Tóm tắt Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu kết quả hóa trị bổ trợ trước phác đồ TC và tỷ lệ bộc lộ một số dấu ấn liên quan đến ung thư lưỡi giai đoạn III- IV (M0)

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư lưỡi (UTL) là ung thư thường gặp nhất trong các ung thư vùng khoang miệng. Theo GLOBOCAN 2018, hàng năm có khoảng 354.860 ca mắc mới và 177.354 ca tử vong do ung thư khoang miệng với tỷ lệ nam/nữ là 2,27 [1]. Tại Việt Nam, năm 2018 ghi nhận có khoảng 1.877 ca mới mắc ở nam giới và 922 ca mới mắc ở nữ giới. Chẩn đoán xác định UTL bằng kết quả giải phẫu bệnh.

Tại Việt Nam, tỷ lệ bệnh nhân ung thư lưỡi được chẩn đoán ở giai đoạn III, IV còn cao. Ở giai đoạn này, hoá chất tân bổ trợ (hay còn gọi là điều trị hoá chất trước phẫu thuật và xạ trị) giúp hạ thấp giai đoạn bệnh, tạo thuận lợi cho phẫu thuật, xạ trị, làm giảm các biến chứng, hạn chế di căn xa.Trên thế giới, phác đồ taxane kết hợp với cisplatin có hiệu quả hơn do rẻ tiền, phổ biến, thực hiện đơn giản, ít tác dụng không mong muốn hơn so với các phác đồ khác. Những nghiên cứu gần đây cho thấy ngoài các yếu tố tiên lượng kinh điển, tiên lượng bệnh ung thư lưỡi còn phụ thuộc vào một số dấu ấn sinh học phân tử của u như sự bộc lộ p53, Her2, EGFR. Ở Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào đánh giá kết quả điều trị hoá chất bổ trợ trước bằng phác đồ TC kết hợp với phẫu thuật hoặc xạ trị trong điều trị UTL và mối liên quan của một số dấu ấn sinh học phân tử với tiên lượng bệnh. Bởi vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu kết quả hóa trị bổ trợ trước phác đồ TC và tỷ lệ bộc lộ một số dấu ấn liên quan đến ung thư lưỡi giai đoạn III- IV (M0)” nhằm 2 mục tiêu: 1. Đánh giá tỷ lệ đáp ứng và tác dụng không mong muốn của hoá trị bổ trợ trước phẫu thuật và/hoặc xạ trị bằng phác đồ TC trong điều trị ung thư lưỡi giai đoạn III- IV (M0).

2. Xác định tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53, EGFR, Her2 và một số yếu tố liên quan thời

gian sống thêm của ung thư lưỡi giai đoạn III- IV.

1. Tính cấp thiết của đề tài

Ung thư lưỡi là bệnh thường gặp, triệu chứng bệnh ở giai đoạn đầu không điển hình dẫn đến việc còn nhiều bệnh nhân đến viện ở giai đoạn III, IV. Ở giai đoạn này, phẫu thuật ngay từ đầu là một phẫu thuật lớn đòi hỏi phẫu thuật viên kinh nghiệm, hậu phẫu nặng nề, chức năng nhai, nuốt, nói sau mổ bị ảnh hưởng. Trong khi đó, điều trị hóa chất tân bổ trợ ở giai đoạn III, IV (Mo) giúp thu nhỏ kích thước u và hạch tạo thuận lợi cho phẫu thuật và xạ trị, làm giảm các biến chứng, hạn chế di căn xa. Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh phác đồ taxane kết hợp cisplatin điều trị tân bổ trợ có hiệu quả và ít tác dụng không mong muốn hơn một số phác đồ khác. Bên cạnh đó, hiệu quả điều trị không những phụ thuộc vào việc lựa chọn phác đồ mà còn phụ thuộc vào các yếu tố tiên lượng bệnh như giai đoạn, typ mô bệnh học, tuổi bệnh nhân. Các nghiên cứu gần đây cho thấy tiên lượng bệnh còn phụ thuộc vào một số dấu ấn sinh học phân tử của u như sự bộc lộ p53, Her 2, EGFR. Tuy nhiên tại Việt Nam, còn ít nghiên cứu về phác đồ và mối liên quan của các yếu tố sinh học phân tử với tiên lượng bệnh. Đó là những lý do chúng tôi thực hiện đề tài này.

2

2. Đóng góp mới của luận án

Qua nghiên cứu 125 bệnh nhân UTL giai đoạn III, IV(M0) được điều trị hóa chất trước phác đồ TC, tuổi mắc bệnh trung bình là 52,5, nhóm tuổi hay gặp nhất là 41-60 tuổi chiếm 76%, tỷ lệ nam/nữ là 3,6/1. Sau 3 chu kỳ, tỷ lệ ứng hoàn toàn chiếm 14,4%; đáp ứng 1 phần chiếm 44%; bệnh giữ nguyên chiếm 36,8%; có 4,8% BN tiến triển sau 3 đợt. Hạ HST chủ yếu gặp ở độ 1 và độ 2. Không ghi nhận được trường hợp nào hạ tiểu cầu độ 3,4. Hạ BC hạt độ 3 đợt I, II, III gặp với tỷ lệ tương ứng là 28%; 24,8% và 23,2%. Hạ BC hạt độ 4 đợt I, II, III tưong ứng là 22,4%; 26,4% và 25,6%. Nôn, buồn nôn gặp chủ yếu độ 1,2. Đau cơ, biến chứng thần kinh ngoại vi gặp chủ yếu độ 1,2.

Thời gian sống thêm toàn bộ OS) trung bình 36,48 ± 2,23 tháng. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm đạt 24,1%. OS của nhóm phẫu thuật sau hoá chất tân bổ trợ cao hơn của nhóm xạ trị kết hợp hoá chất sau hoá chất tân bổ trợ (42,32 so với 30,03 tháng). Tỷ lệ bộc lộ EGFR dương tính là 36,8%. Có mối tương quan giữa tình trạng bộc lộ EGFR và giai đoạn T, giai đoạn bệnh. Tỷ lệ bộc lộ Her2 dương tính là 4,8%. Có mối tương quan giữa tình trạng bộc lộ Her2 và tình trạng di căn hạch N. Tỷ lệ bộc lộ p53 dương tính là 33,6%. Không có mối tương quan giữa giữa tình trạng bộc lộ p53 và giới, giai đoạn T, tình trạng di căn hạch, giai đoạn bệnh, độ mô học, tình trạng đáp ứng. Giai đoạn T, tình trạng di căn hạch, giai đoạn bệnh, tình trạng đáp ứng, tình trạng bộc lộ EGFR là những yếu tố ảnh hưởng tới thời gian sống thêm. 3. Bố cục luận án

Luận án gồm 123 trang: Đặt vấn đề 2 trang, Kết luận 2 trang, Kiến nghị 1 trang. Có 4 chương: Tổng quan 34 trang, Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 18 trang, Kết quả nghiên cứu 31 trang, Bàn luận 30 trang. Luận án có 38 bảng, 15 biểu đồ, 1 hình, 110 tài liệu tham khảo (11 Tiếng Việt, 99 Tiếng Anh).

