Luận án tiến sĩ Y học: Điều trị loạn trương lực cổ bằng abobotulinum toxin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

--oOo--

TRẦN NGỌC TÀI

ĐIỀU TRỊ LOẠN TRƢƠNG LỰC CỔ

BẰNG ABOBOTULINUM TOXIN

Chuyên ngành: Thần kinh

Mã số: 62722047

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học:

PGS.TS. NGUYỄN THI HÙNG

TP. Hồ Chí Minh – Năm 2018

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả

nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng

được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.

Tác giả luận án

Trần Ngọc Tài

MỤC LỤC

Trang

Trang phụ bìa

Lời cam đoan ............................................................................................................... i

Mục lục ....................................................................................................................... ii

Danh mục các chữ viết tắt ......................................................................................... iv

Danh mục bảng ......................................................................................................... vi

Danh mục hình ........................................................................................................ viii

Danh mục biểu đồ ..................................................................................................... ix

MỞ ĐẦU .................................................................................................................... 1

Chƣơng 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ...................................................................... 4

1.1. Tổng quan về loạn trương lực .......................................................................... 4

1.2. Tổng quan về loạn trương lực cổ ...................................................................... 5

1.3. Botulinum neurotoxin trong điều trị loạn trương lực cổ ................................ 20

1.4. Các nghiên cứu liên quan đến điều trị loạn trương lực cổ bằng

abobotulinum toxin ........................................................................................ 38

Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................ 43

2.1. Đối tượng nghiên cứu ..................................................................................... 43

2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................ 46

2.3. Đạo đức trong nghiên cứu .............................................................................. 62

Chƣơng 3. KẾT QUẢ .............................................................................................. 63

3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ............................................................ 63

3.2. Hiệu quả của điều trị abobotulinum toxin ...................................................... 76

3.3. Tính an toàn của điều trị abobotulinum toxin ................................................ 83

3.4. Các yếu tố liên quan đến điều trị abobotulinum toxin ................................... 86

iii

Chƣơng 4. BÀN LUẬN ........................................................................................... 96

4.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ............................................................ 96

4.2. Hiệu quả của điều trị abobotulinum toxin .................................................... 103

4.3. Tính an toàn của điều trị abobotulinum toxin .............................................. 112

4.4. Các yếu tố liên quan đến điều trị abobotulinum toxin ................................. 116

4.5. Hạn chế của nghiên cứu ............................................................................... 124

KẾT LUẬN ............................................................................................................ 125

KIẾN NGHỊ ........................................................................................................... 127

DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN CỦA TÁC GIẢ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Phụ lục A. Phiếu thu thập dữ liệu

Phụ lục B. Bản đồng thuận tham gia nghiên cứu

Phụ lục C. Thang điểm TWSTRS

Phụ lục D. Thang điểm CDIP-58

Giấy phép lưu hành sản phẩm

Danh sách bệnh nhân nghiên cứu

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết tắt Từ nguyên Nghĩa tiếng Việt

1. ANO3 Anocta- min 3 Gen ANO3

2. BMI Body Mass index Chỉ số khối cơ thể

3. BoNT Độc tố thần kinh Botulinum neurotoxin botulinum

4. CDIP-58 Thang điểm đánh giá ảnh the Cervical Dystonia Impact hưởng của loạn trương Profile lực cổ

5. CIZ1 Cip1-interacting zinc ﬁnger Protein CIZ1 protein 1

6. CT Computed Tomography Chụp cắt lớp vi tính

7. DYT Ký hiệu di truyền đơn DYT gen trong loạn trương lực

8. FDA Food and Drug Cục quản lý dược phẩm

Administration và thực phẩm Hoa Kỳ

9. GNAL Guanine nucleotide-binding Protein gắn nucleotide

protein [G protein], alpha Guanine, polypeptide

activating activity hoạt hóa alpha, loại khứu

polypeptide, olfactory type giác

10. HC Heavy chain Chuỗi nặng

Chữ viết tắt Từ nguyên Nghĩa tiếng Việt

11. NTNH Non-toxic Non- chất kết tụ không

Hemagglutinin hemeglutinin, không độc

12. IP-MDS International Parkinson – Hội rối loạn vận động và

Movement disorder Society bệnh Parkinson quốc tế

13. KTNS Kích thích não sâu

14. LC Light chain Chuỗi nhẹ

15. LTL Loạn trương lực

16. PET Positron Emission Chụp cắt lớp phóng xạ

Tomopraphy positron

17. SNAREs Thụ thể protein gắn yếu Soluble N-ethylmaleimide tố nhạy cảm sensitive factor attachment N-ethylmaleimide hòa protein receptor tan

18. STN Sub-thalamus nucleus Nhân dưới đồi

19. TENS Transcutaneous electrical Kích thích điện thần kinh

nerve stimulation qua da

20. TWSTRS Toronto Western Spasmodic Thang điểm đánh giá vẹo

Torticollis Rating Scale cổ co thắt Tây Toronto

DANH MỤC BẢNG

Trang

Bảng 1.1: Các chế phẩm BoNT trên thị trường ........................................................ 34

Bảng 1.2: Liều khuyến cáo cho từng cơ trong loạn trương lực cổ............................ 35

Bảng 2.1: Các biến trong nghiên cứu ........................................................................ 46

Bảng 2.2: Các cơ liên quan vùng giải phẫu và cơ được đề nghị tiêm trong LTL

cổ xoay ..................................................................................................... 54

Bảng 2.3: Các cơ liên quan vùng giải phẫu và cơ được đề nghị tiêm trong LTL

cổ nghiêng ................................................................................................ 54

Bảng 2.4: Các cơ liên quan vùng giải phẫu và cơ được đề nghị tiêm trong LTL

cổ gập ....................................................................................................... 55

Bảng 2.5: Các cơ liên quan vùng giải phẫu và cơ thường được tiêm trong LTL

cổ ngửa ..................................................................................................... 55

Bảng 2.6: Liều khuyến cáo abobotulinum toxin trong loạn trương lực cổ ............... 56

Bảng 3.1: Đặc điểm dân số học và lâm sàng bệnh nhân LTL cổ trước điều trị ........ 64

Bảng 3.2: Đặc điểm lâm sàng các tư thế cổ bất thường ............................................ 65

Bảng 3.3: Cơ tiêm và liều thuốc tiêm liên qua với các tư thế cổ bất thường

trong loạn trương lực cổ .......................................................................... 68

Bảng 3.4: Số mũi tiêm cơ ức đòn chũm .................................................................... 70

Bảng 3.5: So sánh hai vị trí tiêm cơ ức đòn chũm .................................................... 70

Bảng 3.6: Số mũi tiêm cơ gối đầu ............................................................................. 72

Bảng 3.7: So sánh liều tiêm cho mỗi cơ gối đầu khi tiêm 1 và 2 bên ....................... 72

Bảng 3.8: Số mũi tiêm cho mỗi cơ thang .................................................................. 73

Bảng 3.9: So sánh liều tiêm cho mỗi cơ thang khi tiêm 1 và 2 bên .......................... 74

Bảng 3.10: Số mũi tiêm cho mỗi cơ nâng vai ........................................................... 75

Bảng 3.11: Tỉ lệ cải thiện sau 4 tuần điều trị theo thang TWSTRS .......................... 77

Bảng 3.12: So sánh điểm TWSTRS ban đầu và sau 4 tuần điều trị .......................... 77

vii

Bảng 3.13: So sánh điểm TWSTRS ban đầu và sau 8 tuần điều trị .......................... 79

Bảng 3.14: So sánh điểm TWSTRS sau 4 và 8 tuần sau điều trị .............................. 79

Bảng 3.15: Cải thiện chủ quan của đối tượng nghiên cứu ........................................ 81

Bảng 3.16: Phân bố thời gian tác dụng phụ .............................................................. 85

Bảng 3.17: Các biến định tính ảnh hưởng đến quyết định liều tổng ......................... 86

Bảng 3.18: Các biến định lượng ảnh hưởng đến quyết định liều tổng ..................... 87

Bảng 3.19: Liên quan giữa tổng liều và chu vi vòng cổ ........................................... 87

Bảng 3.20: Liên quan giữa tổng liều và chỉ số BMI ................................................. 88

Bảng 3.21: Liên quan giữa tổng liều và cân nặng < 50 kg và ≥ 50 kg ..................... 88

Bảng 3.22: Liên quan giữa tổng liều và cân nặng < 62kg và ≥ 62kg ....................... 88

Bảng 3.23: Liên quan giữa tổng liều và phân độ nặng của thang điểm TWSTRS ... 89

Bảng 3.24: Liên quan giữa các biến định tính và đáp ứng điều trị sau 8 tuần .......... 89

Bảng 3.25: Liên quan giữa các biến định lượng và đáp ứng điều trị sau 8 tuần ....... 90

Bảng 3.26: Liên quan giữa thang TWSTRS và đáp ứng điều trị sau 8 tuần ............. 90

Bảng 3.27: Liên quan giữa liều tiêm và đáp ứng điều trị sau 8 tuần ........................ 91

Bảng 3.28: Liên quan giữa giới và tác dụng phụ ...................................................... 92

Bảng 3.29: Liên quan giữa các yếu tố dân số học và tác dụng phụ .......................... 92

Bảng 3.30: Liên quan giữa tổng liều và tác dụng phụ chung .................................... 93

Bảng 3.31: Liên quan giữa các yếu tố dân số học và tác dụng phụ nuốt khó ........... 93

Bảng 3.32: Liên quan giữa các yếu tố dân số học và tác dụng phụ nuốt khó ........... 94

Bảng 3.33: Liên quan giữa tổng liều điều trị và tác dụng phụ nuốt khó ................... 94

Bảng 3.34: Liên quan giữa tiêm cơ ức đòn chũm và tác dụng phụ nuốt khó ........... 94

Bảng 3.35: Liên quan giữa tổng liều và tác dụng phụ mỏi yếu cổ ............................ 95

Bảng 4.1: Đặc điểm dân số học và lâm sàng trước điều trị trong các nghiên cứu .... 98

Bảng 4.2: Tỉ lệ đáp ứng với điều trị abobotulinum toxin trong các nghiên cứu ..... 110

Bảng 4.3: Tỉ lệ tác dụng phụ giữa các nghiên cứu .................................................. 115

viii

DANH MỤC HÌNH

Trang

Hình 1.1: Sơ đồ chẩn đoán loạn trương lực. ............................................................. 14

Hình 1.2: Cấu trúc của botulinum neurotoxin A. ...................................................... 22

Hình 1.3: Phức hợp botulinum neurotoxin................................................................ 23

Hình 1.4: Cơ chế hoạt động của botulinum neurotoxin. ........................................... 24

Hình 1.5: Cơ chế tác động của botulinum neurotoxin trên SNARE. ........................ 25

Hình 1.6: Giải phẫu bề mặt bên vùng cổ. .................................................................. 27

Hình 1.7: Giải phẫu bề mặt các cơ vùng cổ mặt trước. ............................................. 28

Hình 1.8: Hình cắt ngang vùng cổ mức C2. .............................................................. 29

Hình 1.9: Hình ảnh cắt ngang vùng cổ mức C5. ....................................................... 29

Hình 1.10: Các cơ vùng cổ mặt sau. ......................................................................... 30

Hình 1.11: Giải phẫu mặt bên các cơ vùng cổ. ......................................................... 31

Hình 1.12: Hình ảnh cắt ngang vùng cổ mức C7. ..................................................... 32

Hình 2.1: Các thể loạn trương lực cổ điển hình ........................................................ 49

Hình 2.2: Máy Myoguide™ model 8008 và dụng cụ để tiêm .................................. 53

Hình 2.3: Tiêm cơ ức đòn chũm ................................................................................ 57

Hình 2.4: Tiêm cơ gối đầu ......................................................................................... 57

Hình 2.5: Tiêm cơ thang ............................................................................................ 57

Hình 2.6: Tiêm cơ nâng vai ....................................................................................... 58

Hình 2.7: Tiêm cơ bán gai đầu .................................................................................. 58

Hình 2.8: Tiêm cơ bậc thang giữa ............................................................................. 59

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Trang

Biểu đồ 3.1: Số đợt tiêm abobotulinum toxin ........................................................... 66

Biểu đồ 3.2: Số lượt tiêm của bệnh nhân theo liều điều trị ....................................... 67

Biểu đồ 3.3: Các cơ được chọn tiêm ......................................................................... 67

Biểu đồ 3.4: Phân bố liều tiêm cơ ức đòn chũm ....................................................... 69

Biểu đồ 3.5: Phân bố liều tiêm cơ gối đầu ................................................................ 71

Biểu đồ 3.6: Phân bố liều thuốc tiêm cơ thang ......................................................... 73

Biểu đồ 3.7: Phân bố liều tiêm cơ nâng vai .............................................................. 74

Biểu đồ 3.8: Phân bố tỉ lệ cải thiện sau 4 tuần điều trị theo thang TWSTRS

toàn bộ ..................................................................................................... 76

Biểu đồ 3.9: Phân bố tỉ lệ cải thiện sau điều trị 8 tuần theo thang TWSTRS

toàn bộ ..................................................................................................... 78

Biểu đồ 3.10: Tỉ lệ đáp ứng với điều trị abobotulinum toxin của đợt nghiên cứu

theo thang điểm TWSTRS toàn bộ. ......................................................... 80

Biểu đồ 3.11: Tỉ lệ mức độ hiệu quả vào cuối đợt đánh giá ..................................... 82

Biểu đồ 3.12: Tỉ lệ hiệu quả của tiêm lặp lại so với tiêm lần đầu ............................. 82

Biểu đồ 3.13: Phân bố tác dụng phụ trong mẫu nghiên cứu ..................................... 83

Biểu đồ 3.14: Phân bố tỉ lệ các loại tác dụng phụ ..................................................... 85

MỞ ĐẦU

Loạn trương lực là một thể rối loạn vận động được đặc trưng bởi sự co cơ dai

dẳng hoặc từng đợt tạo ra những cử động và/hoặc tư thế bất thường, lặp đi lặp lại.

Cử động loạn trương lực tạo ra kiểu dáng đặc trưng, xoắn vặn hoặc run. Loạn

trương lực thường khởi phát hoặc nặng lên bởi những vận động hữu ý và kết hợp

với hoạt hoá cơ quá mức [6], [67]. Loạn trương lực cổ là thể loạn trương lực khu trú

khởi phát ở người lớn thường gặp nhất với đặc điểm là tình trạng co cơ không chủ ý

gây co rút hoặc xoắn vặn cổ, tạo tư thế đầu bất thường [126]. Cho đến nay, chẩn

đoán loạn trương lực nói chung và loạn trương lực cổ nói riêng vẫn chủ yếu dựa vào

lâm sàng và chưa có một tiêu chuẩn chẩn đoán thống nhất nào. Các phương tiện cận

lâm sàng chỉ nhằm mục đích loại trừ các chẩn đoán khác có biểu hiện lâm sàng

tương tự cũng như hỗ trợ cho việc xác định các nguyên nhân gây ra loạn trương lực.

Trước đây, điều trị loạn trương lực cổ chủ yếu dựa vào thuốc uống, tuy nhiên

các thuốc uống chỉ có hiệu quả trong những trường hợp nhẹ và mới khởi phát, khi

bệnh tiến triển và nặng thì điều trị này thường kém hiệu quả và nhiều tác dụng phụ

[70], [81]. Trong những trường hợp thất bại với điều trị thuốc uống, phẫu thuật cắt

bỏ ngoại biên chọn lọc là phương pháp thường được ưa chọn, tuy nhiên đây là một

phẫu thuật lớn và có thể để lại biến chứng vĩnh viễn [26]. Từ năm 2000, Cục quản

lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã khuyến cáo sử dụng botulinum

neurotoxin A trong điều trị loạn trương lực cổ. Nghiên cứu cho thấy botulinum

neurotoxin có hiệu quả hơn cả các thuốc kháng cholinergic vốn được xem là thuốc

uống có hiệu quả nhất trong điều trị loạn trương lực [23], [31]. Và hiện nay,

botulinum neurotoxin được xem là lựa chọn đầu tiên trong điều trị LTL cổ trong các

hướng dẫn của Mỹ cũng như của châu Âu [17], [120], [121].

Có tất cả 7 loại botulinum neurotoxin (A, B, C, D, E, F và G) nhưng chỉ có 2

loại A và B dùng trong điều trị. Các loại botulinum neurotoxin có những đặc tính

dược lý và hiệu lực tác dụng khác nhau, liều lượng không tương đương nhau kể cả

trong cùng một nhóm. Trong nhóm botulinum neurotoxin A, Abobotulinum toxin là

một thuốc đã được nghiên cứu ở nhiều nước trên thế giới với nhiều loại hình nghiên

cứu như nghiên cứu quan sát, can thiệp mở và cả nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên.

Kết quả của các nghiên cứu đều cho thấy abobotulinum toxin có hiệu quả và an toàn

trên bệnh nhân loạn trương lực cổ [31], [112], [137], [151]. Năm 2009, Cục quản lý

dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ cũng đã khuyến cáo sử dụng abobotulinum toxin

trong điều trị loạn trương lực cổ. Đồng thời, cục này cũng đưa ra hộp cảnh báo về

tính an toàn của việc sử dụng thuốc. Những năm gần đây, hai nghiên cứu lớn pha IV

được thực hiện ở Hoa Kỳ và châu Âu cũng đã xác nhận hiệu quả và tính an toàn của

abobotulinum toxin trong điều trị loạn trương lực cổ trong thực hành lâm sàng hàng

ngày [94], [134]. Tại châu Á và Đông Nam Á, một số nước đã có báo cáo về kinh

nghiệm điều trị abobotulinum toxin trên bệnh nhân loạn trương lực cổ và cho thấy

việc sử dụng thuốc này là hiệu quả và an toàn [27], [89]. Tuy nhiên, vẫn có một tỉ lệ

bệnh nhân không đáp ứng cũng như một tỉ lệ bệnh nhân dễ bị tác dụng phụ với điều

trị abobotulinum toxin. Lý do vì sao có sự không đáp ứng cũng như tác dụng phụ

này vẫn chưa được hiểu đầy đủ.

Tại Việt Nam, vài bệnh viện đã bắt đầu ứng dụng abobotulinum toxin để

điều trị những bệnh nhân loạn trương lực khu trú như loạn trương lực cổ [3], [9],

loạn trương lực bàn tay [2], co thắt mi mắt [1], cũng như rối loạn vận động khác [4],

[10], [12]. Trong đó, hai nghiên cứu bước đầu đánh giá vai trò của abobotulinum

toxin trong điều trị bệnh nhân loạn trương lực cổ cho thấy hiệu quả và tính an toàn

của phương pháp điều trị này [3], [9]. Tuy nhiên, vẫn có một tỷ lệ bệnh nhân không

đáp ứng hay dễ bị tác dụng phụ khi điều trị abobotulinum toxin mà lý do cho đến

nay vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Hơn nữa, mong muốn phổ biến rộng rãi kỹ thuật

tiêm abobotulinum toxin cho bác sĩ chuyên khoa thần kinh Việt Nam như là một

phương thức điều trị có ý nghĩa trong thực hành lâm sàng thần kinh ha ng ngày.

Từ những lý do nêu trên, tôi quyết định tiến hành nghiên cứu “Điều trị loạn

trương lực cổ bằng abobotulinum toxin” với các mục tiêu sau:

1. Đánh giá hiệu quả của abobotulinum toxin trong điều trị loạn trương lực

cổ.

2. Đánh giá tính an toàn của abobotulinum toxin trong điều trị loạn trương

lực cổ bằng việc xác định tỉ lệ và độ nặng của các tác dụng phụ liên quan

với điều trị.

3. Tìm các yếu tố liên quan đến quyết định chọn liều điều trị, hiệu quả và

tác dụng phụ của điều trị loạn trương lực cổ bằng abobotulinum toxin.

Chƣơng 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. TỔNG QUAN VỀ LOẠN TRƢƠNG LỰC

Loạn trương lực (LTL) có tỉ lệ hiện mắc ước tính khoảng 50/100.000 dân với

LTL nguyên phát khởi phát sớm và 30 – 7320/100.000 dân với LTL nguyên phát khởi phát muộn. Tỉ lệ mới mắc ước tính khoảng 2/106 dân/ năm với LTL khởi phát sớm và 24/106 dân/năm với LTL khởi phát muộn [53].

LTL thường được phân loại dựa theo tuổi khởi phát gồm tuổi nhũ nhi

(≤ 2 tuổi), thiếu nhi (3 – 12 tuổi), thanh - thiếu niên (13 – 20 tuổi), thành niên (21 –

40 tuổi), và trung niên (> 40 tuổi). LTL cũng được phân loại dựa theo vùng cơ thể

ảnh hưởng gồm LTL khu trú (ảnh hưởng một vùng cơ thể), LTL theo đoạn (ảnh

hưởng ≥ 2 vùng cơ thể kế cận nhau), LTL nhiều ổ (ảnh hưởng ≥ 2 vùng cơ thể

không kế cận nhau), LTL nửa thân (ảnh hưởng tay và chân cùng bên), và LTL toàn

thể (ảnh hưởng trục thân và ≥ 2 vùng cơ thể khác). Nhìn chung, vẫn có sự thống

nhất rằng các phân loại được đề nghị trước đây dựa vào tuổi và sự phân bố theo

vùng cơ thể là hữu dụng trong thực hành lâm sàng. Ngoài ra còn có phân loại theo

kiểu diễn tiến theo thời gian, phối hợp triệu chứng rối loạn vận động khác, và triệu

chứng thần kinh và tổng quát khác đi kèm [19].

Nguyên nhân LTL rất đa dạng, có loại LTL với nguyên nhân chồng lấp trong

nhiều nhóm, nhưng cũng nhiều loại LTL chưa được biết nguyên nhân một cách đầy

đủ. Do đó, phân loại theo nguyên nhân vẫn thay đổi thường xuyên do nguyên phân

mới phát hiện ngày càng tăng. Hiện tại, theo sự đồng thuận của Hội rối loạn vận

động và bệnh Parkinson quốc tế (International Parkinson – Movement disorder

Society: IP-MDS), nguyên nhân LTL được chia thành nhóm mắc phải, thoái hóa, di

truyền, và vô căn [19]. Nhóm nguyên nhân mắc phải gồm tổn thương não chu sinh,

nhiễm trùng, thuốc, độc tố, mạch máu, u, chấn thương và do tâm lý; Nhóm nguyên

nhân thoái hoá gồm liệt trên nhân tiến triển, teo nhiều hệ thống, thoái hoá vỏ não

hạch đáy…; Nhóm nguyên nhân di truyền gồm di trội trên nhiễm sắc thể thường, di

truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, di truyền liên kết giới tính, và di truyền ti thể.

Nhóm chưa thấy nguyên nhân (vô căn) gồm LTL đơn phát hoặc LTL có tính gia

đình [19].

Điều trị LTL cần lưu ý xác định nguyên nhân và điều trị theo nguyên nhân, ví

dụ như LTL do bệnh Wilson, do thuốc, tổn thương cấu trúc, bất thường chuyển

hoá… Một số trường hợp LTL khởi phát sớm cần xem xét điều trị thử levodopa.

Tuy nhiên, điều trị LTL đến nay vẫn chủ yếu là điều trị triệu chứng và bao gồm bốn

nhóm điều trị chính là thuốc, botulinum neurotoxin, phẫu thuật và vật lý trị liệu. Ưu

tiên điều trị thuốc cho những bệnh nhân LTL toàn thể, điều trị botulinum neurotoxin

cho bệnh nhân LTL khu trú, và phẫu thuật cho những bệnh nhân LTL tàn phế và

không đáp ứng với các phương pháp trên [81], [97].

1.2. TỔNG QUAN VỀ LOẠN TRƢƠNG LỰC CỔ

1.2.1. Dịch tễ học

Mặc dù được xem là loại LTL khu trú thường gặp nhất, tỉ lệ hiện mắc và mới

mắc của LTL cổ trong dân số vẫn chưa được đánh giá đầy đủ và chính xác dựa trên

các nghiên cứu hiện có. Theo một báo cáo ở Minnesota, Hoa Kỳ, tỉ lệ hiện mắc và

mới mắc lần lượt là 8,9/100.000 dân và 1,1/100.000 dân/năm [106]. Gần đây hơn,

một nghiên cứu phân tích gộp cho thấy tỉ lệ hiện mắc và mới mắc lần lượt là

4,98/100.000 dân và 1,07/100.000 dân/năm. Tỉ lệ hiện mắc LTL cổ có sự khác biệt

giữa châu Âu và châu Á, cụ thể tỉ lệ hiện mắc ở châu Âu là 6,71/100.000 dân và ở

Nhật Bản là 2,52/100.000 dân (p=0,0015) [127].

Theo một nghiên cứu lớn ở châu Âu, LTL cổ nguyên phát thường gặp ở nữ

hơn nam với tỉ lệ nữ : nam là 1,4 – 1,9 : 1 [59]. Một nghiên cứu phân tích gộp cũng

cho thấy có sự khác biệt giữa nam và nữ với tỉ lệ hiện mắc ở nữ là 6,48/1000.000

dân và ở nam là 4,98/100.000 dân, tỉ lệ nữ : nam là 1,3 : 1 [127]. Gần đây hơn, một

nghiên cứu phân tích gộp với nhiều nghiên cứu hơn cho thấy tỉ lệ nữ : nam là 1,7 : 1

[54].

Tuổi thường gặp nhất là 40 – 50 tuổi, trung bình là 42. Mặc dù bệnh thường

gặp ở nữ nhiều hơn nam, tuổi khởi phát ở nam thường trẻ hơn nữ với tuổi khởi phát

thường gặp ở nam là 39,2 và ở nữ là 42,9 [59]. Sự khác biệt về tuổi khởi phát giữa

hai giới có thể phản ánh sự khác nhau về yếu tố di truyền, tiếp xúc với yếu tố môi

trường, giáo dục, mức thu nhập cũng như khả năng tìm kiếm sự chăm sóc y tế [54].

1.2.2. Nguyên nhân

Như đã khái quát ở trên, nguyên nhân LTL nói chung và LTL cổ nói riêng rất

đa dạng và chưa được biết một cách đầy đủ. Phân loại theo nguyên nhân vẫn chưa

có sự thống nhất do sự hiểu biết về nguyên nhân ngày càng tăng và sự không thống

nhất trong việc giải thích cơ chế sinh bệnh tương quan với kiểu hình.

LTL cổ có thể biểu hiện lâm sàng khu trú hoặc phối hợp với LTL ở những

vùng khác của cơ thể. Giống như LTL nói chung, LTL cổ có thể do nguyên nhân

mắc phải, thoái hóa, di truyền hay vô căn. Bởi vì LTL cổ thường khởi phát ở người

lớn nên chúng ta thường quan tâm đến phân loại theo nguyên nhân LTL cổ nguyên

phát hay thứ phát. LTL cổ nguyên phát có thể phân thành nhóm do gen (LTLdi

truyền) hoặc đơn phát (LTL vô căn) mà có thể do vài nguyên nhân đã biết. Trái lại,

các yếu tố nguy cơ thứ phát của LTL cổ gồm chấn thương, chuyển hóa, nhiễm trùng

và các bất thường thần kinh. Trong khi phân biệt giữa nguyên phát và thứ phát

không phải lúc nào cũng đơn giản, LTL nguyên phát là những trường hợp không tìm

thấy nguyên nhân LTL từ bệnh sử (kể cả yếu tố dịch tể và phả hệ), khám lâm sàng

và cận lâm sàng, kể cả hình ảnh học. LTL cổ nguyên phát còn được xác định thêm

nữa bởi việc loại trừ tiền sử bệnh thần kinh và/hoặc tiếp xúc với các thuốc gây bệnh

như thuốc ức chế thụ thể dopamine [126]. Và cuối cùng là tầm soát gen để xác định

tính di truyền của LTL cổ được gọi là nguyên phát. DYT-23, DYT-24 và DYT-25 là

ba thể LTL đơn thuần khởi phát ở người lớn mới được phát hiện gần đây. Chúng

đều là LTL khu trú ở cổ hoặc LTL đoạn ưu thế cổ.

DYT-23 là do đột biến trên exon 7 của gen CIZ1 (Cip1-interacting zinc ﬁnger

protein 1), kiểu đột biến điểm (c.790A>G, p.S264G). Đột biến c.790A>G gây ra

kiểu CIZ1 đứt đoạn; Đột biến p.S264G cũng làm thay đổi vị trí nhân của CIZ1. Đột

biến CIZ1 gây ra LTL cổ nguyên phát khởi phát ở người lớn có thể thông qua sự

thúc đẩy phát triển các bất thường tâm thần kinh ở người lớn [153].

DYT-24 là do các đột biến gen ANO3 (anocta- min 3) được tìm thấy trên

những bệnh nhân LTL đầu cổ khởi phát người lớn. Đây là thể LTL đầu - cổ di

truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. Tầm soát di truyền đã xác định được 6 đột

biến riêng biệt trên gen ANO3 [38].

DYT-25 (hay DYT-GNAL) là do đột biến gen GNAL (guanine nucleotide-

binding protein [G protein], alpha activating activity polypeptide, olfactory type)

gặp ở những bệnh nhân LTL đầu cổ khởi phát ở người lớn. Tuổi thường gặp là thập

niên 40 (dao động từ 7-54 tuổi). Trong 39 gia đình bệnh nhân LTL toàn thể nguyên

phát, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra được 6 đột biến gen GNAL [68]. Điều

đáng lưu ý là mặc dù GNAL nằm trên ổ gen DYT7, nó dường như không bị đột

biến ở những gia đình DYT7 và sự tồn tại của ổ gen DYT7 đang bị nghi ngờ [150].

1.2.2.1. Mối liên hệ giữa Loạn trương lực cổ với chấn thương

Một số nhỏ trường hợp LTL cổ có thể liên quan với chấn thương đầu, cổ

hoặc vai. Các dữ liệu gợi ý rằng thời gian biểu hiện sau chấn thương là yếu tố xác

định về biểu hiện lâm sàng. Bệnh nhân biểu hiện LTL cổ muộn sau chấn thương (3

tháng đến 1 năm) có biểu hiện lâm sàng khó phân biệt với LTL cổ nguyên phát.

Trong khi khởi phát sớm sau chấn thương (trong vòng 4 tuần) có biểu hiện lâm sàng

đặc trưng như giảm cử động cổ, nâng vai ưu thế, tư thế dai dẳng, vắng các cử động

không chủ ý và mẹo cảm giác, và kém đáp ứng với botulinum neurotoxin [122].

1.2.2.2. Loạn trương lực liên quan với thuốc (loạn trương lực muộn)

LTL muộn là một trong nhiều hội chứng ngoại tháp khác nhau do các thuốc

ức chế hoạt tính dopamine của hệ thần kinh trung ương gây ra. Chúng có thể ảnh

hưởng lên bất kỳ vùng nào của cơ thể, tuy nhiên đầu và cổ là thường gặp nhất. Khởi

bệnh thường âm thầm với 2/3 trường hợp khởi phát ở mặt, cổ hoặc cả hai. Ba phần

tư trường hợp diễn tiến khu trú hoặc khoanh đoạn, còn tiến triển LTL toàn thể thì

hiếm gặp. Tỉ lệ hiện mắc ở nam cao hơn nữ. Các thuốc chống loạn thần ức chế thụ

thể dopamine của hệ thần kinh trung ương có thể gây LTL muộn. Các thuốc khác có

thể gây LTL muộn như thuốc chống nôn, procloperazin, metoclopramide, và thuốc

chống trầm cảm amoxapine. Ức chế thụ thể dopamine D2 (phân nhóm ức chế

adenylyl cyclase của các thụ thể dopamine ở nhân đuôi, bèo sẫm và cầu nhạt) có thể

chịu trách nhiệm cho LTL muộn [122].

1.2.3. Sinh lý bệnh

Cho đến nay, cở sở sinh lý bệnh trong LTL vẫn chưa được biết một cách rõ

ràng. Các nghiên cứu về điện cơ kim và dẫn truyền thần kinh cho thấy các sợi thần

kinh vận động ngoại biên và chức năng bó vỏ gai đường kính lớn đều bình thường.

Trên nghiên cứu điện cơ đa kênh cho thấy có sự kết hợp giữa các hoạt động điện cơ

với sự đồng co cơ đối vận trên lâm sàng [25]. Bất thường điện cơ đa kênh là cơ sở

cho việc điều trị botulinum neurotoxin trong LTL [152]. Một số vấn đề chung vể

sinh lý bệnh của LTL đã được biết từ các nghiên cứu đã có. Thứ nhất, liên quan với

LTL mắc phải, người ta đã xác định rõ ràng rằng có nhiều vùng não bị bệnh có thể

gây ra LTL như hạch nền, đồi thị, thân não, thùy đỉnh và tiểu não. Thứ hai, do thiếu

sự thoái hóa thần kinh rõ ràng ở những bệnh nhân LTL được gọi là nguyên phát,

chúng được xếp vào loại rối loạn thần kinh chức năng do bắt nguồn từ những bất

thường vi kết nối thần kinh, tính mềm dẽo (plasticity) và/hoặc điều hòa synap. Điều

này cũng có thể xảy ra trong một số trường hợp LTL mắc phải (ví dụ như LTL triệu

chứng xảy ra sau một thời gian dài bị chấn thương não) gợi ý những thay đổi chức

năng thứ phát. Và thứ ba, mặc dù LTL nguyên phát và mắc phải thường có đặc điểm

lâm sàng và sinh lý tương tự, sinh bệnh học có thể liên quan đến các cơ chế khác

nhau [32]. Do đó, sinh bệnh học của LTL cần được nghiên cứu thêm nữa để giúp

chẩn đoán, điều trị và phòng ngừa căn bệnh này tốt hơn.

Đối với LTL cổ, nhiều giả thuyết đã được đưa ra nhằm giải thích sinh lý bệnh

của LTL cổ bao gồm thay đổi hoạt tính tế bào thần kinh dopamine trong LTL, những

bất thường liên quan hệ thống vận động, tổn thương cấu trúc hệ thần kinh trong LTL

cổ, hoạt tính tế bào thần kinh vỏ não và dưới vỏ trong vòng ức chế của vỏ não vận

động, bất thường hệ thống cảm giác, và bất thường tích hợp vận động cảm giác

[122].

Nghiên cứu bệnh học thần kinh giúp tìm ra bằng chứng liên quan đến bất kỳ

vùng não nào có thể có liên quan với LTL. Ví dụ tổn thương choán chỗ hố sau hoặc

tổn thương tủy sống có thể gây LTL cổ [102]. Nghiên cứu cả hai cấu trúc và mô học

cho thấy bất thường tiểu não ở bệnh nhân LTL cổ. Hơn nữa, các thương tổn nhân

sâu tiểu não, kích thích tiểu não hoặc lấy bỏ khối u hố sau giúp cải thiện LTL ở một

số bệnh nhân. Tuy nhiên bằng chứng bệnh học thần kinh nhỏ nên chưa đủ để kết

luận [90].

Nghiên cứu hình ảnh học PET cho thấy những thay đổi hoạt động chuyển

hóa hạch nền (thường tăng ở nhân bèo) ở nhiều thể LTL bao gồm cả LTL cổ [149].

Có nhiều báo cáo liên quan đến LTL cổ do tổn thương vỏ não thùy đính. Trên

nghiên cứu PET dòng máu, các vùng vỏ não thường liên quan nhiều nhất là vỏ não

cảm giác hoặc vận động nguyên phát, vùng lập trình vận động thùy trán, cũng có

thể thấy ở vùng thùy đính sau và thùy thái dương. Xử lý cảm giác bất thường được

ghi nhận trong LTL khu trú, co thắt mi mắt và LTL cổ [102].

Một số y văn đề cập vai trò của nhân kẽ Cajal (interstitial nucleus of Cajal)

như là đích cho LTL cổ [122]. Nhân kẽ Cajal còn được đề nghị như là một trung

tâm kiểm soát tư thế đầu cổ chứ không là đích cho các LTL khác [102]. Ngoài ra,

tổn thương và ảnh hưởng của thuốc lên thân não (ví dụ: nhân kẽ Cajal, nhân cuống

cầu, và nhân đỏ nhận xung động từ hạch nền và tiểu não) cũng có thể tạo ra cử động

LTL [149]. Cũng có vài báo cáo liên quan đến sang thương tủy sống cổ gây LTL cổ

với nhiều tư thế khác nhau như vẹo cổ xoay, gập, ngửa… [88]. Hầu hết LTL cổ do

sang thương này là thể bất thường tư thế, còn thể giật và run thì hiếm. Cơ chế được

nghĩ là liên quan với rối loạn phản hồi cảm giác từ cơ cổ đến não [102].

1.2.4. Lâm sàng

Nói chung, LTL cổ được chia thành 3 loại chính dựa vào triệu chứng học,

tuổi khởi phát và nguyên nhân. Triệu chứng học thường dựa vào phân bố giải phẫu

của các triệu chứng, có thể là khu trú, phân đoạn hay toàn thể. Ví dụ: biểu hiện khu

trú của LTL cổ là chỉ ảnh hưởng một nhóm nhỏ cơ vùng cổ ở người lớn. LTL cổ

cũng có thể là biểu hiện một phần của LTL đoạn liên quan với một nhóm cơ liên tục

như cơ chi trên, cơ đầu mặt. Cuối cùng, LTL cổ là một biểu hiện của LTL toàn thể,

là loại LTL ảnh hưởng lan rộng nhiều nhóm cơ trong đó có cơ vùng cổ và thường

khởi phát sớm [126].

Cho tới gần đây, thuật ngữ LTL cổ vẫn chưa được sử dụng thống nhất. Mặc

dù thuật ngữ “vẹo cổ co thắt” vẫn còn được sử dụng trên lâm sàng nhưng trong một

nghiên cứu, 38% bệnh nhân có biểu hiện là LTL cổ không co thắt. Cử động của LTL

cổ có thể là dai dẳng và bệnh nhân thường biểu lộ các tư thế khác nhau như co cứng

và cố định, từng lúc, và hoặc là giật (clonic) hoặc giống như run. Thuật ngữ “vẹo

cổ” ngụ ý là xoay cổ trong đó hướng xoay cổ là hướng xoay của cằm. Tuy nhiên,

ngoài dấu hiệu xoay cổ, các tư thế và cử động khác cũng có thể hiện diện trên một

bệnh nhân như gập cổ, ngửa cổ, nghiêng cổ, và lệch cổ sang bên hoặc ra trước. 66 –

81% bệnh nhân biểu hiện lâm sàng là sự kết hợp nhiều tư thế trên [126]. Ví lý do

này và vì thuật ngữ LTL cổ nói lên bất thường vùng cổ nên nó được thay thế cho

thuật ngữ “vẹo cổ co thắt” [141].

Mặc dù biểu hiện lâm sàng của LTL cổ đa dạng, một số triệu chứng có thể hỗ

trợ cho việc đánh giá. Khởi phát bệnh, bệnh nhân thường ghi nhận có cảm giác cổ

bị “đẩy” hoặc “kéo” và/hoặc xoắn hoặc giật đầu không chủ ý. Ngoài thay đổi tư thế,

bệnh nhân cũng có những than phiền về cảm giác, đặc biệt đau là triệu chứng góp

phần gây tàn phế cho người bệnh. Đau thường lan tỏa ở cổ và lan đến vùng vai và

đầu bị vặn, đau liên tục hoặc từng lúc. Người bệnh cũng có cảm giác cứng cổ. Các

biểu hiện lâm sàng thường gây đau theo thứ tự là xoay cổ, nghiêng cổ, ngửa cổ và

gập cổ [126].

1.2.5. Tiến triển bệnh

Diễn tiến bệnh thay đổi tùy theo từng người bệnh. Đa số người bệnh (83%)

có bất thường tư thế đầu kéo dài > 75% thời gian trong ngày, trong đó giật đầu

và/hoặc co thắt cơ cổ chiếm 62% các trường hợp [126]. Nhiều bệnh nhân mô tả

triệu chứng bệnh diễn tiến nặng trong suốt 5 năm đầu của bệnh, sau đó triệu chứng

ổn định. Khoảng 20% trường hợp LTL thường lan ra khỏi vùng cổ nhưng hiếm khi

toàn thể, thường gặp nhất là LTL hàm miệng, co thắt mi mắt, LTL khu trú bàn tay

người viết, LTL trục thân [83].

Một số nghiên cứu cho thấy, 12 – 20% trường hợp, triệu chứng thuyên giảm

một phần hoặc hoàn toàn mà không do điều trị. Tuy nhiên, điều này có thể dưới

mức ước tính do những bệnh nhân thể nhẹ không được nhận ra hoặc không tìm đến

bác sĩ điều trị. Tuổi khởi phát bệnh sớm là dấu hiệu lâm sàng hằng định duy nhất có

liên quan với sự thuyên giảm, và sự thuyên giảm xảy ra trong 2 năm đầu tiên

thường không hằng định [126].

Một số yếu tố giúp thuyên giảm triệu chứng thường được ghi nhận rõ. Vai trò

của cơ chế cảm giác được phản ánh qua việc bệnh nhân sử dụng mẹo cảm giác để

giảm co cơ do LTL. Khởi đầu sờ cằm, mặt, hoặc đầu có thể có hiệu quả. Mặc dù các

kích thích này có thể rất hữu ích đối với nhiều bệnh nhân ở giai đoạn sớm của bệnh,

nhưng chúng mất hiệu quả dần khi bệnh tiến triển. Cơ chế của kích thích cảm giác

vẫn chưa rõ, nhưng gợi ý một yếu tố cảm giác có khả năng là cơ chế của rối loạn

vận động này [126].

Tàn phế thường gặp trong LTL cổ hơn các thể LTL khu trú khác. Mức độ dao

động từ nhẹ như khó chịu chủ quan đến nặng có thể ảnh hưởng công việc và hoạt

động xã hội, người bệnh có thể giảm năng suất công việc, có thể bị mất việc hoặc

ngừng các hoạt động xã hội. LTL cổ cũng ảnh hưởng chất lượng sống đáng kể khi

so với các bệnh thần kinh khác như bệnh Parkinson, xơ cứng rải rác và đột quị

[126].

Bệnh nhân LTL cổ thường bị ảnh hưởng lên đến 47 – 84% năng suất công

việc trước khi điều trị và có đến 23% bệnh nhân LTL cổ mất việc. Đau là yếu tố tàn

phế chính liên quan với LTL cổ. Đau gặp ở khoảng 68 – 75% trường hợp LTL cổ.

Đau có thể là tại chỗ hoặc lan từ cổ đến vai. Đau có thể có nguồn gốc từ ngoại biên

(từ cơ bị ảnh hưởng) nhưng cũng có thể có nguồn gốc trung ương vì một số trường

hợp điều chỉnh tư thế LTL bằng botulinum neurotoxin không giúp cải thiện đau

[126].

Ngoài ra, LTL cổ có thể gây ra các biến chứng khác khi bệnh tiến triển và

không được điều trị hiệu quả như thoái hóa cột sống cổ, chèn ép rễ, tủy, chèn ép

thần kinh trụ do dùng tay làm kích thích cảm giác. Khi bệnh tiến triển, các triệu

chứng tâm thần xuất hiện như trầm cảm chiếm 24 – 29% trường hợp [126]. Mặc dù

các nghiên cứu về tử vong không được tiến hành trên những bệnh nhân LTL cổ

nguyên phát, không có bằng chứng cho thấy tỉ lệ tử vong tăng ở bệnh nhân LTL cổ

[54].

