:<br /> ác tính thường gặp nhất và gây tử vong hàng đầu  Xác định tỉ lệ các mức độ độc tính xảy ra trên<br /> trên phạm vi toàn cầu. Theo Globocan 2012, tại Việt bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, giai đoạn<br /> Nam ung thư phổi là ung thư thường gặp nhất ở cả III, không chỉ định mổ sử dụng phác đồ Paclitaxel-<br /> 2 giới, với tỉ lệ mắc 25,2/100.000 người, tử suất là Carboplatin kết hợp hoá xạ đồng thời.<br /> 22,6/100.000 người. Và cũng là loại ung thư đứng  Xác định các yếu tố ảnh hưởng đến độc tính<br /> vị trí thứ nhất ở nam giới, tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi xảy ra trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào<br /> (ASR) 41,1/100.000 và vị trí thứ 2 ở nữ giới, tỉ lệ nhỏ, giai đoạn III, không chỉ định mổ, sử dụng phác<br /> mắc chuẩn theo tuổi (ASR) 12,2/100.000[12]. đồ Paclitaxel- Carboplatin kết hợp hoá xạ đồng thời.<br /> Điều trị UTPKTBN phụ thuộc vào giai đoạn của<br /> ung thư, loại mô bệnh học, thể trạng của bệnh nhân II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP<br /> và tình trạng các bệnh lí nội khoa đi kèm[10]. Đối NGHIÊN CỨU<br /> với khối u tiến triển tại chỗ, tại vùng không phẫu 2.1. Thiết kế nghiên cứu: mô tả cắt ngang.<br /> thuật được, hoá trị (HT) phối hợp với xạ trị (XT) 2.2. Đối tượng nghiên cứu: bệnh nhân<br /> sẽ giúp cải thiện tốt hơn so với xạ trị hoặc hoá trị UTPKTBN giai đoạn III không chỉ định mổ,<br /> đơn thuần với các chứng cứ y học đã khẳng định tại được điều trị bằng phác đồ hoá chất paclitaxel –<br /> ASCO Guidelines, 2005[7][14][16]. carboplatin kết hợp hoá - xạ đồng thời tại khoa Ung<br /> Tại Bệnh viện Đa khoa Kiên Giang, mô thức hoá bướu, Bệnh viện Đa khoa Kiên Giang từ 01/01/2016<br /> trị trước phối hợp với hoá xạ trị đồng thời với phác đồ đến 30/6/2018.<br /> Paclitaxel – carboplatin cho bệnh nhân UTPKTBN 2.2.1. Tiêu chí chọn bệnh<br /> đã được thực hiện trong vài năm gần đây. Tuy nhiên, - UTPKTBN được xác định bằng mô bệnh học.<br /> việc đánh giá độc tính của liệu pháp điều trị chưa - Giai đoạn IIIA không thể mổ được hoặc giai<br /> được ghi nhận đầy đủ. Để góp phần kiểm soát và đoạn IIIB (AJCC 2010)<br /> nâng cao hiệu quả điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến - Chưa điều trị bằng phương pháp tại chỗ hay<br /> xa, tại chỗ, tại vùng với mô thức điều trị mới, chúng toàn thân trước đó.<br /> tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “ Đánh giá độc tính - Không có chống chỉ định điều trị hoá chất và<br /> phác đồ Paclitaxel – Carboplatin kết hợp hoá xạ xạ trị<br /> đồng thời trên bệnh nhân ung thư phổi không tế - Chấp thuận tham gia nghiên cứu.