3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Tình hình nghiên cứu trên thế giới

Lisa nghiên cứu phác đồ CF tân bổ trợ trên 195 bệnh nhân UT biểu mô vảy khoang miệng kết luận điều trị hoá chất trước phẫu thuật làm giảm tỷ lệ cắt bỏ xương hàm dưới. Zhong và cộng sự thực hiện nghiên cứu pha 3 trên 256 bệnh nhân ung thư biểu mô vảy vùng khoang miệng lan rộng tại chỗ bằng phác đồ TPF tân bổ trợ sau đó tiến hành phẫu thuật, xạ trị bổ trợ sau mổ, kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng trên lâm sàng là 80,6%. Stefano nghiên cứu phác đồ TC bổ trợ trước, sau đó hoá xạ đồng thời. Sau 3 chu kỳ TC, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 20,9%; đáp ứng một phần 53,5%. Tác giả Salama và cộng sự nghiên cứu pha II trên 222 bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn III, IV (M0) bằng phac đồ TC sau đó hoá xạ đồng thời triệt căn, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 75%. Tương tự như vậy, Vokes cho kết quả tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 75,3%.

Nghiên cứu của Xia trên 111 bệnh nhân ung thư vảy vùng khoang miệng, kết quả EGFR cho thấy có 12% bộc lộ (+++), 25% bộc lộ (++), 63% bộc lộ (+) hoặc âm tính. Có mối tương quan giữa tình trạng bộc lộ HMMD của EGFR và với di căn hạch và di căn xa. Nghiên cứu của Chen cho thấy có 57,6% bệnh nhân có bộc lộ với EGFR, 40,7% bệnh nhân biểu hiện quá mức với Her-2. Nhóm dương tính với EGFR có OS ngắn hơn so với nhóm âm tính. Tuy nhiên, tình trạng bộc lộ Her-2 không ảnh hưởng tới thời gian sống thêm. Temam và cộng sự chỉ phân tính về giải trình gen p53 trong ung thư biểu mô vảy giai đoạn lan rộng tại chỗ vùng đầu cổ cho thấy trong số 105 bệnh nhân, có tới 40 bệnh nhân có đột biến gen p53 chiếm 37%. Tại Việt Nam

Theo tác giả Lê Văn Quảng nghiên cứu trên 117 bệnh nhân ung thư lưỡi phần di động giai đoạn III, IV(M0) được điều trị hóa chất trước phẫu thuật phác đồ CF tại bệnh viện K.Tính đáp ứng sau cả 3 chu kỳ: ĐƯHT là 12%; ĐƯMP là 50,4%; bệnh giữ nguyên là 30,8%; bệnh tiến triển là 6,8%. Đáp ứng theo từng giai đoạn thì giai đoạn III tỷ lệ đáp ứng là 75%, giai đoạn IV là 57,6%. Tỷ lệ tế bào thoái hoá hoàn toàn sau điều trị 12,7%.

Về thời gian sống thêm: Sống thêm toàn bộ sau 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4 năm, 5 năm tương ứng là: 75,2%; 57,5%; 45,2%; 39,2% và 22,4%. Sống thêm theo giai đoạn: giai đoạn III là 42,5% và giai đoạn IV là 11,3%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.

4

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân UTL phần di động giai đoạn III, IV (M0) theo AJCC 2010. - Chẩn đoán mô bệnh học tại u là ung thư biểu mô vảy. - Tuổi 18 - 70. - Chỉ số toàn trạng ECOG 0-2 - Chức năng tuỷ xương còn tốt, chức năng gan thận còn tốt. - Không mắc bệnh khác có nguy cơ tử vong gần, không mắc bệnh ung thư khác. - Thông tin hồ sơ đầy đủ

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân không đầy đủ các tiêu chuẩn trên - Bệnh nhân không có thông tin về tình trạng bệnh sau điều trị.

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu là: Mô tả lâm sàng tiến cứu.

2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu

a. Tính cỡ mẫu theo tỷ lệ đáp ứng với hóa chất: Cỡ mẫu: N: Cỡ mẫu Z 1-α/2 = 1,96 d = 0,1 p: tỷ lệ đáp ứng với hóa chất của UTL theo là 56%, tức p = 0,56 Cỡ mẫu tối thiểu cần có là 95 bệnh nhân. Chọn mẫu 125 bệnh nhân.

2.2.3. Phương pháp tiến hành: Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn được lựa chọn vào nghiên cứu. Bệnh nhân được đánh giá đầy đủ về lâm sàng, cận lâm sàng trước, trong và sau khi điều trị, trong đó có xét nghiệm hóa mô miễn dịch bệnh phẩm để xác định tỷ lệ và mức độ bộc lộ p53, EGFR và Her-2. Bệnh nhân điều trị phác đồ tân bổ trợ Docetaxel 75mg/m2 hoặc Paclitaxel 175mg/m2 ngày 1; Cisplatin 100 mg/ m2 ngày 2. Đánh giá đáp ứng và tác dụng không mong muốn sau từng chu kỳ. Sau 3 chu kỳ, hội chẩn tiểu ban để quyết định điều trị tiếp bằng phẫu thuật hay xạ trị hoặc phối hợp 2 phương pháp. Bệnh nhân tiếp tục được theo dõi thời gian sống thêm sau quá trình điều trị. 2.2.4. Phân tích số liệu

Các thông tin được mã hoá và xử lý bằng phần mềm SPSS 20.0. - Tính tỷ lệ trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị lớn nhất, nhỏ nhất. - Kiểm định so sánh có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. - Phân tích thời gian sống thêm sử dụng phương pháp Kaplan - Meier để ước tính thời gian sống thêm. Sử dụng phương pháp kiểm định Log rank để so sánh sống thêm giữa 2 nhóm.