1.2.6. Chẩn đoán

Cho đến nay vẫn chưa có tiêu chuẩn chẩn đoán LTL cổ mà việc chẩn đoán

LTL cổ vẫn chủ yếu dựa vào lâm sàng và như vậy kinh nghiệm của các chuyên gia

về rối loạn vận động trong chẩn đoán là rất cần thiết. Cùng với việc khám thần kinh

thường qui, hỏi bệnh là bước đầu tiên và quan trọng nhất trong chẩn đoán LTL cổ.

Tiếp theo nên chú ý khám các tư thế hoặc cử động bất thường. Xác định chính xác

các cơ liên quan với cử động bất thường bằng cách quan sát cơ co, cơ phì đại, và sờ

thấy cơ co hoặc co thắt và/hoặc nhạy đau. Các dấu hiệu khác giúp xác định LTL cổ

gồm mẹo cảm giác, vài cử động làm nặng triệu chứng LTL cổ như đi, cử động lặp

lại xen kẽ chi trên, viết. Tắt điện hoặc yêu cầu bệnh nhân nhắm mắt, thư giãn và cho

phép đầu lệch tối ưu tại một thời điểm nào đó cũng có thể thúc đẩy sự xuất hiện tối

ưu hướng vận động [126].

Thường phân biệt LTL cổ với các nguyên nhân khác của tư thế cổ bất thường

bằng hỏi bệnh sử kỹ, khám thực thể và cận lâm sàng. Các sang thương trong trục

như nang nhầy não thất ba và các sang thương thân não, tủy cổ cũng có thể gây vẹo

cổ không do LTL. Vẹo cổ cơ học này có thể biểu hiện như LTL cổ và đặc trưng bởi

tư thế bất thường dai dẳng suốt lúc ngủ, đau liên tục, vắng các yếu tố làm nặng hoặc

thuyên giảm, không có phì đại cơ và tư thế cố định. Rối loạn vận động nhanh cũng

cần phân biệt như run, tic, và giật cơ. Với các trường hợp giả LTL cổ do bệnh lý

khớp, cơ xương, nhiễm trùng… hình ảnh học có thể giúp loại trừ các bất thường cột

sống cổ [126].

Như với bất kỳ rối loạn vận động nhanh nào, chẩn đoán LTL nói chung và

LTL cổ nói riêng cần dựa vào tốc độ, nhịp độ và biên độ của cử động đó. Đặc tính

đầu tiên giúp chẩn đoán LTL là cử động LTL thường không quá nhanh hay quá

chậm, nhịp độ không quá đều, và biên độ không quá lớn cũng không quá nhỏ. Qui

luật chung cho chẩn đoán cử động LTL là hiếm khi đủ nhanh để nhầm với giật cơ,

hiếm khi đủ chậm để nhầm với múa vờn. Tư thế dai dẳng là một dấu hiệu đặc trưng

thứ hai của LTL. Đặc tính thứ ba giúp chẩn đoán LTL là sự hiện diện các triệu

chứng hỗ trợ bao gồm kích thích cảm giác (mẹo cảm giác), đặc hiệu theo công việc,

dấu soi gương, đồng co cơ đồng vận – đối vận, điểm thuyên giảm và thay đổi chức

năng. Hình 1.1 tóm tắt qui trình chẩn đoán LTL cổ. Đặc tính vận động (tốc độ, nhịp

độ và biên độ) là hữu ích nhưng không đủ để chẩn đoán LTL mà chỉ được xem là có

thể là LTL. Sự hiện diện thêm một trong ba đặc tính mẹo cảm giác, vận động đặc

hiệu theo công việc (ngoại trừ run đặc hiệu theo công việc) hoặc một tư thế dai dẳng

không phải giả LTL là đủ cho chẩn đoán LTL. Trong trường hợp không có ba đặc

tính trên, sự hiện diện của càng nhiều đặc tính phụ khác thì khả năng chẩn đoán

càng cao. Sơ đồ trong hình 1.1 là sự đồng thuận của các chuyên gia trong chẩn đoán

LTL cổ chứ không phải là tiêu chuẩn chuẩn đoán và chưa được kiểm định về giá trị

và độ tin cậy [67].

Hình 1.1: Sơ đồ chẩn đoán loạn trương lực.

“Nguồn: Frucht và cộng sự, 2013” [67]

1.2.7. Các thang điểm đánh giá

Đối với LTL cổ, không có các thông số đánh giá khách quan và chính xác

giống như thông số huyết áp ở bệnh nhân tăng huyết áp, thông số chức năng hô hấp

ở bệnh nhân suyễn. Điều này nhấn mạnh sự cần thiết phải có các thang điểm đánh

giá đáng tin cậy cho các thể LTL cổ khác nhau [85].

Có nhiều thang điểm đã được sử dụng để đánh giá LTL cổ. Năm 1985, Tsui

và cộng sự đưa ra thang điểm đánh giá LTL cổ và thang điểm được mang tên ông

[139]. Năm 1997, các chuyên gia đã thống nhất đưa ra thang điểm UDRS (Unified

Dystonia Rating Scale) nhằm đánh giá độ nặng của các thể LTL khu trú khác nhau.

Tuy nhiên, thang điểm này không đặc hiệu cho LTL cổ [45]. Năm 1990, thang điểm

TWSTRS (Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale) ra đời và có cả

phần hướng dẫn đánh giá bằng video [46]. Thang điểm TWSTRT gồm ba phần chính

là mức độ nặng, mức độ tàn phế và mức độ đau. Trong phần đánh giá độ nặng gồm

có 6 mục nhỏ gồm (A) mức độ cử động tối đa (xoay, nghiêng, gập - ngửa, lệch sang

bên và lệch trước-sau); (B) yếu tố thời gian; (C) ảnh hưởng của mẹo cảm giác; (D)

nâng vai/lệch trước; (E) biên độ vận động (không có sự trợ giúp của mẹo cảm giác) và (F) thời gian (duy trì tư thế đầu ở vị trí trung tính với dao động chấp nhận là 100

mà không dùng mẹo cảm giác trong thời gian tối đa 60 giây). Yếu tố thời gian này

nhân 2 lần. Như vậy, tổng điểm cho độ nặng tối đa là 35 điểm. Phần đánh giá mức

độ tàn phế cũng gồm 6 mục nhỏ nhằm đánh giá ảnh hưởng của LTL cổ lên hoạt

động hàng ngày như thực hiện công việc làm hay nội trợ, hoạt động sống hàng ngày

(ăn, mặc, vệ sinh cá nhân), lái xe, đọc sách báo, xem ti vi và các hoạt động ngoài xã

hội. Mỗi mục nhỏ này được đánh giá theo điểm 0 – 5. Như vậy, tổng điểm tối đa

của phần này là 30. Phần đánh giá đau gồm ba mục nhỏ với mức độ đau, thời gian

đau trong ngày và mức độ tàn phế do đau gây ra. Tổng điểm tối đa cho phần đau là

20. Tổng điểm TWSTRS dao động từ 0 – 85 điểm. Phần đánh giá phân nhóm độ

nặng theo thang điểm TWSTRS là đánh giá khách quan của nhà nghiên cứu. Phần

này có kèm video hướng dẫn được Comella L. và cộng sự [46] công bố năm 1997.

Còn phần đánh giá mức độ tàn phế và đau là theo chủ quan của người bệnh. Tham

khảo thang điểm TWSTRS ở phụ lục C. Một nghiên cứu trước đây cho thấy độ tin

cậy giữa các nhà đánh giá khi sử dụng thang điểm TWSTRS ở bệnh nhân LTL cổ

thì hệ số tương quan là 0,745 [86].

Thang điểm CDIP-58 (Cervical dystonia Impact Proﬁle - 58) là thang điểm

được Cano và cộng sự [35] xây dựng năm 2004 nhằm đánh giá vấn đề sức khỏe thể

chất và tinh thần của bệnh nhân LTL cổ. Thang điểm gồm 8 mục triệu chứng đầu-

cổ, đau và khó chịu, hoạt động, đi, ngủ, sự bực mình, khí sắc, chức năng tâm lý xã

hội. Mỗi phân nhóm có độ nặng dao động từ 0-100. Điểm càng cao cho thấy chất

lượng sống càng kém. Thang điểm CDIP-58 được xem là nhạy hơn và chuyên biệt

hơn đánh giá chất lượng sống của bệnh nhân loạn trương lực cổ so với thang điểm

SF-36 Health Survey cũng như phân nhóm tàn phế và đau của thang điểm TWSTRS

[34]. Tuy nhiên, sử dụng thang điểm trên để đánh giá chất lượng sống ở bệnh nhân

LTL cổ trên người Việt nam vẫn còn thiếu.

Ngoài ra, còn có các thang điểm đánh giá chất lượng sống như HRQoL

(health-related quality of life), CDQ-24 (Cervical Dystonia 24-item questionnaire).

Nhìn chung, Tsui và TWSTRS là hai thang điểm có giá trị được ứng dụng trong

nhiều nghiên cứu lâm sàng. Ưu điểm của thang điểm Tsui là đơn giản nên dễ sử

dụng trong thực hành nhưng không đánh giá ảnh hưởng chức năng của bệnh nhân,

còn thang điểm TWSTRS thì cho phép đánh giá chính xác hơn khía cạnh chức năng

trong LTL cổ [85].

1.2.8. Điều trị loạn trƣơng lực cổ

Mặc dù ngày càng xác định được nhiều đột biến gen cũng như nguyên nhân,

đa số bệnh nhân LTL vẫn không có nguyên nhân đặc hiệu. Và mặc dù điều trị dựa

theo bệnh học vẫn còn chưa rõ ràng, điều trị LTL cổ hiện nay vẫn là điều trị triệu

chứng [81].

Mục tiêu chính của điều trị LTL cổ là điều trị triệu chứng gồm giảm đau,

giảm tàn phế, cải thiện các hoạt động hàng ngày và giảm bất thường tư thế. Khởi

đầu điều trị cần giải thích rõ cho bệnh nhân rằng đây là một bệnh mạn tính, cần điều

trị lâu dài. Việc điều trị chỉ giúp thuyên giảm triệu chứng, hiện không chữa lành

bệnh. Hướng dẫn bệnh nhân xác định mục tiêu điều trị và cách đạt mục tiêu [129].

1.2.8.1. Điều trị nội khoa

Vai trò của điều trị nội khoa khác có thể có hiệu quả ở bệnh nhân LTL cổ, đặc

biệt ở giai đoạn sớm và triệu chứng nhẹ. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân giai đoạn

trễ và triệu chứng nặng, thuốc ít có hiệu quả đồng thời tác dụng phụ nhiều khi sử

dụng liều cao.

Thuốc dopaminergic: Nhóm thuốc này rất ít hiệu quả ở bệnh nhân LTL cổ.

Tuy nhiên, cần tránh bỏ sót một số hiếm trường hợp LTL đáp ứng dopaminergic

(Dopa Responsive Dystonia) với biểu hiện lâm sàng thể LTL cổ [123].

Thuốc kháng dopaminergic: Trong nhóm kháng dopaminergic, clozapin đã

từng được thử nghiệm điều trị ở bệnh nhân LTL cổ. Tuy nhiên, các nghiên cứu

không thấy bất kỳ sự cải thiện nào [132].

Thuốc kháng cholinergic: Đây là thuốc được xem là rất hữu ích ở tất cả các

thể LTL, kể cả LTL cổ. Nghiên cứu cho thấy 39% bệnh nhân LTL cổ đáp ứng với

trihexyphenidyl [70]. Tuy nhiên, với sự ra đời của BoNT, thuốc kháng cholinergic

ngày càng đóng vai trò thứ yếu [81]. Nghiên cứu so sánh giữa BoNT liều 292 UI

abobotulinum toxin và trihexyphenidyl liều trung bình 16,25mg cho thấy BoNT có

hiệu quả chủ quan và khách quan hơn trihexyphenidyl ở những bệnh nhân LTL cổ

[31], [49].

Baclofen: Sau trihexyphenidyl, baclofen được xem là thuốc có hiệu quả kế

tiếp ở bệnh nhân LTL. Thuốc có hiệu quả với liều 60 – 120 mg/ngày. Tuy nhiên, tỉ

lệ đáp ứng với baclofen ở bệnh nhân LTL cổ chỉ khoảng 11% [70], [81].

Benzodiazepine: Nhóm thuốc này, đặc biệt là clonazepam, có thể có hiệu

quả thêm nữa ở những bệnh nhân không đáp ứng với kháng cholinergic.

Clonazepam thường sử dụng liều trung bình 3,7 mg (1,5 – 12 mg). Tỉ lệ đáp ứng với

clonazepam bệnh nhân LTL cổ khoảng 21% [70].

Mexiletine: Đây là một dẫn xuất của lidocaine. Nghiên cứu cho thấy, với liều

450 – 1200 mg/ngày, mexiletine có hiệu quả cải thiện triệu chứng và an toàn ở bệnh

nhân LTL cổ [107].

1.2.8.2. Botulinum neurotoxin

Từ năm 2000, Cục quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ đã khuyến cáo

sử dụng botulinum neurotoxin (BoNT) trong điều trị LTL cổ và điều trị botulinum

neurotoxin cũng đã được đưa vào giảng dạy trong sách y khoa Việt Nam [7]. Và

hiện nay, BoNT được xem là lựa chọn đầu tiên trong điều trị LTL cổ [120]. Trong

nhiều nghiên cứu, điều trị BoNT hiệu quả lên đến 70 – 90% bệnh nhân (15 – 30%

trường hợp không đáp ứng với BoNT) [47].

BoNT được xem là điều trị chuẩn ở bệnh nhân LTL cổ. Sự thành công phụ

thuộc rất nhiều vào kinh nghiệm và khả năng của người tiêm. Trước thời kỳ BoNT,

LTL cổ được điều trị bằng thuốc uống hoặc phẫu thuật, tuy nhiên hầu hết các trường

hợp đều cho kết quả không như mong đợi. Do đó sự ra đời của BoNT được xem là

nền tảng cho điều trị LTL cổ. Chỉ một số trường hợp nặng và không đáp ứng với

điều trị thuốc uống hoặc tiêm BoNT, phẫu thuật (mà chủ yếu là phẫu thuật kích

thích nhân cầu nhạt) mới được xem xét. Cho đến nay, BoNT được xem là thuốc lựa

chọn hàng đầu cho điều trị LTL cổ trong các hướng dẫn của Mỹ cũng như của châu

Âu [17], [71], [120], [121]. Các nghiên cứu lâu dài còn cho thấy, hiệu quả và tính an

toàn của BoNT có thể kéo dài lên đến 15 năm điều trị liên tục mà không thấy tác

dụng phụ gì đáng kể [41], [92], [113], [136].

1.2.8.3. Điều trị phẫu thuật

Điều trị phẫu thuật LTL cổ đã được thực hiện từ thế kỷ XVII như cắt cơ ức

đòn chũm để điều trị vẹo cổ. Tuy nhiên, do hiệu quả của điều trị phẫu thuật không

như mong đợi nên cho đến nay, phẫu thuật vẫn được xếp sau điều trị nội khoa cho

điều trị LTL cổ. Như đã đề cập ở trên, 70 – 90% bệnh nhân LTL cổ cải thiện với

điều trị botulinum neurotoxin. Như vậy, khoảng 10 – 30% bệnh nhân sẽ không hiệu

quả với phương pháp này. Trong trường hợp đó, phẫu thuật vẫn là phương pháp

được xem xét đến.

Phẫu thuật cắt bỏ ngoại biên chọn lọc

Phẫu thuật cắt bỏ ngoại biên chọn lọc là phẫu thuật cắt bỏ tất cả các dây thần

kinh chi phối cho các cơ có cử động không chủ ý ở bệnh nhân LTL cổ, đồng thời có

thể kèm theo cắt các cơ đó trong khi vẫn bảo tồn các cơ không bị ảnh hưởng nhằm

bảo tồn vận động bình thường của cổ [26]. Chỉ định phẫu thuật cắt bỏ ngoại biên

hiện nay chỉ dành cho những bệnh nhân LTL cổ thất bại với điều trị nội khoa đặc

biệt là với BoNT. Tỉ lệ hiệu quả sau phẫu thuật ghi nhận khoảng 60 – 88% [18].

Biến chứng của phẫu thuật hiếm và thường nhẹ bao gồm khó nuốt, yếu cơ với tỉ lệ

1 – 2% [17]. Hiện nay có hai phương pháp phẫu thuật là phương pháp Bertrand ở

Đức [26] và phương pháp Taira ở Nhật [131].

Phẫu thuật kích thích não sâu

Phẫu thuật kích thích não sâu (KTNS) đã tạo ra một cuộc cách mạng trong

điều trị rối loạn vận động, đặc biệt đối với bệnh Parkinson và LTL. Một trong

những thuận lợi đáng kể nhất của KTNS so với điều trị tạo sang thương ở chỗ đây

là phương pháp điều trị có thể phục hồi được và ứng dụng cả hai bên mà không gây

ra nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng và không phục hồi như điều trị tạo sang thương.

Hiện nay, KTNS ở bệnh nhân LTL cổ là KTNS đích cầu nhạt trong [99]. KTNS

vùng cầu nhạt trong lần đầu tiên được báo cáo là vào năm 1999 và cho thấy kết quả

đáng khích lệ. Tiếp theo sau đó là các nghiên cứu hàng loạt ca, tiến cứu, quan sát

mù cũng cho thấy kết quả tốt trên những bệnh nhân LTL cổ kháng trị với BoNT với

tỉ lệ cải thiện 50% sau 6 tháng, 43 – 64% sau 12 tháng và 55 – 73% sau 30 – 38

tháng [33], [79], [87], [124]. Kết quả nghiên cứu lâu dài cho thấy, KTNS vẫn có

hiệu quả lên đến 5 năm sau điều trị và một vài bệnh nhân có hiệu quả với mức độ

50% lên đến 10 năm [146]. Một nghiên cứu mới gần đây so sánh có kiểm soát với

nhóm chứng giả (nhóm sham) về hiệu quả của KTNS trên bệnh nhân LTL cổ cũng

cho thấy kích thích nhân cầu nhạt cải thiện triệu chứng hơn so với nhóm không kích

thích sau 3 tháng [144].

Chỉ định lý tưởng cho KTNS vùng cầu nhạt trong là trên những bệnh nhân

LTL cổ kháng với BoNT và không có chỉ định cho phẫu thuật cắt bỏ ngoại biên

chọn lọc như LTL cổ thể run, thể giật cơ, thể lệch sang bên, gập trước và thể phối

hợp phức tạp [17]. Kết quả nghiên cứu gần đây cho thấy KTNS có hiệu quả ngắn

hạn và lâu dài hơn so với phẫu thuật cắt dây thần kinh ngoại vi [79]. Mặc dù vậy,

KTNS vẫn chưa được xem là một phương pháp điều trị thường qui trong thực hành

ở những bệnh nhân kháng với điều trị BoNT do định nghĩa thế nào là không đáp

ứng với BoNT vẫn chưa thống nhất và phụ thuộc rất nhiều vào kinh nghiệm của bác

sĩ tiêm [15]. Ngoài đích cầu nhạt trong trong điều trị LTL cổ, vài nghiên cứu gần

đây cũng cho thấy hiệu quả của kích thích nhân dưới đồi (subthalamic nucleus) giúp

cải thiện triệu chứng ở bệnh nhân LTL cổ [108], [117].

Tác dụng phụ của KTNS vùng cầu nhạt trong trong LTL cổ cũng giống như

trong phẫu thuật KTNS ở bệnh nhân Parkinson bao gồm biến chứng của cuộc mổ

như đột quị, co giật, nhiễm trùng...; biến chứng của điện cực như lệch, gãy điện

cực...; và tác dụng phụ do lập chương trình như co cứng cơ, nói khó, chậm cử động

ở phần cơ thể không LTL, giảm nhận thức... [130], [143].

1.2.8.4. Vật lý trị liệu

Vai trò của vật lý trị liệu đã từng được xem là có hiệu quả trong LTL cổ. Tuy

nhiên, chưa có các nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng nào về vật lý trị liệu trên

nhóm bệnh nhân LTL cổ. Các nghiên cứu khác có cỡ mẫu nhỏ và không được kiểm

soát tốt. Phương pháp vật lý trị liệu đa phương thức kết hợp với tiêm BoNT cho

thấy không cải thiện độ nặng của LTL nhưng bệnh nhân ít đau hơn, tăng hoạt động

chức năng và kéo dài hiệu quả của BoNT hơn. Bằng chứng chất lượng thấp cho thấy

chương trình tập vận động chủ động và kéo căng hết hợp TENS và tiêm BoNT giúp

giảm bất thường tư thế xoay đầu, cải thiện chức năng [52].

Mặc dù vậy, các chương trình vật lý trị liệu phục hồi chức năng hiện nay ở

bệnh nhân LTL chủ yếu dựa vào các chương trình kinh điển và kinh nghiệm cá nhân

với các bài tập chuyên biệt [29]. Tuy nhiên, hiệu quả của các bài tập chưa được

kiểm chứng đầy đủ [50].

1.3. BOTULINUM NEUROTOXIN TRONG ĐIỀU TRỊ LOẠN TRƢƠNG

LỰC CỔ

1.3.1. Lịch sử khám phá ra botulinum neurotoxin

Người đầu tiên đưa ra ý tưởng có thể sử dụng BoNT trong điều trị là bác sĩ

người Đức Justinus Kerner (1786-1862). Khi đó, ông đã mô tả bức tranh lâm sàng

của nhiễm độc BoNT gọi đó là "độc tố lạp xưởng" [60]. Năm 1870, một bác sĩ

người Đức khác tên là Muller đặt tên là "ngộ độc liệt" (botulism), với chữ Latin

"botulus" có nghĩa là "sausage (lạp xưởng)". Năm 1897, giáo sư Van Ermengem là

người đầu tiên phân lập ra vi khuẩn sản xuất BoNT. Ông ấy gọi tên vi khuẩn này là

Bacillus botulinus. Y học hiện nay đặt tên cho vi khuẩn này là Clostridium

botulinum. Mặc dù vi khuẩn này rất thường gặp trong xúc xích nhưng ông ấy đã

phân lập chúng từ giăm bông muối [76]. Năm 1928, bác sĩ Herman Sommer thuộc

đại học California, San Francisco phân lập được BoNT-A dạng tinh khiết. Năm

1946, bác sĩ Edward J Schantz cấy C. botulinum và chiết xuất thành công tinh thể

BoNT-A. Năm 1949, nhóm của bác sĩ Burgen khám phá ra rằng BoNT ức chế dẫn

truyền thần kinh-cơ [13].

Những năm 1950, bác sĩ Vernon Brooks từ đại học Western Ontario, London,

Ontario, Canada khám phá ra rằng khi tiêm BoNT vào cơ tăng hoạt tính sẽ ức chế

sự phóng thích acetylcholin từ đầu tận cùng thần kinh vận động [24]. Năm 1973,

bác sĩ Alan B. Scott từ viện nghiên cứu mắt Smith-Kettlewell, San Francisco, CA,

USA đã thử nghiệm BoNT-A trên khỉ và lần đầu tiên điều trị thành công lác mắt ở

người vào năm 1980 [138].

Tháng 12/1989, Cục quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ khuyến cáo

sử dụng BoNT-A (onabotulinum toxin) trong điều trị lác mắt, co thắt mi mắt, co thắt

nửa mặt ở bệnh nhân > 12 tuổi. Ngày 21/12/2000, FDA khuyến cáo sử dụng BoNT-

A (onabotulinum toxin) trên bệnh nhân LTL cổ. Và ngày 29/4/2009, FDA khuyến

cáo sử dụng BoNT-A (abobotulinum toxin) trên những bệnh nhân LTL cổ [13].

C. botulinum là một họ gồm nhiều loại vi khuẩn hiếm khí gram dương hình

que. Mỗi loại trong họ vi khuẩn này được xác định nhờ vào sự hiện diện của một

hoặc hai trong 7 loại độc tố BoNT. Như vậy, mỗi loại vi khuẩn có thể tạo ra nhiều

loại độc tố khác nhau và mỗi loại độc tố cũng có thể do nhiều loại vi khuẩn này tạo

ra. Việc phân tích bộ gen của các vi khuẩn giúp xác định nhóm gen sinh độc tố và

loại vi khuẩn nào chứa chúng. Cho đến nay, có tất cả 7 loại BoNT được phát hiện

gồm A, B, C1, D, E, F và G [76].

1.3.2. Cấu trúc phân tử botulinum neurotoxin

BoNT là một chuỗi polypeptide nặng khoảng 150 kDa, gồm hai chuỗi nặng

HC (#100 kDa) và nhẹ LC (#50kDa) liên kết với nhau bằng cầu nối disulfide và một

đoạn protein gọi là dây thắt. Chuỗi nhẹ là một protease. Chuỗi nặng HC gồm hai

đoạn: đoạn kết thúc bằng N (HN, còn gọi là đoạn chuyển vị) giúp chuyển chuỗi nhẹ

LC qua màng hạt nội bào (cytosol); còn đoạn kết thúc bằng C (HC) giúp gắn lên thụ

thể bề mặt tế bào. Đoạn HC gồm hai đoạn nhỏ là HCN và HCC (hình 1.2) [95].

Hình 1.2: Cấu trúc của botulinum neurotoxin A.

“Nguồn: Montal và cộng sự, 2010” [95]

Bản thân BoNT dễ bị phân hủy bởi môi trường acid của dịch dạ dày. Sở dĩ

BoNT được bảo vệ để gây độc tính trên người là vì trong tự nhiên chúng được tạo ra

dưới dạng phức hợp nhiều protein có trọng lượng phân tử cao (#900 kDa). Phức

hợp này gồm BoNT và vài protein gắn với BoNT không gây độc. Protein không gây

độc này gồm protein non-hemagglutinin (NTNH) và protein hemagglutinin (HA).

Tùy theo sự kết hợp mà sẽ cho ra 3 loại phức hợp BoNT theo sơ đồ sau (hình 1.3)

và mỗi loại độc tố có thể kết hợp một hay nhiều phức hợp trên. Chính các protein

này giúp BoNT qua được môi trường acid của dạ dày và được hấp thu vào hệ tuần

hoàn. Trong hệ tuần hoàn, pH kiềm của máu giúp tách BoNT ra khỏi phức hợp và di

chuyển đến vùng tiếp hợp thần kinh cơ [116].

Hình 1.3: Phức hợp botulinum neurotoxin

(NTNH: Protein non-hemagglutinin không gây độc;

HA900: Protein hemagglutinin 900 kDa).

“Nguồn: Rossetto và cộng sự, 2008” [116]

1.3.3. Cơ chế tác dụng

Cơ chế tác dụng của BoNT gồm 4 bước: gắn lên tế bào, nhập bào, chuyển vị

màng vào hạt nội bào của LC và ly giải đích nội bào (hình 1.4 và 1.5) [115], [21].

BoNT có ái lực cao với cả hai thụ thể là protein đặc hiệu và gangliosides (một loại

glycophingolipid) trên đầu tận cùng của tế bào thần kinh vận động (đây còn gọi là

kiểu thụ thể đôi). Khi đến nơi tiếp hợp thần kinh cơ, đoạn HC gắn lên thụ thể đôi

trên bề mặt đầu tận cùng thần kinh [116]. Mỗi loại BoNT gắn lên thụ thể protein đặc

hiệu khác nhau như BoNT-A, E và F gắn lên thụ thể SV2; BoNT-B và G gắn lên thụ

thể Syt (synaptotagmin); còn BoNT-C và D thì vẫn còn bàn cãi [133]. Tiếp đó, các

BoNT được đưa vào nội bào bằng hiện tượng ngoại thực bào. Khi vào trong nội

bào, BoNT nằm trong một tiểu thể màng. Trong môi trường acid này, đoạn HN giúp

chuỗi nhẹ LC tách ra khỏi chuỗi nặng HC (tách cầu nối disulfid) xuyên qua màng

của tiểu thể và tự do vào khoang nội bào tương (cytosol). Một khi vào nội bào

tương, đầu tấn công của BoNT là protease của chuỗi nhẹ (một loại Zn2+-dependent

endopeptidase) giúp tách các liên kết protein đặc hiệu (một loại thụ thể protein gắn

yếu tố nhạy cảm N-ethylmaleimide hòa tan - Soluble N-ethylmaleimide sensitive

factor attachment protein receptor: SNAREs) trên mặt trong của màng trước

synapse, từ đó ức chế các nang synapse hòa vào màng trước synapse để phóng thích

acetylcholin tại điểm nối thần kinh cơ. Các LC của BoNT khác nhau tách các liên

kết protein đặc hiệu khác nhau như BoNT-A và E tách protein SNAP-25; BoNT-B,

D, F và G tách protein synaptobrevin; còn BoNT-C tách cả hai SNAP25 và syntaxin

[133]. Khi acetylcholine không được phóng thích vào khe synapse, hoạt động co cơ

sẽ bị ức chế và do đó cơ bị liệt.

Hình 1.4: Cơ chế hoạt động của botulinum neurotoxin.

“Nguồn: Rossetto và cộng sự, 2013” [115]

(1) BoNT gắn lên polysialogangliosides ở màng trước synapse của đầu tận

cùng thần kinh ngoại biên; (2) BoNT tiếp tục gắn lên thụ thể thứ 2 và được nhập

bào trong nang synapse, các nang này trở nên có tính acid theo sau hoạt động của

bơm proton ATPase; (3) Với tính acid tăng, BoNT thay đổi cấu trúc, xuyên qua

màng lipid của nang và tách chuỗi nhẹ vào trong nội bào tương (cytosol); (4) Trong

nội bào tương, chuỗi nhẹ ly giải proteinlysis của một trong ba proteins SNARE

[115].

Hình 1.5: Cơ chế tác động của botulinum neurotoxin trên SNARE.

“Nguồn: Arnon và cộng sự, 2001” [21]

1.3.4. Sự tái tạo các synapse

BoNT chỉ ảnh hưởng lên các synapse ngoại biên. Hiệu ứng kháng thụ thể bắt

đầu khoảng 5 ngày sau tiêm bắp hoặc trong kênh tủy BoNT và kéo dài ít nhất 15

ngày [133]. Khi sự ức chế các đầu tận cùng thần kinh cholinergic do BoNT giảm đi,

các tế bào thần kinh này sẽ tạo ra các synapse mới thay thế cho các synapse cũ. Sự

tạo mới các synapse giúp cho sự phóng thích acetylcholine phục hồi. Như vậy, độc

tính của các BoNT không gây thoái hóa tế bào thần kinh. Khoảng thời gian cho sự

phục hồi đầy đủ chức năng của màng synapse khoảng 91 ngày [133].

1.3.5. Tác dụng của botulinum neurotoxin trên bệnh nhân loạn trƣơng lực

BoNT tác động trên bệnh nhân LTL chủ yếu qua cơ chế gây mất phân bố

thần kinh ở tấm tận vận động. Tuy nhiên, vẫn có thể có những cơ chế khác đóng

góp vào mà quan trọng nhất là cơ chế ức chế các thụ thể cảm giác hướng tâm. Tác

dụng phụ có thể là yếu cơ tại chỗ hoặc toàn thân. Tác dụng phụ kháng cholinergic

của BoNT là do ức chế dẫn truyền thần kinh phó giao cảm và giao cảm cholinergic.

Tác dụng phụ chủ yếu của kháng cholinergic là giảm tiết nước bọt và mồ hôi, táo

bón, tụt huyết áp tư thế [133].

1.3.6. Tính miễn dịch

Rõ ràng rằng, theo thời gian, hiệu quả điều trị của BoNT-A giảm dần. Sự

hiện diện kháng thể kháng BoNT được xem là nguyên nhân chính gây ra sự đề

kháng này. Ngoài việc bảo vệ BoNT trong ống tiêu hóa, các phức hợp protein cũng

làm tăng tính lạ của cơ thể, từ đó tăng kích thích tạo kháng thể trung hòa chống lại

BoNT [133]. Sự hình thành kháng thể trung hòa ở những bệnh nhân điều trị BoNT

có thể gây ra mất đáp ứng lâm sàng một phần hoặc hoàn toàn đối với chế phẩm đó.

Các yếu tố nguy cơ của thất bại điều trị do sự tạo kháng thể gồm số lần tiêm thuốc,

khoảng cách giữa các lần tiêm, lượng thuốc tiêm và loại thuốc tiêm [57].

1.3.7. Độc tính của botulinum neurotoxin

BoNT là một trong những độc tố mạnh nhất được biết đối với con người,

chúng gây ra liệt nặng nề và có thể tử vong. Liều gây tử vong trung bình (LD50) dao

động từ 0,1 – 1 ng/kg. Nhưng ngược lại, thuốc chứa BoNT lại được sử dụng thành

công trên lâm sàng. BoNT ức chế sự phóng thích chất dẫn truyền thần kinh của các

tế bào thần kinh ngoại biên bị nhiễm nhưng không gây chết chúng. Tuy nhiên, do

BoNT gây liệt các cơ hô hấp nên có thể gây tử vong. Khi bị nhiễm độc BoNT ở

người, việc hỗ trợ hô hấp sẽ giúp cứu sống và phục hồi hoàn toàn sau khi thải hết

độc tố. Thời gian thải hết BoNT tùy thuộc vào loại BoNT và liều lượng. Trường hợp

bệnh nhân nhiễm độc BoNT-A có thể kéo dài > 3 tháng nhưng nếu nhiễm BoNT-D

thì không ảnh hưởng [115].

1.3.8. Giải phẫu học chức năng các cơ vùng cổ

Có hơn 26 cặp cơ chi phối cho vận động vùng cổ [47], trong đó có một số cơ

chính kiểm soát chức năng vận động vùng cổ sẽ được tổng hợp và mô tả dưới đây

[5], [8], [25], [135]. Việc xác định chính xác cơ vùng cổ để tiêm botulinum

neurotoxin cần dựa vào nguyên ủy và bám tận của cơ, giải phẫu bề mặt, giải phẫu

vùng và chức năng vận động của từng cơ ở cổ. Hình ảnh lát cắt ngang qua các đốt

sống cổ C2, C5, C7 (hình 1.6, 1.7 và 1.11) hỗ trợ cho việc định vị các cơ ở vùng

này.

Cơ ức đòn chũm: Cơ này bắt nguồn ở mỏm chũm và bám tận vào hai vùng

là xương ức và xương đòn nên mới có tên ức đòn chũm. Cơ có chức năng xoay đầu

sang đối bên và ngước cằm sang đối bên. Nó cũng có chức năng nghiêng đầu sang

cùng bên. Cơ ức đòn chũm dễ dàng nhìn thấy trên bề mặt da (hình 1.6 và 1.7). Cơ

ức đòn chũm thường được tiêm ở 1/3 trên của cơ.

Hình 1.6: Giải phẫu bề mặt bên vùng cổ.

“Nguồn: Agur và cộng sự, 2013” [14]

Hình 1.7: Giải phẫu bề mặt các cơ vùng cổ mặt trước.

“Nguồn: Lumley và cộng sự, 2008” [91]

(1. Cơ giáp móng; 2. Cơ trâm móng; 3. Cơ ức móng; 4. Cơ ức giáp; 5. Đầu ức

và đầu đòn cơ dưới đòn; 6. Cơ bậc thang trước; 7. Cơ bậc thang giữa; 8. Cơ nâng

vai; 9. Cơ thang)

Cơ gối đầu: Cơ này bắt nguồn từ mỏm gai của thân sống C7 và thân sống

T1-T3, và bám tận vào mỏm chũm. Cơ có chức năng xoay và nghiêng đầu cùng

bên. Khi cả 2 cơ cùng co sẽ ngửa đầu ra sau. Bụng cơ gối đầu được xác định bằng

cách sờ vào góc được tạo bởi bờ sau cơ ức đòn chũm và bờ ngoài cơ thang (góc trên

của tam giác cổ sau). Đây chính là vị trí bụng của cơ gối đầu nằm sát bề mặt da

ngang với mức C2 (hình 1.7). Các mũi tiêm được thực hiện tại vùng này, qua lớp

dưới da là đến cơ gối đầu.

Cơ gối cổ: Cơ bắt nguồn từ mỏm gai của T3-T6 và bám tận vào củ sau của

mỏm ngang của C1-C3 bởi dải gân. Cơ này có chức năng xoay đầu cùng bên. Và

khi cả hai cơ cùng co sẽ ngửa đầu ra sau.

Cơ thang: Cơ thang bắt nguồn từ ụ chẩm, dây chằng gáy và mỏm gai và bám

tận vào phần ba ngoài của xương đòn. Cơ này có chức năng xoay đầu và cổ sang

đối bên, và cũng có chức năng nâng vai. Cơ thang nằm nông ở vùng góc cổ vai. Vị

trí tiêm là ở phía trong cách góc này khoảng 2cm.

Hình 1.8: Hình cắt ngang vùng cổ mức C2.

“Nguồn: Agur và cộng sự, 2013” [14]

Cơ nâng vai: Bắt nguồn từ mỏm ngang của C1-C4 và bám tận vào bờ trong

của xương bả vai. Cơ này nâng bờ trong xương bả vai trong khi đó xoay góc ngoài

xuống dưới. Cùng với cơ trám và cơ thang, cơ nâng vai kéo xương bả vai lên cũng

như nghiêng cổ cùng bên. Vị trí tiêm cơ nâng vai là ở vùng tam giác cổ sau, ngay

dưới cơ gối đầu và ngang mức C5 (hình 1.8). Khi làm nghiệm pháp nâng vai lên sẽ

thấy cơ nâng vai lộ rõ ở vùng này.

Hình 1.9: Hình ảnh cắt ngang vùng cổ mức C5.

“Nguồn: Clemente và cộng sự, 2011” [39]

Cơ bán gai đầu: Bắt nguồn từ mỏm ngang của thân sống C6 và C7 cũng như

mỏm khớp C4-C6, và bám tận vào giữa đường gáy trên và dưới của xương chẩm.

Cơ này thường là nguyên nhân của đau cổ. Mặc dù chức năng chính là ngửa cổ, hạn

chế của cơ này là có thể gây đau khi xoay vào cuối tầm xoay. Nó còn có chức năng

xoay đầu sang đối bên. Cơ bán gai đầu nằm ngay dưới các cơ thang và cơ gối đầu

nên vị trí tiêm cơ bán gai đầu là vị trí tiêm cơ thang hoặc cơ gối đầu nhưng đâm sâu

qua các cơ này khoảng 1 cm.

Cơ bán gai cổ: Bắt nguồn từ mỏm ngang của 5 hoặc 6 đốt sống ngực trên, và

bám tận vào mỏm gai của C2-C5. Cơ bán gai có chức năng nghiêng đầu cùng bên

và xoay đầu sang đối bên. Khi cả hai cơ cùng co sẽ ngửa đầu ra phía sau. Cơ bán

gai đầu, cơ bán gai cổ và cơ dài đầu thường sử dụng quá mức bởi vì vai trò của nó

là hỗ trợ đầu khi cúi đầu về phía trước. Các cơ này thường liên quan với đau đầu.

Hình 1.10: Các cơ vùng cổ mặt sau.

“Nguồn: Agur và cộng sự, 2013” [14]

Cơ cực dài của cổ: Nằm bên ngoài cơ bán gai. Nó là phần dài nhất của nhóm

cơ dựng sống và kéo dài đến các mỏm ngang của các đốt sống cổ phía sau. Bắt

nguồn từ các gân dài mỏng tại mỏm ngang của 4 hoặc 5 đốt sống ngực trên, nó bám

tận vào các củ sau của mỏm ngang của C2-C6. Cơ giúp nghiêng đầu sang cùng bên.

Khi cơ cực dài hai bên co lại thì gây ngửa cổ ra sau.

Cơ dài cổ: Các cơ dài cổ bắt nguồn từ phần trước thân và mỏm ngang đốt

sống dưới, rồi bám tận vào phần trước thân và mỏm ngang của các đốt sống trên.

Cơ này có chức năng gập đầu.

Hình 1.11: Giải phẫu mặt bên các cơ vùng cổ.

“Nguồn: Netter và cộng sự, 2014” [101]

Cơ chéo đầu dưới: Bắt nguồn từ mỏm gai của đốt sống trục và bám tận vào

phần dưới và sau của mỏm ngang đốt sống đội. Trên mặt phẳng ngang, cơ nằm

ngang mức C2. Chức năng của nó là xoay đầu và đốt sống cổ thứ nhất sang cùng

bên.

Cơ bậc thang trước: Cơ bậc thang là các cơ bên của đốt sống bắt nguồn từ

xương sườn 1 và 2 và đi lên trên đến mặt bên của cổ. Chúng có tất cả ba cơ. Cơ bậc

thang trước bắt nguồn từ củ trước của mỏm ngang thân sống C3-C6 và bám tận vào

xương sườn thứ nhất. Chức năng của cơ là nâng các xương sườn khi hô hấp và xoay

đầu nhẹ sang đối bên. Khi cả hai cơ cùng co sẽ giúp đầu gập ra trước.

Cơ bậc thang giữa: Bắt nguồn từ mỏm ngang của tất cả đốt sống cổ và bám

tận vào xương sườn thứ 1 (phía sau cơ bậc thang trước). Chức năng của cơ là

nghiêng cổ sang bên và gập cổ khi nó nằm phía trước đốt trục. Vị trí bụng cơ nằm ở

đáy tam giác cổ sau ngang mức C7 (hình 1.11 và 1.12).

Cơ bậc thang sau: Bắt nguồn từ củ sau của mỏm ngang đốt sống C5-C6 và

bám tận vào xương sườn 2 và/hoặc 3. Chức năng của cơ là nâng xương sườn 2 và

nghiêng cổ sang cùng bên.

Hình 1.12: Hình ảnh cắt ngang vùng cổ mức C7.

“Nguồn: Agur và cộng sự, 2013” [14]

1.3.9. Ứng dụng điều trị botulinum neurotoxin ở bệnh nhân loạn trƣơng lực cổ

1.3.9.1. Bước đầu tiên trong điều trị trương lực cổ bằng botulinum neurotoxin là

chọn cơ

Đây là bước quan trọng dựa vào thăm khám lâm sàng một cách chính xác.

Quan sát tư thế cổ bất thường là yếu tố chính quyết định cơ có liên quan cần được

tiêm. Ngoài ra, quan sát và sờ cơ phì đại, xác định điểm đau là những yếu tố hỗ trợ

cho việc chọn cơ.

Tư thế cổ bất thường trong LTL cổ chỉ ảnh hưởng cột sống cổ 20% trường

hợp, vị trí đầu 19% trường hợp, nhưng ảnh hưởng cả hai lên đến 61% trường hợp.

Theo phân loại mới của Reichel, tư thế bất thường của LTL cổ được chia thành 8

thể, 4 thể cho bất thường tư thế cổ (gập, ngửa, xoay, và nghiêng cổ) và 4 thể cho bất

thường tư thế đầu (gập, ngửa, xoay và nghiêng đầu) [114]. Hiểu rõ phân loại mới

này sẽ giúp chọn chính xác các cơ cần tiêm và tránh những cơ không cần thiết.