<br /> <br /> 46 Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 55/2019<br /> Bệnh viện Trung ương Huế<br /> <br /> 2.2.2. Tiêu chí loại trừ trị truyền TM Paclitaxel: 45mg/m2 da trong 1 giờ +<br /> - Ung thư phổi loại tế bào nhỏ. Carboplatin: AUC=2, hàng tuần (vào đầu mỗi tuần<br /> - Có bệnh lý nội khoa nặng không thể tham gia xạ trị) x 6 tuần.<br /> hoá trị và xạ trị được. 2.6. Đánh giá độc tính<br /> - Mắc từ 2 loại ung thư trở lên trong vòng 3 năm - Phân độ độc tính hóa chất theo tiêu chuẩn của<br /> gần đây. WHO năm 2000[7, 29]. Ghi nhận độc tính trước<br /> mỗi chu kì hoá trị và đầu mỗi tuần xạ trị.<br /> - Bệnh nhân đã được điều trị ung thư trước đó.<br /> - Khảo sát mối liên quan giữa các yếu tố ảnh<br /> - Bệnh nhân có thai và cho con bú<br /> hưởng đến độc tính.<br /> - Bệnh nhân từ chối hợp tác, không theo dõi<br /> 2.7. Phương pháp phân tích và xử lí kết quả<br /> được.<br /> + Phân tích số liệu được thực hiện với phần mềm<br /> 2.3. Chọn mẫu thuận tiện theo tiêu chí trên thống kê SPSS 20.0 <br /> 2.4. Phương pháp thu thập số liệu + Sử dụng phép kiểm chi bình phương, phép<br /> Thu thập số liệu qua bệnh án nghiên cứu: ghi kiểm Fisher’s exact để kiểm định các tỉ lệ, các so<br /> nhận các thông tin tuổi, giới, tiền sử cá nhân và gia sánh có ý nghĩa thống kê với p 60 19/23 (82,6%)<br /> Hút thuốc lá<br /> Có hút 15/19 (78,9%) 1 0,2 – 5,5 1<br /> Không hút 11/14 (78,6%)<br /> Kích thước u/ CTScan 57,7 ± 19,4 1 0,9 – 1,05 0,6<br /> Giai đoạn<br /> IIIA 7/10 (70%) 2 0,36-11,4 0.01<br /> IIIB 19/23 (82,6%)<br /> KPS<br /> >80 20/27 (74,1%) 0.03<br /> 80 6/6 (100%)<br /> Bệnh nội khoa<br /> Có 20/26 (76,9%) 1,5 0,15 – 15,4 1<br /> Không 5/6 (83,3%)<br /> Liều Hóa trị<br /> >80 24/30 (80%) 2 0,15 – 25,9 0,01<br /> 80 2/3 (66,7%)<br /> Liều xạ vào 95% V của U 58,5 ± 0,8 0,92 0,3 – 2,68 0,87<br /> Bảng 7. Các yếu tố ảnh hưởng đến độc tính (phân tích đa biến)<br /> Yếu tố OR CI 95% OR p<br /> Tuổi 0,3 0,06 – 1,6 0,2<br /> Hút thuốc lá 2,5 0,3 – 50 0,5<br /> Giai đoạn 4,2 0,3 - 52 0,02<br /> Bệnh nội khoa 0,3 0,01 – 10,6 0,8<br /> Liều Hóa trị 11,6 0,1 – 902 0,01<br /> Liều xạ vào 95% V của U 1,8 0,4 – 7,9 0,4<br /> <br /> IV. BÀN LUẬN 26 (78,8%), nữ chiếm 7 (21,2%). Theo Nguyễn<br /> Trong nghiên cứu của chúng tôi tuổi trung bình Việt Quang giới tính nam (77,1%), nữ (22,9%)[5].<br /> 67 ± 12 (nhỏ nhất: 46 tuổi; lớn nhất: 90 tuổi). Theo Kết quả nghiên cứu chúng tôi khá tương đồng với<br /> E.C.J. Phernambucq và cs tuổi trung bình 62 tuổi tác giả trong nước. Ở Việt Nam có lẽ do nam hút<br /> (nhỏ nhất 42 tuổi, lớn nhất 82 tuổi)[11]. Qua đó thuốc lá nhiều nên dễ mắc ung thư phổi hơn nữ.