5

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Qua nghiên cứu 125 bệnh nhân từ tháng 1/2012 đến tháng 10/2018, chúng tôi rút ra

một số kết quả như sau: 3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ MÔ BỆNH HỌC CỦA NHÓM BN NGHIÊN CỨU 3.1.1. Tuổi, giới

Nhóm tuổi

Tổng Số BN % 6,4 8 37,6 47 38,4 48 17,6 22 100 125 Nam Số BN % 5 36 39 18 98 4 28,8 31,2 14,4 78,4 ≤ 40 41 - 50 51 - 60 ≥ 61 Tổng

Bảng 3.1. Phân bố tuổi, giới Nữ Số BN % 2,4 3 8,8 11 7,2 9 3,2 4 21,6 27 Nhận xét: Tuổi trung bình là 52,5 ± 8,6, nhóm 41- 60 tuổi gặp nhiều nhất với 76%. Tỷ lệ nam/nữ là 98/27 = 3,6/1. 3.1.2. Giai đoạn bệnh

Bảng 3.7. Phân bố giai đoạn T- N trên lâm sàng

N1 BN % 0,8 1 13 10,4 36 28,8 50 40,0 N3 N2 BN % BN % 0.8 1 10 8 0 0 1,6 2 0 3 0 2,4 0,8 15 12,0 1 Tổng BN % 9,6 12 32,8 41 57,6 72 100 125 N N0 T BN % 0 0 T2 26 20,8 T3 33 26,4 T4 Tổng 59 47,2

Nhận xét: Trong số 125 BN có 72 BN ở giai đoạn T4 chiếm tỷ lệ cao nhất 57,6%. BN ở giai đoạn N0 và N1 chiếm tỷ lệ cao nhất lần lượt là 47,2% và 40%.

3.1.3. Phương pháp điều trị

Bảng 3.10. Các phương pháp điều trị

Số BN 63 Tỷ lệ % 50,4

62 125 49,6 100 Phương pháp Cắt nửa lưỡi + vét hạch hoặc cắt nửa lưỡi+vét hạch+cắt xương hàm Xạ trị sau điều trị hóa chất Tổng

Nhận xét: 63 BN được phẫu thuật cắt nửa lưỡi + vét hạch hoặc cắt nửa lưỡi+ vét hạch+ cắt xương hàm có chiếm tỷ lệ 50,4% (trong đó có 2 BN cắt nửa lưỡi+ vét hạch + cắt xương hàm). Có 62/125 BN xạ trị sau mổ chiếm 49,6%. 3.2. TÌNH TRẠNG ĐÁP ỨNG VÀ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN 3.2.1. Đáp ứng theo từng đợt hóa chất

Bảng 3.11. Tình trạng đáp ứng sau các chu kỳ hóa chất

giữ Hoàn toàn Một phần Tiến triển ∑

Tình trạng đáp ứng BN % BN % Bệnh nguyên BN % BN %

6

24,8 52,8 44 44 0 Đợt I 0 Đợt II Đợt III 18 Sau 3 đợt 18 0 0 14,4 14,4 31 66 55 55 93 58 46 46 74,4 46,4 36,8 36,8 1 1 6 6 0,8 0,8 4,8 4,8 125 125 125 125

Nhận xét: Sau 3 chu kỳ, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn chiếm 14,4%; đáp ứng 1 phần chiếm 44%; bệnh giữ nguyên chiếm 36,8%; có 4,8% BN tiến triển sau 3 đợt. Tỷ lệ đáp ứng tăng dần qua các chu kỳ hóa chất

3.2.2. Tình trạng đáp ứng sau 3 chu kỳ

Bảng 3.12. Tình trạng đáp ứng theo tuổi, giới sau cả 3 chu kỳ hóa chất

p Đáp ứng BN % Không đáp ứng BN %

P = 0,492; OR = 1,28 CI 95% 0,62-2,64 34 39 61,8 55,7 21 31 38,2 44,3

P=0,154; OR = 0,51 CI 95% 0,21-1,29 ĐƯ Yếu tố Tuổi (n=125) ≤ 50 > 50 Giới (n=125) Nam Nữ 54 19 55,1 70,4 45,9 39,6

44 8 Nhận xét: Tỷ lệ đáp ứng theo tuổi và giới không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.

p Bảng 3.13. Đáp ứng theo T, N Không ĐƯ BN % Tổng BN Đáp ứng BN %

Giai đoạn * T(n=125)

0,041 3 24 46 25 58,5 63,9 9 17 26 75 41,5 36,1 12 41 72

P=0,002 43 30 16 36 27,1 55,5 59 66

P=0,342 T2 T3 T4 * N (n=125) 72,9 N0 N1,2,3 45,5 * Giai đoạn (n=125) 64,9 III 55,7 IV 24 49 13 39 36,1 44,3 37 88

Nhận xét: Tỷ lệ BN đáp ứng ở giai đoạn T4 là 63,9%; T3 là 58,5%. Tỷ lệ đáp ứng ở nhóm di căn hạch và chưa di căn hạch tương ứng là 72,9% và 45,5%. Giai đoạn III có tỷ lệ đáp ứng cao hơn ở giai đoạn IV

Bảng 3.14. Đáp ứng theo độ mô học

p

P=0,853 Độ mô học I II III Đáp ứng BN 10 46 17 % 52,6 59,7 58,6 Không đáp ứng ∑ % BN 47,4 9 40,3 31 41,4 12 BN 19 77 29

7

Nhận xét: Tỷ lệ đáp ứng ở độ mô học II chiếm 59,7%; độ III là 58,6%; độ I chiếm 52,6%. 3.2.3. Tỷ lệ BN có chỉ định phẫu thuật hoặc xạ trị sau 3 chu kỳ hóa chất theo GĐ

% % Xạ trị BN Phẫu thuật BN

5 26 35 66 5,6 12 29,6 47,2 4 20,8 28 52,8 7 15 37 59

27,2 25,6 52,8 20 27,2 47,2 34 32 66 25 34 59

19,2 33,6 52,8 10,4 36,8 47,2 24 42 66 13 46 59 Bảng 3.15. Chỉ định điều trị phẫu thuật hoặc xạ trị sau hóa chất tân bổ trợ Chỉ định phẫu thuật hoặc xạ trị T T2 T3 T4 Tổng N N0 N1,2,3 Tổng Giai đoạn III IV Tổng

Nhận xét: Sau điều trị 3 chu kỳ, tỷ lệ bệnh nhân có chỉ định điều trị xạ trị là 47,2%. 3.2.4. Thoái hóa tế bào sau điều trị hóa chất