Trong những trường hợp LTL phức tạp hoặc không rõ ràng, việc thăm khám lâm

sàng kỹ lưỡng nhiều khi cũng không thể giúp xác định chính xác cơ LTL mà khi đó

cần sự hỗ trợ của điện cơ để xác định cơ LTL rõ ràng nhất [16]. Một nghiên cứu gần

đây đã mô tả chi tiết thể LTL xê dịch ra sau như tư thế “cằm đôi” hoặc xê dịch ra

trước như tư thế “cổ ngỗng”. Bằng cách dựa và lâm sàng và điện cơ, họ đã đưa ra

phác đồ điều trị bằng BoNT cho thể LTL này [66].

Để hỗ trợ cho việc chọn cơ chính xác, các phương tiện cận lâm sàng có thể

giúp ích gồm điện cơ (EMG), siêu âm, CT scan. Điện cơ là phương tiện sớm nhất sử

dụng trên lâm sàng hỗ trợ cho việc xác định chính xác cơ LTL trước điều trị. Tuy

nhiên, khi so với việc chọn cơ trên lâm sàng, các nghiên cứu chỉ ra rằng EMG

không có lợi hơn trong việc xác định chính xác vị trí đầu kim trong cơ vì vấn đề cơ

bản là việc xác định vị trí cơ cũng dựa vào các tiêu chí lâm sàng, và khi hoạt hóa cơ

chủ động thì các cơ kế cận cũng hoạt hóa, chỉ trừ trường hợp ở trạng thái không

hoạt hóa có thấy hoạt động điện của cơ LTL. Kích thích điện cũng không thể thực

hiện trong LTL cổ do nó không đủ độ đặc hiệu [118]. Trừ phi việc xác định cơ LTL

không thể đạt được từ khám lâm sàng thì điện cơ sẽ giúp tối ưu hóa điều trị [56],

[140]. Một số nghiên cứu cũng ứng dụng EMG phối hợp với màn chiếu huỳnh

quang trong việc xác định đúng cơ cổ dài trước khi tiêm BoNT, tuy nhiên điều này

làm tăng nguy cơ tiếp xúc với phóng xạ [147]. Siêu âm có ưu điểm là không xâm

lấn, nhìn thấy hầu hết hình ảnh thật của cơ đích, tức là xác định được kích thước và

độ sâu của cơ. Tuy nhiên, số lượng các nghiên cứu sử dụng siêu âm trong điều trị

LTL cổ còn giới hạn. Điểm bất lợi của siêu âm là cần thời gian huấn luyện. CT scan

cũng giúp xác định chính xác cơ cần tiêm trong LTL cổ và PET cũng được sử dụng

để xác định chính xác cơ LTL, tuy nhiên do sự không sẵn có, bệnh nhân phải tiếp

xúc với tia xạ, chi phí cao nên rất khó cho việc ứng dụng lâm sàng [118]. Như vậy,

chọn cơ tiêm chủ yếu dựa vào biểu hiện lâm sàng của tư thế LTL với sự hỗ trợ của

điện cơ và hình ảnh học.

1.3.9.2. Bước thứ hai cho việc điều trị là chọn loại botulinum neurotoxin

Trên thị trường hiện nay có nhiều loại BoNT (bảng 1.1). Mỗi loại thuốc có

hiệu lực điều trị khác nhau nên có liều lượng khác nhau và tương đương hiệu lực

giữa các thuốc chỉ có tính tương đối. Điều quan trọng nhất đối với việc chọn loại

thuốc cho điều trị là kinh nghiệm điều trị của bác sĩ lâm sàng đối với từng loại thuốc

đó. Abobotulinum toxin là một trong những thuốc thuộc BoNT – A có mặt trên thị

trường Việt Nam sớm nhất. Đã có nhiều nghiên cứu trên thế giới liên quan với tiêm

abobotulinum toxin trong điều trị LTL cổ nhưng nghiên cứu ở Việt Nam còn hạn

chế.

Bảng 1.1: Các chế phẩm BoNT trên thị trường [57]

Vị trí Tính Loại Hàm Nhà sản thủy ổn Chế phẩm huyết lƣợng xuất phân định thanh (Unit)/lọ SNARE (tháng)

Allergan, SNAP- Onabotulinum toxin 24 100 A 25 Mỹ (Botox)

SNAP- Ipsen, Abobotulinum toxin 15 300, 500 A 25 Anh (Dysport)

SNAP- Merz, Incobotulinum toxin 36 100 A 25 Đức (Xeomin)

Viện

SNAP- Lanzhou, ? 100 A Chinese type A BoNT 25 Trung

Quốc

công ty SNAP- CJ, Hàn A ? 100 Neuronox 25 Quốc

Elan, Rimabotulinum toxin B VAMP 24 1/2,5/10 x103 Ireland (Myoloc/Neurobloc)

1.3.9.3. Bước thứ ba là quan tâm đến liều và sự pha loãng thuốc thích hợp

Liều thay đổi theo từng bệnh nhân dựa vào loại cơ được chọn, mức độ hoạt

động của cơ, kích thước cơ và vị trí đau. Mỗi cơ có khởi đầu liều tối thiểu khác

nhau (bảng 1.2) [16], [135]. Mặc dù BoNT được xem là thuốc đầu tay trong điều trị

LTL cổ, nhưng mối liên hệ giữa liều thuốc và hiệu quả điều trị vẫn chưa được biết

rõ, mà việc chọn liều tiêm cho từng loại cơ cũng như tổng liều điều trị chủ yếu dựa

theo kinh nghiệm của các chuyên gia trong lĩnh vực này. Chỉ có một nghiên cứu cho

thấy liều càng cao thì hiệu quả của thuốc càng cao [112]. Do đó, liều điều trị được

đề nghị trong y văn phải được ứng dụng một cách rất thận trọng bởi vì mức độ bằng

chứng hỗ trợ rất thay đổi [105]. Vì lý do đó, xác định liều điều trị hiệu quả và an

toàn cho đối tượng bệnh người Việt nam là rất cần thiết.

Bảng 1.2: Liều khuyến cáo cho từng cơ trong loạn trương lực cổ [135]

Tên cơ Ona-BoNT Inco-BoNT Abo-BoNT Rima-BoNT

(đơn vị) (đơn vị) (đơn vị) (đơn vị)

20–50 20–50 100–200 1000–2500 Cơ ức đòn chũm

10–15 10–15 40–60 750–1000 Cơ dƣới móng

10–20 10–20 40–80 1000–1500 Cơ bậc thang trƣớc

10–20 10–20 40–80 1000–1500 Cơ bậc thang giữa

10–50 10–50 40–80 1000–2500 Cơ bậc thang sau

10–50 10–50 40–100 1250–2500 Cơ nâng vai

Cơ thang 50–75 50–75 80–200 2500–4000 (phần trên)

50–100 50–100 200–300 2500–5000 Cơ gối đầu

15–30 15–30 60–120 1000–1500 Cơ bán gai đầu

Ở 1 số cơ khi tiêm 2 bên cần phải giảm liều

1.3.10. Theo dõi điều trị

Đa số bệnh nhân đòi hỏi việc điều trị lâu dài và lặp lại nhiều lần. Bệnh nhân

nên được đánh giá đáp ứng của họ ở lần điều trị đầu tiên cũng như những lần tiếp

theo dựa vào: (a) bằng chứng mức độ đáp ứng lâm sàng; (b) xem xét cần tiêm đến

các cơ khác không; (c) cảm nhận của bệnh nhân về hiệu quả và thời gian đáp ứng;

và (d) độ nặng và thời gian của tác dụng phụ [16].

1.3.10.1. Theo dõi hiệu quả của điều trị

Hiệu quả điều trị của BoNT ở bệnh nhân LTL cổ thường đường được đánh

giá dựa trên các thang điểm, trong đó thang điểm TWSTRS thường được sử dụng

nhất. Ngoài ra, hiệu quả chủ quan của người bệnh còn được đánh giá theo thang

điểm về chất lượng sống CDIP – 58 cũng như thang điểm lâm sàng toàn bộ. Hiệu

quả thường khởi đầu sau tiêm 5 – 7 ngày, hiệu quả đạt cao nhất tại thời điểm 2 – 4

tuần sau tiêm. Thời gian hiệu quả trung bình 12 tuần, sau đó hiệu quả giảm dần và

việc điều trị lặp lại được xem xét. Khoảng 70 – 90% bệnh nhân có hiệu quả với

điều trị BoNT [129]. Nghiên cứu liên quan đến việc xác định các yếu tố ảnh hưởng

lên hiệu quả điều trị còn thiếu mà chủ yếu dựa vào kinh nghiệm. Do đó, cần có

nhiều nghiên cứu về vấn đề này để nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị.

1.3.10.2. Theo dõi tác dụng phụ của điều trị

Tác dụng phụ thường nhẹ và tự giới hạn và giống nhau giữa các chế phẩm

khác nhau. Một nghiên cứu phân tích gộp của 36 nghiên cứu ngẫu nhiên cho thấy

25% bệnh nhân bị tác dụng phụ so với 15% ở nhóm chứng [100]. Tác dụng phụ

thường gặp nhất là nuốt khó, yếu cơ cổ, đau nơi tiêm, bầm máu nơi tiêm và triệu

chứng giống cúm. Các tác dụng phụ hiếm gặp hơn như nhiễm trùng hô hấp, phản

ứng mẫn cảm với thuốc. Nghiên cứu cho thấy rằng, khi tăng gấp 5 lần thể tích tiêm

với cùng một lượng thuốc thì diện tích vùng bị ảnh hưởng tăng 50%. Đối với các

chế phẩm thuốc khác nhau, dù có sự khác nhau về cấu trúc phân tử và các protein

phức trong thành phần của chúng, nhưng vẫn không có sự khác biệt giữa chúng về

độc tính và sự khuếch tán. Do đó, không có bất kỳ ưu thế nào của mỗi chế phẩm

liên quan đến sự lựa chọn cơ tiêm ở bệnh nhân LTL [16]. Đa số các tác dụng phụ

thường nhẹ và thoáng qua, nghĩa là các tác dụng phụ sẽ tự thoái lui mà không cần

điều trị đặc hiệu. Một số hiếm trường hợp tác dụng phụ nặng, bệnh nhân cần được

chăm sóc hỗ trợ và đợi đến khi triệu chứng thoái lui, chẳng hạn như nuốt khó cần

hướng dẫn người bệnh thay đổi chế độ ăn hoặc cần đặt ống thông mũi - dạ dày nuôi

ăn tạm thời nếu không nuốt được, bệnh nhân yếu cổ nặng cần hỗ trợ bằng nẹp cổ

[129]. Cho đến nay, chỉ có vài nghiên cứu tìm thấy các yếu tố liên quan với tác dụng

phụ điều trị như liều càng cao thì tác dụng phụ càng tăng [112], liều tiêm cơ ức đòn

chũm >150 đơn vị sẽ tăng nguy cơ nuốt khó [72]. Chưa có nghiên cứu đề cập đến

các yếu tố liên quan đến tác dụng phụ như tuổi, giới, chiều cao, cân nặng, chỉ số

khối cơ thể, BMI… mà chỉ dựa trên khuyến cáo của các chuyên gia trong lĩnh vực

này [16], [135].

Đối với phụ nữ có thai, Cục quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ xếp

loại C cho tất cả chế phẩm BoNT. Tuy nhiên, không có bằng chứng cho thấy BoNT

gây độc lên thai người và không có khuyến cáo đặc biệt cho việc sử dụng botulinum

toxin ở phụ nữ có thai. Do đó, dù không đủ bằng chứng cho sự đồng thuận sử dụng

BoNT ở phụ nữ có thai nhưng có đến 50% bác sĩ tham gia điều trị trả lời rằng họ

không thấy trở ngại gì khi sử dụng BoNT ở những đối tượng này [109].

1.3.10.3. Không đáp ứng điều trị

Không đáp ứng nguyên phát là những bệnh nhân không hiệu quả từ lần điều

trị đầu tiên. Không đáp ứng thứ phát là những bệnh nhân cải thiện không đầy đủ với

3 đợt tiêm liên tiếp dù đã có những lần điều trị có hiệu quả trước đó [65]. Đa số các

trường hợp không đáp ứng thứ phát được qui là do kháng thể trung hòa. Phương

pháp để phát hiện sự hiện diện của kháng thể trung hòa là test tiêm thuốc vào cơ

duỗi ngón cái ngắn. Test này thường được sử dụng trên lâm sàng vì dễ thực hiện và

bệnh nhân không bị phản ứng bất lợi gì đáng kể [48]. Tuy nhiên, phát hiện chính

xác và có tính định lượng kháng thể trung hòa là test gây tử vong chuột hoặc test cơ

hoành chuột [58]. Một nguyên nhân khác của không đáp ứng thứ phát là chọn cơ

không đúng và liều không đủ. Điều này xảy ra khi bác sĩ lâm sàng cứ điều trị theo

đúng liều hiệu quả trước đó mà không thăm khám và đánh giá lại [16].

1.3.11. Chuyển đổi giữa các chế phẩm điều trị

BoNT-A thường là chế phẩm được ưa thích bởi bác sĩ và bệnh nhân để sử

dụng cho việc điều trị duy trì ở những bệnh nhân LTL đáp ứng với BoNT. Tuy

nhiên, ngày nay có nhiều chế phẩm BoNT có thể được sử dụng để điều trị bệnh

nhân LTL cổ. Do đó, đôi khi bệnh nhân cần được chuyển đổi sang chế phẩm khác.

Nguyên nhân thường gặp của việc chuyển đổi gồm không đáp ứng với thuốc, thay

đổi bệnh viện trong khi bệnh viện mới không có sẵn thuốc cũ, bảo hiểm chỉ chi trả

loại thuốc đó, sự ưa thích hoặc kinh nghiệm của bác sĩ, sự ưa thích của bệnh nhân…

[16].

Hai chế phẩm được sử dụng rộng rãi nhất là onabotulinum/BoNT-A và

abobotulinum/BoNT-A. Một nghiên cứu cho thấy với tỉ lệ chuyển đổi 1:3 thì không

có sự khác biệt về hiệu quả có ý nghĩa thống kê khi sử dụng thang điểm Tsiu, trong

khi hiệu quả tốt hơn đối với ona/BoNT-A so với abo/BoNT-A khi sử dụng thang

điểm TWSTRS với tỉ lệ 1:4 hoặc 1:5 [16].

1.4. CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ĐIỀU TRỊ LOẠN TRƢƠNG

LỰC CỔ BẰNG ABOBOTULINUM TOXIN

1.4.1. Các nghiên cứu trong nƣớc

Cho đến nay, chỉ có hai nghiên cứu trong nước liên quan đến điều trị LTL cổ

bằng abobotulinum toxin được tìm thấy. Nghiên cứu của Trần Ngọc Tài và cộng sự

[9] khảo sát đặc điểm lâm sàng và điều trị học của LTL cổ. Kết quả nghiên này cứu

cho thấy abobotulinum toxin giúp cải thiện 83,3% bệnh nhân LTL cổ và tác dụng

phụ thường nhẹ và thoáng qua. Và nghiên cứu của Nguyễn Thi Hùng [4] cho thấy

BoNT giúp cải thiện triệu chứng LTL 68% và cải thiện đau 87%. Tuy nhiên, cả hai

nghiên cứu đều có cỡ mẫu nhỏ (19 bệnh nhân trong nghiên cứu của Trần Ngọc Tài

và 16 bệnh nhân trong nghiên cứu của Nguyễn Thi Hùng) và chưa khảo sát đầy đủ

các đặc điểm về hiệu quả và an toàn của abobotulinum toxin trong điều trị LTL cổ.

1.4.2. Các nghiên cứu nƣớc ngoài

Nghiên cứu của Poewe W. và cộng sự [112] công bố năm 1998

Đây là một trong những nghiên cứu điều trị abobotulinum toxin có đối chứng

với giả dược, mù đôi đầu tiên trên bệnh nhân LTL cổ xoay. Nghiên cứu bao gồm 75

bệnh nhân được phân ngẫu nhiên để được điều trị với giả dược hoặc abobotulinum

toxin tổng liều 250, 500, và 1000 đơn vị. Tổng liều được chia cho cơ gối đầu cùng

bên (0, 175, 350, 700 đơn vị) và cơ ức đòn chũm đối bên (0, 75,150, 300 đơn vị).

Bệnh nhân được đánh giá lúc ban đầu và tuần 2, 4 và 8 sau khi điều trị dựa theo

thang điểm Tsui sửa đổi và đánh giá thang điểm chủ quan toàn bộ. Kết quả cho thấy

79% bệnh nhân cải thiện chủ quan sau một hoặc nhiều lần tái khám. Điểm Tsui sửa

đổi giảm đáng kể vào tuần thứ 4 đối với nhóm điều trị tổng liều 500 và 1000 đơn vị

so với nhóm giả dược (p <0,05). Mức độ cải thiện chủ quan, khoảng thời gian cải

thiện, cải thiện thang điểm lâm sàng toàn bộ tăng theo liều điều trị, và nhu cầu tiêm

lại sau 8 tuần giảm theo liều điều trị. Liều 1000 đơn vị cải thiện lâm sàng tốt hơn

liều 500 đơn vị, tuy nhiên tác dụng phụ yếu cơ cổ và thay đổi giọng nói nhiều hơn.

Từ kết quả nghiên cứu, các tác giả khuyến cáo nên khởi đầu liều 500 đơn vị để giảm

thiểu tác dụng phụ.

Nghiên cứu của Wissel J. và cộng sự [151] công bố năm 2001

Nghiên cứu đánh giá hiệu quả và an toàn của một liều 500 đơn vị chuẩn

abobotulinum toxin ở bệnh nhân LTL cổ với kiểu thiết kế nghiên cứu đa trung tâm

nhóm song song, đối chứng giả dược, ngẫu nhiên, mù đôi. Tổng cộng có 68 bệnh

nhân LTL cổ mức độ vừa đến nặng (điểm Tsui ≥ 9) được chọn ngẫu nhiên để nhận

sử dụng giả dược hoặc dùng abobotulinum toxin 500 đơn vị. Điều trị được điều

chỉnh theo kiểu biểu hiện lâm sàng và sử dụng một phác đồ tiêm chuẩn. Tổng cộng

có 21 bệnh nhân (11 nhóm abobotulinum toxin, 10 giả dược) chưa từng điều trị

BoNT trước đây, và 47 bệnh nhân (24 abobotulinum toxin, 23 giả dược) đã được

BoNT hơn 12 tuần trước đó. Các đánh giá được thực hiện lúc ban đầu và tuần 4, 8

và 16 sau điều trị. Những bệnh nhân được xác định là không đáp ứng vào tuần thứ 4

đã được tái điều trị trong giai đoạn mở với 500 đơn vị abobotulinum toxin vào tuần

thứ 6, và được theo dõi ở tuần 10. Sự khác biệt điểm Tsui đáng kể giữa hai nhóm

nhóm tại tuần 4 (p = 0,001) và 8 (p = 0,002). Tương tự, có sự khác biệt đáng kể giữa

hai nhóm (p <0,001) dựa theo đánh giá của bệnh nhân và của nhà nghiên cứu về lợi

ích của abobotulinum toxin vào tuần thứ 4 và 8. Ngoài ra, abobotulinum toxin giúp

hết đau (49%) so với giả dược (33%) ở tuần 4 (p = 0,02). Nhìn chung, 30/35 (86%)

bệnh nhân abobotulinum toxin và 14/33 (42%) bệnh nhân giả dược được phân loại

là có đáp ứng ở tuần 4. Các tác dụng phụ được ghi nhận ở 15/35 bệnh nhân

abobotulinum toxin và 9/33 bệnh nhân giả dược. Điều trị giai đoạn mở giúp cải

thiện điểm Tsui (p <0,001) và điểm đau (p = 0,011), và 23/24 bệnh nhân được phân

loại là có đáp ứng. Mặc dù cá nhân hóa liều điều trị và sự chọn cơ là điều mong

muốn, nghiên cứu này đã cho thấy rằng một liều 500 đơn vị abobotulinum toxin

tiêm vào cơ vùng cổ dựa vào lâm sàng mà không cần hướng dẫn điện cơ là an toàn

và hiệu quả trong việc điều trị bệnh nhân LTL cổ điển hình.

Nghiên cứu của Truong và cộng sự [137] công bố năm 2005

Đây là thử nghiệm đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược

lần đầu tiên tiến hành tại Hoa Kỳ. Nghiên cứu đánh giá tính an toàn và hiệu quả của

abobotulinum toxin trong điều trị bệnh nhân LTL cổ. 80 bệnh nhân được phân ngẫu

nhiên để nhận một lần điều trị abobotulinum toxin 500 đơn vị hoặc giả dược.

Những người tham gia được theo dõi 4 đến 20 tuần, cho đến khi họ cần tiếp tục điều

trị thêm nữa. Tất cả bệnh nhân được đánh giá lúc ban đầu và tuần 2, 4, 8, 12, 16 và

20 sau điều trị. Abobotulinum toxin có hiệu quả đáng kể hơn so với giả dược ở tuần

4, 8, và 12 theo thang điểm TWSTRS (Toronto Western Spasmodic Torticollis

Rating Scale) (lần lượt giảm 10 điểm so với 3,8 điểm vào tuần thứ 4; p = 0,013).

Trong số những người tham gia trong nhóm abobotulinum toxin, tỉ lệ đáp ứng điều

trị là 38% so với 16% ở nhóm giả dược (KTC 95%; 0,02-0,41). Thời gian đáp ứng

abobotulinum toxin trung bình là 18,5 tuần. Tác dụng phụ nhìn chung tương tự ở

hai nhóm điều trị; ngoại trừ nhìn mờ và yếu xảy ra nhiều hơn hẳn ở nhóm

abobotulinum toxin. Không ai trong nhóm abobotulinum toxin có kháng thể chuyển

từ âm sang dương tính sau khi điều trị. Những kết quả này xác nhận các báo cáo

trước đó rằng abobotulinum toxin liều 500 đơn vị là an toàn, hiệu quả, và dung nạp

tốt ở bệnh nhân LTL cổ.

Nghiên cứu của Truong và cộng sự [136] công bố năm 2010

Mục đích của nghiên cứu này là đánh giá hiệu quả và tính an toàn của tiêm

bắp abobotulinum toxin điều trị LTL cổ và sự an toàn và hiệu quả lâu dài của việc

điều trị lặp đi lặp lại. Nghiên cứu chia làm hai giai đoạn, trong giai đoạn mù đôi,

bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên 500 đơn vị abobotulinum toxin (n= 55) hoặc giả

dược (n= 61). Đánh giá hiệu quả bằng thang điểm TWSTRS (Toronto Western

Spasmodic Torticollis Rating Scale) với điểm toàn bộ và điểm các phân nhóm,

thang điểm đau (VAS), và đánh giá triệu chứng VAS chủ quan/nhà nghiên cứu. Các

bệnh nhân hoàn tất giai đoạn mù đôi có thể tham gia vào giai đoạn nghiên cứu mở

kéo dài lên đến 4 đợt điều trị abobotulinum toxin thêm nữa. Abobotulinum toxin

làm giảm đáng kể điểm TWSTRS toàn bộ so với giả dược ở tuần 4 (tiêu chí chính;

-15,6 ± 2,0 so với -6,7 ± 2,0; p < 0,001) và sự cải thiện kéo dài đến tuần 12

(p = 0,019). Abobotulinum toxin cũng giúp cải thiện đáng kể điểm các phân nhóm

TWSTRS, điểm đau VAS, và đánh giá triệu chứng VAS theo chủ quan và theo nhà

nghiên cứu khi so với giả dược. Thời gian trung bình của giai đoạn nghiên cứu mở

là 51,9 tuần (khoảng 39 – 94 tuần). Trong giai đoạn nghiên cứu mở, tất cả các chu

kỳ điều trị đều cải thiện điểm TWSTRS trung bình toàn bộ và phân nhóm vào tuần

4 sau điều trị, và cải thiện lớn nhất được thấy trong chu kỳ 1. Thời gian trung bình

giữa các chu kỳ điều trị là 15-17 tuần. Abobotulinum toxin cho thấy tính an toàn lâu

dài tốt. Hầu hết các tác dụng phụ đều nhẹ hoặc trung bình và là loại tác dụng phụ

thông thường đã được ghi nhận trong của các tài liệu về tính an toàn của

abobotulinum toxin. Các kết quả này xác nhận rằng abobotulinum toxin liều 500

đơn vị là an toàn, hiệu quả và dung nạp tốt ở bệnh nhân LTL cổ.

Nghiên cứu của Hauser R. và cộng sự [72] công bố năm 2013

Tiếp sau các nghiên cứu trên, nghiên cứu này phân tích gộp của hai nghiên

cứu mở, dài hạn, đa trung tâm đánh giá liều abobotulinum toxin trong điều trị LTL

cổ. Cả hai nghiên cứu quy định một liều cố định 500 đơn vị abobotulinum toxin cho

chu kỳ điều trị mở đầu tiên, với liều cho chu kỳ tiếp theo thay đổi tùy theo đáp ứng

lâm sàng và dao động từ 250 đến 1000 đơn vị. Phân tích gộp này bao gồm 218 bệnh

nhân. Kết quả cho thấy tất cả các chu kỳ điều trị đều cải thiện điểm trung bình

TWSTRS toàn bộ. Tuy nhiên, việc tăng liều abobotulinum toxin lên hơn 500 đơn vị

không ghi nhận tăng thêm sự cải thiện khi đo bằng TWSTRS. Không có đặc tính cá

nhân nào là đáng tin cậy để dự đoán cho việc sử dụng liều cao hơn ở mỗi chu kỳ

điều trị. Nhìn chung, abobotulinum toxin được dung nạp tốt, và không có sự khác

biệt lớn về tỷ lệ các tác dụng phụ giữa các liều khác nhau. Khó nuốt là một tác dụng

phụ đáng quan tâm. Nghiên cứu cho thấy tiêm >150 đơn vị abobotulinum toxin vào

một bên cơ ức đòn chũm kết hợp với nguy cơ nuốt khó cao hơn. Do đó, hạn chế liều

tiêm cơ ức đòn chũm giúp giảm tỷ lệ khó nuốt.

Chƣơng 2

ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1. Dân số mục tiêu

Bệnh nhân có LTL cổ đơn thuần hoặc kết hợp với LTL nơi khác.

2.1.2. Dân số chọn mẫu

Các bệnh nhân LTL cổ có điều trị tiêm abobotulinum toxin tại bệnh viện Đại

học Y Dược TP. Hồ Chí Minh.

2.1.2.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh

- Bệnh nhân được chẩn đoán LTL cổ.

- Tuổi từ 18 trở lên.

- Bệnh nhân chưa được điều trị botulinum neurotoxin lần nào, hoặc đã được

điều trị với khoảng thời gian tối thiểu là 12 tuần kể từ lần tiêm botulinum

neurotoxin cuối cùng.

- Bệnh nhân được tiêm abobotulinum toxin theo chỉ định của bác sĩ điều trị.

- Đồng ý và ký thỏa thuận tham gia nghiên cứu.

2.1.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân có bệnh lý thần kinh cơ khác đi kèm như nhược cơ, bệnh cơ…

- Có các bệnh lý nội khoa nặng đi kèm như suy hô hấp, suy tim, suy gan

nặng, suy thận nặng, rối loạn đông máu.

- Khó nuốt trước điều trị do bất kỳ nguyên nhân gì vì tỉ lệ tác dụng phụ sẽ

cao hơn.

- Nhạy cảm với botulinum neurotoxin đã biết trước.

- Có điều trị đồng thời botulinum neurotoxin ở phần khác cơ thể ngoài LTL

cổ.

- Đang có thai hoặc cho con bú.

2.1.3. Cỡ mẫu

Công thức chung để tính cỡ mẫu là:

Trong đó: N là số lượng mẫu cần thiết; a là sai sót loại I; b là sai sót loại II

(tức 1-b là power); ES là hệ số ảnh hưởng; và Za/2, Zb là những hằng số thật (tức độ lệch chuẩn) từ phân phối chuẩn cho xác suất sai sót a và b. Gọi C = (Za/2 + Zb)2 là

hằng số [11].

Về xác suất sai sót trong thống kê, tác giả chọn sai sót loại I là 5%

(tức a= 0,05) và sai sót loại II là b=0,1 (tức power là 0,9). Từ đó, suy ra C=10,51.

Đây là loại nghiên cứu quan sát tiến cứu trên một nhóm bệnh nhân với 2 lần

đánh giá thang điểm TWSTRS trước và sau điều trị. Theo nghiên cứu của Truong và

cộng sự [137], điểm TWSTRS toàn bộ trước và sau điều trị 4 tuần lần lượt là

45,1±8,7 và 35,2±13,8. Từ đó suy ra ES=(45,1 – 35,2)/8,7= 1,138.

- Hệ số tương quan giữa 2 lần đo lường là r.

Từ đó, công thức tính cỡ mẫu có thể biến đổi như sau:

Theo nghiên cứu của Kaji và cộng sự [86], đánh giá độ tin cậy giữa các nhà

đánh giá khi sử dụng thang điểm TWSTRS ở bệnh nhân LTL cổ thì hệ số tương

quan là 0,745.

Từ đó, cỡ mẫu được tính như sau:

Với tiêu chí tính an toàn là một biến nhị phân, tác dụng phụ thường gặp và

quan trong nhất là khó nuốt. Tỉ lệ bệnh nhân bị tác dụng phụ khó nuốt là 29% trong

nghiên cứu của Poewe và cộng sự [112]. Còn theo nghiên cứu của Truong và cộng

sự [137], tỉ lệ này là 16%. Do đó độ sai số m là 13%. Từ đó tính cỡ mẫu như sau:

Với tỉ lệ bỏ cuộc là 10% thì cỡ mẫu cần tối thiểu là: n = 47 + 47 x 0,1 = 52

2.1.4. Kỹ thuật chọn mẫu

Chọn mẫu liên tục không xác suất.

2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

Đây là nghiên cứu quan sát, tiến cứu nhằm ứng dụng một thủ thuật điều trị.

2.2.2. Các biến nghiên cứu và định nghĩa biến

2.2.2.1. Các biến trong nghiên cứu:

Bảng 2.1: Các biến trong nghiên cứu

Tên biến Loại biến Giá trị

Tuổi Liên tục Năm

Tuổi khởi phát bệnh Liên tục Năm

Thời gian mắc bệnh Liên tục Năm

Giới Không liên tục Nam, nữ

Chiều cao Liên tục mét

Cân nặng Liên tục Kg

BMI Liên tục Kg/m2

Chu vi vòng cổ Liên tục centimet

Bất thường tư thế đầu (xoay, gập, nghiêng, Không liên tục Có, không ngửa)

LTL cổ đơn thuần Không liên tục Có, không

LTL nơi khác Không liên tục Có, không

Kiểu co cơ ưu thế Không liên tục Co cứng, giật, run

Phì đại cơ (ức đòn chũm, gối đầu, cơ thang, Không liên tục Có, không cơ nâng vai, cơ bậc thang)

Tên biến Loại biến Giá trị

Thang điểm TWSTRS (toàn bộ, độ nặng, độ Liên tục Điểm tàn phế, độ đau)

Tổng liều điều trị abobotulinum toxin Liên tục Đơn vị

Thang điểm đánh giá lâm sàng toàn bộ Không liên tục Phần trăm

Cơ điều trị Không liên tục Có, không

Số lần tiêm abobotulinum toxin Liên tục lần

Sử dụng điện cơ Không liên tục Có, không

Liều điều trị cho mỗi cơ Liên tục Đơn vị

Số mũi tiêm cho mỗi cơ Không liên tục Mũi

Vị trí mũi tiêm Không liên tục Trên, giữa, dưới

Thời điểm bắt đầu cải thiện Liên tục Ngày

Thời điểm bắt đầu có hiệu quả Liên tục Ngày

Thời điểm hiệu quả tối đa (đỉnh) Liên tục Ngày

Thời điểm bắt đầu giảm hiệu quả Liên tục Tuần

Thời điểm hết hiệu quả Liên tục Tuần

Đáp ứng điều trị Không liên tục Có, không

Khoảng thời gian có hiệu quả Liên tục Tuần

Tác dụng phụ Không liên tục Có, không

Thời điểm bắt đầu có tác dụng phụ Liên tục Ngày

Thời điểm hết tác dụng phụ Liên tục Ngày

Mức độ tác dụng phụ Không liên tục Nhẹ, vừa, nặng

2.2.2.2. Định nghĩa biến

Tuổi: là tuổi thực tế của bệnh nhân tại thời điểm đánh giá (bằng năm hiện tại

trừ đi năm sinh).

Tuổi khởi phát: tuổi của bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu xuất hiện triệu

chứng LTL (bằng năm xuất hiện triệu chứng trừ năm sinh).

Thời gian bệnh: khoảng thời gian từ lúc bệnh nhân bắt đầu xuất hiện triệu

chứng cho đến lúc đánh giá đợt này (năm).

Chiều cao: là khoảng cách từ lòng bàn chân đến đỉnh đầu của cơ thể người

lúc đứng thẳng (đo theo mét).

Cân nặng: là trọng lượng của một người khi đứng trên mặt đất (tính bằng

kg).

Chỉ số khối cơ thể (BMI: Body Mass Index): Chỉ số khối cơ thể của một

người tính bằng cân nặng của người đó (kg) chia cho bình phương chiều cao (đo

theo mét).

Chu vi vòng cổ: là vòng bao quanh cổ nằm trên mặt phẳng ngang tại mức

nhô ra nhất của sụn giáp. Đo chu vi vòng cổ bằng thước dây với tư thế đứng trung

tính, đầu hướng về phía trước (tính bằng cm).

Phì đại cơ: cơ có biểu hiện phì đại phát hiện bằng thăm khám lâm sàng.

Cổ xoay: đầu xoay bất thường sang phải hoặc sang trái trên mặt phẳng

ngang.

Cổ nghiêng: đầu nghiêng bất thường về vai phải hoặc vai trái.

Cổ gập: đầu bị kéo bất thường ra trước với cổ gập.

Cổ ngửa: đầu bị kéo bất thường ra sau với cổ ngửa.

Loạn trương lực cổ đơn giản: là chỉ gồm 1 trong 4 thể LTL cổ ở trên (có thể

có kèm theo loạn trương lực nơi khác hoặc không).

Loạn trương lực cổ phức tạp: là LTL cổ với ít nhất 2 trong 4 thể LTL ở trên

(có thể có kèm theo loạn trương lực nơi khác hoặc không).

Loạn trương lực cổ khu trú: chỉ có loạn trương lực cổ, không kèm LTL nơi

khác.

Loạn trương lực cổ kèm nơi khác: là người bệnh có LTL cổ kèm LTL nơi

khác như mắt, hàm miệng, tay và/hoặc chân.

Biến chứng chèn ép rễ-tủy do thoái hóa cột sống cổ: là những bệnh nhân có

biểu hiện lâm sàng và/hoặc hình ảnh học của tổn thương rễ - tủy cổ.

Tỉ lệ cải thiện với điều trị thuốc uống: là tỉ lệ % bệnh nhân có đáp ứng chủ

quan với điều trị thuốc uống.

Hình 2.1: Các thể loạn trương lực cổ điển hình

“Nguồn: Các bệnh nhân trong nghiên cứu”

Thang điểm TWSTRS: được sử dụng để đánh giá mức độ nặng, mức độ tàn

phế và mức độ đau của bệnh nhân nghiên cứu. Điểm cho độ nặng dao động từ

0 – 35 điểm, điểm cho độ tàn phế dao động từ 0 – 30, điểm cho phần đau dao động

từ 0 – 20. Tổng điểm TWSTRS dao động từ 0 – 85 điểm. Cách đánh giá thang điểm

TWSTRS có kèm video hướng dẫn được Comella L. và cộng sự [46] công bố năm

1997. Tham khảo thang điểm TWSTRS ở phụ lục C.

Thang điểm CDIP-58 (Cervical dystonia Impact Proﬁle): ghi nhận 8 biến

triệu chứng đầu-cổ, đau và khó chịu, hoạt động, đi, ngủ, sự bực mình, khí sắc, chức

năng tâm lý xã hội (tham khảo phụ lục D).

Thang điểm đánh giá lâm sàng toàn bộ: bệnh nhân đánh giá chức hoạt động

chủ quan của mình theo thang điểm 0 – 100 %. Ở thời điểm ban đầu (trước điều trị),

bệnh nhân được xác nhận là mất toàn bộ chức năng (0%), mức độ phần trăm chức

năng cải thiện được ghi nhận chủ quan của người bệnh theo thời gian theo dõi điều

trị.

Liều điều trị: liều abobotulinum toxin tính theo đơn vị.

Tổng liều điều trị: tổng liều abobotulinum toxin được sử dụng cho bệnh nhân

trong đợt điều trị này, tính theo đơn vị.

Cơ điều trị: tên các cơ vùng cổ được tiêm, bên phải và/hoặc bên trái.

Số mũi tiêm mỗi cơ: ghi nhận số mũi thuốc được tiêm trên mỗi cơ.

Vị trí mũi tiêm: vị trí trên, giữa, dưới hay toàn bộ cơ.

Tiêm lặp lại: là những trường hợp được tiêm abobotulinum toxin từ lần thứ

hai trở đi.

Thời điểm bắt đầu cải thiện: là thời điểm bệnh nhân bắt đầu có cảm giác

thuyên giảm tính từ lúc tiêm thuốc (tính theo ngày).

Thời điểm bắt đầu có hiệu quả: là thời điểm bệnh nhân ghi nhận cải thiện

chủ quan 30% so với ban đầu (tính theo tuần).

Thời điểm cải thiện 50%: là thời điểm bệnh nhân ghi nhận cải thiện chủ quan

50% so với ban đầu (tính theo tuần).

Thời điểm hiệu quả đỉnh: là thời điểm bệnh nhân cải thiện nhiều nhất tính từ

lúc tiêm thuốc (tính theo tuần).

Thời điểm bắt đầu giảm hiệu quả: là thời điểm mà triệu chứng bắt đầu trở

nặng tính từ lúc tiêm thuốc (tính theo tuần).

Thời điểm hết hiệu quả: là thời điểm mà sự cải thiện giảm dần < 30% so với

ban đầu tính từ lúc tiêm thuốc (tính theo tuần).

Đáp ứng điều trị: Bệnh nhân được xem là có đáp ứng với điều trị

abobotulinum toxin khi bệnh nhân ghi nhận chủ quan cải thiện ≥ 30% so với ban

đầu, và khi đánh giá khách quan bằng thang điểm TWSTRS toàn bộ ghi nhận cải

thiện ≥ 30% so với giá trị trước khi điều trị.

Khoảng thời gian có hiệu quả: là khoảng thời gian từ thời điểm bắt đầu có

hiệu quả điều trị đến thời điểm hết hiệu quả (tính theo tuần).

Biến cố bất lợi: là những biến cố xảy ra với bệnh nhân trong quá trình nghiên

cứu có thể có liên quan hoặc không với điều trị tiêm abobotulinum toxin.

Tác dụng phụ của thuốc (adverse drug reaction - ADR): là những biến cố bất

lợi có khả năng do điều trị thuốc abobotulinum toxin gây ra.

Tác dụng phụ nặng: Là các tác dụng phụ gây ra một trong những hậu quả

cho người bệnh như tử vong; đe dọa tính mạng, buộc người bệnh phải nhập viện để

điều trị hoặc kéo dài thời gian nằm viện của người bệnh, để lại di chứng nặng nề

hoặc vĩnh viễn cho người bệnh, hoặc buộc người bệnh phải có sự trợ giúp của nhân

viên y tế hoặc người thân như đặt ống nuôi ăn, không đi lại được…

Tác dụng phụ vừa: là tác dụng phụ ảnh hưởng đến sinh hoạt của người bệnh

nhưng không nằm trong các tiêu chuẩn của tác dụng phụ nặng.

Tác dụng phụ nhẹ: là các tác dụng phụ chưa ảnh hưởng đến sinh hoạt và

chức năng của người bệnh.

Tác dụng phụ ngoài dự kiến: Là các tác dụng phụ với mức độ nghiêm trọng

hoặc tần suất không phù hợp với thông tin kê đơn hay thông tin trên nhãn thuốc.

Các biến tác dụng phụ thường gặp: mệt mỏi, yếu cơ toàn thân, hội chứng

giống cúm, tụ máu dưới da, nói khó, nuốt khó, yếu cơ cổ (tính theo %).

Các biến tác dụng phụ hiếm gặp: ngứa, nổi mẫn da, nhức đầu, nhìn mờ, khô

miệng (tính theo %).

Các biến tác dụng phụ rất hiếm gặp: teo cơ thần kinh gây đau, rối loạn hô

hấp (tính theo %).

Thời điểm bắt đầu có tác dụng phụ: là thời điểm bắt đầu xuất hiện dấu hiệu

tác dụng phụ tính từ lúc tiêm thuốc (tính theo ngày).

Thời điểm kết thúc tác dụng phụ: là thời điểm hết tác dụng phụ tính từ lúc

tiêm thuốc (tính theo ngày).

Khoảng thời gian tác dụng phụ: Khoảng thời gian từ lúc bắt đầu đến lúc kết

thúc tác dụng phụ (tính theo ngày).

2.2.3. Kỹ thuật tiêm abobotulinum toxin

2.2.3.1. Chuẩn bị bệnh nhân và dụng cụ

Chuẩn bị dụng cụ: Abobotulinum toxin được sử dụng có tên biệt dược là Dysport® đã được bộ y tế cấp phép lưu hành (phụ lục). Dụng cụ bao gồm 1 lọ chứa

abobotulinum toxin dạng bột 500 đơn vị, 1 chai natri clorid 0,9% 100ml, 1 kim pha

18G, 5 kim chích 26G ½ in, 1 bơm tiêm 3ml, 5 bơm tiêm 1ml với đầu kim có thể tháo rời, 10 que tăm bông tiệt trùng, 20ml cồn trắng 700 để sát trùng, 2 đôi găng tiệt

trùng, 1 nón phẫu thuật, 1 khăn trải có lổ, máy ghi điện cơ và kim kép với cả chức

năng ghi điện cơ và tiêm thuốc (hình 2.2). Trong nghiên cứu, máy ghi điện cơ xách tay hiệu Myoguide® của công ty Intronix technologies, Canada được sử dụng. Tuy

nhiên, việc có dùng điện cơ để tiêm hay không tùy thuộc vào bác sĩ điều trị, không

bắt buộc trong nghiên cứu này.

Cách pha thuốc: Sử dụng bơm tiêm 3ml gắn kim pha 18G rồi lấy 2,5 ml

natrichlorua 0,9%, sau đó bơm nhẹ nhàng vào lọ abobotulinum toxin sẽ được 2,5ml

dung dịch abobotulinum toxin có nồng độ 200 đơn vị/1 ml hay 20 đơn vị/0,1ml. Chỉ

nên xoay nhẹ lọ thuốc giữa hai lòng bàn tay để thuốc hòa tan đều trong dung dịch,

không lắc mạnh lọ thuốc. Dùng bơm tiêm 1ml gắn vào kim pha 18G sẵn có trên lọ

thuốc rút ra liều lượng thuốc tiêm cho từng cơ đã ước tính trước.