<br /> chúng tôi thấy bệnh ung thư phổi thường xảy ra ở Khảo sát vị trí u chúng tôi nhận thấy u thường<br /> người lớn tuổi, chứng tỏ sống càng lâu thì khả năng xảy ra thùy trên (63,6%). Theo Đinh Ngọc Việt,<br /> tích lũy các yếu tố nguy cơ càng nhiều. Nam thường bệnh viện Phổi TW nhận thấy u nguyên phát thường<br /> gặp nhiều hơn nữ, chúng tôi ghi nhận nam chiếm gặp ở thùy trên chiếm đa số (64%)[6]. Kết quả này<br /> <br /> <br /> Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 55/2019 49<br />  Đánh giá độc tính phác đồBệnh<br /> Paclitaxel-Carboplatin...<br /> viện Trung ương Huế<br /> <br /> tương tự với kết quả nghiên cứu của chúng tôi. Đánh chiếm 66,6%. Đa phần các độc tính xảy ra ở độ I, II:<br /> giá giai đoạn bệnh theo UICC 2010, chúng tôi ghi nôn, buồn nôn, rụng tóc, giảm Hgb, giảm BC. Có 3<br /> nhận bệnh nhân giai đoạn IIIB nhiều hơn giai đoạn trường hợp (9,1%) nôn độ 3 được xử lí bằng thuốc<br /> IIIA: 69,7% > 30,3%. Theo Lê Tuấn Anh, Bệnh viện chống nôn Ondasetron và Dexamethason, cả 3 đều<br /> Chợ Rẫy 44,2% bệnh nhân được chẩn đoán ở giai kiểm soát được. Viêm phổi và viêm thực quản gặp<br /> đoạn IIIA và 55,8% bệnh nhân ở giai đoạn IIIB [1]; với tỉ lệ: 24,2% và 9,1%, chủ yếu độ I và II. Tăng<br /> Theo J. Liang và cs tỉ lệ bệnh nhân giai đoạn IIIA/ men gan từ 2-3 lần chiếm 33,3%. Tuy nhiên, các<br /> IIIB tương tự như chúng tôi (24%/76%) [13]. Nhìn độc tính đều không ảnh hưởng nhiều đến liệu trình<br /> chung trong các nghiên cứu thường có xu hướng điều trị và tính mạng bệnh nhân. Theo Nguyễn Việt<br /> chọn bệnh nhân giai đoạn IIIB, vì đây là giai đoạn Long tỉ lệ nôn (28%), buồn nôn (66%), tỉ lệ giảm<br /> rất điển hình cho sự phối hợp 2 mô thức hoá trị và bạch cầu và huyết sắc tố là 94% và 70%, thường<br /> xạ trị. Về phân loại mô học, chúng tôi thấy ung xảy ra trong thời gian ngắn, giảm bạch cầu độ 3<br /> thư biểu mô tuyến chiếm tỉ lệ cao nhất (81,8%), chiếm 20%, viêm thực quản 54%, độ 3 chiếm 14%,<br /> phân độ mô học Grade 2 thường gặp (54,5%). viêm phổi (8%) chủ yếu độ 1 và 2 [4]. Theo Swan<br /> Theo Nguyễn Việt Quang, Bệnh viện Ung bướu Swan Leong và cộng sự nghiên cứu 63 bệnh nhân<br /> Cần Thơ thì ung thư biểu mô tuyến chiếm tỉ lệ cao UTPKTBN giai đoạn III, không mổ được với phác<br /> nhất 88,57%[5], kết quả nghiên cứu của chúng tôi đồ Paclitaxel+carboplatin sau đó hóa xạ đồng thời<br /> phù hợp với các tác giả khác trong nước, đa phần với paclitaxel hàng tuần ghi nhận độc tính chính là<br /> là ung thư biểu mô tuyến. trên hệ tạo huyết và viêm thực quản; 34,9% giảm<br /> U phổi là tổn thương nằm trong lồng ngực vì vậy bạch cầu độ 1-2; 37% giảm bạch cầu độ 3-4, trong<br /> để tiếp cận u làm xét nghiệm mô bệnh học đôi khi đó có 1 trường hợp chuyển sang nhiễm trùng do<br /> gặp nhiều khó khăn. Có nhiều phương cách để tiếp giảm bạch cầu; thiếu máu độ 1-2 chiếm tỉ lệ 76%<br /> cận u làm sinh thiết. Trong nghiên cứu chúng tôi (3% thiếu máu độ 3); giảm tiểu cầu chủ yếu là độ 1<br /> sinh thiết qua nội soi phế quản là chủ yếu chiếm (15,8%); độc tính ngoài hệ tạo máu chủ yếu là nôn<br /> 36,4%, kế đến là sinh thiết xuyên thành ngực dưới và buồn nôn độ 1-2 chiếm tỉ lệ 77,7% (4,7% nôn<br /> hướng dẫn của CT Scan (21,2%). Theo Nguyễn Đức buồn nôn độ 3); tiêu chảy độ 1-2 chiếm tỉ lệ 23,8%;<br /> Hạnh, bệnh viện phổi TW, ghi nhận sinh thiết xuyên viêm thực quản chủ yếu là độ 1-2 (52,4%) chiếm tỉ<br /> thành ngực dưới hướng dẫn của CT Scan (60%) và lệ cao[17]. Theo Chandra P.Belani và cộng sự ghi<br /> qua soi phế quản (40%) [3]. Hai phương pháp này nhận các độc tính chủ yếu xảy ra ở độ 3-4: thiếu<br /> khá thường qui trong sinh thiết tổn thương ở phổi có máu (7%); giảm bạch cầu (31%); giảm tiểu cầu<br /> thể lấy được nhiều mẫu mô với kích thước đủ lớn để (9%); viêm thực quản (19%); viêm phổi (4%)[9].<br /> làm xét nghiệm. So với các tác giả nước ngoài độc tính về huyết học<br /> Theo NCCN 2016 điều trị UTPKTBN giai đọan giống nhau, nhưng độc tính trên thực quản trong<br /> III, không mổ được chủ yếu là hóa chất và xạ trị[15]. nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn và viêm phổi sau<br /> Nghiên cứu của chúng tôi có 90,9% bệnh nhân được xạ trị của chúng tôi cao hơn các tác giả nước ngoài.<br /> nhận liều hoá trị ≥ 90% so với liều chỉ định; 95% thể Nhìn chung kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng<br /> tích u và hạch nhận liều xạ: 58,5 Gy ± 0,79 Gy. Liều tương tự như các tác giả khác trong nước đó là các<br /> xạ trên các cơ quan lành trong giới hạn cho phép. độc tính xảy ra chủ yếu ở độ 1-2, không đe dọa đến<br /> Đánh giá độc tính của điều trị, chúng tôi thấy: tính mạng người bệnh, cũng như không làm cản trở<br /> thời điểm ghi nhận xuất hiện độc tính thường gặp quá trình điều trị.<br /> ở chu kì 2 và khoảng sau 2 tuần hoá xạ đồng thời Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến độc tính theo<br /> <br /> <br /> 50 Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 55/2019<br /> Bệnh viện Trung ương Huế<br /> <br /> phương pháp hồi qui Logistic chúng tôi ghi nhận V. KẾT LUẬN<br /> các yếu tố tuổi, KPS, giai đoạn bệnh, liều hóa chất Qua nghiên cứu 33 trường hợp điều trị ung thư<br /> có ảnh hưởng đến độc tính điều trị. Những bệnh phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III không mổ được,<br /> nhân lớn tuổi ≥60 tuổi có tỉ lệ độc tính là 82,6% bằng phác đồ paclitaxel – carboplatin phối hợp hoá<br /> cao hơn những bệnh nhân < 60 tuổi (70%) (p=0,04). xạ đồng thời, tại bệnh viện đa khoa Kiên Giang,<br /> Những bệnh nhân có KPS=80 và giai đoạn IIIB có chúng tôi có một số nhận xét sau:<br /> tỉ lệ độc tính là 100% và 82,6% cao hơn những bệnh - Tuổi trung bình: 67 ± 12. Tỉ lệ Nam/Nữ=3,7.<br /> nhân có KPS >80 và giai đoạn IIIA (74,1% và 70%) Giai đoạn IIIB chiếm đa số (69,7%), với mô bệnh<br /> (p