Bảng 3.16. Tỷ lệ thoái hoá tế bào

Tỷ lệ % 9,5 44,4 31,8 14,3 100 Tỷ lệ thoái hóa tế bào Không rõ (<5% tế bào hoại tử) 5 - 49% 50 - 99% 100% Tổng

Số BN 6 28 20 9 63 Nhận xét: Có 63 BN được tiến hành phẫu thuật trong số 66 BN có chỉ định phẫu thuật. Kết quả MBH sau mổ có 14,3% BN không còn tế bào ung thư.

p ∑ BN % Bảng 3.17. Tỷ lệ thoái hoá tế bào theo giai đoạn ≤ 50 % BN > 50 % BN % %

P=0,118

7 10 17 11,1 15,9 27,0 2 15 12 3,2 23,8 19,0 9 25 29 14,3 39,7 46,0

P=0,142

16 18 25,4 28,6 19 10 30,1 15,9 35 28 55,5 44,5 Tỷ lệ thoái hóa T T2 T3 T4 N N0 N1,2,3

8

P=0,441

Giai đoạn III IV Tổng 12 22 34 19,0 35,0 54,0 13 16 29 20,7 25,3 46,0 25 38 63 39,7 60,3 100

Nhận xét: Khi gộp thành 2 nhóm thoái hoá tế bào ≤ 50% và > 50% để so sánh mức độ thoái hoá tế bào sau điều trị với các yếu tố như T, N, giai đoạn bệnh thấy sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p>0,05. 3.2.5. Tác dụng không mong muốn Bảng 3.19. Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học, gan, thận trong cả 3 chu kỳ hoá chất Hạ huyết sắc tố Hạ bạch cầu Hạ bạch cầu hạt Hạ tiểu cầu Tăng SGOT Tăng Creatinin máu Số lần / ∑ chu kỳ 186/375 256/375 102/375 53/375 50/375 17/375 Tỷ lệ % 49,6 68,3 74,7 14,1 13,3 4,5

Nhận xét: Tỷ lệ hạ HST chiếm 49,6%; hạ BC là 68,3%; BC hạt là 74,7%; hạ tiểu cầu 14,1%. Tỷ lệ tăng SGOT là 13,3%; Creatinin là 4,5%. 3.2.5.2. Tác dụng không mong muốn trên huyết học theo từng chu kỳ điều trị

Độ III Độ IV Độ I ∑ Bảng 3.20. Tác dụng không mong muốn trên huyết học Độ II Độ 0 BN % BN % BN % BN % BN %

4,0 3 74 59,2 43 34,4 5 61 48,8 42 33,6 19 15,2 3 54 43,2 44 35,2 24 19,2 3 2,4 0 2,4 0 2,4 0 0 0 0 125 125 125

57 45,6 14 11,2 18 14,4 37 29,6 12 9,6 125 50 40,0 17 13,6 19 15,2 26 20,8 13 10,4 125 125 57 45,6 13 10,4 17 13,6 28 22,4 10 8

30 24,0 15 12,0 17 13,6 35 28,0 28 22,4 125 33 26,4 16 12,8 12 9,6 31 24,8 33 26,4 125 32 25,6 13 10,4 19 15,2 29 23,2 32 25,6 125

Huyết sắc tố Đợt I Đợt II Đợt III Bạch cầu Đợt I Đợt II Đợt III Bạch cầu hạt Đợt I Đợt II Đợt III Tiểu cầu Đợt I Đợt II Đợt III 108 86,4 16 12,8 1 106 84,8 19 15,2 0 108 86,4 17 13,6 0 0,8 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 125 125 125

9

Nhận xét: Hạ HST chủ yếu gặp ở độ 1 và độ 2,không có BN nào ở độ 4. Hạ BC độ 3 gặp ở 91/375 chu kỳ, chiếm 24,3%. Hạ BC độ 4 gặp 6,7%. Không có BN hạ TC độ 3,4. 3.2.5.3. Tác dụng không mong muốn trên gan, thận theo từng chu kỳ điều trị

Bảng 3.21. Tác dụng không mong muốn trên gan, thận theo từng chu kỳ điều trị Độ II Độ III Độ IV Độ I ∑

Độ 0 BN % BN % BN % BN % BN %

98 78,4 26 109 87,2 16 118 94,4 7 20,8 1 12,8 0 5,6 0 0,8 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 125 125 125

SGOT Đợt I Đợt II Đợt III Creatinin Đợt I Đợt II Đợt III 122 97,6 3 120 96,0 5 116 92,8 9 2,4 0 4,0 0 7,2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 125 125 125

Nhận xét: Tăng SGOT chỉ gặp ở độ II trong đợt I với tỷ lệ 0,8%.Đa số tăng ở mức độ I. Không có trường hợp nào tăng Creatinin ở độ 2,3,4. 3.2.5.5. Các tác dụng phụ khác

Độ I Độ II Độ III Bảng 3.22. Phân bố các tác dụng phụ khác theo bệnh nhân Độ IV

27,2 39 48,8 24

Tác dụng phụ Buồn nôn Nôn Đau cơ Thần kinh Mệt mỏi Độ 0 BN % BN % BN % BN % BN % 34 61 110 88,0 8 78 20 31,2 25 19,2 18 6,4 2 32,8 6 71,2 16 20 27 14,4 22 1,6 0 4,8 0 12,8 0 21,6 0 17,6 0 0 0 0 0 0 0 62,4 41 16,0 89 0 0 0 0 0

∑ 125 125 125 125 125 Nhận xét: Các tác dụng không mong muốn chủ yếu gặp ở độ I, II, không gặp độ IV 3.3. THỜI GIAN SỐNG THÊM Sống thêm toàn bộ

Biểu đồ 3.1. Đồ thị sống thêm toàn bộ

10

1 năm 78,4 3 năm 46,5 5 năm 24,1 4 năm 37,2

Bảng 3.23. Bảng sống thêm toàn bộ 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4 năm, 5 năm 2 năm Thời gian sống thêm 60,2 Tỷ lệ % Nhận xét: Tỷ lệ sống thêm 5 năm 24,1%. Thời gian sống trung bình 36,48 ± 2,23 tháng. 3.4. TỶ LỆ BỘC LỘ CÁC DẤU ẤN P53, EGFR, HER2 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN THỜI GIAN SỐNG THÊM 3.4.1. Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53, EGFR, Her2 Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn EGFR