Hình 2.2: Máy Myoguide™ model 8008 và dụng cụ để tiêm

“Nguồn: Dụng cụ tiêm tại Bệnh viện Đai học Y dược TP Hồ Chí Minh”

Chuẩn bị bệnh nhân: Cho bệnh nhân ngồi trên ghế tựa, tư thế thoải mái, và

sát trùng vùng cơ định tiêm. Làm lộ rõ cơ định tiêm bằng cách vận động đầu chủ

động để gây co cơ định tiêm. Nếu cần thiết, có thể thực hiện thêm nghiệm pháp đối

kháng để bộc lộ rõ cơ định tiêm nếu cần. Có thể sử dụng điện cơ để xác định cơ cần

tiêm. Xác định cơ tiêm dưới hướng dẫn điện cơ bằng cách ghi nhận hoạt động điện

cơ quá mức khi bệnh nhân ở tư thế thư giãn, không kháng lại lực đẩy của cơ LTL.

2.2.3.2. Chọn cơ

Việc chọn cơ tiêm tùy thuộc vào từng thể lâm sàng và dựa theo y văn hiện

hành [25], [135]. Dưới đây là cách chọn cơ theo bốn thể lâm sàng cơ bản gồm LTL

cổ xoay (bảng 2.2), LTL cổ nghiêng (bảng 2.3), LTL cổ gập (bảng 2.4), LTL cổ

ngửa (bảng 2.5).

Bảng 2.2: Các cơ liên quan vùng giải phẫu và cơ được đề nghị tiêm trong LTL cổ

xoay [25], [135]

Cùng bên Đối bên Cơ đƣợc tiêm Tên cơ

x x Cơ gối đầu và cổ

x x Cơ nâng vai

x x Cơ cực dài của đầu và cổ

x Cơ nhiều chân

x Cơ xoay cổ

x x Cơ ức đòn chũm

x x Cơ thang (phần ngang)

x x Cơ bán gai đầu và cổ

Bảng 2.3: Các cơ liên quan vùng giải phẫu và cơ được đề nghị tiêm trong LTL cổ

nghiêng [25], [135]

Tên cơ Cùng bên Đối bên Cơ đƣợc tiêm

x x Cơ ức đòn chũm

x x Cơ thang

x x Cơ bậc thang giữa và sau

x x Cơ gối đầu và cổ

x x Cơ cực dài của đầu và cổ

x Cơ nhiều chân

x Cơ liên mỏm ngang vùng cổ

Bảng 2.4: Các cơ liên quan vùng giải phẫu và cơ được đề nghị tiêm trong LTL cổ

gập [25], [135]

Tên cơ Cùng bên Đối bên Cơ đƣợc tiêm

x x x Cơ ức đòn chũm

x x x Cơ bậc thang trƣớc và giữa

x x x Cơ dài cổ

x x Cơ dài đầu

x x Cơ dƣới móng

x x Cơ thẳng đầu trƣớc

Bảng 2.5: Các cơ liên quan vùng giải phẫu và cơ thường được tiêm trong LTL cổ

ngửa [25], [135]

Tên cơ Cùng bên Đối bên Cơ đƣợc tiêm

x x x Cơ nâng vai

x x x Cơ gối đầu và cổ

x x x Cơ cực dài của đầu và cổ

x x x Cơ bán gai đầu và cổ

x x Cơ chậu sƣờn cổ

x x Cơ gai đầu và cổ

x x Cơ thẳng đầu sau lớn và bé

x x Cơ xoay cổ

x x Cơ liên gai vùng cổ

x x Cơ liên mỏm ngang vùng cổ

2.2.3.3. Chọn liều

Liều điều trị cho mỗi cơ cũng được quyết định tùy theo tình trạng lâm sàng.

Dưới đây là liều tham khảo cho cho mỗi cơ tiêm vùng cổ bằng abobotulinum toxin

(bảng 2.6).

Bảng 2.6: Liều khuyến cáo abobotulinum toxin trong loạn trương lực cổ [25], [135]

Tên cơ Abobotulinum-toxin (đơn vị)

100–200 Cơ ức đòn chũm

40–60 Cơ dƣới móng

40–80 Cơ bậc thang trƣớc

40–80 Cơ bậc thang giữa

40–80 Cơ bậc thang sau

40–100 Cơ nâng vai

80–200 Cơ thang (phần trên)

200–300 Cơ gối đầu

60–120 Cơ bán gai đầu

Ở 1 số cơ khi tiêm 2 bên cần phải giảm liều

2.2.3.4. Cách xác định cơ tiêm

Cơ ức đòn chũm: Yêu cầu bệnh nhân xoay đầu sang đối bên với cơ cần tiêm,

người phụ tiêm có thể đặt tay lên gò má đối bên để tạo đối kháng giúp cho cơ ức

đòn chũm lộ rõ hơn. Khi đó, cơ ức đòn chũm dễ dàng nhìn thấy trên bề mặt da. Cơ

ức đòn chũm thường được tiêm ở 1/3 trên (hình 2.3).

Hình 2.3: Tiêm cơ ức đòn chũm

(Nguồn:Bệnh nhân số 19 trong nghiên cứu)

Cơ gối đầu: Bụng cơ gối đầu được xác định bằng cách sờ vào góc được tạo

bởi bờ sau cơ ức đòn chũm và bờ ngoài cơ thang (góc trên của tam giác cổ sau).

Đây chính là vị trí bụng của cơ gối đầu nằm sát bề mặt da ngang với mức đốt sống

C2. Các mũi tiêm được thực hiện tại vùng này, qua lớp dưới da là đến cơ gối đầu

(hình 2.4).

Hình 2.4: Tiêm cơ gối đầu

(Nguồn: Bệnh nhân số 19 trong nghiên cứu)

Cơ thang: Cơ thang nằm nông ở vùng góc cổ vai. Vị trí tiêm là ở phía trong

cách góc này khoảng 2cm (hình 2.5).

Hình 2.5: Tiêm cơ thang

(Nguồn: Bệnh nhân số 19 trong nghiên cứu)

Cơ nâng vai: Vị trí tiêm cơ nâng vai là ở vùng tam giác cổ sau, ngay dưới cơ

gối đầu và ngang mức C5. Khi làm nghiệm pháp yêu cầu bệnh nhân nâng vai lên sẽ

thấy cơ nâng vai lộ rõ ở vùng này. Khi đó, kim tiêm xuyên qua lớp dưới da là đến

cơ nâng vai (hình 2.6). Có thể tiêm vào cơ nâng vai ở ngay trên góc trên –trong của

xương bả vai nhưng dưới sự hướng dẫn của điện cơ.

Hình 2.6: Tiêm cơ nâng vai

(Nguồn: Bệnh nhân số 45 trong nghiên cứu)

Cơ bán gai đầu: Cơ bán gai đầu nằm ngay dưới lớp cơ thang ở phía sau hoặc

cơ gối đầu ở phía trước hơn nên vị trí tiêm cơ bán gai đầu là vị trí tiêm cơ thang

hoặc cơ gối đầu nhưng đâm sâu qua các cơ này khoảng 1 cm. Thường tiêm cơ bán

gai đầu dưới hướng dẫn điện cơ (hình 2.7).

Hình 2.7: Tiêm cơ bán gai đầu

(Nguồn: Bệnh nhân số 19 trong nghiên cứu)

Cơ bậc thang giữa: Trong tam giác cổ sau, cơ này nằm ngay trước và dưới

cơ nâng vai, ngang mức C5. Tiêm cơ bậc thang giữa dưới hướng dẫn điện cơ.

Hình 2.8: Tiêm cơ bậc thang giữa

(Nguồn: Bệnh nhân số 49 trong nghiên cứu)

2.2.4. Thu thập dữ liệu

2.2.4.1. Sơ đồ thu thập dữ liệu

2.2.4.2. Các bước thu thập dữ liệu

Bước 1: Tiến hành sàng lọc bệnh nhân vào tuần trước khi thực hiện thủ thuật

điều trị (tuần -1).

- Thăm khám và thực hiện các cận lâm sàng cần thiết (nếu có) cho chẩn đoán

xác định LTL cổ.

- Bệnh nhân được bác sĩ điều trị tư vấn và cho chỉ định điều abobotulinum

toxin, và bệnh nhân đồng ý tiến hành điều trị.

- Chọn lọc bệnh nhân cho nghiên cứu thỏa tiêu chuẩn chọn vào và loại ra.

- Giải thích và mời bệnh nhân tham gia nghiên cứu, ký thỏa thuận tham gia.

- Tiến hành thu thập thông tin và đánh giá các thang điểm TWSTRS, CDIP-58.

Bước 2: Bệnh nhân được thực hiện kỹ thuật tiêm abobotulinum toxin như được

mô tả ở phần trên. Các thông tin được ghi nhận vào ngày điều trị (tuần 0) bao gồm

chọn cơ, tổng liều tiêm, liều tiêm và số mũi tiêm mỗi cơ, sử dụng điện cơ (nếu có).

Bệnh nhân được tiêm một lần trong suốt quá trình nghiên cứu. Đối với bệnh nhân

được tiêm lần đầu tiên, thời điểm tiêm được thực hiện sau khi hoàn tất đầy đủ các

qui trình bước 1. Đối với bệnh nhân tiêm lặp lại, thời điểm tiêm là sau 12 tuần kể từ

lần tiêm đầu tiên và triệu chứng LTL cổ xuất hiện trở lại như trước khi tiêm lần đầu.

Có sự độc lập giữa bác sĩ đánh giá các thang điểm trước và sau tiêm và bác sĩ thực

hiện thủ thuật tiêm.

Bước 3: Theo dõi hiệu quả, các biến cố bất lợi, đánh giá các thang điểm thông

qua gọi điện thoại định kỳ và tái khám theo hẹn.

- Tuần 1, 2, 3: Đánh giá hiệu quả và tác dụng phụ bằng thang điểm lâm sàng

toàn bộ qua gọi điện thoại phỏng vấn mỗi tuần. Nếu ghi nhận tác dụng phụ thì hẹn

khám trực tiếp trong tuần.

- Tuần 4: Hẹn khám trực tiếp để đánh giá thang điểm lâm sàng toàn bộ và thang

điểm TWSTRS.

- Tuần 8: Hẹn khám trực tiếp để đánh giá thang điểm lâm sàng toàn bộ, thang

điểm TWSTRS và thang điểm CDIP-58.

- Tuần 12,16, và 20: Gọi điện thoại phỏng vấn đánh giá thang điểm lâm sàng

toàn bộ. Nếu bệnh nhân ghi nhận chủ quan hết hiệu quả (cải thiện hiệu quả <30% so

với ban đầu) thì hẹn tái khám trong tuần để đánh giá trực tiếp thang điểm TWSTRS.

- Tuần 24: Hẹn tái khám trực tiếp hoặc gọi điện thoại phỏng vấn (nếu bệnh nhân

không đồng ý tái khám) để đánh giá thang điểm lâm sàng toàn bộ và/ hoặc thang

điểm TWSTRS.

Bước 4: Hoàn tất và kết thúc thu thập số liệu.

2.2.4.3. Công cụ thu thập số: là bảng thu thập số liệu được trình bày trong phụ

lục A.

2.2.5. Xử lý số liệu

Các số liệu được nhập vào máy vi tính và được xử lý bằng phần mềm SPSS

phiên bản 20. Các kết quả được trình bày dưới dạng bảng và biểu đồ.

2.2.5.1. Thống kê mô tả

Mô tả các biến số định tính bằng tần số tỉ lệ, mô tả các biến số định lượng

bằng số trung bình.

Mô tả đặc điểm dân số học và lâm sàng của LTL cổ.

Mô tả các lựa chọn cơ tiêm, kỹ thuật tiêm, phân bố liều tiêm abobotulinum

toxin trong điều trị LTL cổ.

Mô tả tỉ lệ kết cục hiệu quả và không hiệu quả của điều trị abobotulinum

toxin.

Mô tả các biến về tác dụng phụ của điều trị abobotulinum toxin.

2.2.5.2. Thống kê phân tích

Biến định tính: dùng phép kiểm χ2 hoặc phép kiểm chính xác Fisher (khi số

ô có tần suất mong đợi < 5 nhiều hơn 20% hoặc giá trị mong đợi nhỏ nhất < 1).

Biến định lượng: dùng phương pháp kiểm định trung bình hai mẫu ghép cặp

và phép kiểm t-Student. Dùng phép kiểm T-test mẫu bắt cặp để kiểm định trung

bình của 2 mẫu phân phối theo cặp, tức là kiểm định xem việc tiêm abobotulinum

toxin có làm thay đổi thang TWSTRS trước và sau điều trị hay không. Các biến có

ý nghĩa thống kê được phân tích để tìm ra điểm cut – off.

Đối với các biến không theo phân phối chuẩn, kiểm định phi tham số được

sử dụng.

Mức p có ý nghĩa cho mọi trường hợp là < 0,05.

2.3. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU

Việc thực hiện đề tài nghiên cứu này không vi phạm vấn đề y đức trong

nghiên cứu y sinh học vì các lý do sau:

Đây là nghiên cứu quan sát một thủ thuật điều trị, các hoạt động chẩn đoán

và điều trị hoàn toàn tuân theo chỉ định thường qui của bác sĩ lâm sàng và của bệnh

viện. Chính vì vậy nghiên cứu này chấp nhận một số hạn chế như chọn cơ, tính tổng

liều thuốc, phân liều thuốc cho mỗi cơ và số mũi tiêm cho mỗi cơ.

Nghiên cứu được thực hiện trên cơ sở tuân thủ khuyến cáo Helsinski và đã

được hội đồng y đức của Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh thông qua.

Trước khi được nhận vào nghiên cứu, các bệnh nhân nhân đều được giải

thích kỹ về mục đích nghiên cứu, lợi ích và bất lợi khi tham gia nghiên cứu, các

hoạt động của nghiên cứu tiến hành trên bệnh nhân, quyền từ chối tham gia nghiên

cứu… và chỉ nhận vào nghiên cứu khi bệnh nhân và/hoặc thân nhân đồng ý và ký

thỏa thuận tham gia nghiên cứu.

Trong quá trình nghiên cứu, đối tượng tham gia nghiên cứu sẽ được theo dõi

quá trình điều trị và diễn tiến bệnh, kịp thời phát hiện các tác dụng phụ vào báo cáo

cho nhóm điều trị của bệnh viện để có hướng xử lý thích hợp.

Chƣơng 3

KẾT QUẢ

3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU

Việc sàng lọc bệnh nhân đưa vào nghiên cứu bắt đầu từ tháng 1/2012 đến

tháng 6/2016. Có tất cả 53 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn chọn vào và loại ra được

đưa vào theo dõi. Trong quá trình theo dõi, có 3 bệnh nhân không quay lại để được

đánh giá vào tuần thứ 4 và thứ 8 nên được xem là mất mẫu. 50 bệnh nhân còn lại

được theo dõi và đánh giá trực tiếp vào tuần thứ 4 và thứ 8. 43/50 (86%) bệnh nhân

được đánh giá trực tiếp vào thời điểm thăm khám cuối cùng là thời điểm thuốc hết

hiệu quả hoặc tuần 24 của nghiên cứu. 7/50 (14%) bệnh nhân còn lại không đến

khám trực tiếp vào đợt thăm khám cuối cùng mà chỉ được đánh giá gián tiếp qua

điện thoại phỏng vấn nên chỉ đánh giá theo thang điểm lâm sàng toàn bộ của bệnh

nhân. Như vậy, 50 bệnh nhân này sẽ được phân tích kết quả.

3.1.1. Đặc điểm dân số học và lâm sàng

Tất cả 50 bệnh nhân loạn trương lực cổ tham gia điều trị abobotulinum toxin

có tỉ lệ nữ: nam là 1,1: 1. Tuổi trung bình là 45,7 và dao động từ 32,4 đến 59,2. Cân

nặng trung bình ở nữ là 52,6 ± 8 kg và ở nam là 60,2 ± 8,6 kg, sự khác biệt này có ý

nghĩa thống kê (p = 0,002). Chu vi vòng cổ trung bình ở nữ là 35,8 ± 2,2 cm và ở

nam là 38,3 ± 2,3 kg, sự khác biệt này cũng có ý nghĩa thống kê (p < 0,001). Tất cả

các trường hợp đều là LTL cổ mức độ vừa và nặng, không có trường hợp nào LTL

cổ nhẹ. Trong đó, LTL cổ mức độ vừa chiếm 12/50 (24%) trường hợp, và LTL cổ

nặng chiếm 38/50 (76%) trường hợp. Chỉ có 31% bệnh nhân có cải thiện với điều trị

thuốc uống, còn 69% không cải thiện. Tỉ lệ cải thiện trung bình với thuốc uống chỉ

8,4%.

Nghiên cứu ghi nhận được chỉ có 2 tổng liều điều trị là 400 đơn vị và

500 đơn vị, và tôi phân tích đặc điểm bệnh nhân của hai nhóm tổng liều này.

Bảng 3.1 cho thấy đặc điểm chung của bệnh nhân LTL cổ trong nghiên cứu trước

điều trị abobotulinum toxin.

Bảng 3.1: Đặc điểm dân số học và lâm sàng bệnh nhân LTL cổ trước điều trị

Bệnh nhân Bệnh nhân Bệnh nhân

toàn bộ liều 400 đơn vị liều 500 đơn vị Đặc điểm

n=50 (%) n=24 (%) n=26 (%)

45,7 ± 13,6 46,9 ± 15,0 44,6 ± 12,3 Tuổi

24/26 10/14 14/12 Giới (nam/nữ)

159,12 ± 6,2 157,7 ± 6,3 160,4 ± 5,9 Chiều cao (cm)

56,24 ± 9,05 52,8 ± 8,3 59,4 ± 8,8 Cân nặng (kg)

22,12 ± 2,78 21,1 ± 2,7 23,0 ± 2,6 BMI

36,98 ± 2,5 36,0 ± 2,3 37,8 ± 2,4 Chu vi vòng cổ (cm)

44,9 ± 12,0 40,2 ± 10,1 49,3 ± 12,1 Điểm tổng theo TWSTRS

22,4 ± 3,4 21,3 ± 3,5 23,4 ± 3,1 Độ nặng theo TWSTRS

17,4 ± 6,1 15,5 ± 5,9 19,3 ± 5,7 Điểm tàn phế theo TWSTRS

5,3 ± 5,6 3,8 ± 4,2 6,7 ± 6,4 Điểm đau theo TWSTRS

33 (66%) 16 (32%) 17 (34%) Mẹo cảm giác

Loạn trƣơng lực cổ:

36 (72%) 20 (40%) 16 (%) - Khu trú

14 (28%) 4 (8%) 10 (%) - Kèm nơi khác

Biến chứng chèn ép rễ tủy do 10 (20%) 1 (2%) 9 (18%) thoái hóa cột sống cổ

Tỉ lệ cải thiện với điều trị thuốc 8,4 ± 15,1 9,5 ± 18,0 7,4 ± 12,1 uống (%)

Bảng 3.2: Đặc điểm lâm sàng các tư thế cổ bất thường

Các tƣ thế Gập Nghiêng Ngữa Xoay n loạn trƣơng lực cổ cổ cổ cổ cổ

Nghiêng đơn 1 1 thuần

3 Ngữa đơn thuần 3 Đơn giản

4 Xoay đơn thuần 4

Tổng 8 (16%)

Xoay - gập 10 10 10

7 Xoay - nghiêng 7 7

6 Xoay - ngữa 6 6

Xoay - nghiêng - Phức tạp 11 11 11 11 gập

Xoay – nghiêng - 8 8 8 8 ngữa

Tổng 42 (84%)

21 27 17 46 50 Tổng số bệnh nhân (42%) (54%) (34%) (92%)

Bảng 3.2 cho thấy phân bố của các thể LTL cổ khác nhau. LTL cổ phức tạp

bao gồm ít nhất 2 trong 4 thể LTL cổ đơn giản như gập, nghiêng, ngữa và xoay.

3.1.2. Đặc điểm chung về điều trị

3.1.2.1. Số đợt tiêm abobotulinum toxin

Tất cả 50 bệnh nhân trong nghiên cứu đều được điều trị abobotulinum toxin,

trong đó 37/50 trường hợp được tiêm lần đầu tiên, 13/50 trường hợp còn lại được

tiêm lặp lại (biểu đồ 3.1). Số lần tiêm trung bình là 1,64 ± 1,37 lần. Bệnh nhân được

tiêm nhiều nhất là 7 lần. Tỉ lệ số lần tiêm của bệnh nhân như sau: tiêm lần đầu là

Tiêm lần đầu

74%, lần 2 là 10%, lần 3 là 6%, lần 4 là 4%, và các lần 5,6 và 7 đều là 2%.

26%

Tiêm lặp lại

74%

Biểu đồ 3.1: Số đợt tiêm abobotulinum toxin

3.1.2.2. Tổng liều điều trị

Nghiên cứu ghi nhận chỉ có 2 tổng liều điều trị là 400 đơn vị (24 trường hợp,

chiếm 48%) và 500 đơn vị (26 trường hợp, chiếm 52%). Trong số bệnh nhân được

tiêm liều 400 đơn vị, 22 trường hợp (44%) tiêm lần đầu và 2 trường hợp (4%) tiêm

lặp lại. Trong số bệnh nhân tiêm liều 500 đơn vị, 15 trường hợp (30%) tiêm lần đầu

và 11 trường hợp (22%) tiêm lặp lại (biểu đồ 3.2).

Số ca 30

Tổng số ca

26

24 Số ca tiêm lần đầu

25

22 Số ca tiêm lặp lại

20

15

11

10

5

2

0 Liều tiêm

400 đơn vị

500 đơn vị

Biểu đồ 3.2: Số lượt tiêm của bệnh nhân theo liều điều trị

3.1.2.3. Các cơ được chọn tiêm

Số ca

50

44

39

36

9

1 Cơ tiêm

Thang

Nâng vai

Gối đầu

Ức đòn chũm

Bán gai đầu

Bậc thang

Biểu đồ 3.3: Các cơ được chọn tiêm

Có tất cả 6 cơ được chọn tiêm theo thứ tự thường chọn nhất gồm cơ gối đầu

chiếm 50/50 (100%) trường hợp, cơ ức đòn chũm chiếm 44/50 (88%) trường hợp,

cơ thang chiếm 39/50 (78%) trường hợp, cơ nâng vai chiếm 36/50 (72%) trường

hợp, cơ bán gai đầu chiếm 9/50 (18%) trường hợp, và cơ bậc thang giữa chiếm 1/50

(2%) trường hợp (biểu đồ 3.3).

Bảng 3.3: Cơ tiêm và liều thuốc tiêm liên qua với các tư thế cổ bất thường trong

loạn trương lực cổ

Liều thuốc Cơ đƣợc tiêm (đơn vị) Các tƣ thể bất n thƣờng

400 500

Gối đầu

Cơ thang

Cơ ức đòn chũm

Cơ nâng vai

Cơ bậc thang

Cơ bán gai đầu

x x Nghiêng đơn thuần 1 x 1 0 x

x 4 x Ngữa đơn thuần 0 4 x

x 3 x x Xoay đơn thuần 1 2 x

x x x Xoay - gập 10 4 6 x x

x 7 x x Xoay - nghiêng 6 1 x

x 7 x x Xoay - ngữa 4 3 x x

Xoay - nghiêng - x x 11 x 6 5 x x gập

Xoay - nghiêng - 7 x x x x x 2 5 ngữa

Tổng số bệnh 50 24 26 nhân

Có tất cả 8 thể lâm sàng của LTL cổ được ghi nhận trên tổng số bệnh nhân

trong mẫu nghiên cứu là 50. Không thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa

liều thuốc tiêm cho mỗi thể lâm sàng (p>0,05).

Tiêm cơ ức đòn chũm:

Kết quả nghiên cứu cho thấy có 44 trường hợp (88%) tiêm cơ ức đòn chũm.

Trong đó có 41 (82%) trường hợp là LTL cổ xoay đơn thuần hoặc ưu thế, 2 trường

hợp (4%) là LTL cổ nghiêng, và 1 trường hợp (2%) là LTL cổ ngửa ưu thế có kèm

tư thế xoay. Tất cả các trường hợp đều tiêm cơ ức đòn chũm đối bên, ngoại trừ 2

trường hợp LTL cổ nghiêng là tiêm cùng bên, không có trường hợp nào tiêm hai

bên. Liều tiêm thấp nhất là 80 đơn vị, liều tiêm cao nhất là 170 đơn vị, và liều tiêm

trung bình là 127 ± 24 đơn vị. Phân bố liều tiêm cơ ức đòn chũm được trình bày

trong biểu đồ 3.4.

Tỉ lệ %

27.3

20.5

15.9

6.8

4.5

100

120

140

150

160

170

Liều (đơn vị)

Biểu đồ 3.4: Phân bố liều tiêm cơ ức đòn chũm

Tổng liều tiêm cơ ức đòn chũm được chia thành nhiều mũi tiêm và tập trung

tiêm ở 1/3 trên của cơ 27/44 (61,4%). Trong khi đó có 18/44 (38,6%) trường hợp

được tiêm rải đều dọc cơ ức đòn chũm. Liều thuốc tiêm cơ ức đòn chũm được chia

thành nhiều mũi tiêm. Số mũi tiêm thường được tiêm nhất là 4 mũi (45%), kế đến là

3 mũi (30%), ít được tiêm nhất là 5 mũi. Không có bệnh nhân nào được tiêm 1-2

mũi (bảng 3.4).

Bảng 3.4: Số mũi tiêm cơ ức đòn chũm

Thông số Giá trị

4 ± 0,7 Số mũi tiêm trung bình

3 Số mũi tiêm ít nhất

5 Số mũi tiêm nhiều nhất

32 ± 6 đơn vị Liều thuốc trung bình cho mỗi mũi tiêm

Nghiên cứu ghi nhận có 2 cách tiêm cơ ức đòn chũm là tiêm ở 1/3 trên cơ và

tiêm dọc chiều dài cơ. Liều thuốc tiêm cho trường hợp dọc chiều dài cơ cao hơn liều

thuốc tiêm cho trường hợp tiêm 1/3 trên cơ (133 đơn vị so với 122 đơn vị) nhưng

không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Có sự khác nhau về số mũi tiêm và liều

trung bình cho mỗi mũi tiêm giữa việc tiêm 1/3 trên cơ ức đòn chũm và tiêm dọc

chiều dài cơ ức và sự khác biệt này là có ý nghĩa thống kê (bảng 3.5).

Bảng 3.5: So sánh hai vị trí tiêm cơ ức đòn chũm

Vị trí tiêm cơ ức đòn chũm p

Khoảng tin cậy Thông số 1/3 trên Toàn bộ chiều dài 95%

(n=27) (n=17)

Liều trung bình tiêm 123 133 0,17 cả cơ (đơn vị)

Số mũi tiêm 3,6 ± 0,6 4,5 ± 0,5 <0,001 -1,4 – -6,9

Liều trung bình mỗi 35 ± 6 29 ± 3 0,01 2,3 – 8,8 mũi tiêm (đơn vị)

Tiêm cơ gối đầu:

Kết quả ghi nhận 100% trường hợp có tiêm cơ cơ gối đầu, trong đó 41 (82%)

trường hợp là LTL cổ xoay đơn thuần hoặc ưu thế, 6 (12%) trường hợp LTL cổ ngửa

đơn thuần hoặc ưu thế, và 3 (6%) trường hợp LTL cổ nghiên đơn thuần hoặc ưu thế.

Tiêm cơ gối đầu với liều thấp nhất là 50 đơn vị, liều cao nhất là 280 đơn vị, và liều

trung bình là 180 ± 50 đơn vị. Biểu đồ 3.5 trình bày phân bố liều tiêm cơ gối đầu ở

bệnh nhân LTL cổ.

Tỉ lệ %

60

12

10

6

4.5

0

50 - 100

>100 - 150

>150 - 200

>200 - 250

>250 - 300

>300

170

Liều (đơn vị)

Biểu đồ 3.5: Phân bố liều tiêm cơ gối đầu

Khi tiêm cơ gối đầu, liều thuốc cho mỗi cơ gối đầu cũng được chia thành

trung bình 4 mũi giống tiêm cơ ức đòn chũm. Tuy nhiên, liều thuốc trung bình cho

mỗi mũi tiêm cao hơn so với tiêm cơ ức đòn chũm (trung bình 48 đơn vị so với 32

đơn vị) (bảng 3.6).

Bảng 3.6: Số mũi tiêm cơ gối đầu

Thông số Giá trị

Số mũi tiêm trung bình 3,8 ± 1,1

Số mũi tiêm ít nhất 1

Số mũi tiêm nhiều nhất 6

Liều thuốc trung bình cho mỗi mũi tiêm 48 ± 5 đơn vị

Tất cả các 40 (80%) trường hợp tiêm cơ gối đầu 1 bên và 10 (20%) trường

hợp tiêm 2 bên. Các đặc điểm của tiêm cơ gối đầu 1 và 2 bên được trình bày trong

bảng 3.7.

Bảng 3.7: So sánh liều tiêm cho mỗi cơ gối đầu khi tiêm 1 và 2 bên

Số cơ gối đầu cần tiêm Tiêm 1 bên (n=40) Tiêm 2 bên (n=10)

Liều cao nhất mỗi cơ (đơn vị) 270 180

Liều thấp nhất 80 50

Liều trung bình mỗi cơ bên P 175 ± 37 116 ± 37

Liều trung bình mỗi cơ bên T 165 ± 68 97 ± 38

Tiêm cơ thang:

Nghiên cứu ghi nhận 39 (78%) trường hợp có tiêm cơ thang, trong đó có 30

(60%) trường hợp là tiêm cơ thang đối bên cho LTL cổ xoay đơn thuần hoặc ưu thế,

6 (12%) trường hợp cho LTL cổ ngửa đơn thuần hoặc ưu thế, và 3 (6%) trường hợp

cho LTL cổ nghiêng đơn thuần hoặc ưu thế. Tiêm cơ thang với liều thấp nhất là 50

đơn vị, liều cao nhất là 200 đơn vị, và liều trung bình là 104 ± 39 đơn vị.

Tỉ lệ %

51.3

33.3

10.3

5.1 Liều (đơn vị)

50- <100

100- <150

150 - <200

≥200

Biểu đồ 3.6: Phân bố liều thuốc tiêm cơ thang

Biểu đồ 3.6 cho thấy liều thuốc tiêm cơ thang thường nhất là 100 – 150 đơn

vị. Chỉ có 2 bệnh nhân tiêm liều cao nhất là 200 đơn vị. Liều thuốc trung bình cho

mỗi mũi tiêm cơ thang cũng giống tiêm cơ gối đầu (48 ± 5 đơn vị) (bảng 3.8).

Bảng 3.8: Số mũi tiêm cho mỗi cơ thang

Thông số Giá trị

Số mũi tiêm trung bình 2,4 ± 0,9

Số mũi tiêm ít nhất 1

Số mũi tiêm nhiều nhất 4

Liều thuốc trung bình cho mỗi mũi tiêm 48 ± 5 đơn vị

Có 30/39 (77%) trường hợp tiêm cơ thang 1 bên và 9/39 (23%) trường hợp

tiêm 2 bên. Trong trường hợp tiêm cơ thang hai bên, liều tiêm trung bình cho mỗi

cơ thang thấp hơn liều trung bình của tiêm cơ thang một bên (Bảng 3.9).

Bảng 3.9: So sánh liều tiêm cho mỗi cơ thang khi tiêm 1 và 2 bên

Cơ thang Tiêm 1 bên (n=30) Tiêm 2 bên (n=9)

Liều cao nhất mỗi cơ (đơn vị) 160 100

Liều thấp nhất mỗi cơ (đơn vị) 50 40

Liều trung bình mỗi cơ bên P 92 ± 22 73 ± 24

Liều trung bình mỗi cơ bên T ± 29 77 ± 21

Tiêm cơ nâng vai:

Nghiên cứu ghi nhận có 36 trường hợp (72%) tiêm cơ nâng vai, trong đó có

33 (66%) trường hợp là LTL cổ xoay đơn thuần hoặc ưu thế, và 3 (6%) trường hợp

là LTL cổ nghiêng. Có 33 (66%) trường hợp tiêm cơ nâng vai một bên, chỉ có 3

(6%) trường hợp tiêm hai bên. Liều thấp nhất cho mỗi cơ tiêm là 50 đơn vị, liều cao

43.6

28.2

nhất là 100 đơn vị, và liều trung bình là 72 ± 16 đơn vị.

Tỉ lệ %

10.3

5.1

2.5

Tỉ lệ % 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

Liều (đơn vị)

100

Biểu đồ 3.7: Phân bố liều tiêm cơ nâng vai

Theo biểu đồ 3.7, liều tiêm cơ nâng vai thường dùng nhất là 80 đơn vị

(43,6%), kế đến là 60 đơn vị. Số mũi tiêm cơ nâng vai cho mỗi cơ dao động từ 1 – 3

mũi, thường nhất là tiêm 2 mũi (chiếm tỉ lệ 66,7%). Mỗi mũi tiêm trung bình

khoảng 40 đơn vị (Bảng 3.10).

Bảng 3.10: Số mũi tiêm cho mỗi cơ nâng vai

Thông số Giá trị

Số mũi tiêm trung bình 1,8 ± 0,5

Số mũi tiêm ít nhất cho mỗi cơ 1

Số mũi tiêm nhiều nhất cho mỗi cơ 3

Liều thuốc trung bình cho mỗi mũi tiêm 40 đơn vị

Tiêm cơ bán gai đầu: Có 9 trường hợp (18%) tiêm cơ bán gai đầu, trong đó

có 5 (10%) trường hợp tiêm cơ bán gai đầu một bên, đối bên trong LTL cổ xoay và

cùng bên trong LTL cổ nghiêng, và 4 (8%) trường hợp tiêm cơ bán gai đầu 2 bên (3

trong LTL cổ ngửa và 1 trong LTL cổ phức tạp ưu thế xoay). Liều thấp nhất cho mỗi

cơ được tiêm là 50 đơn vị, và liều cao nhất cho mỗi cơ tiêm là 100 đơn vị. Số mũi

tiêm mỗi cơ từ 1 – 2 mũi.

Nghiên cứu chỉ ghi nhận có 1 trường hợp tiêm cơ bậc thang giữa (P) với liều

80 đơn vị chia thành 2 mũi. Ở trường hợp này cơ bậc thang giữa phì đại nhìn thấy

và sờ rõ, tiêm có sử dụng điện cơ.

3.2. HIỆU QUẢ CỦA ĐIỀU TRỊ ABOBOTULINUM TOXIN

3.2.1. Hiệu quả theo theo thang điểm TWSTRS

3.2.1.1. Sau 4 tuần điều trị

So với điểm TWSTRS ban đầu, sau 4 tuần điều trị, tỉ lệ cải thiện trung bình

59,8% (độ lệch chuẩn 21,5%). Tỉ lệ cải thiện thấp nhất là 14,6%, và cao nhất là

94,3%. 90% bệnh nhân được xem là có hiệu quả với tỉ lệ cải thiện ≥ 30%, và 70%

bệnh nhân cải thiện >50%.

Số ca

Biểu đồ 3.8: Phân bố tỉ lệ cải thiện sau 4 tuần điều trị theo thang TWSTRS toàn bộ

Nhận xét: theo biểu đồ 3.8, tỉ lệ % cải thiện tuân theo phân phối chuẩn, bệnh

nhân cải thiện nhiều nhất là khoảng 60%.

So sánh các phân nhóm trong thang điểm TWSTRS, tỉ lệ có hiệu quả với đau

là cao nhất, 92,5% bệnh nhân có hiệu quả giảm đau khi điều trị abobotulinum toxin.

Trong khi đó, dù điểm tàn phế cải thiện ít nhất nhưng vẫn có hiệu quả ở 78% bệnh

nhân. Đánh giá mức độ cải thiện tối đa, điểm độ nặng chỉ đạt 89% trong khi điểm

đau và điểm tàn phế có trường hợp lên đến 100% (bảng 3.11).

Bảng 3.11: Tỉ lệ cải thiện sau 4 tuần điều trị theo thang TWSTRS

Mức độ cải Điểm độ nặng Điểm tàn phế Điểm đau Điểm tổng

thiện (%) (%) (%) (%)

Trung bình 59,6 ± 20,8 58,8 ± 30,2 76,2 ± 25,7 59,8 ± 21,5

Cải thiện tối đa 89 100 100 94,3

Tỉ lệ có hiệu quả 86 78 92,9 90

Bảng 3.10 cho chúng ta thấy, 4 tuần sau điều trị, abobotulinum toxin giúp bệnh

nhân LTL cổ từ mức độ vừa - nặng (điểm độ nặng TWSTRS là 22,4 ± 3,4 điểm) trở

về mức độ nhẹ - trung bình (điểm độ nặng TWSTRS là 9,1 ± 5,0 điểm). Sự cải thiện

này là có ý nghĩa thống kê (p < 0,0001). Ngoài ra, điểm tàn phế, điểm đau và điểm

toàn bộ của thang TWSTRS đều cải thiện (p < 0,0001).

Bảng 3.12: So sánh điểm TWSTRS ban đầu và sau 4 tuần điều trị

Trƣớc Sau điều trị Điểm cải Giá trị Khoảng tin Điểm TWSTRS điều trị 4 tuần thiện p cậy 95%

22,4 ± Điểm độ nặng 9,1 ± 5,0 13,3 ± 5,3 <0,0001 11,8 – 14,8 3,4

17,4 ± Điểm tàn phế 7,3 ± 6,1 10,2 ± 6,3 <0,0001 2,8 – 5,1 6,1

Điểm đau 5,3 ± 5,6 1,4 ± 2,3 3,9 ± 4,3 <0,0001 2,7 – 5,1

44,9 ± 27,2 ± Điểm tổng 17,8 ± 10,9 <0,0001 23,4 – 30,9 12,0 13,1

3.2.1.2. Sau 8 tuần điều trị

So với điểm TWSTRS ban đầu, tỉ lệ cải thiện sau 8 tuần điều trị trung bình là

65,0% (độ lệch chuẩn 25,2%). Tỉ lệ cải thiện thấp nhất là 0,0%, và cao nhất là

100%. 90% bệnh nhân được xem là có hiệu quả với tỉ lệ cải thiện ≥ 30%. 80% bệnh

nhân cải thiện > 50% điểm TWSTRS toàn bộ. Sự cải thiện điểm TWSTRS là có ý

nghĩa thống kê sau 8 tuần điều trị so với ban đầu cả về điểm độ nặng, điểm tàn phế,

điểm đau và điểm toàn bộ (p < 0,0001) (Biểu đồ 3.9 và bảng 3.13).

Số ca

Biểu đồ 3.9: Phân bố tỉ lệ cải thiện sau điều trị 8 tuần theo thang TWSTRS toàn bộ

Bảng 3.13: So sánh điểm TWSTRS ban đầu và sau 8 tuần điều trị

Điểm Trƣớc Sau điều trị Điểm cải Khoảng tin p TWSTRS điều trị 8 tuần thiện cậy 95%

Điểm độ 22,4 ± 3,4 8,5 ± 5,9 13,9 ± 6,0 <0,0001 12,2 – 15,5 nặng

Điểm tàn phế 17,4 ± 6,1 6,4 ± 6,5 11,0 ± 6,6 <0,0001 9,1 – 12,9

Điểm đau 5,3 ± 5,6 1,1 ± 2,4 4,2 ± 5,0 <0,0001 2,8 ± 5,6

44,9 ± 29,2 ± Điểm tổng 15,8 ± 12,9 <0,0001 25,0 – 33,4 12,0 14,8

3.2.1.3. So sánh giữa 4 và 8 tuần sau điều trị

So sánh tỉ lệ cải thiện sau 4 tuần và 8 tuần điều trị, không thấy có sự khác

biệt có ý nghĩa thống kê về mức độ cải thiện điểm độ nặng (p = 0,14) và điểm đau

(p = 0,06), tuy nhiên có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về mức độ cải thiện điểm

TWSTRS toàn bộ và điểm tàn phế. Điểm TWSTRS toàn bộ và phân nhóm tàn phế

sau tiêm abobotulinum toxin 8 tuần cải thiện nhiều hơn so với thời điểm sau tiêm 4

tuần (bảng 3.14).

Bảng 3.14: So sánh điểm TWSTRS sau 4 và 8 tuần sau điều trị

Điểm Sau điều trị Sau điều trị Điểm cải Giá trị Khoảng tin

TWSTRS 4 tuần 8 tuần thiện p cậy 95%

Điểm độ 9,1 ± 5,0 8,5 ± 5,9 0,6 ± 2,7 0,14 -0,2 – 1,3 nặng

Điểm tàn phế 7,3 ± 6,1 6,4 ± 6,5 0,9 ± 2,6 0,02 0,1 – 1,6

Điểm đau 1,4 ± 2,3 1,1 ± 2,4 0,3 ± 1,2 0,06 -,02 – 0,7

Điểm tổng 17,8 ± 10,9 15,8 ± 12,9 2,0 ± 5,1 0,007 0,6 – 3,4

3.2.1.4. Hiệu quả chung của đợt điều trị

Có tất cả 43/50 (86%) bệnh nhân được đánh giá trực tiếp vào đợt cuối cùng

của nghiên cứu. 6/50 (12%) trường hợp không quay lại đánh giá đợt cuối cùng mà

chỉ phỏng vấn gián tiếp qua điện thoại, trong đó 4/50 (8%) trường hợp vẫn còn hiệu

quả vào tuần 24, 1(2%) trường hợp hết hiệu quả vào tuần 12 và 1 (2%) trường hợp

hết hiệu quả vào tuần 20. Ngoài ra, có 5 (10%) trường hợp không có hiệu quả với

điều trị khi đánh giá vào tuần 4 và 8. Còn lại 39 trường hợp được đánh giá trực tiếp

vào đợt cuối của nghiên cứu bằng thang điểm TWSTRS. Kết quả ghi nhận 22/50

(44%) trường hợp hết hiệu quả và 17/50 (34%) trường hợp còn hiệu quả khi kết

thúc nghiên cứu (biểu đồ 3.10).

Biểu đồ 3.10: Tỉ lệ đáp ứng với điều trị abobotulinum toxin của đợt nghiên cứu

theo thang điểm TWSTRS toàn bộ.

3.2.2. Hiệu quả chủ quan theo thang điểm đánh giá lâm sàng toàn bộ

Đánh giá theo thang điểm lâm sàng toàn bộ chủ quan của đối tượng nghiên

cứu, Kết quả cho thấy mức độ cải thiện như được trình bày trong bảng 3.15.

Bảng 3.15: Cải thiện chủ quan của đối tượng nghiên cứu

Đặc điểm Trung bình Tối thiểu Tối đa

Cải thiện chủ quan (%) 67 ± 21 % 20% 100%

Bắt đầu cải thiện (ngày) 8,0 ± 3,8 1 14

Bắt đầu hiệu quả (tuần) 2,5 ± 1,2 1 7

Hiệu quả đỉnh (tuần) 4,8 ± 1,9 2 12

Khoảng thời gian hiệu quả (tuần) 16,7 ± 7,3 0 24

Hiệu quả bắt đầu giảm (tuần) 16,3 ± 5,0 4 24

Hết hiệu quả (tuần) 18,3 ± 5,1 6 24

Tỉ lệ hiệu quả chủ quan của bệnh nhân là 94%. Có 10 trường hợp đến đánh

giá vào tuần cuối cùng của nghiên cứu vẫn không thấy giảm hiệu quả của thuốc,

chiếm tỉ lệ 20%; và 18 trường hợp vẫn chưa hết hiệu quả của thuốc, chiếm tỉ lệ

36%. Sau đợt thăm khám cuối cùng, mức độ hiệu quả chung theo ghi nhận chủ quan

của bệnh nhân được trình bày theo biểu đồ 3.11. Sau khi kết thúc đợt điều trị, 78%

bệnh nhân ghi nhận hiệu quả điều trị abobotulinum toxin từ vừa- nhiều.

Biểu đồ 3.11: Tỉ lệ mức độ hiệu quả vào cuối đợt đánh giá

Đối với 13 trường hợp được tiêm lặp lại, không có trường hợp nào hiệu quả

kém hơn so với lần trước và 76,9% bệnh nhân ghi nhận đợt điều trị này tốt hơn đợt

trước đó (biểu đồ 3.12).

Biểu đồ 3.12: Tỉ lệ hiệu quả của tiêm lặp lại so với tiêm lần đầu

3.2.3. Hiệu quả theo thang điểm CDIP – 58

Kết quả nghiên cứu cho thấy 100% bệnh nhân có ảnh hưởng chất lượng sống

với điểm CDIP-58 toàn bộ là 163,66 ± 42,09; trong đó thấp nhất là ảnh hưởng giấc

ngủ (72%). Điểm CDIP-58 toàn bộ cải thiện 58,82 ± 39,95 điểm (tỉ lệ cải thiện là

36%) sau 8 tuần điều trị abobotulinum toxin (p<0,001). Các phân nhóm CDIP-58

đều cải thiện sau 8 tuần điều trị abobotulinum toxin (p<0,001).

3.3. TÍNH AN TOÀN CỦA ĐIỀU TRỊ ABOBOTULINUM TOXIN

Nghiên cứu này ghi nhận 33/50 trường hợp có ít nhất một tác dụng phụ,

chiếm tỉ lệ 66%, còn lại 17/50 trường hợp không có tác dụng phụ nào, chiếm tỉ lệ

34% (biểu đồ 3.13).

Không tác dụng phụ

Có tác dụng phụ

34%

66%

Biểu đồ 3.13: Phân bố tác dụng phụ trong mẫu nghiên cứu

Các tác dụng phụ thường gặp nhất là nuốt khó (38%) và mỏi yếu cổ (28%),

sau đó là các tác dụng phụ hội chứng giống cúm (8%), mệt mỏi (8%), đau nơi tiêm

(8%), nói khó (4%), khô miệng (6%), đau đầu vai (4%) và chán ăn (2%). Các tác

dụng phụ chủ yếu ở mức độ nhẹ, tác dụng phụ mức độ trung bình chiếm tỉ lệ thấp,

và nghiên cứu không ghi nhận tác dụng phụ nặng và nghiêm trọng nào (biểu đồ

3.14).

Tác dụng phụ đau nơi tiêm và đau đầu vai thường xảy ra vào ngày đầu tiên

sau tiêm và kéo dài 7 ngày. Người bệnh được xử trí các thuốc giảm đau thông

thường như acetaminophen trong khoảng thời gian đau. Tác dụng phụ mệt mỏi và

hội chứng giống cúm thường xảy ra vào ngày thứ 3 sau tiêm và kéo dài 1 tuần.

Người bệnh được xử trí bằng các thuốc hạ sốt acetaminophen, nghỉ ngơi trong

khoảng thời gian đau. Tác dụng phụ khô miệng thường xảy ra vào ngày thứ 5 – 7

sau tiêm, kéo dài 1 – 2 tuần và không có biến chứng nghiêm trọng nào liên quan đến

khô miệng. Người bệnh được hướng dẫn vệ sinh răng miệng, uống 2 lít nước mỗi

ngày trong khoảng thời gian khô miệng. Còn các tác dụng phụ nuốt khó, nói khó và

mỏi yếu cổ thường xảy ra vào ngày 5 – 7 sau tiêm và kéo dài trung bình 14 tuần.

Hầu hết các tác dụng phụ ở mức độ nhẹ, chỉ có 8% bệnh nhân khó nuốt mức độ

trung bình, người bệnh được xử trí bằng cách chuyển sang chế độ ăn cháo, súp và

không có trường hợp nào phải đặt ống thông nuôi ăn; Và 2% bệnh nhân mỏi yếu cổ

mức độ trung bình, người bệnh than phiền yếu cổ dẫn đến sinh hoạt khó khăn, cử

động cổ khó, đôi khi phải dùng tay hỗ trợ. Tuy nhiên, người bệnh không cần phải

mang nẹp cổ hay nằm liệt giường.

Nghiên cứu không ghi nhận biết cố nghiêm trọng nào không liên quan đến

điều trị tiêm abobotulinum toxin trong suốt thời gian nghiên cứu.

Biểu đồ 3.14: Phân bố tỉ lệ các loại tác dụng phụ

Bảng 3.16: Phân bố thời gian tác dụng phụ

Thời điểm Thời điểm Khoảng thời

bắt đầu kết thúc gian mắc Tác dụng phụ Mức độ

(ngày) (ngày) (ngày)

30% nhẹ 5,8 ± 1,4 22,4 ± 9,9 16,9 ± 9,1 Khó nuốt ngày ngày ngày 8% trung bình

Khó nói 5,0 ± 2,8 17,5 ± 5,0 13,0 ± 1,4 Nhẹ

26% nhẹ Yếu cổ 5,2 ± 1,6 19,8 ± 9,4 14,8 ± 8,3 2% trung bình

Giống cúm 2,3 ± 1 9 ± 1,5 7 Nhẹ

Mệt mỏi 3 11,3 ± 2,3 8,0 ± 1,7 Nhẹ

Đau nơi tiêm, 1,3 ± 0,5 7,3 ± 4,2 6,5 ± 3,9 Nhẹ đau đầu, vai

3.4. CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐIỀU TRỊ ABOBOTULINUM TOXIN

Với hiệu quả của điều trị abobotulinum toxin được ghi nhận ở trên, tôi tiến

hành phân tích để tìm các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị abobotulinum

toxin ở nhóm đối tượng bệnh nhân LTL cổ. Kết quả như sau:

3.4.1. Các yếu tố ảnh hƣởng đến quyết định tổng liều điều trị

Trong nghiên cứu này, chỉ có 2 nhóm tổng liều điều trị là 400 đơn vị và 500

đơn vị được ghi nhận, do đó tôi phân tích các yếu tố ảnh hưởng lên sự quyết định

của 2 tổng liều này.

Bảng 3.17: Các biến định tính ảnh hưởng đến quyết định liều tổng

Thông số Loại biến Kiểm định p

Giới Định tính χ2 0,39

Sử dụng điện cơ Định tính Fisher’s 0,2

Số lần tiêm > 1 Định tính Fisher’s 0,007

Mẹo cảm giác Định tính χ2 0,92

Phì đại cơ ức đòn chũm Định tính χ2 0,62

Phì đại cơ gối đầu Định tính Fisher’s 0,027

Phì đại cơ thang Định tính Fisher’s 0,027

Phì đại cơ nâng vai Định tính Fisher’s 0,60

Biến chứng chèn ép rễ Định tính Fisher’s 0,008

Với biến định tính, kết quả nghiên cứu ghi nhận có một số yếu tố ảnh hưởng

lên sự quyết định tổng liều điều trị với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, bao gồm:

tiền sử tiêm abobotulinum trước đó, phì đại cơ gối đầu, phì đại cơ thang, biến chứng

chèn ép rễ.

Bảng 3.18: Các biến định lượng ảnh hưởng đến quyết định liều tổng

Thông số Loại biến Kiểm định p KTC 95%

Tuổi Định lượng t- test 0,55 -5,4 – 10,1

Chiều cao Định lượng t- test 0,12 -6,2 – 0,8

Cân nặng Định lượng t-test 0,009 1,7 – 11,4

BMI Định lượng t-test 0,019 0,3 – 3,3

Chu vi vòng cổ Định lượng t-test 0,009 0,5 – 3,1

Điểm độ nặng Định lượng t-test 0,034 0,1 – 3,9

Điểm tàn phế Định lượng t- test 0,025 0,5 – 7,1

Điểm đau Định lượng t-test 0,071 -6,0 – 0,3

Điểm tổng TWSTRS Định lượng t-test 0,006 2,8 – 15,5

Với biến định lượng, kết quả cho thấy có mối liên quan có ý nghĩa thống kê

giữa chọn tổng liều điều trị và các yếu tố như cân nặng, chỉ số BMI, chu vi vòng cổ,

điểm TWSTRS toàn bộ cũng như phân nhóm độ nặng và độ tàn phế. Tôi tiếp tục

phân tích để tìm điểm cắt của các yếu tố này.

Bảng 3.19: Liên quan giữa tổng liều và chu vi vòng cổ

Chu vi vòng cổ

Liều p ≤ 38 cm > 38 cm

400 đơn vị 20 4 0,035 (kiểm định

Fisher) 500 đơn vị 14 12

Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về chọn tổng liều 400 đơn vị và 500 đơn

vị với chu vi vòng cổ. Chu vi vòng cổ > 38 cm có khuynh hướng dùng liều 500 đơn

vị.

Bảng 3.20: Liên quan giữa tổng liều và chỉ số BMI

Liều BMI

≤ 22 > 22

400 đơn vị 15 9

0,05 (kiểm định χ2)

500 đơn vị 9 17

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về chọn tổng liều 400 đơn vị và

500 đơn vị với chỉ số BMI.

Bảng 3.21: Liên quan giữa tổng liều và cân nặng < 50 kg và ≥ 50 kg

Cân nặng

p Liều

< 50 kg ≥ 50kg

400 đơn vị 10 14

0,017 (kiểm định Fisher)

500 đơn vị 3 23

Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về chọn tổng liều 400 đơn vị và 500 đơn

vị với cân nặng. Cân nặng < 50 kg có khuynh hướng dùng liều 400 đơn vị.

Bảng 3.22: Liên quan giữa tổng liều và cân nặng < 62kg và ≥ 62kg

Chu vi vòng cổ

p Liều

< 62 kg ≥ 62kg

400 đơn vị 22 2

0,014 (kiểm định Fisher)

500 đơn vị 16 10

Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về chọn tổng liều 400 đơn vị và 500 đơn

vị với cân nặng < 62 kg và ≥ 62kg. Cân nặng ≥ 62 kg có khuynh hướng dùng liều

500 đơn vị.

Bảng 3.23: Liên quan giữa tổng liều và phân độ nặng của thang điểm TWSTRS

Phân độ nặng điểm TWSTRS Liều p Vừa Nặng

400 đơn vị 8 16 0,19 (kiểm định Fisher) 500 đơn vị 4 22

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về chọn tổng liều 400 đơn vị và

500 đơn vị với phân độ nặng của thang TWSTRS.

3.4.2. Các yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị

Những bệnh nhân LTL cổ được xem là có hiệu quả với điều trị abobotulinum

toxin khi sự cải thiện của bệnh nhân là ≥ 30% theo thang điểm TWSTRS so với ban

đầu. Tuy nhiên, có đến 90% bệnh nhân cải thiện ≥ 30% theo thang điểm TWSTRS

nên khi phân tích đơn biến, tôi không tìm thấy yếu tố nào liên quan đến hiệu quả cải

thiện ≥ 30% này sau 4 tuần và sau 8 tuần điều trị. Để xác định thêm nữa các yếu tố

liên quan đến hiệu quả điều trị, tôi tiến hành phân tích các yếu tố liên quan với 2

nhóm mức độ cải thiện là ≥ 50% và < 50% sau 4 tuần và sau 8 tuần điều trị và

nghiên cứu cũng không tìm thấy yếu tố nào liên quan với hiệu quả điều trị. Do đó,

tôi trình bày các thông số liên quan với đáp ứng điều trị sau 8 tuần.

Bảng 3.24: Liên quan giữa các biến định tính và đáp ứng điều trị sau 8 tuần

Kết cục Thông số p Cải thiện ≥ 50% Cải thiện < 50%

24 2 Nữ 0,1 Giới (kiểm định Fisher) 18 6 Nam

5 0 Có 0,40 Điện cơ (kiểm định Fisher) 37 8 Không

30 7 Lần đầu 0,32 Số lần

(kiểm định Fisher) tiêm 12 1 Lặp lại

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về kết cục cải thiện ≥ 50% giữa

hai giới nam và nữ.

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về kết cục cải thiện ≥ 50% giữa

hai nhóm sử dụng điện cơ và không sử dụng điện cơ.

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về kết cục cải thiện ≥ 50% giữa

hai nhóm tiêm abobotulinum toxin lần đầu và tiêm lặp lại.

Bảng 3.25: Liên quan giữa các biến định lượng và đáp ứng điều trị sau 8 tuần

Kết cục Thông số p Cải thiện ≥ 50% Cải thiện < 50%

Tuổi 44,5 ± 13,2 51,8 ± 14,7 0,71 (t-test)

BMI 22,3 ± 2,7 21,2 ± 3,4 0,30 (t-test)

Chu vi vòng cổ 37,1 ± 2,6 36,5 ± 1,6 0,56 (t-test)

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tuổi giữa 2 nhóm kết cục cải

thiện ≥ 50% và < 50%.

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về chỉ số BMI giữa 2 nhóm kết

cục cải thiện ≥ 50% và < 50%.

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về chu vi vòng cổ giữa 2 nhóm

kết cục cải thiện ≥ 50% và < 50%.

Bảng 3.26: Liên quan giữa thang TWSTRS và đáp ứng điều trị sau 8 tuần

Kết cục Thông số p Cải thiện ≥ 50% Cải thiện < 50%

Điểm độ nặng 22,4 ± 3,6 26,6 ± 2,7 0,84 (t-test)

Điểm tàn phế 17,3 ± 5,9 18,0 ± 7,5 0,78 (t-test)

Điểm đau 5,7 ± 5,7 3,0 ± 4,5 0,21 (t-test)

Điểm tổng 45,2 ± 12,5 43,6 ± 9,4 0,74 (t-test)

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về điểm TWSTRS toàn bộ và

từng phân nhóm độ nặng, tàn phế và đau giữa 2 nhóm kết cục cải thiện ≥ 50% và

< 50%.

Liên quan đến liều tiêm, tôi phân tích mối liên quan giữa 2 tổng liều tiêm là

400 đơn vị và 500 đơn vị với hiệu quả cải thiện ≥ 50%. Với liều tiêm từng cơ, hai

ức đòn chũm và cơ gối đầu có tỉ lệ tiêm nhiều nhất, tôi tiến hành phân tích nhưng

không tìm thấy điểm cắt về liều liên quan với đáp ứng điều trị. Do đó, tôi trình bày

ở đây điểm cắt 120 đơn vị với cơ ức đòn chũng và điểm cắt 200 đơn vị với cơ gối

đầu

Bảng 3.27: Liên quan giữa liều tiêm và đáp ứng điều trị sau 8 tuần

Kết cục

Liều tiêm cơ ức đòn chũm p Cải thiện Cải thiện

≥ 50% < 50%

20 4 Tổng liều điều 400 0,61 (kiểm định

trị (đơn vị) Fisher) 22 4 500

28 4 Liều tiêm cơ ức ≥ 120 đơn vị 0,30 (kiểm định

đòn chũm Fisher) 14 4 < 120 đơn vị

22 4 Liều tiêm cơ gối ≥ 200 đơn vị 0,60 (kiểm định

đầu Fisher) 20 4 < 200 đơn vị

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về kết cục cải thiện ≥ 50% giữa

hai nhóm tổng liều 400 đơn vị và 500 đơn vị.

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về kết cục cải thiện

≥ 50% giữa hai nhóm tiêm cơ ức đòn chũm liều ≥ 120 đơn vị và liều < 120 đơn vị.

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về kết cục cải thiện ≥ 50% giữa

hai nhóm tiêm cơ gối đầu liều ≥ 200 đơn vị và liều < 200 đơn vị.

3.4.3. Các yếu tố liên quan với tác dụng phụ

Bảng 3.28: Liên quan giữa giới và tác dụng phụ

Tác dụng phụ

Tổng p

Không Có

24 Nam 13 11

0,004 26 Nữ 4 22 (kiểm định chính xác Fisher)

50 Tổng 17 33

Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tác dụng phụ giữa 2 giới, giới nữ có tỉ

lệ tác dụng phụ cao hơn giới nam.

Bảng 3.29: Liên quan giữa các yếu tố dân số học và tác dụng phụ

Đặc điểm Kiểm định p

Tuổi 0,62

Chiều cao 0,50

Cân nặng T- test, df(48) 0,20

BMI 0,20

Chu vi vòng cổ 0,43

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tác dụng phụ giữa các thông số

tuổi, chiều cao, cân nặng, BMI và chu vi vòng cổ.

Theo các nghiên cứu, liều thuốc tiêm có liên quan nhiều nhất đến tác dụng

phụ, kết quả phân tích mối liên quan giữa liều và tác dụng phụ ghi nhận như sau:

Bảng 3.30: Liên quan giữa tổng liều và tác dụng phụ chung

Tác dụng phụ p

Điều trị Tổng

Không Có

400 10 14 24

Tổng liều 0,37 (kiểm định chi bình phương)

500 7 19 26

Tổng 17 33 50

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tác dụng phụ giữa liều tổng 400

đơn vị và 500 đơn vị.

Bảng 3.31: Liên quan giữa các yếu tố dân số học và tác dụng phụ nuốt khó

Đặc điểm Kiểm định p

Tuổi 0,47

Chiều cao 0,29

Cân nặng T- test, df(48) 0,44

BMI 0,70

Chu vi vòng cổ 0,46

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tác dụng phụ nuốt khó với các

thông số tuổi, chiều cao, cân nặng, BMI và chu vi vòng cổ.

Bảng 3.32: Liên quan giữa các yếu tố dân số học và tác dụng phụ nuốt khó

Nuốt khó p Tổng Không Có

24 Nam 16 8 0,51 (kiểm định χ2) 26 Nữ 15 11

50 Tổng 31 19

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tác dụng phụ nuốt khó giữa hai

giới nam và nữ.

Bảng 3.33: Liên quan giữa tổng liều điều trị và tác dụng phụ nuốt khó

Nuốt khó p Điều trị Tổng Không Có

400 17 7 24 Tổng liều 0,173 (kiểm định χ2) 500 14 12 26

Tổng 31 19 50

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tác dụng phụ nuốt khó giữa

liều tổng 400 đơn vị và 500 đơn vị.

Bảng 3.34: Liên quan giữa tiêm cơ ức đòn chũm và tác dụng phụ nuốt khó

Yếu tố liên quan nuốt khó Kiểm định Giá trị p

Số mũi tiêm χ2 0,219

Vị trí tiêm χ2 0,190

Liều mũi tiêm ≥ 40 đơn vị so với < 40 đơn vị Chính xác của Fisher 0,237

Liều ≥ 120 đơn vị so với < 120 đơn vị χ2 0,61

Liều ≥ 150 đơn vị so với < 150 đơn vị Chính xác của Fisher 0,61

Tiêm 1/3 trên so với tiêm dọc toàn bộ cơ ức đòn χ2 0,35 chũm

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tác dụng phụ nuốt khó giữa số

lượng các mũi tiêm khác nhau trên cơ ức đòn chũm.

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tác dụng phụ nuốt khó giữa

liều mỗi mũi tiêm cơ ức đòn chũm ≥ 40 đơn vị và < 40 đơn vị.

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tác dụng phụ nuốt khó giữa vị

trí các mũi tiêm trên cơ ức đòn chũm.

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tác dụng phụ nuốt khó giữa

liều tiêm cơ ức đòn chũm ≥ 120 đơn vị và < 120 đơn vị.

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tác dụng phụ nuốt khó giữa

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tác dụng phụ nuốt khó

giữa tiêm 1/3 trên so với tiêm dọc toàn bộ cơ ức đòn chũm.

liều tiêm cơ ức đòn chũm ≥ 150 đơn vị và < 150 đơn vị.

Bảng 3.35: Liên quan giữa tổng liều và tác dụng phụ mỏi yếu cổ

Mỏi yếu cổ p Điều trị Tổng Không Có

400 16 8 24 Tổng liều 0,31 (kiểm định χ2) 500 20 6 26

Tổng 36 14 50

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tác dụng phụ mỏi yếu cổ giữa

liều tổng 400 đơn vị và 500 đơn vị.

Chƣơng 4

BÀN LUẬN

4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU

4.1.1. Đặc điểm dân số học và lâm sàng

Nghiên cứu của tôi ghi nhận tuổi thường gặp trung bình là 46 tuổi.

Trong các nghiên cứu khác, tuổi trung bình thường gặp là khoảng 41 – 58 tuổi [27],

[37], [73], [136], [137], trung bình là 42 tuổi [59]. Điều này cho thấy không có sự

khác biệt lớn về tuổi mắc bệnh ở Việt Nam và các nước. Loạn trương lực cổ là thể

loạn trương lực khu trú thường gặp ở tuổi trung niên, LTL cổ khu trú ở tuổi này đa

số là nguyên phát và một số trường hợp đã tìm thấy gen gây bệnh [38], [68], [153].

Theo nhiều nghiên cứu, bệnh thường gặp ở nữ nhiều hơn nam, tỉ lệ nữ chiếm

khoảng 62 – 75% [37], [137]. Mẫu nghiên cứu của tôi có tỉ lệ nữ gặp nhiều hơn nam

một ít với 52%. Nghiên cứu của Nguyễn Thi Hùng [3] và của Trần Ngọc Tài và Lê

Minh [9] lại cho tỉ lệ nữ ít hơn nam (47% và 33,3%). Sự khác biệt này có lẽ do việc

chọn mẫu trong nghiên cứu không được thực hiện ngẫu nhiên hoặc mẫu nghiên cứu

không đủ lớn để đại diện cho dân số, nhưng cũng có thể cho thấy LTL ở người Việt

Nam không có sự khác biệt lớn giữa hai giới hoặc thậm chí nam còn ưu thế hơn nữ.

Các bệnh nhân LTL cổ trong nghiên cứu đều ở mức độ lâm sàng vừa đến nặng theo

phân nhóm độ nặng của thang điểm TWSTRS. Theo thang điểm TWSTRS [46],

trong phân nhóm độ nặng LTL cổ, điểm độ nặng <10 là nhẹ, 10 – <20 là trung bình

và ≥ 20 là nặng. Tại đơn vị nghiên cứu bệnh viện Đại học y dược TP. Hồ Chí Minh,

với các trường hợp LTL cổ mức độ nhẹ, các bác sĩ lâm sàng có khuynh hướng điều

trị thuốc uống và theo dõi diễn tiến mà không chỉ định điều trị botulinum

neurotoxin. Khi bệnh diễn tiến nặng, bệnh nhân mới được xét chỉ định tiêm

botulinum neurotoxin. Vấn đề này cũng được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu khác

(bảng 4.1). Cụ thể nghiên cứu bước đầu về LTL cổ ở Việt Nam của Trần Ngọc Tài

và Lê Minh năm 2011 [9] ghi nhận điểm TWSTRS toàn bộ ở nhóm bệnh nhân trước

điều trị là 41,97 ± 8,93, trong đó điểm độ nặng là 21,13 ± 3,12. Nghiên cứu của

Charles và cộng sự năm 2014 [37] với 1037 bệnh nhân có điểm TWSTRS toàn bộ

trước điều trị là 38,9 ± 13,1, trong đó điểm độ nặng là 17,3 ± 5,3. Và nghiên cứu đối

chứng ngẫu nhiên của Truong và cộng sự năm 2005 [137] có điểm TWSTRS toàn

bộ trước điều trị là 45,1 ± 8,7 và điểm độ nặng là 19,7 ± 2,6. Khuynh hướng các bác

sĩ chọn điều trị cho những bệnh nhân LTL cổ mức độ vừa và nặng có lẽ liên quan

đến những yếu tố sau: thứ nhất, LTL cổ mức độ nhẹ thường ít bị ảnh hưởng chức

năng nên bác sĩ điều trị cũng như bản thân người bệnh ngại tiêm chích; thứ hai,

LTL mức độ nhẹ thường ở giai đoạn sớm và thường đáp ứng với thuốc uống, khi

bệnh diễn tiến nặng hơn thì mới đáp ứng kém và nhiều tác dụng phụ do thuốc nếu

dùng liều cao; và thứ ba, trong nhiều nghiên cứu, đa số trường hợp điều trị

botulinum neurotoxin không giải quyết hết triệu chứng mà chỉ cải thiện triệu chứng,

giúp giảm triệu chứng từ mức độ vừa- nặng trở về mức độ nhẹ - vừa, chỉ có một tỉ

lệ nhỏ là hết hoàn toàn triệu chứng [69], [136], [137].

Nhóm bệnh nhân trong nghiên cứu có chỉ số BMI ở mức trung bình là 22,12

± 2,78, và cân nặng trung bình là 56,24 ± 9,05 kg. Ở nhiều nghiên cứu trên thế giới,

cân nặng và chỉ số BMI cao hơn nhiều so với kết quả nghiên cứu này. Cụ thể trong

nghiên cứu của Truong và cộng sự [137], chỉ số BMI trung bình là 27,3 và cân nặng

là 76,1 ± 13,9. Nghiên cứu của Misra và cộng sự [93] có cân nặng trung bình là 72,8

± 14,9. Và nghiên cứu của Mordin và cộng sự có cân nặng trung bình là 73,4 ± 13,8

và chỉ số BMI trung bình khoảng 26,3. Rõ ràng sự khác biệt về cân nặng và chỉ số

BMI giữa người Việt nam và người Phương Tây cần đáng được quan tâm trong việc

áp dụng các liều tiêm abobotulinum toxin trong các nghiên cứu của họ vào đối

tượng bệnh nhân Việt nam vì cân nặng và chỉ số BMI góp phần ảnh hưởng khối

lượng cơ của cơ thể nói chung và các cơ vùng cổ nói riêng. Hơn nữa, hiên nay, việc

chọn liều botulinum neurotoxin tiêm cho từng cơ vùng cổ chủ yếu theo kinh nghiệm

của chuyên gia dựa trên kích thước cơ, sự phì đại cơ và tư thế bất thường cổ [16].

Do đó, tổng liều điều trị trong các báo cáo nước ngoài thường cao hơn báo cáo

trong nước phải chăng có liên quan đến các yếu tố trên.

Bảng 4.1: Đặc điểm dân số học và lâm sàng trước điều trị trong các nghiên cứu

Giới nữ Tuổi trung TWSTRS toàn bộ Nghiên cứu, năm Mẫu (%) bình trƣớc điều trị

52 Nghiên cứu của tôi 50 45,7 ± 13,6 44,9 ± 12,0

47 Nguyễn Thi Hùng [3] 16 23-58 Không ghi nhận

Trần Ngọc Tài và Lê 19 33,3% 47 ± 16 41,97 ± 8,93 Minh [9]

67 Truong 2010 [136] 55 51,9 43,8 ± 8

62 Truong 2005 [137] 37 56 45,1 ± 8,7

Trosch 2012 [134] 76 69,7 58,3 33,1 ± 17,1

Charles 2014 [37] 1037 74,4% 58 ± 14,7 38,9 ± 13,1

Mordin 2014 [96] 116 67% 56,9 ± 13,4 43,8 ± 8

Misra 2012 [93] 404 64,9 36,8 ± 10,7

Hefter 2011 [74] 515 68,5 51,9 Thang Tsui

4.1.2. Đặc điểm chung về điều trị

4.1.2.1. Số đợt tiêm abobotulinum toxin

Ở bệnh nhân LTL cổ, tỉ lệ hiện mắc cao khoảng gấp 5 – 9 lần tỉ lệ mới mắc

[106], [127], và điều trị botulinum neurotoxin được xem là có hiệu quả nhất trong

các khuyến cáo trên thế giới [17], [120], [121]. Cho nên lẽ ra tỉ lệ bệnh nhân tái điều

trị sẽ cao hơn tỉ lệ bệnh nhân điều trị lần đầu. Tuy nhiên, điều ngược lại là tỉ lệ bệnh

nhân tái điều trị thường thay đổi trong các nghiên cứu và thường không cao. Trong

nghiên cứu của Trosch và cộng sự [134], khoảng 1/3 bệnh nhân có điều trị một loại

botulinum neurotoxin trước đó, trong khi nghiên cứu của Comella [43] cho thấy

73% bệnh nhân có điều trị botulinum neurotoxin trước đó. Các nghiên cứu cho thấy

chỉ có khoảng 50% bệnh nhân LTL cổ mong muốn quay trở lại điều trị lần sau [42],

[125] và chỉ có 20 – 40% bệnh nhân thật sự quay lại để tiêm botulinum toxin tiếp

tục [63], [82], [104]. Trong nghiên cứu này, 26% trường hợp điều trị hơn một lần,

trong đó trường hợp tiêm nhiều nhất là 7 lần. Tuy nhiên, nghiên cứu của tôi chỉ

quan sát trong một đợt điều trị chứ không phải theo dõi dài hạn. Do đó, nghiên cứu

này không phản ánh chính xác tỉ lệ tái điều trị thật sự tại trung tâm tham gia nghiên

cứu mà cần có một nghiên cứu khác đánh giá đầy đủ hơn vấn đề này. Có nhiều lý do

cho việc không tuân thủ điều trị botulinum neurotoxin như hiệu quả điều trị ngắn,

bệnh nhân phải đi tái khám và điều trị nhiều lần; tác dụng phụ thường gặp và bệnh

nhân phải mất một khoảng thời gian khó chịu vì tác dụng phụ; và một trong những

lý do chính cho việc không điều trị tiếp tục dù rằng thuốc có hiệu quả là chi phí điều

trị cao, đặc biệt nếu bệnh nhân không có bảo hiểm y tế. Điều này cũng được nhấn

mạnh bởi nghiên cứu của Jinnah HA và cộng sự [84].

4.1.2.2. Tổng liều điều trị abobotulinum toxin

Liều điều trị abobotulinum toxin thay đổi theo nhiều nghiên cứu. Liều điều

trị abobotulinum toxin trung bình trong nghiên cứu của Trosch và cộng sự [134] là

550 đơn vị. Nghiên cứu của Coleman và cộng sự [40] cho thấy liều trung bình của

chu kỳ tiêm thứ nhất là 498 đơn vị, chu kỳ tiêm thứ hai là 615 đơn vị, và chu kỳ

tiêm thứ ba là 702 đơn vị. Nghiên cứu của Truong và cộng sự [136] cũng cho thấy

liều trung bình của mỗi chu kỳ điều trị tăng dần từ 500 đơn vị (đợt tiêm đầu) đến

502, 642, 716 và 776 lần lượt cho các chu kỳ tiếp theo. Khi theo dõi và điều trị lâu

dài, nghiên cứu của Haussermann và cộng sự [73] cho thấy sau 12 năm, liều điều trị

trung bình abobotulinum toxin là 800 ± 241, và nghiên cứu qua 17 năm của

Vivancos-Matellano và cộng sự [142] cho thấy liều trung bình là 487 ± 55 đơn vị.

100

Trong khi đó, với chỉ chọn 2 cơ trong các cơ ức đòn chũm, cơ gối đầu và cơ thang

để điều trị, tác giả Blackie và cộng sự [28] cho thấy tổng liều điều trị abobotulinum

toxin là 875 đơn vị chia đều cho hai cơ.

Nhìn chung, nhiều nghiên cứu cho thấy liều điều trị khởi đầu 500 đơn vị là

hiệu quả và an toàn ở bệnh nhân LTL cổ [112], [137], [151]. Theo Hauser và cộng

sự [72], liều khởi đầu > 500 đơn vị không giúp dự đoán hiệu quả điều trị tăng lên,

do đó tác giả khuyên không nên sử dụng liều điều trị khởi đầu > 500 đơn vị. Hơn

nữa, nghiên cứu của Poewe và cộng sự [112] cũng cho thấy rằng, liều 1000 đơn vị

thì có nhiều tác dụng phụ nên các tác giả đề nghị nên bắt đầu liều 500 đơn vị và

điều chỉnh liều lên xuống tùy theo sự dung nạp.

Kết quả nghiên cứu cũng ghi nhận tổng liều điều trị gồm hai nhóm là 400

đơn vị và 500 đơn vị. Liều này cũng tương đương đương với liều hiệu quả được ghi

nhận bởi Trần Ngọc Tài và cộng sự trước đó [9]. Trong thực hành việc chọn liều đa

số dựa vào cân nặng bệnh nhân, độ nặng LTL, cơ được chọn, mức độ hoạt động của

cơ, kích thước cơ và vị trí đau [25], [135], [145]. Tuy nhiên, chưa thấy có bằng

chứng cụ thể nào liên quan đến các yếu tố trên trong việc chọn tổng liều điều trị cho

bệnh nhân mà tôi sẽ phân tích ở phần sau. Tổng liều điều trị trong nghiên cứu này

thấp hơn các báo cáo trên thế giới có lẽ liên quan với kinh nghiệm của các bác sĩ

dựa trên sự khác biệt về thể trạng và cân nặng của bệnh nhân Việt Nam vì kết quả

nghiên cứu cho thấy cân nặng và chỉ số BMI thấp hơn so với các nghiên cứu ở Mỹ

và Châu Âu như đã được đề cập ở trên.

4.1.2.3. Chọn cơ tiêm

Cơ ức đòn chũm: Cơ ức đòn chũm là một trong những cơ thường bị ảnh

hưởng nhất trong LTL cổ. Nghiên cứu của Jankovic và cộng sự cho thấy có 78%

trường hợp LTL cổ có ảnh hưởng cơ ức đòn chũm [83]. Do đó, cơ ức đòn chũm

cũng là một trong những cơ được chọn tiêm nhiều nhất. Trong nghiên cứu này, có

88% các trường hợp có tiêm cơ ức đòn chũm. Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy

tỉ lệ tiêm cơ ức đòn chũm thay đổi tùy theo từng trung tâm, dao động từ 61,5 –

101

100%. Cụ thể, nghiên cứu của Comella và cộng sự cho thấy 61,5% trường hợp có

tiêm cơ ức đòn chũm. Nghiên cứu của Vivancos-Matellano và cộng sự [142] cho

thấy 97% trường hợp có tiêm cơ ức đòn chũm. Hefter và cộng sự [74] đã tiêm 100%

cơ ức đòn chũm ở bệnh nhân LTL cổ xoay với liều 60-120 đơn vị. Và nghiên cứu

của Zalyalova và cộng sự [154] ghi nhận liều abobotulinum toxin tiêm cho cơ ức

đòn chũm từ 100-250 đơn vị. Nghiên cứu của Bhaumik và cộng sự [27] sử dụng

liều abobotulinum toxin cho cơ ức đòn chũm là 210 ± 53 đơn vị. Như vậy, liều

chung tiêm cho cơ ức đòn chũm trong các nghiên cứu là khoảng 60 – 250 đơn vị. Ở

trong nước, nghiên cứu của Nguyễn Thi Hùng [3] sử dụng liều tiêm cơ ức đòn chũm

là 100 – 150 đơn vị. Còn trong nghiên cứu này, liều tiêm cơ ức đòn chũm là 80 –

170 đơn vị. Liều nào là tối ưu nhất cho cơ ức đòn chũm thì không được ghi nhận,

tuy nhiên Hauser và cộng sự [72] phân tích từ các dữ liệu nghiên cứu trước cho thấy

tiêm một bên cơ ức đòn chũm > 150 đơn vị kết hợp với nguy cơ nuốt khó cao nên

tác giả khuyến cáo nên giới hạn liều tiêm cho cơ ức đòn chũm ≤ 150 đơn vị để hạn

chế nguy cơ nuốt khó.

Cơ gối đầu: Cơ gối đầu là cơ thường được tiêm nhất trong nhiều nghiên cứu.

Trong nghiên cứu của Comella và cộng sự [43], 92,5% các trường hợp có tiêm cơ

gối đầu. Trong nghiên cứu của Vivancos-Matellano và cộng sự [142], 97% trường

hợp có tiêm cơ gối đầu. Hefter và cộng sự [74] tiêm 100% cơ gối đầu ở bệnh nhân

LTL cổ xoay trong nghiên cứu của mình. Kết quả nghiên cứu này ghi nhận 100%

các trường hợp tiêm cơ gối đầu. Tỉ lệ tuyệt đối này là do các trường hợp tiêm đều là

LTL cổ xoay, ngửa hoặc nghiêng đơn thuần hoặc ưu thế, vốn là những thể loạn

trương lực đều có vai trò của cơ gối đầu, không có trường hợp nào là LTL cổ gập

đơn thuần hoặc ưu thế vốn do các cơ phía trước cổ chi phối.

Khoảng liều tiêm cơ gối đầu thay đổi lớn giữa các nghiên cứu, không có

khuyến cáo liều cụ thể mà thay đổi tùy từng trường hợp người bệnh. Nghiên cứu

của Bhaumik và cộng sự [27] sử dụng liều abobotulinum toxin cho cơ gối đầu là

283 ± 60 đơn vị. Nghiên cứu của Zulaykha và cộng sự [154] ghi nhận liều tiêm cho

cơ gối đầu 150 – 500 đơn vị. Còn trong nghiên cứu Hefter và cộng sự [74],

102

liều tiêm cơ gối đầu ở bệnh nhân LTL cổ xoay là 80 – 380 đơn vị, trong đó liều thấp

60 – 80 đơn vị cho cơ gối đầu đối bên trong trường hợp LTL cổ xoay có kèm run,

liều 300 – 380 đơn vị cho cơ gối đầu cùng bên. Trong nghiên cứu này, liều tiêm cơ

gối đầu là 50 – 280 đơn vị, liều thấp thường tiêm cho cơ gối đầu đối bên trong LTL

thể run hoặc tiêm cơ gối đầu hai bên. Tại đơn vị nghiên cứu Bệnh viện Đại học Y

dược TP. Hồ Chí Minh, cơ gối đầu thường được tiêm liều cao cho trong những

trường hợp LTL cổ xoay nặng, cơ gối đầu phì đại và bệnh nhân quá cân.

Cơ thang: Cơ thang có vai trò trong xoay đầu sang đối bên và ngửa đầu. Tỉ

lệ tiêm cơ thang thay đổi lớn giữa các nghiên cứu điều trị LTL cổ bằng

abobotulinum toxin. Nghiên cứu của Vivancos-Matellano và cộng sự [142] cho thấy

100% trường hợp có tiêm cơ thang. Nghiên cứu của Comella và cộng sự [43] cho

thấy tỉ lệ tiêm cơ thang là 68 – 70,4%. Trong khi đó, Poewe và cộng sự [112] chỉ

tiêm vào hai cơ ức đòn chũm và cơ gối đầu cho các trường hợp LTL cổ xoay mà

không tiêm cơ thang. Kết quả nghiên cứu này ghi nhận 78% trường hợp có tiêm cơ

thang. Tỉ lệ tiêm cơ thang không cao trong nghiên cứu này vì vai trò của cơ thang

yếu hơn các cơ ức đòn chũm và cơ gối đầu trong việc thực hiện chức năng cử động

đầu cổ. Điều này cũng được thể hiện trong y văn về các khuyến cáo hướng dẫn tiêm

cơ thang trong các thể LTL cổ [16], [25], [135]. Hầu hết các nghiên cứu không báo

cáo liều cụ thể tiêm cho cơ thang. Liều abobotulinum toxin tiêm cơ thang theo

khuyến cáo từ y văn [135] là 80 – 200 đơn vị và theo sự đồng thuận từ các chuyên

gia Châu Âu [16] là 60-300 đơn vị. Kết quả nghiên cứu ghi nhận liều tiêm cơ thang

là 50-200 đơn vị. Việc sử dụng liều điều trị cơ thang này cụ thể theo từng bệnh nhân

và trong giới hạn cho phép theo các khuyến cáo.

Cơ nâng vai: Trong loạn trương lực cổ, mặc dù các cơ thường liên quan nhất

là cơ ức đòn chũm, cơ gối đầu, cơ thang, và cơ chéo đầu dưới, nhưng cơ nâng vai

cũng thường bị ảnh hưởng [103]. Bằng việc khảo sát điện cơ, nghiên cứu của Erro

và cộng sự [61] cho thấy có đến 30% bệnh nhân LTL cổ có bất thường LTL ở cơ

nâng vai. Nghiên cứu của Comella và cộng sự [43] cho thấy tỉ lệ tiêm cơ nâng vai là

68,8 – 71,5%. Hefter và cộng sự [74] tiêm cơ nâng vai ở bệnh nhân LTL cổ có kèm

103

nâng vai với liều 60 – 140 đơn vị. Trong nghiên cứu của tôi, tỉ lệ tiêm cơ nâng vai là

72% với liều dao động từ 50 – 100 đơn vị. Cơ nâng vai thường được tiêm trong các

trường hợp LTL cổ xoay, nghiêng, đặc biệt có kèm theo nâng vai. Vị trí tiêm cơ

nâng vai thường ở tam giác cổ sau, ngay trước cơ thang và ngang mức đốt sống cổ

C5.

Cơ bán gai đầu: Cơ bán gai đầu không được lựa chọn tiêm cho điều trị loạn

trương lực cổ trong nhiều nghiên cứu [74], [112], [142], [154]. Một số nghiên cứu

có ghi nhận điều trị tiêm cơ gối đầu nhưng không ghi nhận rõ liều lượng [74]. Trong

nghiên cứu của tôi, chỉ có 18% trường hợp tiêm cơ gối đầu. Một nghiên cứu lớn

cũng cho thấy cơ bán gai đầu không phải là cơ thường được chọn [43]. Nên chăng

xem xét chọn cơ gối đầu cho những trường hợp LTL cổ không đáp ứng với điều trị

lần đầu. Trong trường hợp không sử dụng điện cơ, cơ bán gai đầu thường được tiêm

ở vị trí tiêm xuyên qua cơ thang vì cả hai cơ này đều có cùng chức năng là xoay đầu

sang bên đối diện và ngửa đầu. Trong trường hợp có sử dụng điện cơ, cơ này có thể

được tiêm bằng cách xuyên qua cơ gối đầu.

Cơ bậc thang: Cơ bậc thang cũng ít khi được chọn trong điều trị LTL cổ.

Nghiên cứu chỉ ghi nhận 1 trường hợp tiêm trong LTL cổ nghiêng. Trong trường

hợp này, bệnh nhân LTL cổ nghiêng, cơ bậc thang giữa phì đại ngay trước cơ nâng

vai va bệnh nhân được tiêm dưới hướng dẫn điện cơ. Cơ bậc thang là cơ nhỏ đóng

vai trò kém hơn các cơ khác trong vận động cổ, đồng thời đòi hỏi sử dụng điện cơ

để tiêm nên ít được chọn trong trường hợp tiêm không có hướng dẫn điện cơ.