Âm tính 62.3

Dương tính 36.8

Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn EGFR

Nhận xét: Tỷ lệ bộc lộ EGFR dương tính là 36,8% Mối liên quan tình trạng bộc lộ EGFR với các đặc điểm bệnh học

Bảng 3.24. Mối liên quan tình trạng bộc lộ EGFR với các đặc điểm bệnh học tính Chỉ số Giá trị p Dương tính (BN) Âm (BN) Tổng (BN)

P = 0,776; OR = 1,11 CI 95% 0,53-2,31 21 25 34 45 55 70

P = 0,383; OR = 1,50 CI 95% 0,60-3,77 38 8 60 19 98 27

P = 0,039; OR = 0,44 CI 95% 0,21-0,97 14 32 39 40 53 72

P = 0,632; OR = 1,19 CI 95% 0,58-2,47 23 23 36 43 59 66

P = 0,049 9 37 28 51 37 88

P = 0,216

Tuổi ≤ 50 > 50 Giới Nam Nữ T T2,3 T4 N Dương tính Âm tính Giai đoạn III IV (M0) Độ mô học I II III 9 30 7 10 47 22 19 77 29

11

P = 0,483 Tình trạng đáp ứng Có ĐƯ Không ĐƯ 25 21 48 31 73 52

Nhận xét: Có mối tương quan giữa tình trạng bộc lộ EGFR và giai đoạn T, giai đoạn bệnh. Không có mối tương quan giữa giữa tình trạng bộc lộ EGFR và tuổi, giới, tình trạng di căn hạch, độ mô học, tình trạng đáp ứng Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn Her2

Âm tính 95

Dương tính 4,8

Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn Her2

Nhận xét: Tỷ lệ bộc lộ Her2 dương tính là 4,8% Mối liên quan tình trạng bộc lộ Her2 với các đặc điểm bệnh học

Chỉ số tính Giá trị p Bảng 3.25. Mối liên quan tình trạng bộc lộ Her2 với các đặc điểm bệnh học Tổng (BN) Dương tính (BN) Âm (BN)

P = 0,252; OR = 2,67 CI 95% 0,47-15,13 4 2 51 68 55 70

P = 0,188; OR = 0,94 CI 95% 0,89-0,99 6 0 92 27 98 27

P = 0,645; OR = 0,67 CI 95% 0,12-3,78 2 4 51 68 53 72

P = 0,018; OR = 1,1 CI 95% 1,02-1,19 6 0 60 59 66 59

P = 0,104 0 6 37 82 37 88

P = 0,459

Tuổi ≤ 50 > 50 Giới Nam Nữ T T2,3 T4 N Dương tính Âm tính Giai đoạn III IV (M0) Độ mô học I II III 0 5 1 19 72 28 19 77 29

12

P = 0,674 4 2 69 50

Tình trạng đáp ứng 73 Có ĐƯ 52 Không ĐƯ Nhận xét: Có mối tương quan giữa tình trạng bộc lộ Her2 và tình trạng di căn hạch N. Không có mối tương quan giữa giữa tình trạng bộc lộ Her2 và tuổi, giới, giai đoạn T, giai đoạn bệnh, độ mô học, tình trạng đáp ứng. Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53

Âm tính 66.4

Dương tính 33.6

Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn p53

Nhận xét: Tỷ lệ bộc lộ p53 dương tính là 33,6% Mối liên quan tình trạng bộc lộ p53 với các đặc điểm bệnh học

Bảng 3.26. Mối liên quan tình trạng bộc lộ p53 với các đặc điểm bệnh học

Chỉ số tính Giá trị p

Dương tính (BN) Âm (BN) Tổng (BN)

P = 0,035; OR = 2,24 CI 95% 1,05-4,76 24 18 31 52 55 70

P = 0,178; OR = 0,55 CI 95% 0,23-1,32 30 12 68 15 98 27

P = 0,941; OR = 1,03 CI 95% 0,49-2,18 18 24 35 48 53 72

P = 0,755; OR = 0,89 CI 95% 0,42-1,87 19 23 40 43 59 66

P = 0,313 10 32 27 56 37 88

P = 0,218

8 28 6 11 49 23 19 77 29

Tuổi ≤ 50 > 50 Giới Nam Nữ T T2,3 T4 N Dương tính Âm tính Giai đoạn III IV (M0) Độ mô học I II III Tình trạng đáp ứng

13

P = 0,342 46 37 27 15 73 52

Có ĐƯ Không ĐƯ Nhận xét:Không có mối tương quan giữa giữa tình trạng bộc lộ p53 và giới, giai đoạn T, tình trạng di căn hạch, giai đoạn bệnh, độ mô học, tình trạng đáp ứng. 3.4.2. Một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm 3.4.2.1. Sống thêm 5 năm theo T

Biểu đồ 3.5. Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo T

Nhận xét:Tỷ lệ sống thêm giữa nhóm giai đoạn T2 và T3 cao hơn so với giai đoạn T4, với tỷ lệ tương ứng là 39,4% và 6,5%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,025. 3.4.2.2. Sống thêm 5 năm theo N

Biểu đồ 3.6. Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo N

Nhận xét: Tỷ lệ sống thêm giữa nhóm N0 cao hơn so với nhóm di căn hạch, tỷ lệ tương ứng là 35,1% và 10,0% với p = 0,000.

14

3.4.2.3. Sống thêm 5 năm theo giai đoạn

Biểu đồ 3.7. Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo giai đoạn

Nhận xét: Giai đoạn III tỷ lệ sống thêm 5 năm là 48,1% cao hơn nhiều so với giai đoạn IV là 7,9%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,002. 3.4.2.4. Sống thêm 5 năm theo phương pháp điều trị

Nhận xét: Tỷ lệ sống thêm của nhóm điều trị phẫu thuật sau hoá chất tân bổ trợ là 44,4% cao hơn của nhóm xạ trị kết hợp hoá chất sau hoá chất tân bổ trợ là 29,0% với p=0,005.

15

3.4.2.4. Sống thêm 5 năm theo giới

Biểu đồ 3.8. Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo giới

Nhận xét:Tỷ lệ sống thêm của nam là 22,0%, của nữ là 28,2%. Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p=0,985. 3.4.2.5. Sống thêm 5 năm theo nhóm tuổi

Biểu đồ 3.9. Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo nhóm tuổi

Nhận xét: Sự khác biệt OS giữa 2 nhóm tuổi không có ý nghĩa thống kê với p >0,05.