4.2. HIỆU QUẢ CỦA ĐIỀU TRỊ ABOBOTULINUM TOXIN

Botulinum neurotoxin lần đầu tiên được nghiên cứu trong điều trị LTL cổ

vào năm 1985 [139]. Trong nghiên cứu này, Tsui và cộng sự đã cho thấy hiệu quả

của điều trị botulinum neurotoxin ở bệnh nhân LTL cổ. Nghiên cứu có hiệu quả đầu

tiên liên quan đến abobotulinum toxin trong điều trị LTL cổ được thực hiện vào

năm 1988 bởi Stell và cộng sự [128]. Qua khoảng 30 năm, nhiều nghiên cứu đối

chứng ngẫu nhiên cho thấy hiệu quả của botulinum neurotoxin nói chung, đặc biệt

là abobotulinum toxin, trong điều trị LTL cổ [72], [112], [136], [137], [139], [151].

104

4.2.1. Hiệu quả của điều trị abobotulinum toxin theo thang điểm TWSTRS

Có nhiều thang điểm đánh giá độ nặng của LTL cổ cũng như đánh giá đáp

ứng với điều trị botulinum neurotoxin, trong đó thang điểm TWSTRS thường được

sử dụng nhất và đã được hội bệnh Parkinson và rối loạn vận động thế giới khuyến

cáo sử dụng [20], [55]. Một thang điểm khác cũng thường được sử dụng để đánh giá

hiệu quả của điều trị abobotulinum toxin ở bệnh nhân LTL cổ là thang điểm Tsui

[139]. Tuy nhiên, thang điểm TWSTRS thường được sử dụng hơn vì nó bao hàm cả

đánh giá độ nặng LTL cổ, điểm đau và điểm tàn phế chức năng. Còn thang điểm

Tsui chủ yếu đánh giá độ nặng của LTL cổ. Ngoài việc đánh giá thang điểm bằng

khám trực tiếp, các nghiên cứu còn sử dụng video như là phương tiện để đánh giá

khách quan hơn các bất thường LTL cổ [28]. Nghiên cứu này sử dụng thang điểm

TWSTRS cũng như quay video để đánh giá bệnh nhân LTL cổ trước và sau điều trị

vì thang điểm này có ưu điểm là đánh giá cả độ nặng của bất thường tư thế trong

LTL cổ, điểm đau và điểm tàn phế chức năng [46].

4.2.1.1. Sau 4 tuần điều trị

Kết quả nghiên cứu, sau 4 tuần điều trị, điểm TWSTRS toàn bộ giảm từ 44,9

± 12,0 xuống còn 17,8 ± 10,9, điểm cải thiện là 27,2 ± 13,1 với tỉ lệ cải thiện điểm

TWSTRS toàn bộ trung bình là 59,8% (mức ý nghĩa p<0,0001). Theo nghiên cứu

của Trosch và cộng sự [134], sau 4 tuần điều trị, điểm TWSTRS cải thiện là 18,1 ±

10,9 với tỉ lệ cải thiện trung bình 45,5% so với ban đầu. Nghiên cứu của Poewe W.

và cộng sự [112] cho thấy tỉ lệ cải thiện theo thang điểm Tsui trung bình là 25% với

liều 500 đơn vị và 35% với liều 1000 đơn vị với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

p<0,05. Nghiên cứu của Truong và cộng sự [137] cho thấy điểm TWSTRS toàn bộ

sau 4 tuần điều trị cải thiện trung bình là 9,9 điểm khi so với ban đầu. Nghiên cứu

khác của Truong và cộng sự [136] cho thấy điểm trung bình của TWSTRS toàn bộ

cải thiện 15,6 ± 2 sau 4 tuần điều trị so với chỉ 6,7 ±2 của giả dược. Một nghiên cứu

khác nữa cũng của Truong và cộng sự [51] năm 2008 cho thấy điểm TWSTRS toàn

bộ cải thiện trung bình 15,6 điểm sau 4 tuần điều trị khi so với ban đầu. Nghiên cứu

của Zuleykha và cộng sự [154] cho thấy điểm tổng giảm từ 37,8 ± 4,2 trước điều trị

105

còn 16,3 ± 3,7 sau điều trị 4 tuần (cải thiện 21,5 điểm của thang TWSTRS toàn bộ)

(p <0,001). Nghiên cứu của Mordin và cộng sự [96] cho thấy tỉ lệ đáp ứng với điều

trị abobotulinum toxin là 49% sau 4 tuần điều trị. Như vậy, các nghiên cứu được đề

cập trên cũng như nghiên cứu này đều cho thấy điều trị abobotulinum toxin giúp cải

thiện triệu chứng LTL cổ theo thang điểm TWSTRS toàn bộ sau 4 tuần điều trị,

trong đó tỉ lệ cải thiện trong nghiên cứu này cao hơn so với các nghiên cứu khác.

Liệu rằng điều này có liên quan với các yếu tố ảnh hưởng lên quá trình điều trị hay

không sẽ được phân tích sau trong phần bàn luận các yếu tố ảnh hưởng hiệu quả

điều trị.

Điểm độ nặng của LTL cổ: Xét trên phân nhóm độ nặng trong thang điểm

TWSTRS, kết quả nghiên cứu này cũng cho thấy độ nặng của LTL cổ cải thiện 13,3

± 5,3 điểm độ nặng của thang TWSTRS sau 4 tuần điều trị (p < 0,0001). Nghiên

cứu của Zuleykha và cộng sự [154] cũng cho thấy điểm độ nặng TWSTRS giảm từ

14,6 ± 1,3 trước điều trị còn 6,2 ± 0,9 sau 4 tuần điều trị (cải thiện 8,4 điểm)

(p < 0,01). Còn nghiên cứu của Truong và cộng sự [136] cho thấy điểm độ nặng

TWSTRS cải thiện 6,2 điểm sau 4 tuần điều trị. Phân độ nặng của LTL cổ theo

thang điểm TWSTRS là một yếu tố khách quan được ghi nhận thông qua khám thực

thể các triệu chứng của LTL cổ. Cải thiện điểm độ nặng với điều trị abobotulinum

toxin tức là giảm các tư thế và cử động bất thường ở bệnh nhân LTL cổ.

Điểm đau: Đau cổ vai là một triệu chứng khá thường gặp trong LTL cổ. Các

nghiên cứu cho thấy có đến 75 – 84% các trường hợp LTL cổ có đau cổ vai và là

triệu chứng ảnh hưởng đến chất lượng sống cho người bệnh [28], [36], [98]. Cải

thiện đau trong LTL cổ giúp cho cải thiện chức năng ở nhóm bệnh nhân này. Nghiên

cứu của Blackie và cộng sự ghi nhận 16/19 (84%) bệnh nhân than phiền đau và điều

trị tiền chất abobotulinum toxin giúp giảm đau kéo dài ở 12/16 (75%) bệnh nhân

này so với chỉ 2/16 (12,5%) bệnh nhân giảm đau trong nhóm chứng. Nghiên cứu

của Poewe và cộng sự [112] cho thấy có 41% bệnh nhân than phiền đau cổ và vai,

và sau tiêm abobotulinum toxin, tất cả bệnh nhân đều giảm đau. Nghiên cứu của

Zuleykha và cộng sự [154] cho thấy phân điểm đau theo TWSTRS giảm từ 9,6 ±

106

1,7 trước điều trị xuống còn 5,2 ± 1,3 sau điều trị (cải thiện 4,4 điểm) (p < 0,05).

Nghiên cứu của Misra và cộng sự [93] cho thấy điểm đau theo TWSTRS cải thiện

7,6 điểm. Truong và cộng sự [137] đánh giá đau trên cả thang điểm TWSTRS và

thang điểm đau VAS (visual analogue scale) và tác giả ghi nhận abobotulinum toxin

giúp giảm đau khi so với nhóm giả dược. Còn trong mẫu nghiên này, phân điểm đau

theo TWSTRS cải thiện 3,9 ± 4,3 điểm (P < 0,0001) và có đến 92,9% bệnh nhân có

hiệu quả giảm đau sau 4 tuần điều trị. Điều trị abobotulinum toxin giúp cải thiện

đau trong nhiều nghiên cứu cũng như trong nghiên cứu của tôi. Tỉ lệ bệnh nhân

giảm đau sau điều trị 4 tuần được trình bày trong bảng 4.2.

Điểm tàn phế: LTL cổ gây tàn phế ảnh hưởng nhiều đến chất lượng sống của

người bệnh. Kết quả nghiên cứu này cho thấy 66% bệnh nhân LTL cổ mất khả năng

lái xe và 52% bệnh nhân mất việc làm. Và việc điều trị abobotulinum toxin giúp

giảm điểm tàn phế 10,2 ± 6,3 điểm, tỉ lệ cải thiện trung bình 58,8 ± 30,2% tỉ lệ tàn

phế (P < 0,0001). Nghiên cứu này cũng đánh giá sự tàn phế theo thang CDIP-58 đã

được báo cáo trước đó, sự tàn phế giảm từ 163,66 ± 42,09 điểm xuống còn 104,84 ±

42,33 (tương ứng tỉ lệ cải thiện là khoảng 45%) (P < 0,001). Điều này cho thấy

abobotulinum toxin giúp cải thiện chức năng ở bệnh nhân LTL trên các thang điểm

đánh giá. Các nghiên cứu khác đánh giá vai trò của abobotulinum toxin lên sự tàn

phế ở bệnh nhân LTL cổ cũng cho kết quả tương tự. Cụ thể nghiên cứu của Truong

và cộng sự [137] cho thấy phân nhóm tàn phế của thang TWSTRS giảm 2,5 điểm

sau 4 tuần điều trị. Trong nghiên cứu của Misra và cộng sự [93], tỉ lệ điểm tàn phế

theo TWSTRS cải thiện 36,3 ± 49.8% sau 4 tuần điều trị. Nhiều nghiên cứu đánh

giá hiệu quả của abobotulinum toxin lên chất lượng sống của bệnh nhân LTL cổ dựa

trên các thang điểm CDIP-58, SF-36 cũng cho thấy rằng abobotulinum toxin cải

thiện chất lượng sống ở bệnh nhân LTL cổ [111], [136].

4.2.1.2. Sau 8 tuần điều trị

Trong nghiên cứu này, sau 8 tuần điều trị, điểm TWSTRS toàn bộ cũng như

các phân nhóm độ nặng, đau và tàn phế đều cải thiện với điều trị abobotulinum

107

toxin (p < 0,0001). Một nghiên cứu của Truong và cộng sự [51] năm 2008 cho thấy

điểm TWSTRS toàn bộ cải thiện trung bình 14,7 điểm sau 8 tuần điều trị khi so với

ban đầu. Một nghiên cứu khác cũng của Truong và cộng sự [137] cho thấy điểm

TWSTRS toàn bộ cải thiện sau 8 tuần điều trị so với giả dược (p < 0,007). Về tỉ lệ

đáp ứng với điều trị sau 8 tuần, nghiên cứu của Mordin và cộng sự [96] cho thấy tỉ

lệ đáp ứng trung bình với tiêm abobotulinum toxin là 51% sau 8 tuần điều trị, còn

nghiên cứu của tôi có tỉ lệ đáp ứng trung bình là 65%. Nghiên cứu Hefter và cộng

sự [74] ghi nhận sau 12 tuần điều trị, triệu chứng vẫn còn cải thiện với tỉ lệ cải thiện

là 24,36 ± 42,4%. Tuy nhiên, tác giả sử dụng thang điểm Tsui chứ không phải thang

điểm TWSTRS. Khi so sánh tỉ lệ đáp ứng sau 4 và 8 tuần điều trị, nghiên cứu của

Truong và cộng sự [137] cho thấy cải thiện tối đa được quan sát vào tuần thứ 4 của

điều trị abobotulinum toxin. Còn nghiên cứu của Mordin và cộng sự [96] cho thấy tỉ

lệ cải thiện với điều trị abobotulinum toxin là 49% sau 4 tuần và 51% sau 8 tuần

điều trị. Nghiên cứu này cũng cho thấy, tỉ lệ cải thiện sau 8 tuần điều trị cao hơn khi

so với sau 4 tuần điều trị. Tuy nhiên, sự khác biệt về cải thiện giữa 4 và 8 tuần sau

điều trị chỉ có ý nghĩa thống kê ở điểm tổng và điểm tàn phế, không có ý nghĩa

thống kê ở điểm độ nặng và điểm đau. Điều này cho thấy abobotulinum toxin cải

thiện triệu chứng độ nặng và đau trong LTL cổ tối đa vào tuần thứ 4, sau đó hiệu

quả hằng định đến tuần thứ 8 chứ không cải thiện thêm. Nhưng điểm TWSTRS toàn

bộ tiếp tục cải thiện vào tuần thứ 8 là do điểm tàn phế cải thiện. Lý do của sự cải

thiện này có lẽ liên quan đến tác dụng phụ ảnh hưởng lên sự tàn phế về chức năng.

Thường tác dụng phụ có thể kéo dài đến tuần thứ 4 ảnh hưởng đến sự phục hồi chức

năng của người bệnh, nhưng đến tuần thứ 8 thì tác dụng phụ đã biến mất và điểm

tàn phế được cải thiện thêm.

4.2.1.3. Hiệu quả chung của đợt điều trị

Kết quả nghiên cứu cho thấy tỉ lệ có hiệu quả với điều trị khách quan theo

thang điểm TWSTRS sau 4 tuần tiêm abobotulinum toxin là 90%. Nghiên cứu khởi

đầu của Tsui và cộng sự [139] cho thấy tỉ lệ hiệu quả là 92%. Trong nghiên cứu của

Truong và cộng sự [137], 78% người tham gia có hiệu quả với điều trị

108

abobotulinum toxin với điểm TWSTRS toàn bộ sau 4 tuần. Nghiên cứu của

Vivancos-Matellano và cộng sự [142] ghi nhận tỉ lệ hiệu quả lên đến 97% trong

nhóm 37 bệnh nhân theo dõi lâu dài đến 17 năm với điều trị abobotulinum toxin.

Còn nghiên cứu của Misra và cộng sự [93] cho thấy tỉ lệ hiệu quả với điều trị là

49,3%. Tuy nhiên việc đánh giá như thế nào là có hiệu quả với điều trị thì khác nhau

tùy thuộc vào từng nghiên cứu. Chẳng hạn như Misra và cộng sự đánh giá có hiệu

quả với điều trị dựa vào 4 tiêu chí gồm cải thiện TWSTRS ≥ 25%, thời gian từ ngày

tiêm đến ngày mà sự cải thiện giảm rõ theo chủ quan của người bệnh ≥ 12 tuần,

không bị tác dụng phụ nặng, và cải thiện với thang điểm lâm sàng toàn bộ. Nếu chỉ

sử dụng tiêu chuẩn tỉ lệ cải thiện ≥ 25% được xem là có hiệu quả với điều trị thì tỉ lệ

hiệu quả trong nghiên cứu này là 97,5%, tỉ lệ dung nạp là 73,6%, và thời gian cải

thiện ≥ 12 tuần là 49,3%. Trong nghiên cứu này, tôi chỉ chọn tiêu chí điểm

TWSTRS cải thiện ≥ 30% được xem là có hiệu quả, nếu chọn thêm tiêu chí thời

gian hiệu quả kéo dài hơn 12 tuần thì tỉ lệ bệnh nhân có hiệu quả sẽ giảm đi nhiều.

Thực tế với điều trị abobotulinum toxin tại đơn vị nghiên cứu này, tỉ lệ cải thiện <

50% theo thang điểm TWSTRS thường hiếm khi làm bệnh nhân hài lòng mà cần

phải cải thiện ít nhất ≥ 50%. Kết quả nghiên cứu ghi nhận 70% trường hợp có hiệu

quả với điểm TWSTRS toàn bộ cải thiện ≥ 50% sau 4 tuần điều trị, hiệu quả này

tương đương với tỉ lệ hiệu quả chủ quan của người bệnh vào cuối đợt nghiên cứu.

Nghiên cứu này cho thấy 34% trường hợp còn hiệu quả vào tuần 24 tuần của

nghiên cứu bằng khám lâm sàng và đánh giá thang điểm TWSTRS, và 10% trường

hợp không giảm hiệu quả sau 24 tuần theo đánh giá chủ quan của bệnh nhân. Dù

không được ghi nhận đầy đủ trong nghiên cứu nhưng qua gọi điện thoại hỏi bệnh

vào cuối đợt nghiên cứu này (sau 4 năm thu thập số liệu), kết quả nghiên cứu cho

thấy có những trường hợp khỏi bệnh hẳn hoặc triệu chứng nhẹ ổn định mà không tái

phát. Nghiên cứu của Giladi và cộng sự [69] cũng cho thấy có đến 15% trường hợp

thuyên giảm kéo dài qua 2 – 4 năm theo dõi. Vì botulinum neurotoxin chỉ được xem

là thuốc điều trị triệu chứng ở bệnh nhân LTL cổ nên sự thuyên giảm này nhiều khả

năng liên quan đến sự thuyên giảm tự nhiên một phần hoặc hoàn toàn của bệnh.

109

Nghiên cứu của Jahansahi và cộng sự [80] theo dõi 72 bệnh nhân LTL qua 7,7 năm,

tác giả ghi nhận 15 bệnh nhân (20,8%) thuyên giảm tự nhiên, trong đó có 9 bệnh

nhân (12,5%) thuyên giảm kéo dài trung bình 3 năm. Tuy nhiên, vẫn có khả năng có

sự đóng góp của botulinum neurotoxin đối với sự thuyên giảm lâu dài này được ghi

nhận trong nghiên cứu của Giladi và cộng sự [69] cũng như trong nghiên cứu của

này.

Nghiên cứu của Truong và cộng sự [137] cho thấy tỉ lệ không đáp ứng là

22%. Tác giả Comella và cộng sự [47] ghi nhận tỉ lệ không đáp ứng 15 – 30%. Còn

kết quả nghiên cứu này cho thấy lỉ lệ không đáp ứng là 10%, tuy nhiên nếu xem đáp

ứng là khi TWSTRS cải thiện ≥ 50% hoặc theo đánh giá chủ quan của bệnh nhân thì

tỉ lệ không đáp ứng là 30%. Có lẽ có nhiều yếu tố liên quan đến tỉ lệ đáp ứng cũng

như không đáp ứng điều trị như tiêu chuẩn thế nào là đáp ứng, liều điều trị, cân

nặng bệnh nhân… nên khó so sánh tỉ lệ này giữa các nghiên cứu. Tuy nhiên, theo

nhóm nghiên cứu của Swopc và cộng sự, tỉ lệ không đáp ứng mà Comella và cộng

sự [47] đưa ra có vẻ cao hơn so với thực tế lâm sàng [129]. Nghiên cứu của Jinnah

và cộng sự [84] cho thấy đa số các trường hợp thất bại điều trị là do chọn liều không

đủ và chọn cơ không đúng. Ngoài ra những lý do hiếm khác của thất bại điều trị là

không dung nạp tác dụng phụ, hiệu quả không đáng tin, chẩn đoán sai, thể LTL cổ

phức tạp. Các lý do dẫn đến thất bại điều trị này cũng được đưa ra trong hướng dẫn

đồng thuận theo kinh nghiệm của các chuyên gia trước đó [16]. Khi điều trị những

lần đầu thất bại với abobotulinum toxin, việc chọn cơ thường được xem xét lại,

đồng thời xem xét sử dụng điện cơ hướng dẫn cho việc đâm kim hoặc xem xét tăng

liều thuốc. Tuy nhiên, theo nhiều báo cáo ngoài nước, đo điện cơ đa kênh là cách tốt

để xác định chính xác hơn cơ loạn trương lực [62], và siêu âm sẽ hỗ trợ thêm việc

tiêm thuốc trúng đích hơn [118]. Nếu mọi phương pháp hỗ trợ đều không hiệu quả

thì phẫu thuật là phương pháp lựa chọn như kích thích não sâu hoặc cắt bỏ ngoại

biên chọn lọc [18]. Tuy nhiên các phương pháp này vẫn chưa được ứng dụng tại

Việt Nam.

110

Bảng 4.2: Tỉ lệ đáp ứng với điều trị abobotulinum toxin trong các nghiên cứu

Tỉ lệ đáp ứng Số Liều Abobotulinum Tỉ lệ đáp Nghiên cứu theo TWSTRS BN toxin (đơn vị) ứng đau toàn bộ

Của tôi 400 – 500 90% 92,9% 50

Nguyễn Thi Hùng 200-250 Không ghi nhận 87% 16 [3]

Trần Ngọc Tài và Không 446 ± 60 83,3% 19 Lê Minh [9] ghi nhận

50 Blackie [28] 875 77%

75 Poewe [112] 250 – 1000 79% 100%

68 Wissel [151] 500 86% 42%

500 51% Mordin [96] 116 66%

37 97% Vivancos [142] 487(320 – 650)

37 Truong [137] 500 78%

4.2.2. Hiệu quả chủ quan theo thang điểm đánh giá lâm sàng toàn bộ

Trong mẫu nghiên cứu này, tỉ lệ đáp ứng theo chủ quan của bệnh nhân được

đánh giá theo tỉ lệ phần trăm cải thiện so với trước điều trị và thang điểm 7 điểm

gồm nặng hơn nhiều, nặng hơn vừa, nặng hơn ít, không hiệu quả, hiệu quả ít, hiệu

quả vừa, hiệu quả nhiều. Nghiên cứu ghi nhận khoảng 70% các trường hợp có hiệu

quả theo các thang điểm đánh giá chủ quan này. Nghiên cứu đầu tiên về hiệu quả

của tiền chất của abobotulinum toxin, Blackie và cộng sự [28] ghi nhận tỉ lệ cải

thiện chủ quan của bệnh nhân là 83%. Nghiên cứu của Bhaumik và cộng sự [27]

cho thấy 86% bệnh nhân cải thiện chủ quan với điều trị. Nghiên cứu của Hsiung

GYR và cộng sự [77] đánh giá hiệu quả theo thang điểm lâm sàng toàn bộ cho thấy

111

tỉ lệ đáp ứng 68%. So sánh tỉ lệ đáp ứng theo thang đểm TWSTRS và theo thang

điểm lâm sàng toàn bộ trong nghiên cứu này cho thấy tỉ lệ bệnh nhân hài lòng chủ

quan với điều trị tương ứng với tỉ lệ cải thiện ≥ 50% theo thang điểm TWSTRS.

Như vậy, tỉ lệ hiệu quả với điều trị abobotulinum toxin ở bệnh nhân LTL cổ khá

giống nhau giữa bệnh nhân và nhà nghiên cứu, và tỉ lệ đáp ứng chủ quan này khá

tương tự nhau giữa các nghiên cứu.

Diễn tiến thời gian cải thiện với điều trị abobotulinum toxin có sự thay đổi

nhỏ giữa các nghiên cứu. Theo nghiên cứu của Blackie và cộng sự [28], thời điểm

thuốc bắt đầu tác dụng là 6 ngày, hiệu quả đỉnh là 14 ngày và kéo dài 12 tuần.

Nghiên cứu của Sethi và cộng sự [119] trong một khảo sát 136 bệnh nhân cho thấy

thuốc bắt đầu có tác dụng sau tiêm 3,6 ngày, hiệu quả đỉnh 3,8 tuần, và thời gian có

hiệu quả là 9,5 tuần. Nghiên cứu cũng ghi nhận có đến 93,3% bệnh nhân hài lòng

với điều trị botulinum toxin, trong đó 50,7% bệnh nhân rất hài lòng và 42,6% bệnh

nhân tương đối hài lòng. Nghiên cứu Hefter và cộng sự [74] ghi nhận tỉ lệ cải thiện

tốt đến rất tốt theo thang điểm toàn bộ của bệnh nhân là 80,3%. Hiệu quả khởi đầu

vào ngày thứ 8 – 9 sau tiêm, hiệu quả ổn định kéo dài lên đến tuần thứ 8 sau tiêm

[112]. Theo ghi nhân trong nghiên cứu này, thuốc bắt đầu có tác dụng vào ngày thứ

8 sau tiêm, hiệu quả đỉnh sau 4,8 tuần và thời gian có hiệu quả là 16,7 tuần. Kết quả

nghiên cứu cũng ghi nhận vào cuối đợt nghiên cứu bằng cách phỏng vấn, 94% bệnh

nhân trả lời có hiệu quả với điều trị, trong đó 48% ghi nhận hiệu quả vừa và 30%

ghi nhận rất hiệu quả. Như vậy, đánh giá theo thang điểm chủ quan toàn bộ, tỉ lệ

bệnh nhân có hiệu quả với điều trị trong nghiên cứu của tôi cũng tương tự như trong

các nghiên cứu khác.

4.2.3. Hiệu quả theo thang điểm CDIP – 58

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy, toàn bộ bệnh nhân đều ảnh hưởng đến

chất lượng sống dựa trên thang điểm CDIP-58 toàn bộ. Điều này có lẽ chủ yếu liên

quan đến độ nặng của bệnh do trong nhóm bệnh nhân của chúng tôi đều có điểm độ

nặng TWSTRS từ trung bình đến nặng (điểm độ nặng TWSTRS trung bình 24,4 ±

112

3,45). Tuy nhiên, vai trò của các triệu chứng ngoài vận động như đau, rối loạn giấc

ngủ cũng góp phần.

Vai trò của abobotulinum toxin trong việc cải thiện chất lượng sống của bệnh

nhân loạn trương lực cổ cũng đã được ghi nhận. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi

cũng giống như của Picaut và cộng sự [110] đều cho thấy hiệu quả này trên cả thang

điểm CDIP-58 toàn bộ cũng như từng phân nhóm; còn nghiên cứu của Fabbri và

cộng sự chỉ cho thấy botulinum neurotoxin A có hiệu quả trên điểm CDIP-58 toàn

bộ, phân nhóm triệu chứng bất thường đầu và cổ, phân nhóm đau và triệu chứng

khó chịu, và thay đổi tính cách [64]. LTL cổ ảnh hưởng rất lớn đến chất lượng sống

của người bệnh, do đó điều trị abobotulinum toxin góp phần đưa người bệnh trở về

cuộc sống thường ngày.

4.3. TÍNH AN TOÀN CỦA ĐIỀU TRỊ ABOBOTULINUM TOXIN

Tác dụng phụ của điều trị botulinum neurotoxin là một trong những yếu tố

cần quan tâm trong đánh giá kết quả điều trị cuối cùng ở bệnh nhân LTL cổ. Cũng

như các loại botulinum neurotoxin khác, abobotulinum toxin có tác dụng lâm sàng

gây liệt các cơ không mong muốn và tác dụng phụ liệt cơ này tăng theo liều điều trị.

Nghiên cứu của Poewe và cộng sự [112] cho thấy, tỉ lệ tác dụng phụ là 37%, 65%,

83% tương ứng với tổng liều điều trị là 250, 500, và 1000 đơn vị. Tuy nhiên, đa số

tác dụng phụ nhẹ và thoáng qua, kéo dài từ 1 – 4 tuần. Nghiên cứu kéo dài 17 năm

của Vivancos-Matellano và cộng sự [142] cho thấy 18,9% nuốt khó. Nghiên cứu

của Hauser và cộng sự [72] được phân tích gộp từ hai nghiên cứu của Truong và

cộng sự là nghiên cứu 045b [137] và 0731 [136]. Trong nghiên cứu 045b , các tác

giả ghi nhận có 93% bệnh nhân có tác dụng phụ liên quan với điều trị. Các tác giả

cũng cho thấy rằng, mặc dù liều điều trị abobotulinum toxin trung bình ở những đợt

sau tăng lên nhưng tỉ lệ tác dụng phụ lại giảm xuống còn 82% ở chu kỳ 1 và 60% ở

chu kỳ 3. Còn nghiên cứu 0731 cũng cho kết quả tương tự với 82% tác dụng phụ

chung trong đợt tiêm đầu xuống còn 58% và 40% trong chu kỳ 3 và chu kỳ 4 [72].

Tuy nhiên, đa số các tác dụng phụ đều ở mức độ nhẹ và trung bình [72]. Nghiên cứu

113

của Hefter và cộng sự [74] ghi nhận tác dụng phụ nhẹ và trung bình chiếm 89,7%

các trường hợp. Họ ghi nhận 1 trường hợp tác dụng phụ nuốt khó nặng. Nghiên cứu

của tôi cho thấy 66% bệnh nhân có ít nhất một tác dụng phụ liên quan điều trị. Tỉ lệ

tác dụng phụ của các nghiên cứu được so sánh trong bảng 4.3. Tỉ lệ tác dụng phụ

khó nuốt và mỏi cổ trong nghiên cứu này cao hơn trong các nghiên cứu khác nhưng

không ghi nhận tác dụng phụ nặng nào liên quan với điều trị. Tỉ lệ cao này có thể

liên quan với việc định nghĩa biến ghi nhận thế nào là tác dụng phụ. Trong nghiên

cứu của tôi, chỉ cần bệnh nhân than phiền về chức năng là có nuốt khó thì vẫn được

xem là có tác dụng phụ dù rằng khám thực thể không phát hiện bất thường nào. Tuy

nhiên tôi không tìm thấy định nghĩa biến rõ ràng trong các nghiên cứu khác nên

việc so sánh trở nên khó tương đồng. Chẳng hạn như có nhiều thang điểm phân loại

khó nuốt khác nhau nhưng tôi không tìm thấy cách định nghĩa biến khó nuốt trong

các nghiên cứu liên quan. Trong nghiên cứu của tôi, phân loại tác dụng phụ dựa

theo thông tư số 09/2008/TT-BYT ban hành năm 2008 về nghiên cứu khoa học.

Tiếp sau đó là dựa theo hướng dẫn quốc gia về cảnh giác dược năm 2015 do GS TS

Lê Quang Cường làm trưởng ban được ban hành theo quyết định số 3551/QĐ-BYT,

ngày 19/09/2013 của Bộ trưởng Bộ Y tế. Tỉ lệ khó nuốt cao hơn trong nghiên cứu

của tôi cũng có thể liên quan với tổng liều điều trị. So với các nghiên cứu khác,

bệnh nhân trong nghiên cứu này có cân nặng thấp hơn, độ nặng LTL cổ tương

đương, tổng liều điều trị gần tương đương (500 đơn vị), tỉ lệ hiệu quả cao hơn, và tỉ

lệ tác dụng phụ nuốt khó cao hơn. Liệu rằng có sự liên quan giữa các yếu tố trên.

Cho đến nay vẫn chưa có nghiên cứu nào trả lời đầy đủ câu hỏi này mà chỉ dựa trên

kinh nghiệm của các chuyên gia. Với tác dụng phụ mỏi yếu cổ cũng vậy, hầu hết

bệnh nhân than phiền mỏi cổ trong nghiên cứu tôi đều được xếp vào nhóm tác dụng

phụ mỏi yếu cổ nhẹ dù rằng khám lâm sàng không phát hiện thấy dấu hiệu này, đây

chỉ đơn thuần là những triệu chứng cơ năng chủ quan mà không ảnh hưởng đến

chức năng vận động cổ của người bệnh. Tuy nhiên, nghiên cứu này không ghi nhận

tác dụng phụ nặng và nghiêm trọng nào cần phải hỗ trợ theo định nghĩa biến độ

nặng trong mẫu nghiên cứu. Trong nghiên cứu 045b, các tác giả ghi nhận có 16 tác

114

dụng phụ nặng liên quan với điều trị ở 12 bệnh nhân bao gồm yếu cơ toàn thân (4),

đau đầu (3), nuốt khó (2), đau nơi tiêm, đau cổ vai, nói khó, đau hàm, khô miệng, lo

lắng, mệt mỏi (mỗi loại 1). Còn trong nghiên cứu 0731, các tác giả ghi nhận có 6 tác

dụng phụ nặng liên quan với điều trị bao gồm nuốt khó (4), đau cổ (2) [72]. Nghiên

cứu của Comella và cộng sự [43] cho thấy tác dụng phụ thường gặp nhất là nuốt

khó và yếu cổ, và có 5 bệnh nhân ngưng điều trị vì tác dụng phụ. Tác dụng phụ nuốt

khó và yếu cổ là thường gặp nhất trong nghiên cứu của tôi cũng như nhiều nghiên

cứu khác [73], [112], [136], [137], [151]. Như vậy, tỉ lệ tác dụng phụ thường khó so

sánh giữa các nghiên cứu do nhiều yếu tố như đặc tính dân số học khác nhau, liều

khác nhau, phương pháp đánh giá tác dụng phụ khác nhau. Nghiên cứu của tôi sử

dụng phương pháp đánh giá tác dụng phụ qua gọi điện thoại và đánh giá trực tiếp

nếu bệnh nhân ghi nhận có tác dụng phụ nên có khả năng tỉ lệ tác dụng phụ có độ

chính xác cao hơn. Với tỉ lệ tác dụng phụ thường gặp nhất và ảnh hưởng chức năng

của bệnh nhân nhất, tác dụng phụ nuốt khó và yếu cổ chủ yếu do tác động trực tiếp

gây yếu cơ tại chỗ [133], [148].

Tác dụng phụ khô miệng trong nghiên cứu của tôi tương đối thấp (chiếm

6%). Tác dụng phụ này thay đổi lớn trong các nghiên cứu sử dụng abobotulinum

toxin, dao động từ thấp nhất là 2% [28] đến cao nhất là 22% [137]. Khô miệng là do

ảnh hưởng của BoNT lên hệ cholinergic của hệ phó giao cảm tại chổ hoặc toàn thân

gây giảm tiết nước bọt [133]. So sánh với các chế phẩm khác, tác dụng phụ khô

miệng gặp ít hơn trong nghiên cứu của tôi so với các nghiên cứu sử dụng chế phẩm

khác như 80% bệnh nhân khô miệng khi tiêm rimabotulinumtoxinB và 41% bệnh

nhân bị khô miệng khi tiêm onabotulinumtoxinA [44]. Một trong những lý do giải

thích cho tác dụng khô miệng cao của các chế phẩm này này chúng ảnh hưởng lên

hệ thần kinh tự chủ nhiều hơn là abobotulinum toxin [133].

Tác dụng phụ giống cúm gặp 1,7 – 20% các trường hợp, đa số tác dụng phụ

này nhẹ và thoáng qua [22]. Kết quả nghiên cứu của tôi cũng ghi nhận 8% các

trường hợp có tác dụng phụ giống cúm. Đây là tác dụng phụ có biểu hiện lâm sàng

sốt nhẹ, mỏi cơ toàn thân giống như triệu chứng của nhiễm siêu vi. Cơ chế gây ra

115

tác dụng phụ này là do abobotulinum toxin lan rộng toàn thân và ảnh hưởng toàn

thân [133].

Bảng 4.3: Tỉ lệ tác dụng phụ giữa các nghiên cứu

Nguyễn Nghiên Blackie Truong Truong Poewe Hefter Tác dụng Thi cứu phụ Hùng [28] [136] [137] [112] [74] của tôi [3]

Liều thuốc 400- 875 500 500 500 500 (đơn vị) 500

Tổng 66% 92% 65% 41%

Nuốt khó 38% 22% 52% 13% 16% 29% 9,9%

Mỏi yếu cổ 28% 11% 12% 8% 16% 19% 13,8%

Hội chứng 12% 11% giống cúm

Mệt mỏi 8% 35% 12%

Đau nơi tiêm 8% 22% 5% 38% 15% 6,6%

Khô miệng 6% 2% 22% 19%

Nói khó 4% 4% 11% 11%

Đau đầu vai 4% 8% 38%

Chán ăn 2% 0%

116

4.4. CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐIỀU TRỊ ABOBOTULINUM TOXIN

4.4.1. Các yếu tố ảnh hƣởng đến quyết định tổng liều điều trị

Kết quả nghiên cứu này cho thấy tổng liều điều trị nằm trong hai nhóm 400

và 500 đơn vị. Việc lựa chọn liều điều trị là do bác sĩ điều trị quyết định dựa trên

đánh giá lâm sàng từng trường hợp. Mục tiêu của nghiên cứu này là tìm những yếu

tố ảnh hưởng lên sự quyết định tổng liều. Cho đến nay, có rất ít nghiên cứu đánh giá

các yếu tố ảnh hưởng lên quyết định tổng liều này.

4.4.1.1. Số lần điều trị abobotulinum toxin

Nghiên cứu của Hauser và cộng sự [72] cho thấy ở những bệnh nhân có điều

trị abobotulinum toxin trước đó thì liều điều trị cho đợt sau thường cao hơn, liều

trung bình ở nhóm bệnh nhân đã từng điều trị trước đó là 713 ± 215 đơn vị trong khi

ở nhóm bệnh nhân chưa điều trị abobotulinum toxin trước đó là 586 ± 224 đơn vị.

Nghiên cứu của tôi cũng cho thấy những bệnh nhân tiêm hơn một lần có tỉ lệ sử

dụng liều 500 đơn vị cao hơn so với những bệnh nhân điều trị lần đầu (p < 0,007).

Tuy nhiên, nghiên cứu của Truong và cộng sự [137] lại không cho thấy sự khác biệt

về tổng liều của nhóm bệnh nhân có hay không có điều botulinum toxin trước đó.

4.4.1.2. Thang điểm TWSTRS

Khuynh hướng từ trước đến nay cho thấy những bệnh nhân có điểm

TWSTRS ban đầu lớn hơn có khuynh hướng sử dụng liều thuốc cao hơn. Điều này

cũng đúng với nghiên cứu của tôi. Kết quả nghiên cứu của tôi cho thấy sự khác biệt

về điểm độ nặng, điểm tàn phế và điểm tổng của thang điểm TWSTRS trong việc

chọn liều 400 hay 500 đơn vị. Tuy nhiên điểm TWSTRS là bao nhiêu để chọn liều

400 hay 500 đơn vị thì trong nghiên cứu này không xác định được, tức là không tìm

thấy điểm cắt của thang điểm TWSTRS để hỗ trợ cho việc chọn tổng liều. Có lẽ cỡ

mẫu trong nghiên cứu của tôi không đủ lớn để xác định mối liên quan này. Tuy

nhiên, nghiên cứu của Hauser và cộng sự [72] không chỉ ra có sự khác biệt về liều

abobotulinum toxin ở chu kỳ điều trị cuối cùng khi phân tích điểm TWSTRS trước

điều trị.

117

4.4.1.3. Yếu tố dân số học

Kết quả nghiên cứu này cho thấy có mối liên quan giữa cân nặng và chỉ số

BMI với việc chọn tổng liều điều trị. Trong đó, khuynh hướng dùng liều 400 đơn vị

ở những bệnh nhân cân nặng < 50kg và khuynh hướng dùng liều 500 đơn vị ở

những bệnh nhân cân nặng ≥ 62kg. Hơn nữa, ở bệnh nhân có chu vi vòng cổ >

38cm có khuynh hướng dùng liều 500 đơn vị. Nghiên cứu không xác định được

điểm cắt của biến số BMI liên quan với việc chọn tổng liều. Tuy nhiên, trái ngược

với nghiên này, nghiên cứu của Hauser và cộng sự cho thấy không có mối liên hệ

giữa cân nặng với việc chọn liều điều trị [72].

Chu vi vòng cổ cũng là một yếu tố được đề cập trong y văn liên quan đến

quyết định chọn liều điều trị [25], [145]. Trong nghiên cứu này, tôi ghi nhận những

bệnh nhân có chu vi vòng cổ > 38cm có khuynh hướng được chọn liều 500 đơn vị

so với những bệnh nhân có chu vi vòng cổ ≤ 38cm (p = 0,035). Tuy nhiên, không

tìm thấy nghiên cứu nào khác xác nhận vai trò của chu vi vòng cổ ảnh hưởng đến

quyết định tổng liều. Việc chọn liều cao hơn ở bệnh nhân có chu vi vòng cổ lớn hơn

chủ yếu dựa theo kinh nghiệm của các chuyên gia như được đề cập trong y văn.

4.4.1.4. Yếu tố lâm sàng

Trong các nghiên cứu ban đầu liên quan đến điều trị LTL cổ bằng botulinum

neurotoxin, các nhà nghiên cứu thường quan tâm đến phì đại cơ để chọn cơ tiêm và

tính liều [28], [30]. Phì đại cơ là một trong những yếu tố quyết định liều điều trị dựa

trên sự đồng thuận và kinh nghiệm của các chuyên gia cũng như trong y văn [16],

[135], [145]. Kết quả nghiên cứu này cũng ghi nhận phì đại cơ thang và cơ gối đầu

là có liên quan với quyết định chọn tổng liều điều trị, trong khi lại không thấy mối

liên quan với cơ ức đòn chũm. Tuy nhiên, không có nghiên cứu nào khác xác nhận

hay phủ nhận yếu tố này.

Chèn ép rễ cổ là một trong những biến chứng của LTL cổ gây đau và khó

chịu cho người bệnh nhiều [83]. Chèn ép rễ cũng có liên quan với quyết định chọn

tổng liều trong nghiên cứu của tôi. Như đã phân tích ở trên, sự tàn phế do LTL cổ là

118

yếu tố ảnh hưởng quyết định chọn tổng liều điều trị. Chèn ép rễ là một biến chứng

làm tăng sự tàn phế cho người bệnh nên cũng có thể liên quan đến quyết định chọn

tổng liều này. Tuy nhiên, tôi cũng không tìm thấy nghiên cứu nào ghi nhận vấn đề

này.

Như vậy, dựa vào kết quả nghiên cứu này cho thấy việc chọn liều 400 đơn vị

hay 500 đơn vị phụ thuộc vào các yếu tố như cân nặng, chỉ số BMI, chu vi vòng cổ,

điểm độ nặng, điểm tàn phế và điểm toàn bộ của thang điểm TWSTRS, phì đại cơ

gối đầu, phì đại cơ thang, và có biến chứng chèn ép rễ cổ. Nhiều nghiên cứu không

thấy được mối quan hệ giữa tổng liều điều trị và cân nặng của bệnh nhân, tuy nhiên

tôi nhận thấy tổng liều điều trị trong nhiều nghiên cứu cao hơn trong nghiên cứu

này, tương ứng với cân nặng trung bình của các đối tượng nghiên cứu trong các

nghiên cứu của họ cũng lớn hơn. Ví dụ: nghiên cứu của Mordin và cộng sự [96] có

cân nặng trung bình 73,4kg, liều điều trị abobotulinum toxin là 500 đơn vị, và cho

hiệu quả điều trị 51%; nghiên cứu của Trường và cộng sự [137] có cân nặng trung

bình là 76,1kg, liều điều trị abobotulinum toxin là 500 đơn vị, và cho tỉ lệ đáp ứng

điều trị 78%; trong khi nghiên cứu của tôi có cân nặng trung bình 56,2kg, liều điều

trị 400-500 đơn vị, nhưng tỉ lệ đáp ứng 90%. Như vậy, có lẽ rằng cân nặng có liên

quan đến liều điều trị và hiệu quả của điều trị. Sự liên quan này không được phân

tích rõ trong các thử nghiệm lâm sàng nhưng thực hành thường qui cho thấy rằng

cân nặng, BMI là những yếu tố góp phần quyết định lựa chọn tổng liều điều trị. Rõ

ràng rằng, bằng chứng hiện hành trên thế giới không cho thấy các yếu tố giúp dự

đoán liều điều trị mà chỉ dựa vào kinh nghiệm lâm sàng của từng trung tâm. Cần có

thêm các nghiên cứu để xác định các yếu tố quyết định việc chọn liều điều trị.