16

3.4.2.6. Sống thêm 5 năm theo đáp ứng với điều trị hoá chất tân bổ trợ

Biểu đồ 3.10. Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo đáp ứng sau 3 chu kỳ điều trị hoá chất tân bổ trợ

Nhận xét: Nhóm đáp ứng có tỷ lệ sống thêm 5 năm là 36,7% cao hơn so với nhóm không đáp ứng (11,6%) có ý nghĩa thống kê với p = 0,002. 3.4.2.7. Mối liên quan tình trạng bộc lộ EGFR với thời gian sống thêm

Biểu đồ 3.11. Sống thêm 5 năm theo theo tình trạng bộc lộ EGFR

Nhận xét:Thời gian sống thêm ở nhóm có EGFR dương tính ngắn hơn thời gian sống thêm ở nhóm có EGFR âm tính có ý nghĩa thống kê với p = 0,016.

17

3.4.2.8. Mối liên quan tình trạng bộc lộ Her2 với thời gian sống thêm

Biểu đồ 3.12. Sống thêm 5 năm theo theo tình trạng bộc lộ Her2

Nhận xét: Chưa thấy mối tương quan giữa tình trạng bộc bộ Her2 và thời gian sống thêm

3.4.2.9. Mối liên quan tình trạng bộc lộ p53 với thời gian sống thêm

Biểu đồ 3.13. Sống thêm 5 năm theo theo tình trạng bộc lộ p53

Nhận xét: Chưa thấy mối tương quan giữa tình trạng bộc bộ p53 và OS

18

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

4.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ BỆNH HỌC 4.1.1. Tuổi, giới

Trong nghiên cứu của chúng tôi có 95.6% số bệnh nhân trên 40 tuổi, trong đó nhóm tuổi gặp nhiều nhất từ 41-60 tuổi (76%). Kết quả này cũng tương tự các tác giả trong và ngoài nước. Nghiên cứu của Fabio và cộng sự cho kết quả, lứa tuổi hay gặp nhất là từ 41- 60 tuổi, chiếm 46%. Nghiên cứu của Nguyễn Văn Tài năm 2018 nhóm tuổi >50 chiếm phần lớn (72,4%), trong đó đỉnh cao là độ tuổi từ 51 đến 60 tuổi.

Trong tất cả các nghiên cứu về UTL đều cho thấy nam mắc nhiều hơn nữ, lý do có thể là do nam giới chịu nhiều ảnh hưởng của các yếu tố nguy cơ gây UTL như hút thuốc, uống rượu,...Trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ nam/nữ = 3,6/1, phù hợp với nghiên cứu của Phạm Cẩm Phương tỷ lệ nam/nữ là 4,5/1 Nghiên cứu của Stefan (2013) tiến hành trên 6.241 bệnh nhân ung thư lưỡi, tỷ lệ nam/nữ là 2,88/1. 4.1.2. Giai đoạn bệnh

Kết quả của chúng tôi cho thấy: Trong 125 bệnh nhân có 9,6% bệnh nhân ở giai đoạn T2, cả 12 bệnh nhân này đều có hạch cổ và xét nghiệm tế bào học dương tính; 41 bệnh nhân (32,8%) ở giai đoạn T3. Có 72 bệnh nhân (57,6%) ở giai đoạn T4 với tổn thương xâm lấn trụ trước amiđan, sàn miệng và /hoặc xâm lấn các cơ lưỡi.

Giai đoạn N: Kết quả của chúng tôi cũng tương tự các tác giả khác. Theo Zhong và cộng sự (2012) nghiên cứu 256 bệnh nhân ung thư lưỡi giai đoạn xâm lấn rộng tại chỗ, thấy có 43%bệnh nhân giai đoạn N0 36,7% bệnh nhân ở giai đoạn N1 và 20,3% bệnh nhân ở giai đoạn N2

Đối tượng được lựa chọn là ở giai đoạn III, IV (M0), sau khi sắp xếp giai đoạn, tỷ lệ bệnh nhân ở giai đoạn III là 32%, ở giai đoạn IV là 68%. Cùng nhóm đối tượng nghiên cứu trên, tác giả Lê Văn Quảng cũng cho kết quả tương tự với 27,4% số bệnh nhân ở giai đoạn III và 72,6% số bệnh nhân ở giai đoạn IV. Khi so sánh mối liên quan giữa giai đoạn T và sự di căn hạch trên lâm sàng cho thấy có sự khác biệt: giai đoạn T4 có tỷ lệ di căn hạch cao hơn (31,2%). 4.2. TÌNH TRẠNG ĐÁP ỨNG, TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN 4.2.1. Đáp ứng với hoá chất tân bổ trợ Phác đồ hoá chất

Hoá trị liệu trước phẫu thuật thường áp dụng cho UT đầu mặt cổ giai đoạn muộn. Những nghiên cứu đầu tiên sử dụng phác đồ CF. Thời gian tiếp theo, một số tác giả bổ sung thêm Taxane (docetaxel hoặc palitaxel) vào cùng với CF để tạo thành phác đồ TCF cho thấy tỷ lệ đáp ứng tuy có cao hơn nhưng tác dụng không mong muốn nhiều hơn. Thực tế lâm sàng ở Việt Nam, đa phần các bệnh nhân có thể trạng trung bình, ăn uống kém khó dung nạp được phác đồ 3 hoá chất. Do vậy, dựa trên nền tảng có cisplatin, kết hợp thêm với taxane (palitaxel hoặc docetaxel) với mục đích giúp bệnh nhân có tỷ lệ đáp ứng cao mà dung nạp thuốc tốt.

19

Tỷ lệ đáp ứng chung qua các chu kỳ hoá chất

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tất cả các BN đều được điều trị đầy đủ cả 3 chu kỳ. Tình trạng đáp ứng tăng dần qua các chu kỳ điều trị hoá chất, Tính đáp ứng sau cả 3 chu kỳ: ĐƯHT là 14,4%; ĐƯMP là 44%; bệnh giữ nguyên là 36,8%; bệnh tiến triển là 4,8%. Hiện tại ở Việt Nam, chưa có tác giả nào báo cáo kết quả hóa trị tân bổ trợ bằng phác đồ này, tuy nhiên cũng đã có một số nghiên cứu phác đồ khác cho nhóm bệnh nhân giống như trong nghiên cứu của chúng tôi. Theo tác giả Lê Văn Quảng (2013) nghiên cứu hiệu quả phác đồ CF, kết quả cho thấy tỷ lệ ĐƯHT là 12%; ĐƯMP là 50,4%; bệnh giữ nguyên là 30,8%; bệnh tiến triển là 6,8%. Tác giả Salama và cộng sự (2008) nghiên cứu pha II trên 222 bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn III, IV (M0) bằng TC theo tuần trước, sau đó hoá xạ đồng thời triệt căn, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 75%. Tương tự như vậy, Vokes (2003) cho kết quả tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 75,3% sau điều trị hoá chất TC bổ trợ trước cho 69 bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn tiến triển tại chỗ