Việc chọn liều cao chưa phải là liều tạo ra hiệu quả mà có khi còn có tác

dụng ngược lại. Nghiên cứu của Hefter và cộng sự [75] cho thấy, sau 9 năm theo dõi

điều trị, nhóm bệnh nhân mất đáp ứng thứ phát có liều điều trị abobotulinum toxin

trung bình cao hơn nhóm bệnh nhân còn đáp ứng (752 ± 32 đơn vị so với 703 ± 56

đơn vị).

119

4.4.2. Các yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị

4.4.2.1. Tổng liều điều trị

Kết quả nghiên cứu này không tìm thấy sự khác biệt về hiệu quả điều trị giữa

liều 400 đơn vị và 500 đơn vị. Điều này có thể lý giải bởi những lý do như khoảng

cách liều không quá lớn để có thể nhìn thấy rõ sự khác biệt; dân số bệnh nhân

không đồng nhất như chỉ là LTL cổ xoay trong nghiên cứu của Poewe và cộng sự

[112] mà bao gồm nhiều thể LTL cổ khác nhau; cỡ mẫu được chọn chỉ nhằm đánh

giá hiệu quả và tính an toàn, không nhằm đánh giá mối liên hệ giữa đáp ứng và liều

điều trị; và việc chọn liều theo sự chủ quan của bác sĩ lâm sàng dựa trên các yếu tố

của người bệnh, không phải chọn liều mù và ngẫu nhiên.

Nghiên cứu của Poewe và cộng sự [112] cho thấy có mối liên hệ giữa đáp

ứng và liều điều trị, đáp ứng điều trị tăng dần với liều điều trị tăng từ 250 đến 500

và 1000 đơn vị. Tuy nhiên, nghiên cứu này chỉ chọn vào đồng nhất những bệnh

nhân LTL cổ xoay và khoảng cách giữa các liều khá lớn (250 – 500 – 1000) nên khó

có thể so sánh tương đồng với khoảng cách liều trong nghiên cứu của tôi.

Trong nghiên cứu của Truong và cộng sự [137], mức độ hiệu quả của điều trị

tăng theo liều tiêm abobotulinum toxin. Tuy nhiên, nghiên cứu khác lại không ghi

nhận điều này [72], [136].

4.4.2.2. Liên quan với số đợt tiêm

Y văn thường đề cập đến việc khởi đầu điều trị botulinum neurotoxin liều

thấp ở bệnh nhân LTL cổ nhằm hạn chế tác dụng phụ, sau đó tăng liều ở những đợt

điều trị tiếp theo nhằm cải thiện hiệu quả nếu lần đầu chưa đạt [135]. Trong nghiên

cứu tôi, khi ghi nhận chủ quan từ những bệnh nhân tiêm lặp lại, 76,9% số bệnh nhân

trả lời hiệu quả tiêm tốt hơn so với lần đầu, 23,1% bệnh nhân trả lời hiệu quả tương

đương, và không có bệnh nhân nào than phiền hiệu quả kém hơn. Khi dựa vào việc

đánh giá bằng thang điểm khách quan TWSTRS, kết quả nghiên cứu cho thấy 12/13

(92,3%) trường hợp tiêm lặp lại có cải thiện điểm TWSTRS ≥ 50% và 30/37

(81,1%) trường hợp tiêm lần đầu có cải thiện điểm TWSTRS ≥ 50%. Tuy nhiên,

120

nghiên cứu không tìm thấy mối liên quan về hiệu quả theo thang điểm TWSTRS cải

thiện ≥ 50% giữa những bệnh nhân tiêm lần đầu và bệnh nhân tiêm nhiều lần.

Nghiên cứu của Hauser và cộng sự [72] cũng cho thấy không có sự khác biệt đáng

kể về hiệu quả điều trị giữa hai nhóm bệnh nhân có và không có điều trị

abobotulinum toxin trước đó. Điều này cho thấy, liều thuốc có thể không phải là yếu

tố duy nhất quyết định hiệu quả cho điều trị khởi đầu ở bệnh nhân LTL cổ, mà còn

phụ thuộc vào việc chọn cơ tiêm, liều thuốc tiêm cho mỗi cơ, và sự chính xác của

tiêm vào cơ.

4.4.2.3. Sử dụng điện cơ

Điện cơ có thể được xem là một phương tiện giúp cho việc xác định chính

xác cơ LTL, từ đó chọn cơ tiêm chính xác. Một nghiên cứu cho thấy, so với chọn cơ

dựa vào EMG, việc chọn cơ dựa vào lâm sàng đơn thuần chỉ có độ nhạy 59% và độ

đặc hiệu 75% [140]. Các tác giả của nghiên cứu này cho rằng nên sử dụng điện cơ

đa kênh để hướng dẫn cho việc chọn cơ tiêm nhằm cải thiện độ chính xác và cải

thiện hiệu quả đều trị. Một báo cáo tổng kết gần đây cũng khuyến cáo điều này

[103]. Theo nghiên cứu Erro và cộng sự [62], có đến 89,6% các trường hợp không

đáp ứng điều trị là do chọn cơ đích sai (68,9%) và liều không đủ (20,7%), chỉ có

10,3% là do LTL cổ phức tạp. Tác giả này cho rằng, ở hầu hết bệnh nhân, kiểu lâm

sàng của loạn trương lực cổ chỉ ra cơ đích cần tiêm, tuy nhiên trong một số trường

hợp, điều này không luôn đúng. Do đó, họ xem điện cơ là cần thiết cho điều trị bệnh

nhân LTL, đặc biệt là những trường hợp không đáp ứng với botulinum toxin. Còn

Jinnat và cộng sự [84] cho thấy trong 35 bệnh nhân LTL cổ đáp ứng không mong

muốn với điều trị botulinum neurotoxin, có đến 78% trường hợp có đáp ứng với

điều trị botulinum neurotoxin lặp lại bằng cách điều chỉnh liều tối ưu, chọn cơ đích

tối ưu. Điều này cho thấy kinh nghiệm của bác sĩ lâm sàng là rất quan trọng trong

việc cải thiện tỉ lệ đáp ứng điều trị cho bệnh nhân.

Trong mẫu nghiên cứu của tôi, chỉ 5 trường hợp có sử dụng điện cơ và cả 5

trường hợp này (100%) đều cải thiện ≥ 50% thang điểm TWSTRS toàn bộ, trong

121

khi 37/45 (82,2%) trường hợp không sử dụng điện cơ là có cải thiện ≥ 50% thang

điểm TWSTRS toàn bộ. Tuy nhiên, do cỡ mẫu nhỏ nên kết quả nghiên cứu không

cho thấy ảnh hưởng của việc sử dụng điện cơ đối với đáp ứng điều trị.

Trên thực tế, không phải tất cả các nghiên cứu đều sử dụng điện cơ để xác

định cơ tiêm. Trong nghiên cứu của Truong và cộng sự [137], điện cơ không phải là

bắt buộc sử dụng. Nghiên cứu của Comella và cộng sự [43] cho thấy việc sử dụng

điện cơ thay đổi tùy theo từng trung tâm, có khoảng 50% trung tâm có sử dụng điện

cơ. Nghiên cứu của Jinnah và cộng sự [84] cho thấy có khoảng 34,3% trường hợp

có sự dụng điện cơ trong các điều trị trước. Còn theo nghiên cứu của Hefter và cộng

sự [74], các đợt tiêm đều không có hướng dẫn của điện cơ. Và nghiên cứu của

Poewe W và cộng sự [112] cũng không sử dụng điện cơ vì chỉ tiêm vào hai cơ vùng

cổ vốn được xác định dễ dàng trên lâm sàng, đó là cơ ức đòn chũm và cơ gối đầu.

Trong nghiên cứu của tôi cũng như nhiều nghiên cứu khác, điện cơ chưa được sử

dụng thường qui trong điều trị loạn trương lực cổ có lẽ liên quan đến việc phải trang

bị phương tiện, bác sĩ phải được huấn luyện, tốn kém hơn về thời gian, chi phí cũng

như bệnh nhân than phiền đau nhiều hơn trong khi chưa có đủ bằng chứng chứng tỏ

sử dụng điện cơ cho hiệu quả vượt trội so với không sử dụng điện cơ.

Nói tóm lại, các nghiên cứu đánh giá vai trò của việc sử dụng điện cơ đều

chưa đủ mạnh nên vẫn chưa có khuyến cáo nào cho việc sử dụng thường qui điện cơ

trong điều trị LTL cổ bằng botulinum neurotoxin [120], [121] mà chỉ có một khuyến

cáo sử dụng ở mức điểm thực hàng lâm sàng tốt từ hội thần kinh châu Âu [17].

4.4.3. Các yếu tố liên quan đến tác dụng phụ của điều trị abobotulinum toxin

Tác dụng phụ của điều trị botulinum neurotoxin được xác định là có liên

quan với tổng liều điều trị. Nghiên cứu của Poewe và cộng sự [112] cho thấy khi sử

dụng abobotulinum toxin liều 250 đơn vị có 37% trường hợp bị tác dụng phụ, với

liều 500 đơn vị thì 65% trường hợp bị tác dụng phụ, và với liều 1000 đơn vị thì 83%

trường hợp bị tác dụng phụ. Tỉ lệ tác dụng phụ tăng có ý nghĩa ở nhóm điều trị 1000

đơn vị (p = 0,004) nên tác giả khuyên không nên sử dụng liều điều trị 1000 đơn vị.

122

Nghiên cứu của tôi có hai nhóm liều là 400 đơn vị và 500 đơn vị được sử dụng.

Trong nhóm điều trị 400 đơn vị ghi nhận 14/24 (58,3%) trường hợp bị tác dụng phụ,

và trong nhóm điều trị 500 đơn vị ghi nhận 19/26 (73,1%) trường hợp bị tác dụng

phụ. Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu không tìm thấy sự khác biệt có ý nghĩa về tác

dụng phụ giữa hai liều này có lẽ sự cách biệt giữa hai tổng liều điều trị này không

lớn, đối tượng được chọn vào mỗi nhóm không tương đồng nhau, hoặc cỡ mẫu

không đủ lớn để tìm thấy sự khác biệt này. Tuy vậy cho đến nay, khuyến cáo đưa ra

là nên sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả để giảm tác dụng phụ [16].

Trong nghiên cứu này, giới là yếu tố duy nhất có liên quan với tác dụng phụ

của điều trị. Có đến 22/26 (84,6%) bệnh nhân nữ bị tác dụng phụ trong khi chỉ có

11/24 (45,8%) bệnh nhân nam mắc tác dụng phụ, tức là tác dụng phụ ở nữ gần gấp

đôi ở nam (p = 0,004). Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy, cân nặng trung bình ở nữ

nhẹ hơn ở nam và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p = 0,002), và cân nặng có

ảnh hưởng lên quyết định chọn tổng liều điều trị (p = 0,009) với cân nặng tăng có

khuynh hướng chọn liều cao hơn. Ngoài ra, chu vi vòng cổ ở nữ cũng nhỏ hơn ở

nam (p < 0,001) và chu vi vòng cổ cũng ảnh hưởng đến quyết định chọn tổng liều

điều trị (p = 0,009). Trong khi đó, không có sự khác biệt về chọn tổng liều điều trị

giữa nữ và nam trong nghiên cứu tôi (p = 0,31). Điều đó cho thấy chúng ta cần quan

tâm đến chọn liều điều trị thấp hơn ở nữ bởi ngoài yếu tố cân nặng thấp hơn và chu

vi vòng cổ nhỏ hơn còn có thể có yếu tố khác liên quan với giới tính ảnh hưởng đến

tác dụng phụ chăng. Ngoài ra, không có nghiên cứu nào khác đề cập đến mối liên

quan giữa giới với tác dụng phụ của điều trị.

Trong số các tác dụng phụ thường gặp, nuốt khó là một trong những tác dụng

phụ thường gặp nhất. Theo sự đồng thuận của các chuyên gia [16], nuốt khó liên

quan với việc tiêm liều cao botulinum neurotoxin vào cơ ức đòn chũm. Nghiên cứu

của Hauser và cộng sự [72] cho thấy liều tiêm cơ ức đòn chũm một bên ≤ 150 đơn

vị không gây tác dụng phụ nuốt khó, ngược lại liều tiêm cơ ức đòn chũm một

bên >150 đơn vị gây tác dụng phụ nuốt khó. Còn nhóm nghiên cứu của Hefter và

cộng sự [74] gợi ý nên sử dụng phác đồ chuẩn, trong đó liều tối đa cho cơ ức đòn

123

chũm là 120 đơn vị có thể giúp cải thiện sự dung nạp, giảm tác dụng phụ nuốt khó.

Trong nghiên cứu này, liều tiêm cơ ức đòn chũm là 80 – 170 đơn vị. Kết quả nghiên

cứu không tìm thấy mối liên quan giữa nuốt khó với liều tiêm cơ ức đòn chũm, kể

cả liều > và < 120 đơn vị, cũng như > và < 150 đơn vị. Mặc dù chưa có nghiên cứu

chứng minh nhưng theo ý kiến một vài chuyên gia [30], tiêm 2/3 dưới cơ ức đòn

chũm tăng nguy cơ nuốt khó. Cho nên các chuyên gia khuyến cáo, nên tiêm ở 1/3

trên cơ ức đòn chũm để giảm tác dụng phụ nuốt khó [16], [30]. Tuy nhiên, trong

nghiên cứu tôi, có 38% các trường hợp được tiêm dọc chiều dài cơ ức đòn chũm,

đặc biệt khi tiêm liều cao vào cơ ức đòn chũm. Và trong trường hợp này, liều thuốc

được chia nhỏ cho mỗi vị trí tiêm, liều mỗi điểm tiêm trung bình là 29 ± 3 đơn vị so

với 35 ± 6 đơn vị cho mỗi liều tiêm ở 1/3 trên cơ ức đòn chũm (p = 0,01); Đồng

thời, số mũi tiêm trung bình khi tiêm dọc cơ ức đòn chũm là 4,5 ± 0,5 trong khi

tiêm 1/3 trên cơ ức đòn chũm là 3,6 ± 0,6 (p < 0,001). Kết quả nghiên cứu cho thấy

rằng việc tiêm dọc cơ ức đòn chũm với liều chia nhỏ cho mỗi mũi tiêm không tăng

nguy cơ nuốt khó so với tiêm 1/3 trên cơ ức đòn chũm (p = 0,19). Tuy nhiên cần có

nghiên cứu thêm nữa để chứng minh rằng liệu tiêm liều thấp cho mỗi mũi tiêm có

giảm nguy cơ tác dụng phụ nuốt khó hay không. Một yếu tố khác liên quan đến tác

dụng phụ nuốt khó là nồng độ pha loãng của thuốc. Theo nghiên cứu của Hsu và

cộng sự [78], khi pha loãng thể tích thuốc tăng lên 5 lần trong khi vẫn giữ nguyên

lượng thuốc, sau đó tiêm vào vùng trán với liều lượng không đổi nhưng thể tích

tăng lên 5 lần như vậy thì diện tích khuyếch tán tăng lên 50%. Điều đó có giúp giảm

tác dụng phụ nuốt khó nếu pha dung dịch abobotulinum toxin với nồng độ cao hơn

khi tiêm vào cơ ức đòn chũm hay không vẫn chưa được kết luận vì chưa có nghiên

cứu nào thực hiện trên bệnh nhân LTL cổ. Trong nghiên cứu này, lọ thuốc

abobotulinum toxin 500 đơn vị được pha loãng trong 2,5 ml nước muối sinh thành

dung dịch 20 đơn vị/0,1ml. Vì trong nghiên cứu chỉ sử dụng cách pha loãng này nên

không thể so sánh với những cách pha loãng khác.

Liên quan với tác dụng phụ mỏi yếu cổ, kết quả nghiên cứu này không tìm

thấy mối liên quan giữa tổng liều điều trị 400 và 500 đơn vị với tác dụng phụ yếu

124

cổ. Hơn nữa, cũng chưa có nghiên cứu nào xác định các yếu tố liên quan với tác

dụng phụ mỏi yếu cổ. Tuy nhiên, sự đồng thuận của các chuyên gia cho rằng nên

giảm liều tiêm cơ gối đầu và cơ bán gai đầu ở lần tiêm tiếp theo nếu có tác dụng phụ

yếu cổ xảy ra [16].

4.5. HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu này có một số hạn chế như sau:

1. Loạn trương lực cổ là một thể bệnh hiếm nên mẫu nghiên cứu lấy tại một

trung tâm không đủ lớn để đại diện hết dân số LTL cổ.

2. Nhiều bệnh nhân LTL cổ không tham gia điều trị abobotulinum toxin nên

không được đưa vào nghiên cứu, do đó gây nhiễu kết quả. Ví dụ: với nhiều

bệnh nhân LTL cổ nhẹ, bác sĩ lâm sàng không chỉ định hoặc bệnh nhân từ

chối điều trị tiêm botulinum neurotoxin; với bệnh nhân LTL cổ gập ưu thế,

vốn là thể LTL cổ khó điều trị và thường cần liều điều trị thấp, bác sĩ lâm

sàng từ chối điều trị do ngại tác dụng phụ; và một số bệnh nhân từ chối điều

trị vì chi phí cao.

3. Vì là bệnh hiếm, cỡ mẫu nhỏ nên các biến dùng để khảo sát các yếu tố liên

quan đến chọn tổng liều điều trị, liên quan đến hiệu quả và tác dụng phụ của

điều trị chỉ được phân tích ở mức đơn biến, do vậy giá trị tiên đoán không

cao.

4. Tại đơn vị nghiên cứu không có sẵn máy điện cơ đa kênh nên khả năng xác

định chính xác cơ LTL trong những trường hợp LTL phức tạp bị hạn chế.

125

KẾT LUẬN

Từ kết quả của nghiên cứu, tôi rút ra những kết luận sau:

1. Hiệu quả của điều trị abobotulinum toxin ở bệnh nhân loạn trƣơng lực cổ:

Với tổng liều 400 hoặc 500 đơn vị abobotulinum toxin được tiêm cho bệnh

nhân loạn trương lực cổ thể vừa đến nặng:

Theo thang điểm TWSTRS, tỉ lệ cải thiện trung bình là 59,8% và tỉ lệ có hiệu

quả là 90% sau 4 tuần điều trị. Hiệu quả tiếp tục được cải thiện thêm vào tuần thứ 8

với tỉ lệ cải thiện khách quan trung bình là 65%. Hiệu quả tiếp tục kéo dài đến cuối

đợt nghiên cứu với 34% trường hợp còn hiệu quả vào tuần thứ 24.

Theo đánh giá của người bệnh, tỉ lệ cải thiện chủ quan trung bình là 67% và

tỉ lệ hiệu quả là 94%, trong đó 16% trường hợp có hiệu quả ít, 48% trường hợp có

hiệu quả vừa, và 30% trường hợp có hiệu quả nhiều.

Theo thang điểm CDIP – 58: tỉ lệ cải thiện chất lượng sống người bệnh là

36%.

2. Tính an toàn điều trị abobotulinum toxin:

94,46% các tác dụng phụ đều ở mức độ nhẹ và thoáng qua và không có

trường hợp nào bị tác dụng phụ nặng.

Các tác dụng phụ thường gặp là nuốt khó (38%), mỏi yếu cổ (28%), hội

chứng giống cúm (8%), mệt mỏi (8%), đau nơi tiêm (8%), khô miệng (6%).

3. Các yếu tố ảnh hƣởng tính hiệu quả và an toàn của điều trị abobotulinum

toxin ở bệnh nhân loạn trƣơng lực cổ:

Các yếu tố ảnh hưởng đến quyết định chọn liều là số lần tiêm abobotulinum

trước đó, phì đại cơ gối đầu, phì đại cơ thang, biến chứng chèn ép rễ, cân nặng, chỉ

số BMI, chu vi vòng cổ, điểm TWSTRS toàn bộ cũng như phân nhóm độ nặng và

độ tàn phế.

126

Với bệnh nhân có cân nặng ≥ 62 kg và/hoặc chu vi vòng cổ ≥ 38cm, nên sử

dụng tổng liều 500 đơn vị, với bệnh nhân có cân nặng < 50kg, nên sử dụng tổng liều

400 đơn vị.

Giới nữ dễ bị tác dụng phụ liên quan điều trị hơn giới nam.

Không có sự khác biệt có ý nghĩa về tác dụng phụ nuốt khó giữa tiêm 1/3

trên hay tiêm dọc toàn bộ cơ ức đòn chũm.

127

KIẾN NGHỊ

1. Liều abobotulinum toxin 400 – 500 đơn vị được ghi nhận là có hiệu quả và

an toàn cho bệnh nhân Việt Nam bị loạn trương lực cổ mức độ vừa đến nặng.

2. Tiêm abobotulinum toxin không với hướng dẫn bởi điện cơ vào trong số

bốn cơ dễ tiếp cận nhất là cơ ức đòn chũm, cơ gối đầu, cơ thang và cơ nâng

vai và với liều đã ghi nhận là có thể ứng dụng trong thực hành lâm sàng tại

Việt Nam.

3. Thận trọng tác dụng phụ khi tiêm abobotulinum toxin ở giới nữ.

4. Có thể tiêm dọc toàn bộ cơ ức đòn chũm với các liều được chia nhỏ.

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU

CỦA TÁC GIẢ

1. Trần Ngọc Tài (2017), “Loạn trương lực cổ: đặc điểm lâm sàng và điều trị

của 50 trường hợp”, Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, Phụ bản tập 21, Số 2,

tr. 154-160.

2. Trần Ngọc Tài (2017), “Chất lượng sống của bệnh nhân loạn trương lực cổ”,

Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, Phụ bản tập 21, Số 2, tr. 161-165.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

TIẾNG VIỆT

1. Đặng Trung Hiếu (2011), "Đánh giá hiệu quả sử dụng Dysport trong điều trị

co quắp mi mắt vô căn", Tạp chí y học TP. Hồ Chí Minh, Tập 15, Phụ

bản số 2, tr. 210-217.

2. Nguyễn Thi Hùng (2003), "Loạn trương lực chi trên: đặc điểm lâm sàng của

16 trường hợp và kinh nghiệm điều trị bằng toxin botulinum", Tạp chí y

học TP. Hồ Chí Minh, Tập 7, Phụ bản số 4, tr. 138-141.

3. Nguyễn Thi Hùng (2010), "Đặc điểm lâm sàng và hiệu quả điều trị của 16

trường hợp loạn trương lực cơ cổ bằng toxin botulinum", Tạp chí y học

TP. Hồ Chí Minh, Tập 14, Số 2, tr. 34-37.

4. Nguyễn Thi Hùng (2011), "Đánh giá hiệu quả điều trị của toxin botulinum

trong co thắt nửa mặt", Tạp chí y học TP. Hồ Chí Minh, Tập 15, Phụ bản

số 1, tr .649-651.

5. Trịnh Văn Minh (2012), Giải phẫu người tập 1, nhà xuất bản giáo dục Việt

Nam, Hà Nội, tr. 463-484.

6. Bùi Kim Mỹ (2013), "Hạch nền và rối loạn vận động", Thần kinh học, Nhà

xuất bản Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh, in lần thứ tư, tr. 139-148.

7. Vũ Anh Nhị (2015), "Bệnh Parkinson và rối loạn vận động", Điều trị bệnh

thần kinh, Nhà xuất bản Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh, tr. 97-132.

8. Nguyễn Quang Quyền (2016), Bài giảng giải phẫu học tập 1, Nhà xuất bản y

học, thành phố Hồ Chí Minh, in lần thứ 18, tr. 274 - 300.

9. Trần Ngọc Tài, Lê Minh (2011), "Đặc điểm lâm sàng và điều trị học của loạn

trương lực cổ: Nhận xét trên 19 trường hợp được điều trị bằng Botulinum

toxin A", Y học thành phố Hồ Chí Minh, Tập 15, Phụ bản số 1, tr. 674-

679.

10. Hoàng Minh Trí, Lê Minh Thông (2006), "Đánh giá kết quả điều trị co thắt

nửa mặt bằng tiêm botulinum toxin A", Tạp chí y học TP. Hồ Chí Minh,

Tập 10, Phụ bản số 1, tr.203-207.

11. Nguyễn Văn Tuấn (2008), Phương pháp tính cỡ mẫu, Nhà xuất bản Y học, tr.

75 - 108.

12. Hoàng Thị Tố Uyên (2015), Đánh giá hiệu quả của botulinum toxin A trên

bệnh nhân co thắt nửa mặt, Luân văn tốt nghiêp bác sĩ nội trú, Đại học Y

Dược TP. Hồ Chí Minh.

TIẾNG ANH

13. Abrams SB, Hallett M (2013), "Clinical utility of different botulinum

neurotoxin preparations". Toxicon, 67, pp. 81-86.

14. Agur AMR (2013), Grant’s atlas of anatomy, Lippincott Williams & Wilkins,

pp.751-816.

15. Albanese A (2014), "Deep brain stimulation for cervical dystonia". The Lancet

Neurology, 13(9), pp. 856-857.

16. Albanese A, Abbruzzese G, Dressler D, Duzynski W, Khatkova S, Marti MJ,

et al. (2015), "Practical guidance for CD management involving

treatment of botulinum toxin: a consensus statement". J Neurol, (Online

issue).

17. Albanese A, Asmus F, Bhatia KP, Elia AE, Elibol B, Filippini G, et al. (2011),

"EFNS guidelines on diagnosis and treatment of primary dystonias". Eur

J Neurol, 18(1), pp. 5-18.

18. Albanese A, Barnes MP, Bhatia KP, Fernandez-Alvarez E, Filippini G, Gasser

T, et al. (2006), "A systematic review on the diagnosis and treatment of

primary (idiopathic) dystonia and dystonia plus syndromes: report of an

EFNS/MDS-ES Task Force". Eur J Neurol, 13(5), pp. 433-444.

19. Albanese A, Bhatia K, Bressman SB, DeLong MR, Fahn S, Fung VSC, et al.

(2013), "Phenomenology and classification of dystonia: a consensus

update". Mov Disord, 28(7), pp. 863-873.

20. Albanese A, Sorbo FD, Comella C, Jinnah HA, Mink JW, Post B, et al. (2013),

"Dystonia rating scales: critique and recommendations". Mov Disord,

28(7), pp. 874-883.

21. Arnon SS, Schechter R, Inglesby TV, et al. (2001), "Botulinum toxin as a

biological weapon: Medical and public health management". JAMA,

285(8), pp. 1059-1070.

22. Baizabal-Carvallo JF, Jankovic J, Pappert E (2011), "Flu-like symptoms

following botulinum toxin therapy". Toxicon, 58(1), pp. 1-7.

23. Balash Y, Giladi N (2004), "Efficacy of pharmacological treatment of

dystonia: evidence-based review including meta-analysis of the effect of

botulinum toxin and other cure options". European Journal of Neurology,

11(6), pp. 361-370.

24. Benecke R, Dressler D (2007), "Botulinum toxin treatment of axial and

cervical dystonia". Disabil Rehabil, 29(23), pp. 1769-1777.

25. Benecke R, Moore P, Dressler D, Naumann M (2003), Cervical and axial

dystonia. In: Handbook of botulinum toxin Treatment, second edition,

Blackwell science, pp.159-191.

26. Bertrand CM (1993), "Selective Peripheral Denervation for Spasmodic

Torticollis: Surgical Technique, Results, and Observations in 260 Cases".

Surg Neurol, 40(2), pp. 96-103.

27. Bhaumik S, Behari M (1999), "Botulinum toxin A--injection for cervical

dystonia". J Assoc Physicians India, 47(3), pp. 267-270.

28. Blackie JD, Lees AJ (1990), "Botulinum toxin treatment in spasmodic

torticollis". Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 53(8), pp.

640-643.

29. Bleton JP (2010), "Physiotherapy of focal dystonia: a physiotherapist's

personal experience". Eur J Neurol, 17 Suppl 1, pp. 107-112.

30. Borodic GE, Joseph M, Fay L, Cozzolino D, Ferrante RJ (1990), "Botulinum

A toxin for the treatment of spasmodic torticollis: dysphagia and regional

toxin spread". Head Neck, 12(5), pp. 392-399.

31. Brans JWM, Lindeboom R, Snoek WJ, Zwarts JM, van Weerden WT, Brunt

PRE, et al. (1996), "Botulinurn toxin versus trihexyphenidyl in cervical

dystonia: A prospective,randomized, double-blind controlled trial".

Neurology, 46, pp. 1066-1072.

32. Breakefield XO, Blood AJ, Li Y, Hallett M, Hanson PI, Standaert DG (2008),

"The pathophysiological basis of dystonias". Nat Rev Neurosci, 9(3), pp.

222-234.

33. Cacciola F, Farah JO, Eldridge PR, Byrne P, Varma TK (2010), "Bilateral deep

brain stimulation for cervical dystonia: long-term outcome in a series of

10 patients". Neurosurgery, 67(4), pp. 957-963.

34. Cano SJ, Hobart JC, Edwards M, Fitzpatrick R, Bhatia K, Thompson AJ, et al.

(2006), "CDIP-58 can measure the impact of botulinum toxin treatment

in cervical dystonia". Neurology, 67(12), pp. 2230-2232.

35. Cano SJ, Warner TT, Linacre JM, Bhatia KP, Thompson AJ, Fitzpatrick R, et

al. (2004), "Capturing the true burden of dystonia on patients: the

Cervical Dystonia Impact Profile (CDIP-58)". Neurology, 63(9), pp.

1629-1633.

36. Chan J, Brin MF, Fahn S (1991), "Idiopathic cervical dystonia: clinical

characteristics". Mov Disord, 6(2), pp. 119-126.

37. Charles PD, Adler CH, Stacy M, Comella C, Jankovic J, Manack Adams A, et

al. (2014), "Cervical dystonia and pain: characteristics and treatment

patterns from CD PROBE (Cervical Dystonia Patient Registry for

Observation of OnabotulinumtoxinA Efficacy)". Journal of Neurology,

261(7), pp. 1309-1319.

38. Charlesworth G, Plagnol V, Holmstrom KM, Bras J, Sheerin UM, Preza E, et

al. (2012), "Mutations in ANO3 cause dominant craniocervical dystonia:

ion channel implicated in pathogenesis". Am J Hum Genet, 91(6), pp.

1041-1050.

39. Clemente CD (2011), Anatomy: A Regional Atlas of the Human Body (6th

edition ed.), Lippincott Williams & Wilkins, pp.515-546.

40. Coleman C, Hubble J, Schwab J, Beffy JL, Picaut P, Morte C (2012),

"Immunoresistance in cervical dystonia patients after treatment with

abobotulinumtoxinA". Int J Neurosci, 122(7), pp. 358-362.

41. Colosimo C, Tiple D, Berardelli A (2012), "Efficacy and Safety of Long-term

Botulinum Toxin Treatment in Craniocervical Dystonia: A Systematic

Review". Neurotoxicity Research, 22(4), pp. 265-273.

42. Comella C, Bhatia K (2015), "An international survey of patients with cervical

dystonia". Journal of Neurology, 262(4), pp. 837-848.

43. Comella C, Truong D, Espay A, Snyder D, Marchese D, Trosch R (2016),

"AbobotulinumtoxinA Injection Patterns in Patients with Cervical

Dystonia from the ANCHOR-CD Registry Study (P1.028)". Neurology,

86(16 Supplement).

44. Comella CL, Jankovic J, Shannon KM, Tsui J, Swenson M, Leurgans S, et al.

(2005), "Comparison of botulinum toxin serotypes A and B for the

treatment of cervical dystonia". Neurology, 65(9), pp. 1423-1429.

45. Comella CL, Leurgans S, Wuu J, Stebbins GT, Chmura T (2003), "Rating

scales for dystonia: a multicenter assessment". Mov Disord, 18(3), pp.

303-312.

46. Comella CL, Stebbins GT, Goetz CG, Chmura TA, Bressman SB, Lang AE

(1997), "Teaching tape for the motor section of the Toronto Western

Spasmodic Torticollis Scale". Mov Disord, 12(4), pp. 570-575.

47. Comella CL, Thompson PD (2006), "Treatment of cervical dystonia with

botulinum toxins". Eur J Neurol, 13(Sppl 1), pp. 16-20.

48. Cordivari C, Misra VP, Vincent A, Catania S, Bhatia KP, Lees AJ (2006),

"Secondary nonresponsiveness to botulinum toxin A in cervical dystonia:

the role of electromyogram-guided injections, botulinum toxin A

antibody assay, and the extensor digitorum brevis test". Mov Disord,

21(10), pp. 1737-1741.

49. Costa J, Espirito-Santo C, Borges A, Ferreira JJ, Coelho M, Moore P, et al.

(2005), "Botulinum toxin type A therapy for cervical dystonia".

Cochrane Database Syst Rev, (1), pp. CD003633.

50. Crowner BE (2007), "Cervical dystonia: disease profile and clinical

management". Phys Ther, 87(11), pp. 1511-1526.

51. Daniel T, Mark L, Olga O (2008), "Efficacy of Dysport® (Botulinum toxin

type A) for the treatment of cervical dystonia: A multicenter, randomized,

double-blind, placebo-controlled phase III study". Toxicon, 51, pp. 37-38.

52. De Pauw J, Van der Velden K, Meirte J, Van Daele U, Truijen S, Cras P, et al.

(2014), "The effectiveness of physiotherapy for cervical dystonia: a

systematic literature review". J Neurol, 261(10), pp. 1857-1865.

53. Defazio G (2010), "The epidemiology of primary dystonia: current evidence

and perspectives". Eur J Neurol, 17 Suppl 1, pp. 9-14.

54. Defazio G, Jankovic J, Giel JL, Papapetropoulos S (2013), "Descriptive

epidemiology of cervical dystonia". Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y),

55. Del Sorbo F, Albanese A (2015), "Botulinum neurotoxins for the treatment of

focal dystonias: Review of rating tools used in clinical trials". Toxicon,

107, Part A, pp. 89-97.

56. Dressler D (2000), "Electromyographic evaluation of cervical dystonia for

planning of botulinum toxin therapy". European Journal of Neurology, 7,

pp. 713-718.

57. Dressler D, Benecke R (2007), "Pharmacology of therapeutic botulinum toxin

preparations". Disabil Rehabil, 29(23), pp. 1761-1768.

58. Dressler D, Gessler F, Tacik P, Bigalke H (2014), "An enzyme-linked

immunosorbent assay for detection of botulinum toxin-antibodies".

Movement Disorders, 29(10), pp. 1322-1324.

59. Epidemiologic study of Dystonia in Europe (ESDE) Collaborative group

(1999), "Sex-related influences on the frequency and age of onset of

primary dystonia.". Neurology, 53(8), pp. 1871-1873.

60. Erbguth FJ, Naumann M (1999), "Historical aspects of botulinum toxin:

Justinus Kerner (1786-1862) and the "sausage poison"". Neurology,

53(8), pp. 1850-1853.

61. Erro R, Bhatia KP, Catania S, Shields K, Cordivari C (2013), "When the

levator scapulae becomes a “rotator capitis”: Implications for cervical

dystonia". Parkinsonism & Related Disorders, 19(7), pp. 705-706.

62. Erro R, Bhatia KP, Esposito M, Cordivari C (2016), "The role of

polymyography in the treatment of cervical dystonia". Journal of

Neurology, pp. 1-2.

63. Evidente VG, Pappert EJ (2014), "Botulinum toxin therapy for cervical

dystonia: the science of dosing". Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y), 4,

pp. 273.

64. Fabbri M, Superbo M, Defazio G, Scaglione CLM, Antelmi E, Basini G, et al.

(2014), "Quality of life in patients with craniocervical dystonia: Italian

validation of the “Cervical Dystonia Impact Profile (CDIP-58)” and the

“Craniocervical Dystonia Questionnaire (CDQ-24)”". Neurological

Sciences, 35(7), pp. 1053-1058.

65. Ferreira JJ, Bhidayasiri R, Colosimo C, Marti MJ, Zakine B, Maisonobe P

(2012), "Survey of practices employed by neurologists for the definition

and management of secondary non-response to botulinum toxin in

cervical dystonia". Funct Neurol, 27(4), pp. 225-230.

66. Flowers JM, Hicklin LA, Marion MH (2011), "Anterior and posterior sagittal

shift in cervical dystonia: A clinical and electromyographic study,

including a new EMG approach of the longus colli muscle". Movement

Disorders, 26(13), pp. 2409-2414.

67. Frucht SJ (2013), "The definition of dystonia: current concepts and

controversies". Mov Disord, 28(7), pp. 884-888.

68. Fuchs T, Saunders-Pullman R, Masuho I, Luciano MS, Raymond D, Factor S,

et al. (2013), "Mutations in GNAL cause primary torsion dystonia". Nat

Genet, 45(1), pp. 88-92.

69. Giladi N, Meer J, Kidan H, Honigman S (2000), "Long-term remission of

idiopathic cervical dystonia after treatment with botulinum toxin". Eur

Neurol, 44(3), pp. 144-146.

70. Greene P, Shale H, Fahn S (1988), "Analysis of open-label trials in torsion

dystonia using high dosages of anticholinergics and other drugs".

Movement Disorders, 3(1), pp. 46-60.

71. Hallett M, Albanese A, Dressler D, Segal KR, Simpson DM, Truong D, et al.

(2013), "Evidence-based review and assessment of botulinum neurotoxin

for the treatment of movement disorders". Toxicon, 67, pp. 94-114.

72. Hauser RA, Truong D, Hubble J, Coleman C, Beffy JL, Chang S, et al. (2013),

"AbobotulinumtoxinA (Dysport) dosing in cervical dystonia: an

exploratory analysis of two large open-label extension studies". J Neural

Transm, 120(2), pp. 299-307.

73. Haussermann P, Marczoch S, Klinger C, Landgrebe M, Conrad B, Ceballos-

Baumann A (2004), "Long-term follow-up of cervical dystonia patients

treated with botulinum toxin A". Movement Disorders, 19(3), pp. 303-

308.

74. Hefter H, Kupsch A, Müngersdorf M, Paus S, Stenner A, Jost W (2011), "A

botulinum toxin A treatment algorithm for de novo management of

torticollis and laterocollis". BMJ Open, 1(2).

75. Hefter H, Spiess C, Rosenthal D (2014), "Very early reduction in efficacy of

botulinum toxin therapy for cervical dystonia in patients with subsequent

secondary treatment failure: a retrospective analysis". J Neural Transm,

121(5), pp. 513-519.

76. Hill KK, Smith JT. (2013). Genetic Diversity Within Clostridium botulinum

Serotypes, Botulinum Neurotoxin Gene Clusters and Toxin Subtypes. In

A. R. a. T. Binz (Ed.), Botulinum Neurotoxins, Current Topics

in Microbiology and Immunology (Vol. 364, pp. 1-20). Springer-Verlag Berlin

Heidelberg

77. Hsiung GYR, Das SK, Ranawaya R, Lafontaine AL, Suchowersky O (2002),

"Long-term efficacy of botulinum toxin A in treatment of various

movement disorders over a 10-year period". Movement Disorders, 17(6),

pp. 1288-1293.

78. Hsu TS, Dover JS, Arndt KA (2004), "Effect of volume and concentration on

the diffusion of botulinum exotoxin A". Arch Dermatol, 140(11), pp.

1351-1354.

79. Huh R, Han IB, Chung M, Chung S (2010), "Comparison of treatment results

between selective peripheral denervation and deep brain stimulation in

patients with cervical dystonia". Stereotact Funct Neurosurg, 88(4), pp.

234-238.

80. Jahanshahi M, Marion MH, Marsden CD (1990), "Natural history of adult-

onset idiopathic torticollis". Arch Neurol, 47(5), pp. 548-552.

81. Jankovic J (2013), "Medical treatment of dystonia". Mov Disord, 28(7), pp.

1001-1012.

82. Jankovic J, Adler CH, Charles D, Comella C, Stacy M, Schwartz M, et al.

(2015), "Primary results from the Cervical Dystonia Patient Registry for

Observation of OnabotulinumtoxinA Efficacy (CD PROBE)". Journal of

the Neurological Sciences, 349(1–2), pp. 84-93.

83. Jankovic J, Leder S, Warner D, Schwartz K (1991), "Cervical dystonia:

clinical findings and associated movement disorders". Neurology, 41(7),

pp. 1088-1091.

84. Jinnah HA, Goodmann E, Rosen AR, Evatt M, Freeman A, Factor S (2016),

"Botulinum toxin treatment failures in cervical dystonia: causes,

management, and outcomes". Journal of Neurology, 263(6), pp. 1188-

1194.

85. Jost W, Hefter H, Stenner A, Reichel G (2013), "Rating scales for cervical

dystonia: a critical evaluation of tools for outcome assessment of

botulinum toxin therapy". Journal of Neural Transmission, 120(3), pp.

487-496.

86. Kaji R, Osawa M, Yanagisawa N (2009), "[Inter-rater reliability while using

the Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS) in

patients with cervical dystonia]". Brain Nerve, 61(1), pp. 65-71.

87. Kiss ZH, Doig-Beyaert K, Eliasziw M, Tsui J, Haffenden A, Suchowersky O,

et al. (2007), "The Canadian multicentre study of deep brain stimulation

for cervical dystonia". Brain, 130(Pt 11), pp. 2879-2886.

88. Kumandas S, Per H, Gumus H, Tucer B, Yikilmaz A, Kontas O, et al. (2006),

"Torticollis secondary to posterior fossa and cervical spinal cord tumors:

report of five cases and literature review". Neurosurg Rev, 29(4), pp.

333-338; discussion 338.

89. Kwan MC, Ko KF, Chan TP, Chan YW (1998), "Treatment of dystonia with

botulinum A toxin: a retrospective study of 170 patients". Hong Kong

Med J, 4(3), pp. 279-282.

90. LeDoux MS, Brady KA (2003), "Secondary cervical dystonia associated with

structural lesions of the central nervous system". Movement Disorders,

18(1), pp. 60-69.

91. Lumley JSP (2008), Surface anatomy: The anatomical basis of clinical

examination, Elsevier, pp.26-34.

92. Mejia NI, Vuong KD, Jankovic J (2005), "Long-term botulinum toxin efficacy,

safety, and immunogenicity". Movement Disorders, 20(5), pp. 592-597.

93. Misra VP, Ehler E, Zakine B, Maisonobe P, Simonetta-Moreau M, group

obotIIC (2012), "Factors influencing response to Botulinum toxin type A

in patients with idiopathic cervical dystonia: results from an international

observational study". BMJ Open, 2(3).

94. Misra VP, Trosch, R., Om, S., Maisonobe, P. (2015), "Clinical characteristics

of cervical dystonia patients presenting for treatment with abobotulinum

toxin A: A meta‐analysis comparing data from the US and Europe

[abstract]". Movement Disorders 30(Suppl 1), pp. 4056.

95. Montal M (2010), "Botulinum neurotoxin: a marvel of protein design". Annu

Rev Biochem, 79, pp. 591-617.

96. Mordin M, Masaquel C, Abbott C, Copley-Merriman C (2014), "Factors

affecting the health-related quality of life of patients with cervical

dystonia and impact of treatment with abobotulinumtoxinA (Dysport):

results from a randomised, double-blind, placebo-controlled study". BMJ

Open, 4(10), pp. e005150.

97. Moro E, Gross RE, Krauss JK (2013), "What's new in surgical treatment for

dystonia?". Mov Disord, 28(7), pp. 1013-1020.

98. Müller J, Kemmler G, Wissel J, Schneider A, Voller B, Grossmann J, et al.

(2002), "The impact of blepharospasm and cervical dystonia on health-

related quality of life and depression". Journal of Neurology, 249(7), pp.

842-846.

99. Nandi D, O’Riordan S, GP B (2009), "Deep Brain Stimulation for Dystonia".

European Neurological review, pp. 79-82.

100. Naumann M, Boo LM, Ackerman AH, Gallagher CJ (2013), "Immunogenicity

of botulinum toxins". J Neural Transm, 120(2), pp. 275-290.

101. Netter FH (2014), Atlas of Human anatomy, Elsevier, pp.1-34.

102. Neychev VK, Gross R, Lehéricy S, Hess EJ, Jinnah HA (2011), "The

Functional Neuroanatomy of Dystonia". Neurobiol Dis, 42(2), pp. 185-

201.

103. Nijmeijer SW, Koelman JH, Kamphuis DJ, Tijssen MA (2012), "Muscle

selection for treatment of cervical dystonia with botulinum toxin--a

systematic review". Parkinsonism Relat Disord, 18(6), pp. 731-736.

104. Nijmeijer SW, Koelman JH, Standaar TS, Postma M, Tijssen MA (2013),

"Cervical dystonia: improved treatment response to botulinum toxin after

referral to a tertiary centre and the use of polymyography". Parkinsonism

Relat Disord, 19(5), pp. 533-538.

105. Novak I, Campbell L, Boyce M, Fung VS, Cerebral Palsy I (2010),

"Botulinum toxin assessment, intervention and aftercare for cervical

dystonia and other causes of hypertonia of the neck: international

consensus statement". Eur J Neurol, 17 Suppl 2, pp. 94-108.

106. Nutt JG, Muenter MD, Aronson A, Kurland LT, Melton LJ (1988),

"Epidemiology of focal and generalized dystonia in Rochester,

Minnesota". Movement Disorders, 3(3), pp. 188-194.

107. Ohara S, Hayashi R, Momoi H, Miki J, Yanagisawa N (1998), "Mexiletine in

the treatment of spasmodic torticollis". Movement Disorders, 13(6), pp.

934-940.

108. Ostrem LJ, Racine AC, Glass AG, Grace KJ, Volz MM, Heath LS, et al.

(2011), "Subthalamic nucleus deep brain stimulation in primary cervical

dystonia". Neurology, 76, pp. 870-878.

109. Pearce CS (2014), "Can I treat this pregnant patient with botulinum toxin?".

Pract Neurol, 14(1), pp. 32-33.

110. Picaut P, Pharmacy Do, Poewe W, Vohanka S, Ilkowski J, Dzyak L, et al.

(2014), "Poster 156 Dysport®, AbobotulinumtoxinA, Improves Disease-

Specific Quality of Life in Patients with Cervical Dystonia, as Measured

by Patient-Reported Outcomes, in a Phase III, Randomized, Double-

Blind, Placebo-Controlled Study". PM&R, 6(9, Supplement), pp. S239.

111. Picaut P, Poewe W, Vohanka S, Ilkowski J (2014), "No. 127 Dysport®

AbobotulinumtoxinA Improves Disease-Specific Quality of Life in

Cervical Dystonia Patients as Measured by Patient-Reported Outcomes

in a Phase III Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial".

PM&R, 6(8, Supplement 2), pp. S121.

112. Poewe W, Deuschl G, Nebe A, Feifel E, Wissel J, Benecke R, et al. (1998),

"What is the optimal dose of botulinum toxin A in the treatment of". J

Neurol Neurosurg Psychiatry, 64(1), pp. 13-17.

113. Ramirez-Castaneda J, Jankovic J (2013), "Long-Term Efficacy and Safety of

Botulinum Toxin Injections in Dystonia". Toxins (Basel), 5(2), pp. 249-

266.

114. Reichel G (2011), "TEMPORARY REMOVAL: Cervical dystonia: A new

phenomenological classification for botulinum toxin therapy". Basal

Ganglia, 1(1), pp. 5-12.

115. Rossetto O, Megighian A, Scorzeto M, Montecucco C (2013), "Botulinum

neurotoxins". Toxicon, 67, pp. 31-36.

116. Rossetto O, Montecucco C. (2008). Presynaptic Neurotoxins with Enzymatic

Activities. In T. C. S. K. Starke (Ed.), Pharmacology of Neurotransmitter

Release (pp. 130 -171). Springer

117. Schjerling L, Hjermind EL, Jespersen B, Madsen FF, Brennum J, Jensen RS,

et al. (2013), "A randomized double-blind crossover trial comparing

subthalamic and pallidal deep brain stimulation for dystonia". Journal of

Neurosurgery, 119(6), pp. 1537-1545.

118. Schramm A, Baumer T, Fietzek U, Heitmann S, Walter U, Jost WH (2014),

"Relevance of sonography for botulinum toxin treatment of cervical

dystonia: an expert statement". J Neural Transm, (Online).

119. Sethi KD, Rodriguez R, Olayinka B (2012), "Satisfaction with botulinum

toxin treatment: a cross-sectional survey of patients with cervical

dystonia". J Med Econ, 15(3), pp. 419-423.

120. Simpson DM, Blitzer A, Brashear A, Comella C, Dubinsky R, Hallett M, et al.

(2008), "Assessment: Botulinum neurotoxin for the treatment of

movement disorders (an evidence-based review): report of the

Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American

Academy of Neurology". Neurology, 70(19), pp. 1699-1706.

121. Simpson DM, Hallett M, Ashman EJ, Comella CL, Green MW, Gronseth GS,

et al. (2016), "Practice guideline update summary: Botulinum neurotoxin

for the treatment of blepharospasm, cervical dystonia, adult spasticity,

and headache: Report of the Guideline Development Subcommittee of

the American Academy of Neurology". Neurology, 86(19), pp. 1818-

1826.

122. Singer C, Velickovic M (2008), "Cervical dystonia: etiology and

pathophysiology". Neurol Clin, 26 Suppl 1, pp. 9-22.

123. Singh S, Goyal V, Prasad K, Behari M (2004), "Cervical dystonia responsive

to levodopa". Neurology India, 52(2), pp. 276-278.

124. Skogseid IM, Ramm-Pettersen J, Volkmann J, Kerty E, Dietrichs E, Roste GK

(2012), "Good long-term efficacy of pallidal stimulation in cervical

dystonia: a prospective, observer-blinded study". Eur J Neurol, 19(4), pp.

610-615.

125. Skogseid IM, Roislien J, Claussen B, Kerty E (2005), "Long-term botulinum

toxin treatment increases employment rate in patients with cervical

dystonia". Mov Disord, 20(12), pp. 1604-1609.

126. Stacy M (2008), "Epidemiology , clinical presentation , and diagnosis of

cervical dystonia". Neurologic Clinics, 26, pp. 23-42.

127. Steeves TD, Day L, Dykeman J, Jette N, Pringsheim T (2012), "The

prevalence of primary dystonia: A systematic review and meta-analysis".

Movement Disorders, 27(14), pp. 1789-1796.

128. Stell R, Thompson PD, Marsden CD (1988), "Botulinum toxin in spasmodic

torticollis". J Neurol Neurosurg Psychiatry, 51(7), pp. 920-923.

129. Swopc D, Barbano R (2008), "Treatment Recommendations and Practical

Applications of Botulinum Toxin Treatment of Cervical Dystonia".

Neurologic Clinics, (supp), pp. 54-65.

130. Tagliati M, Krack P, Volkmann J, Aziz T, Krauss JK, Kupsch A, et al. (2011),

"Long-Term management of DBS in dystonia: response to stimulation,

adverse events, battery changes, and special considerations". Mov

Disord, 26 Suppl 1, pp. S54-62.

131. Taira T, Hori T (2003), "A Novel Denervation Procedure for Idiopathic

Cervical Dystonia". Stereotactic and Functional Neurosurgery, 80(1-4),

pp. 92-95.

132. Thiel D, Dressler D, Kistel C, Ruther E (1994), "Clozapine treatment of

spasmodic torticollis". Neurology, 44(5), pp. 957-958.

133. Tighe AP, Schiavo G (2013), "Botulinum neurotoxins: mechanism of action".

Toxicon, 67, pp. 87-93.

134. Trosch R, LeWitt P, Lew M, Adler C, Clary C, Silay Y, et al. (2012),

"ANCHOR-CD (AbobotulinumtoxinA Neurotoxin: Clinical & Health

Economics Outcomes Registry in Cervical Dystonia): A Multicenter,

Observational Study of Dysport in Cervical Dystonia: Baseline Data and

Interim Outcomes Data (P01.228)". Neurology, 78(1 Supplement), pp.

P01.228.

135. Truong D, Frei K, Comella C.L., P.D. T (2014), Treatment of cervical

dystonia, in: Manual of Botulinum Toxin Therapy, Cambridge University

Press, pp.22-34.

136. Truong D, Brodsky M, Lew M, Brashear A, Jankovic J, Molho E, et al.

(2010), "Long-term efficacy and safety of botulinum toxin type A

(Dysport) in cervical dystonia". Parkinsonism Relat Disord, 16(5), pp.

316-323.

137. Truong D, Duane DD, Jankovic J, Singer C, Seeberger LC, Comella CL, et al.

(2005), "Efficacy and safety of botulinum type A toxin (Dysport) in

cervical dystonia: results of the first US randomized, double-blind,

placebo-controlled study". Mov Disord, 20(7), pp. 783-791.

138. Truong D, Hallet M (Eds.). (2014). Botulinum neurotoxin: history of clinical

development, in: Manual of Botulinum Toxin Therapy, Cambridge

University Press, pp.Pages.

139. Tsui JK, Eisen A, Mak E, Carruthers J, Scott A, Calne DB (1985), "A Pilot

Study on the Use of Botulinum Toxin in Spasmodic Torticollis".

Canadian Journal of Neurological Sciences / Journal Canadien des

Sciences Neurologiques, 12(4), pp. 314-316.

140. Van Gerpen JA, Matsumoto JY, Ahlskog JE, Maraganore DM, McManis PG

(2000), "Utility of an EMG mapping study in treating cervical dystonia".

Muscle & Nerve, 23(11), pp. 1752-1756.

141. Velickovic M, Benabou R, Brin MF (2001), "Cervical dystonia

pathophysiology and treatment options". Drugs, 61(13), pp. 1921-1943.

142. Vivancos-Matellano F, Ybot-Gorrin I, Diez-Tejedor E (2012), "A 17-year

experience of abobotulinumtoxina in cervical dystonia". Int J Neurosci,

122(7), pp. 354-357.

143. Voges J, Hilker R, Bötzel K, Kiening KL, Kloss M, Kupsch A, et al. (2007),

"Thirty days complication rate following surgery performed for deep-

brain-stimulation". Movement Disorders, 22(10), pp. 1486-1489.

144. Volkmann J, Mueller J, Deuschl G, Kühn AA, Krauss JK, Poewe W, et al.

(2014), "Pallidal neurostimulation in patients with medication-refractory

cervical dystonia: a randomised, sham-controlled trial". The Lancet

Neurology, 13(9), pp. 875-884.

145. Walker FO (2003), "Botulinum toxin therapy for cervical dystonia". Physical

Medicine and Rehabilitation Clinics of North America, 14(4), pp. 749-

766.

146. Walsh RA, Sidiropoulos C, Lozano AM, Hodaie M, Poon YY, Fallis M, et al.

(2013), "Bilateral pallidal stimulation in cervical dystonia: blinded

evidence of benefit beyond 5 years". Brain, 136(Pt 3), pp. 761-769.

147. Walter U, Dressler D (2014), "Ultrasound-guided botulinum toxin injections in

neurology: technique, indications and future perspectives". Expert Rev

Neurother, 14(8), pp. 923-936.

148. Wheeler A, Smith HS (2013), "Botulinum toxins: mechanisms of action,

antinociception and clinical applications". Toxicology, 306, pp. 124-146.

149. Wilson BK, Hess EJ (2013), "Animal models for dystonia". Mov Disord,

28(7), pp. 982-989.

150. Winter P, Kamm C, Biskup S, Kohler A, Leube B, Auburger G, et al. (2012),

"DYT7 gene locus for cervical dystonia on chromosome 18p is

questionable". Mov Disord, 27(14), pp. 1819-1821.

151. Wissel J, Kanovsky P, Ruzicka E, Bares M, Hortova H, Streitova H, et al.

(2001), "Efficacy and safety of a standardised 500 unit dose of Dysport

(clostridium botulinum toxin type A haemaglutinin complex) in a

heterogeneous cervical dystonia population: results of a prospective,

multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel group

study". J Neurol, 248(12), pp. 1073-1078.

152. Wissel J, Muller J, Poewe W (2003), EMG for identification of dystonic

tremulous and spastic muscles and techniques for guidance injections.

In: Handbook of botulinum toxin Treatment, second edition, Blackwell

science, pp.76 - 98.

153. Xiao J, Uitti RJ, Zhao Y, Vemula SR, Perlmutter JS, Wszolek ZK, et al.

(2012), "Mutations in CIZ1 cause adult onset primary cervical dystonia".

Ann Neurol, 71(4), pp. 458-469.

154. Zuleykha Z (2008), "Experience of treating cervical dystonia with dysport in

the Kazan center of movement disorders". Toxicon, 51, pp. 39.

PHỤ LỤC

Phụ lục A:

PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU

LOẠN TRƢƠNG LỰC CỔ

Họ tên BN: (Viết tắt)

Giới: Năm sinh: Dân tộc: Nghề nghiệp:

Địa chỉ: Bệnh viện: Số hồ sơ: Điện thoại:

Sinh hiệu: Chiều cao: (cm); Cân nặng: (Kg) Chu vi vòng cổ: (cm)

Lí do khám bệnh:

BỆNH SỬ

Thời điểm khởi phát: tháng năm (tuổi: )

Triệu chứng đầu tiên:

1. Đầu mặt 2. Cổ 3. Trục thân 4.Chi trên 5.Chi dưới

Triệu chứng cơ năng ở cổ :

1. Đau cổ Thời điểm xuất hiện:

(vị trí đau: )

2. Tư thế cổ bất thường (LTL) Thời điểm xuất hiện:

Thời điểm xuất hiện: 3. Giật cổ

Thời điểm xuất hiện: 4. Run cổ

Thời điểm xuất hiện: 5. Khác:

Phân bố của triệu chứng nơi khác :

1. Đầu 2. Mặt 3. Chi trên 4.Chi dưới 5. Không

Yếu tố làm tăng triệu chứng:

Yếu tố thuyên giảm triệu chứng:

1. Thuyên giam buổi sáng (thời gian: giờ)

Ảnh hưởng sinh hoạt :

1. Lái xe 2. Giao tiếp 3.Mất việc 4. Khác :

Chẩn đoán và điều trị trƣớc đây:

- Tuổi chẩn đoán: - Chẩn đoán: Điều trị:

+ Điều trị nội:

Tên thuốc, liều Tỉ lệ hiệu quả Thời gian (tháng)

TIỀN CĂN

Bản thân

Sử dụng thuốc liên quan bệnh: 1. Có 2. Không

Chấn thương đầu cổ: 1. Có 2. Không

Bệnh tâm thần kinh khác: 1. Có 2. Không

Bệnh nội khoa đi kèm : 1. Có 2. Không

(Tên bệnh, thuốc: )

Gia đình

Mắc bệnh tương tự: 1. Có 2. Không (Phả hệ: )

KHÁM LÂM SÀNG:

Tƣ thế đầu:

Tư thế đầu P T

Xoay

Nghiêng

Gập đầu

Gập cổ

Ngửa đầu

Ngửa cổ

Kiểu co cơ : 1. Liên tục 2. Giật 3. Run

Loạn trƣơng lực nơi khác:

1. Đầu mặt 2. Trục thân 3. Chi trên 4. Chi dưới 5. Không

Sensory trick: 1. Có 2. Không (vị trí: )

Phì đại cơ vùng cổ: 1. Có 2. Không (vị trí: )

Nhạy đau cơ khi sờ: 1. Có 2. Không (vị trí: )

Các triệu chứng khác:

Thần kinh cao cấp : 1. Có 2. Không

Bất thường dây sọ: 1. Có 2. Không

Rối loạn cảm giác: 1. Có 2. Không

Hội chứng tháp: 1. Có 2. Không

Hội chứng tiểu não: 1.Có 2. Không

Run tư thế: 1. Có 2. Không

1. Có 2. Không Rối loạn vận động khác:

2. Không Bất thường thần kinh khác: 1. Có

Cụ thể :

Bất thƣờng trên hình ảnh học: 1. Có (cụ thể : ) 2. Không

Bất thƣờng cận lâm sàng: 1. Có (cụ thê : ) 2. Không

Biến chứng:

1. Thoái hóa cột sống cổ (bệnh rễ, tủy) 2. Bệnh thần kinh trụ do chèn ép

3. Trầm cảm 4. Khác:

CHẨN ĐOÁN

Loạn trƣơng lực cổ? 1. Có 2. Không (bệnh khác: )

Loạn trƣơng lực khác ƣu thế vùng cổ? 1. Có 2. Không

Nguyên nhân? 1. Có 2. Không (cụ thể: )

THANG ĐIỂM ĐÁNH GIÁ (TWSTRS: The Toronto Western Spasmodic

Torticollis Rating Scale)

1. Thang điểm độ nặng (tối đa = 35)

A. Độ lệch trục tối đa

1. Xoay (Torticollis) 0 1 2 3 4

2. Nghiêng P hay T (Laterocollis) 0 1 2 3

3. Gập/Ngửa (Anterocollis/Retrocollis) 0 1 2 3 a. Gập hoặc b. Ngửa

4. Lệch sang bên (Phải/Trái) 0 1

5. Lệch chiều dọc (Trước/Sau) 0 1

B. Yếu tố thời gian (x 2) 0 1 2 3 4 5

C. Hiệu quả của sensory tricks 0 1 2

D. Nâng vai/Lệch trước 0 1 2 3

E. Giới hạn vận động 0 1 2 3 4

F. Thời Gian 0 1 2 3 4

Tổng số điểm độ nặng:

2. Thang điểm tàn phế (Tối đa = 30)

A. Công việc 0 1 2 3 4 5

B. Sinh hoạt hàng ngày 0 1 2 3 4 5

C. Lái xe 0 1 2 3 4 5

D. Đọc 0 1 2 3 4 5

E. Xem tivi 0 1 2 3 4 5

F. Hoạt động bên ngoài 0 1 2 3 4 5

Tổng số điểm tàn phế:

3. Thang điểm đau (Tối đa = 20)

A. Mức độ đau Tốt nhất: Tồi nhất: Trung bình: Điểm:

1 2 3 4 5 B. Thời gian đau 0

1 2 3 4 5 C. Độ tàn phế do đau 0

Tổng số điểm đau:

Tổng điểm TWSTRS:

THANG ĐIỂM ĐÁNH GIÁ ẢNH HƢỞNG CỦA LOẠN TRƢƠNG LỰC CỔ

CDIP-58 (The Cervical Dystonia Impact Profile)

ĐIỀU TRỊ ABOBOTULINUM TOXIN

lần thứ: (ngày: )

Sử dụng điện cơ: 1. Có 2. Không

Nếu sử dụng điện cơ: 1. Dùng 1 kim kép 2. Dùng 2 kim

Bên (P) Bên (T)

Cơ tiêm

Liều Số mũi Vị trí Liều Số mũi Vị trí

1. SCM

2. Splenius capitis

3. Trapezius

4. Levator scapula

5. Semispinalis capitis

Bên (P) Bên (T)

Cơ tiêm

Liều Số mũi Vị trí Liều Số mũi Vị trí

6.Semispinalis cerviscis

7. Scalenes

- Anterior

- Medius

- Posterior

8. Cơ khác

Tổng liều:

BS Điều trị

THANG ĐIỂM ĐÁNH GIÁ LÂM SÀNG TOÀN BỘ

Tuần

Mất chức năng, chức năng rất kém

Chức năng bình thường, rất tốt

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

1. Tỉ lệ phần trăm chức năng bình thƣờng (%)

2. Khi nào Bạn cảm thấy bắt đầu thuốc có hiệu quả? sau tiêm ngày/tuần

3. Hiệu quả điều trị kéo dài bao lâu? Ngày/tuần

4. Sau bao lâu thì hiệu quả bắt đầu giảm? Ngày/tuần

5. Sau bao lâu thì thuốc hết tác dụng hoàn toàn? Ngày/tuần

6. Bạn có bị tác dụng phụ nào không?

Nếu có thì điền vào bảng ở dưới

Tác dụng Bắt đầu Kết thúc Khoảng thời Mức độ nặng

phụ gian (ngày)

…

7. Hiệu quả chung (xin điền vào cuối đợt khảo sát):

a. Qua đợt điều trị, bạn thấy điều trị có hiệu quả không?

Nặng hơn Nặng hơn Nặng Không hiệu Hiệu Hiệu quả Hiệu quả

nhiều vừa hơn ít quả quả ít vừa nhiều

b. Bạn cảm thấy thế nào khi so với lần điều trị trước?

Kém hơn Kém hơn Kém Bằng Tốt hơn Tốt hơn Tốt hơn

nhiều vừa hơn ít nhau chút ít vừa nhiều

ĐÁNH GIÁ SAU ĐIỀU TRỊ 04 TUẦN ngày tháng năm

Sử dụng thang điểm đánh giá lâm sàng toàn bộ:

Điểm TWSTRS:

ĐÁNH GIÁ SAU ĐIỀU TRỊ 08 TUẦN ngày tháng năm

Sử dụng thang điểm đánh giá lâm sàng toàn bộ:

Điểm TWSTRS:

Thang Điểm Đánh Giá ảnh hưởng của Bệnh Nhân Loạn Trương Lực Cổ CDIP-58

(The Cervical Dystonia Impact Profile)

ĐÁNH GIÁ SAU ĐIỀU TRỊ 12 TUẦN ngày tháng năm

Sử dụng thang điểm đánh giá lâm sàng toàn bộ (Trực tiếp)

Điểm TWSTRS:

ĐÁNH GIÁ SAU ĐIỀU TRỊ 16 TUẦN ngày tháng năm

Sử dụng bảng đánh giá lâm sàng toàn bộ (qua điện thoại):

1. Còn hiệu quả: tiếp tục theo dõi

2. Hết hiệu quả: bệnh nhân đến đánh giá lại TWSTRS và kết thúc theo dõi.

Điểm TWSTRS:

ĐÁNH GIÁ SAU ĐIỀU TRỊ 20 TUẦN ngày tháng năm

Sử dụng bảng đánh giá lâm sàng toàn bộ (qua điện thoại):

1. Còn hiệu quả: tiếp tục theo dõi

2. Hết hiệu quả: bệnh nhân đến đánh giá lại TWSTRS và kết thúc theo dõi.

Điểm TWSTRS:

ĐÁNH GIÁ SAU ĐIỀU TRỊ 24 TUẦN ngày tháng năm

Sử dụng bảng đánh giá lâm sàng toàn bộ (qua điện thoại):

1. Còn hiệu quả: tiếp tục theo dõi

2. Hết hiệu quả: bệnh nhân đến đánh giá lại TWSTRS và kết thúc

theo dõi.

Điểm TWSTRS:

Phụ lục B:

BẢN THÔNG TIN DÀNH CHO ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU

VÀ CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU

Tên nghiên cứu: Điều trị loạn trương lực cổ bằng Abobotulinum toxin

Nhà tài trợ: không có

Nghiên cứu viên chính: ThS.BS. Trần Ngọc Tài

Đơn vị chủ trì: Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh

I. THÔNG TIN VỀ NGHIÊN CỨU

Mục đích và tiến hành nghiên cứu

Loạn trương lực cổ là thể loạn trương lực khu trú khởi phát ở người lớn

thường gặp nhất với đặc điểm là tình trạng co cơ không chủ ý gây co rút hoặc xoắn

vặn cổ, tạo tư thế đầu bất thường. Hiện nay, chẩn đoán vẫn dựa vào lâm sàng và

botulinum toxin được xem là lựa chọn đầu tiên trong điều trị loạn trương lực cổ trên

thế giới. Abobotulinum toxin là một trong số các thuốc thuộc nhóm Botulinum

toxin A được sử dụng đầu tiên và rộng rãi nhất tại Việt Nam, tuy nhiên hiệu quả và

tính an toàn của thuốc chưa được đánh giá một cách đầy đủ.

Mục đích nghiên cứu là nhằm xác định tính hiệu quả và tính an toàn của

Abobotulinum toxin trong điều trị bệnh nhân loạn trương lực cổ.

Đây là một nghiên cứu quan sát, không can thiệp, theo dõi trong một khoảng

thời gian nhằm đánh giá hiệu quả và tính an toàn của Abobotulinum toxin trong

điều trị loạn trương lực cổ. Đối tượng là tất cả những bệnh nhân loạn trương lực

cổ >18 tuổi thỏa mãn tiêu chuẩn nhận vào và loại ra. Bệnh nhân được điều trị

Abobotulinum toxin với liều lượng tùy theo quyết định của bác sĩ điều trị, nhóm

nghiên cứu không can thiệp vào quá trình điều trị. Thời gian nghiên cứu dự kiến là

05 năm từ 01/01/2012 đến 31/12/2016 với số bệnh nhân tham gia nghiên cứu tối

thiểu 30 bệnh nhân.

Vì chỉ là nghiên cứu quan sát và không can thiệp, việc điều trị cho bệnh nhân

là do bác sĩ điều trị hoàn toàn quyết định và không liên quan với việc người bệnh có

đồng ý tham gia nghiên cứu này hay không, do đó nghiên cứu là an toàn cho đối

tượng tham gia.

Trong quá trình nghiên cứu, người tham gia nghiên cứu sẽ quay lại khám,

đánh giá và ghi hình video trước điều trị, sau điều trị 4 tuần, 8 tuần , 24 tuần và khi

thuốc hết hiệu quả; đồng thời, đối tượng tham gia nghiên cứu sẽ được gọi điện thoại

để theo dõi hiệu quả và tác dụng phụ mỗi tuần trong 4 tuần đầu và vào các tuần thứ

8, 12, 16, 20, 24.

Các nguy cơ và lợi ích

Lợi ích của đối tượng khi tham gia nghiên cứu: Được thăm khám cẩn thận,

được đánh giá về tình trạng bệnh, giải thích và tư vấn các vấn đề liên quan đến diễn

tiến của bệnh và điều trị, được theo dõi quá trình đáp ứng điều trị và phát hiện sớm

những tai biến có thể xảy ra trong quá trình theo dõi.

Đối tượng tham gia sẽ không được trả công cho việc tham gia nghiên cứu.

Đối tượng tham gia sẽ được đảm bảo sự bí mật riêng tư về thông tin của bệnh

nhân theo qui định.

Nghĩa vụ của người tham gia nghiên cứu là cung cấp thông tin đúng liên

quan đến bản thân.

Người tham gia nghiên cứu là hoàn toàn tự nguyện và có thể rút lui khỏi

nghiên cứu bất kỳ thời điểm nào.

Những rủi ro có thể xảy ra cho đối tượng tham gia nghiên cứu: Đây chỉ là

nghiên cứu quan sát, không can thiệp vào bất kỳ khâu nào trong quá trình điều trị

nên nghiên cứu là an toàn cho đối tượng tham gia.

Bồi thường/điều trị khi có tổn thương liên quan đến nghiên cứu:

Đối tượng tham gia nghiên cứu sẽ được hưởng tất cả các chế độ theo quy

định của bệnh viện, được thông tin, tư vấn rõ ràng về bệnh, được tự do lựa chọn

tham gia nghiên cứu và được hưởng ưu đãi tốt nhất (nếu có) theo quy định.

Người liên hệ:

Liên hệ trực tiếp hoặc qua điện thoại, email với ThS.BS. Trần Ngọc Tài

Điện thoại: 0913190606; Email: taitranmd@gmail.com

Sự tự nguyện tham gia:

Người tham gia được quyền tự quyết định, không hề bị ép buộc tham gia, và

có thể rút lui bất kì lúc nào mà không cần nêu lí do.

Người tham gia có thể rút lui ở bất kỳ thời điểm nào mà không bị ảnh hưởng

gì đến việc điều trị/chăm sóc y tế hay trách nhiệm pháp lý.

Tính bảo mật:

Người tham gia nghiên cứu sẽ được bảo mật toàn bộ các thông tin ghi chép

và ghi hình video theo qui định.

II. CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU

Tôi đã đọc và hiểu thông tin trên đây, đã có cơ hội xem xét và đặt câu hỏi về

thông tin liên quan đến nội dung trong nghiên cứu này. Tôi đã nói chuyện trực tiếp

với nghiên cứu viên và được trả lời thỏa đáng tất cả các câu hỏi. Tôi nhận một bản

sao của Bản Thông tin cho đối tượng nghiên cứu và chấp thuận tham gia nghiên cứu

này. Tôi tự nguyện đồng ý tham gia nghiên cứu này.

Tôi hiểu rằng hồ sơ bệnh án của tôi được những cá nhân có trách nhiệm liên

quan đến đề tài nghiên cứu xem xét. Tôi đồng ý cho những cá nhân đó truy cập

những ghi chép trong hồ sơ bệnh án của tôi cũng như ghi hình video của tôi cho

mục đích nghiên cứu này.

Chữ ký của người tham gia:

Họ tên___________________ Chữ ký___________________

Ngày tháng năm_________________

Chữ ký của Nghiên cứu viên/người lấy chấp thuận:

Tôi, người ký tên dưới đây, xác nhận rằng bệnh nhân/người tình nguyện

tham gia nghiên cứu ký bản chấp thuận đã đọc toàn bộ bản thông tin trên đây, các

thông tin này đã được giải thích cặn kẽ cho Ông/Bà và Ông/Bà đã hiểu rõ bản chất,

các nguy cơ và lợi ích của việc Ông/Bà tham gia vào nghiên cứu này.

Họ tên ___________________ Chữ ký___________________

Ngày tháng năm_________________

Phụ lục C:

THANG ĐIỂM ĐÁNH GIÁ LOẠN TRƢƠNG LỰC CỔ TWSTRS

I. Thang điểm độ nặng loạn trƣơng lực cổ: (tối đa 35 điểm)

A. Độ di lệch tối đa: đánh giá mức độ di lệch tối đa, yêu cầu bệnh nhân thư giãn

hoàn toàn, không kháng lại cử động bất thường; người khám sử dụng những thủ

thuật làm sao lãng sự đối kháng này.

- Xoay (phải hoặc trái):

0= 00 ; 1= rất nhẹ (1-220); 2= nhẹ (23-450); 3= vừa 46-670); 4= nặng (68-900).

- Nghiêng (phải hoặc trái, không tính nâng vai):

0= 00 ; 1= nhẹ (1-150); 2= vừa (16-350); 3= nặng (> 350).

- Gập/ngửa cổ:

Gập: 0= không; 1= Cằm gập xuống nhẹ; 2= Cằm lệch xuống vừa (1/2); 3= Cằm

lệch xuống nặng (gần chạm ngực).

Ngửa: 0= không; 1= Đỉnh đầu lệch ra sau nhẹ; 2= Đỉnh đầu lệch ra sau vừa (1/2);

3= Đỉnh đầu lệch ra sau nặng.

- Lệch sang bên (phải hoặc trái): 0= không; 1= có

- Lệch trước/sau: 0= không; 1= có

B. Thời gian (nhân 2):

0= không;

1= ít (< 25% thời gian, hầu hết dưới tối ưu)

2= ít (< 25% thời gian, hầu hết tối ưu) hoặc từng lúc (25-50% thời gian, hầu hết

dưới tối ưu)

3= từng lúc (25-50% thời gian, hầu hết tối ưu) hoặc thường xuyên (50-75% thời

gian, hầu hết dưới tối ưu)

4= thường xuyên (50-75% thời gian, hầu hết tối ưu) hoặc liên tục (>75% thời gian,

hầu hết dưới tối ưu)

5= liên tục (>75% thời gian, hầu hết tối ưu)

C. Hiệu quả của kích thích cảm giác (sensory trick)

0= giảm hoàn toàn bởi 1 hoặc nhiều kích thích cảm giác (sensory trick)

1= Giảm 1 phần bởi kích thích

2= Giảm rất ít hoặc không

D. Nâng vai/vai lệch trƣớc:

0= không

1= nhẹ, <1/3 biên độ cử động vai, hoặc từng lúc

2= Vừa, 1/3-2/3 biên độ cử động vai và hằng định (>75% thời gian); hoặc nặng

(>2/3 biên độ cử động vai) và từng lúc.

3= nặng (nặng và hằng định)

E. Biên độ cử động cổ: không có sự hỗ trợ của kích thích cảm giác, nếu giới hạn

xuất hiện ở hơn 1 mặt phẳng cử động, chọn điểm cao nhất.

0= có thể cử động đầu tối đa qua vị trí đối bên.

1= có thể cử động đầu qua khỏi đường giữa nhưng không tối đa

2= hiếm và khó cử động đầu qua đường giữa

3= cử động đầu không vượt qua đường giữa

4= hiếm khi cử động đầu ra khỏi tư thế bất thường

F. Thời gian (lên đến 60 giây): bệnh nhân giữ đầu trong vòng 10o quanh vị trí

trung tính mà không sử dụng kích thích cảm giác (lấy trung bình của 2 lần thực

hiện):

0= >60 giây 1= 46-60 giây 2= 31-45 giây

3= 16-30 giây 4= <15 giây

II. Thang điểm tàn phế (tối đa 30 điểm)

A. Công việc (nghề nghiệp hoặc quản lý công việc nhà)

0= không khó khăn

1= vài khó khăn bởi vẹo cổ

2= Hầu hết công việc đều khó khăn, nhưng vẫn thực hiện được hoàn hảo

3= Công việc khó khăn và hạn chế, chỉ thực hiện vài công việc hoàn hảo

4= Không thể làm công việc được, chỉ làm vài công việc nhà hoàn hảo

5= Hoàn toàn không thể làm công việc nhà

B. Sinh hoạt hàng ngày (ăn, mặc, vệ sinh cá nhân, trang điểm…)

0= bình thường

1= khó khăn ít

2= Hầu hết đều khó khăn, nhưng vẫn thực hiện được khi dùng kích thích đơn giản

3= Hầu hết đều khó khăn, cần kích thích mạnh mới có thể thực hiện được

4= hầu hết đều khó khăn, cần trợ giúp.

5= Hầu như cần sự trợ giúp

C. Lái xe

0= bình thường

1= Khó khăn ít nhưng vẫn lái được

2= khó khăn, cần trick mới lái được (sờ và giữ mặt, đầu)

3= Chỉ lái được 1 đoạn đường ngắn

4= Hầu như không thể lái được

5= Không thể lái và cũng không thể ngồi sau xe

D. Đọc:

0= Ngồi đọc bình thường

1= Ngồi đọc có ít khó khăn, không cần kích thích

2= Ngồi tư thế bình thường đọc khó khăn, cần có kích thích

3= Không ngồi tư thế bình thường để đọc được mà phải ngồi tựa, nằm…

4= Đọc hạn chế dù hỗ trợ bằng mọi cách

5= Không thể đọc > 1 câu dù hỗ trợ bằng mọi cách

E. Xem ti vi:

0= Bình thường

1= ngồi tư thế bình thường xem được, khó khăn ít, nhưng không cần kích thích

2= ngồi tư thế bình thường xem khó khăn, cần kích thích cảm giác

3= Không ngồi tư thế bình thường để xem được mà phải ngồi tựa, nằm…

4= Xem hạn chế dù hỗ trợ bằng mọi cách

5= Không thể xem được > 1 phút dù hỗ trợ bằng mọi cách

F. Những hoạt động bên ngoài (shopping, xem phim, ăn tối…)

0= bình thường

1= Khó khăn ít

2= Hầu hết đều khó khăn, nhưng vẫn thực hiện được khi dùng kích thích đơn giản

3= Hầu hết đều khó khăn, cần có người đi theo mới có thể thực hiện được

4= hầu hết đều khó khăn, cần trợ giúp, chỉ thực hiện được vài hoạt động

5= Hầu như không thể thực hiện được

III. Thang điểm đau: (tối đa 20 điểm)

A. Độ nặng của đau: đánh giá độ nặng của đau cổ do LTL cổ trong suốt tuần qua

bằng cách dùng thang điểm 0-10 (0: không đau; 10: đau dữ dội không thể tưởng

tượng). Điểm được tính như sau: (tốt nhất + tồi nhất + 2x đau thường gặp)/4

- Tốt nhất:

- Tồi nhất:

- Thông thường:

B. Thời gian đau:

0= Không 1= <10% thời gian

2= 10-25% thời gian 3= 26-50% thời gian

4= 51-75% thời gian 5= >75% thời gian

C. Độ tàn phế do đau:

0=Không ảnh hưởng

1= ảnh hưởng ít

2= Khó khăn cho vài công việc

3= Khó khăn cho nhiều công việc, nhưng vẫn thực hiện được

4= Khó khăn và giới hạn công việc

5= Hầu như hạn chế mọi công việc

Phụ lục D:

THANG ĐIỂM ĐÁNH GIÁ ẢNH HƢỞNG CỦA LOẠN TRƢƠNG

LỰC CỔ CDIP-58 (The Cervical Dystonia Impact Profile)

Những bệnh nhân bị loạn trương lực cổ như bạn sẽ gặp rất nhiều vấn đề khó

khăn. Những câu hỏi sau đây sẽ hỏi bạn về những khó khăn mà bạn gặp phải trong

suốt 2 tuần qua.

1. Suốt 2 tuần qua, mức độ nào trong 5 mức độ sau đây mà bạn chịu đựng? (trả lời

từng câu hỏi và khoanh tròn số mà bạn chọn)

Không Có Có Có Có rất STT Câu hỏi có tí nào ít vừa nhiều nhiều

Những cử động không kiểm

1 soát ở cổ có gây khó khăn cho 2 3 4 1 5

việc nhìn thẳng của bạn không?

Cổ của bạn có xoắn vặn 2 1 5 2 3 4 không?

Không thể kiểm soát đầu của 3 1 5 2 3 4 bạn?

4 Cổ có căng không? 1 5 2 3 4

5 Cổ có kéo dãn không? 1 5 2 3 4

6 Cổ có cứng không? 1 5 2 3 4

7 Vai có co rút không? 1 5 2 3 4

8 Vai có đau không? 1 5 2 3 4

9 Cổ và vai có mỏi không? 1 5 2 3 4

Có cảm giác xiết chặt cổ 10 1 5 2 3 4 không?

Có cảm giác xiết chặt vai 11 1 5 2 3 4 không?

2. Suốt 2 tuần qua, tình trạng loạn trương lực cổ có gây giới hạn những hoạt động

hàng ngày thông thường của bạn không?

Không có Có Có Có Có rất STT Câu hỏi tí nào ít vừa nhiều nhiều

Làm hạn chế công việc 1 1 2 3 4 5 làm của bạn không?

Làm hạn chế mang vật 2 1 2 3 4 5 nặng không?

Làm hạn chế mang vật 3 1 2 3 4 5 nhẹ?

Làm hạn chế việc vặt 4 1 2 3 4 5 nặng trong nhà?

Làm hạn chế việc vặt 5 1 2 3 4 5 nhẹ trong nhà?

6 Hạn chế việc lau nhà? 1 2 3 4 5

7 Hạn chế việc nấu ăn? 1 2 3 4 5

Gây mệt khi tập thể dục 8 1 2 3 4 5 vừa?

Gây mệt khi tập thể dục 9 1 2 3 4 5 nhẹ?

3. Suốt 2 tuần qua, tình trạng loạn trương lực gây khó khăn cho việc đi bộ của bạn

như thế nào?

Không có Có Có Có Có rất STT Câu hỏi tí nào vừa nhiều nhiều ít

1 Hạn chế đi bộ? 1 2 3 4 5

Hạn chế lên xuống cầu 2 1 2 3 4 5 thang?

3 Hạn chế đi bộ xa? 1 2 3 4 5

4 Đi bộ cần phải gắng sức? 1 2 3 4 5

5 Đi chậm? 1 2 3 4 5

6 Đi khó khăn? 1 2 3 4 5

7 Phải tập trung lúc đi? 1 2 3 4 5

Cảm thấy không an toàn 8 1 2 3 4 5 khi lên xuống cầu thang?

9 Bước đi không đều? 1 2 3 4 5

4. Suốt 2 tuần qua, tình trạng loạn trương lực ảnh hưởng giấc ngủ của bạn thế nào?

Không có tí Có Có Có Có rất STT Câu hỏi nào ít vừa nhiều nhiều

Khó đi vào giấc 1 1 2 3 4 5 ngủ?

2 Không yên giấc? 1 2 3 4 5

3 Dễ thức giấc? 1 2 3 4 5

4 Ngủ không đủ? 1 2 3 4 5

5. Suốt 2 tuần qua, tình trạng loạn trương lực gây giới hạn các hoạt động xã hội của

bạn thế nào?

Không có Có Có Có Có rất STT Câu hỏi tí nào ít vừa nhiều nhiều

Gây giới hạn sở thích hoạt 1 1 2 3 4 5 động xã hội?

Gây giới hạn việc gặp gỡ 2 1 2 3 4 5 bạn bè?

6. Suốt 2 tuần qua, tình trạng loạn trương lực gây cho bạn thế nào?

Không có Có Có Có Có rất STT Câu hỏi tí nào ít vừa nhiều nhiều

1 Giận dữ? 2 3 4 1 5

2 Bị quấy rầy? 2 3 4 1 5

3 Kích thích? 2 3 4 1 5

4 Bực mình? 2 3 4 1 5

5 Buồn? 2 3 4 1 5

6 Nản chí? 2 3 4 1 5

7 Căng thẳng? 2 3 4 1 5

8 Thiếu kiên nhẫn? 2 3 4 1 5

9 Bối rối? 2 3 4 1 5

10 Lo lắng? 2 3 4 1 5

11 Lo sợ? 2 3 4 1 5

12 Hoảng loạn? 2 3 4 1 5

13 Sợ? 2 3 4 1 5

Không có Có Có Có Có rất STT Câu hỏi tí nào vừa nhiều nhiều ít

14 Trầm cảm? 2 3 4 5 1

15 Gục ngã? 2 3 4 5 1

Có ngượng ngùng hơn trong 16 2 3 4 5 1 các hoạt động xã hội?

17 Khó nói chuyện với người lạ? 2 3 4 5 1

Ít thoải mái trong các tình 18 2 3 4 5 1 huống xã hội?

Ngại ăn uống nơi công cộng? 19 2 3 4 5 1 (quán cafe, nhà hàng)

Ngại đến nơi công cộng? (rạp 20 2 3 4 5 1 chiếu phim, nhà văn hóa)

Ai cũng nhìn chằm chằm vào 21 2 3 4 5 1 bạn không?

22 Thiếu niềm tin? 2 3 4 5 1

23 Thiếu tự tin? 2 3 4 5 1