Trong các phác đồ hai hoá chất thì CF và TC là hai phác đồ được sử dụng nhiều nhất. Cả hai phác đồ đều có tỷ lệ đáp ứng toàn bộ cao, giúp giảm thiểu kích thước u và hạch, tạo điều kiện cho phẫu thuật triệt căn sau này. Đáp ứng theo giai đoạn

Trong nghiên cứu của chúng tôi sau 3 chu kỳ hóa chất, tỷ lệ đáp ứng của giai đoạn III là 64,8%, của giai đoạn IV là 55,7%. Có sự khác biệt về mức độ đáp ứng giữa các giai đoạn T và N với p <0,05. Stefano (2011) khi nghiên cứu phác đồ Paclitxel và Cisplatin tân bổ trợ trên các bệnh nhân ung thư biểu mô vảy vùng đầu cổ giai đoạn IV báo cáo tỷ lệ đáp ứng sau 3 chu kỳ hóa chất với giai đoạn này là 74,4%. Tác giả cho rằng tỷ lệ đáp ứng trong nghiên cứu của mình cao hơn so với một số nghiên cứu khác có thể do số chu kỳ hóa chất sử dụng và liều Paclitaxel trong nghiên cứu cao hơn. Tình trạng đáp ứng theo độ mô học

Theo nghiên cứu của Okada (2010) độ mô học của khối u là một trong các yếu tố tiên lượng của ung thư biểu mô vảy của lưỡi. Độ mô học của khổi u, xâm nhập mạch máu và lympho liên quan đến tình trạng di căn hạch. Ensley (1984) nghiên cứu 164 bệnh nhân ung thư đầu cổ bằng phác đồ CF, tỷ lệ đáp ứng ở nhóm mô học biệt hóa cao, biệt hóa vừa và biệt hóa kém tương ứng là 75%, 71% và 66%.Trong nghiên cứu của chúng tôi, độ mô học II và III có tỷ lệ đáp ứng lần lượt là 59,8% và 58,6% cũng tương tự với kết quả trên. Chỉ định phẫu thuật sau 3 chu kỳ hoá chất theo giai đoạn

Sau điều trị 3 chu kỳ TC tân bổ trợ có 66 BN có chỉ định phẫu thuật chiếm tỷ lệ 52,8%. Như vậy, hóa chất tân bổ trợ trước phẫu thuật đã góp phần đáng kể thu gọn kích thước u lưỡi và hạch cổ giúp cho phẫu thuật dễ dàng hơn. Năm 2003, tác giả Licitra báo cáo nghiên cứu trên 195 BN ung thư biểu mô vảy khoang miệng, kết quả cho thấy hóa chất tân bổ trợ giúp giảm tỷ lệ phải cắt bỏ xương hàm dưới [83]. Sự thoái hoá tế bào sau điều trị

20

Theo Zhong, nhóm BN có đáp ứng tốt trên mô bệnh học (còn dưới 10% tế bào ung thư trên tiêu bản) có thời gian sống thêm toàn bộ, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển cao hơn đáng kể so với nhóm BN có đáp ứng kém trên mô bệnh học. Trong 63 BN được phẫu thuật có 9 BN không còn tế bào ung thư trên bệnh phẩm sau mổ chiếm tỷ lệ 14,3%. Tuy nhiên kết quả này chưa phản ánh tuyệt đối tỷ lệ đáp ứng mô bệnh học của phác đồ vì chúng tôi không sinh thiết lại nhóm BN điều trị tia xạ sau hóa chất. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi có sự khác biệt với một số tác giả còn do không bao gồm các vị trí khác trong khoang miệng mà chỉ tập trung vào ung thư vảy của lưỡi Tỷ lệ tế bào thoái hoá theo giai đoạn

Theo nghiên cứu của Klug (2005): Tỷ lệ thoái hóa còn dưới 50% tế bào ung thư ở giai đoạn T2,3 là 37.1%: tỷ lệ thoái hóa còn trên 50% tế bào ung thư ở giai đoạn T2,3 là 9%. Tỷ lệ thoái hóa tế bào còn dưới 50% và trên 50% tế bào ung thư ở giai đoạn T4 lần lượt là 37.8% và 16.2%.. Trong nghiên cứu của chúng tôi thấy giữa mức độ hoại tử tế bào và giai đoạn lâm sàng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p > 0,05. 4.2.2. Tác dụng không mong muốn 4.2.2.1. Tác dụng không mong muốn trên huyết học, gan, thận

Hoá chất không chỉ tác dụng trên tế bào ung thư mà còn tác động vào cả các tế bào bình thường của cơ thể, đặc biệt là các tế bào có tốc độ phân chia nhanh như tế bào niêm mạc đường tiêu hoá, tóc, hồng cầu, bạch cầu. Chính yếu tố này đã ảnh hưởng đến liệu trình điều trị và chất lượng cuộc sống của người bệnh, thậm chí có trường hợp bệnh nhân tử vong do dùng hoá chất. Trên hệ huyết học Hạ huyết sắc tố

Trong tổng số 375 chu kỳ điều trị hoá chất, có 129 chu kỳ có hạ HST độ 1 (chiếm 34,4%), có 48 bệnh nhân hạ HST độ 2 (chiếm 12,8%). Khi so sánh với các nghiên cứu khác, cùng sử dụng phác đồ TC hoặc sử dụng phác đồ hai hoá chất khác, thậm chí sử dụng phác đồ phối hợp 3 hoá chất TCF, kết quả như sau.

Tác giả Rajesh và cộng sự (2018) cũng nghiên cứu trên 70 bệnh nhân ung thư khoang miệng ở giai đoạn T4, có 56 bệnh nhân được dùng phác đồ TC, chỉ có 2 bệnh nhân hạ HST độ 3,4 (chiếm 3,6%).

Theo Stefano và cộng sự (2011) nghiên cứu 43 bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn IV(M0) từ tháng 1 năm 1999 đến tháng 12 năm 2002 bằng phác đồ hoá chất TC bổ trợ trước. Sau 3 chu kỳ TC, có 10 bệnh nhân hạ HST độ 1,2 (chiếm 23,3%), không có bệnh nhân nào hạ HST độ 3,4. Như vậy, ưu điểm của phác đồ TC là ít gây ra TDKMM đối với hạ huyết sắc tố. Hạ bạch cầu

Trước điều trị các bệnh nhân đều có số lượng bạch cầu và bạch cầu hạt trong giới hạn bình thường nhưng trong quá trình điều trị thuốc hoá chất cisplatin và taxane có hạ BC độ 3 gặp ở 91/375 chu kỳ, chiếm 24,3%. Hạ BC độ 4 gặp 9,3%. Hạ BC độ 3 đợt I, II, III gặp với tỷ lệ tương ứng là 29,6%; 20,8% và 22,4%. Hạ BC độ 4 đợt I,II,III tưong ứng là 9,6%;

21

10,4% và 8,0%. Hạ BC hạt độ 3, 4 lần lượt là 25,3% và 24,8% (tính theo 375 chu kỳ).

Gibson (2005) nhận định rằng so với CF, phác đồ TC ít TDKMM hơn trên hạ bạch cầu. Như vậy, tỷ lệ hạ BC ở nhóm bệnh nhân được dùng TC của chúng tôi tương tự với các kết quả của các tác giả khác trên thế giới và thấp hơn nhóm bệnh nhân được dùng CF trong điều trị tân bổ trợ. Hạ tiểu cầu

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ hạ tiểu cầu cả 3 chu kỳ là 14,1% (trong đó độ 1 là 13,9%; độ 2 là 0,2%; không có trường hợp nào ở độ 3 và 4). Nếu tính hạ TC qua từng chu kỳ: chu kỳ 1 (12,8%), chu kỳ 2 (15,2%), chu kỳ 3 (13,6%).

Nghiên cứu khác của Basaran (2013), nghiên cứu điều trị TC trên 50 bệnh nhân ung thư vảy vùng đầu cổ tái phát di căn, hạ tiểu cầu ít gặp, chủ yếu gặp độ 1,2 (3,9% và 1%), độ 3 gặp 1%; độ 4 gặp 1%. Gibson báo cáo tỷ lệ bệnh nhân hạ tiểu cầu độ 3,4 lần lượt là 3% và 1%khi dùng TC. Khi so sánh với CF, phác đồ TC ít TDKMM hơn trên hạ tiểu cầu cầu. Như vậy, phác đồ TC cũng cho thấy ít TDKMM trên hạ tiểu cầu, nếu có chủ yếu ở mức độ nhẹ, độ 1 và 2. Độc tính trên gan, thận

Phác đồ TC ít ảnh hưởng đến tăng men gan. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tăng

SGOT chỉ gặp ở độ II trong đợt I với tỷ lệ 0,8%. Đa số tăng ở mức độ I.

Cisplatin gây TDKMM tích lũy nghiêm trọng trên thận. Tuy nhiên kết quả của chúng tôi cho thấy không có trường hợp nào tăng creatinin ở độ 2,3,4. Tăng creatinin gặp ở độ 1 qua các đợt là: đợt I (2,4%), đợt II (4,0%), đợt III (7,2%). Các tác giả nước ngoài cùng cho kết quả tương tự. Theo Stefano và cộng sự (2011), phác đồ TC ít có TDKMM trên gan và thận, không có trường hợp nào có tăng men gan hoặc tăng creatine máu độ 3,4.. Nhìn chung TDKMM trên hệ huyết học và gan, thận ít, không có bệnh nhân nào tác dụng phụ gây nguy hiểm nặng đến tính mạng. 4.2.2.1. Các tác dụng phụ khác Nôn và buồn nôn

Trong phác đồ điều trị sẽ có những điều trị chống nôn cho BN trong khi truyền hóa chất và dự phòng sau truyền.Kết quả của chúng tôi: Tỷ lệ buồn nôn độ I, II, III gặp lần lượt ở 31,2%; 20%;21,6% số bệnh nhân; không có trường hợp nào ở độ 4. Tỷ lệ nôn độ I, II, III gặp lần lượt ở 19,2%; 14,4%; 17,6% số bệnh nhân; không có trường hợp nào ở độ 4. Đau cơ

Đau cơ thường hay liên quan tới điều trị paclitaxel. Tuy nhiên hầu hết đều ở mức độ nhẹ. Như trong nghiên cứu của Adamo (2003), chỉ có 5,8% số bệnh nhân có biểu hiện này và đều ở độ 2. Gibson (2005) cho thấy không có trường hợp nào có biểu hiện đau cơ độ 3,4 trong tổng số 108 bệnh nhân được điều trị TC. Kết quả của chúng tôi cũng tương tự: Tỷ lệ đau cơ gặp chủ yếu ở độ I, II chiếm lần lượt là 6,4% và 1,6%. Tác dụng trên thần kinh ngoại vi

Tỷ lệ gặp TDKMM trên thần kinh ngoại vi gặp chủ yếu ở độ I, II chiếm lần lượt là 32,8% và 4,8%. Không có trường hợp nào độ III, độ IV. Nghiên cứu của các tác giả Stefano

22

cũng cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có tác dụng không mong muốn trên thần kinh ngoại vi là 11,6% trong đó chỉ có 2 bệnh nhân gặp độ 3, không có trường hợp nào độ 4. Trong nghiên cứu của Gibson, TDKMM trên thần kinh ngoại vi không có BN nào độ 4, độ 3 gặp 5%.

TDKMM này thường liên quan tới điều trị paclitaxel. Bệnh nhân được tư vấn về chế độ sinh hoạt để giảm nhẹ tác dụng không mong muốn này, như là luôn giữ ấm, tránh tiếp xúc với nhiệt độ lạnh kể cả tủ lạnh và máy điều hòa, uống nước ấm, dùng dụng cụ bảo hộ. 4.3. Thời gian sống thêm Sống thêm toàn bộ

Trong nghiên cứu của chúng tôi có 125 BN, thời gian sống thêm toàn bộ 12 tháng là 78,4%, sau 24 tháng 60,2%, sau 36 tháng 46,5%, sau 48 tháng 37,2% và sau 60 tháng là 24,1%. Theo Stefano nghiên cứu phác đồ hoá chất TC bổ trợ trước, OS trung bình là 24 tháng, tỷ lệ bệnh nhân sống thêm toàn bộ tại thời điểm 3 năm, 5 năm lần lượt là 37% và 26%. Vokes cho kết quả tỷ lệ sống thêm toàn bộ tại thời điểm 2 năm, 3 năm lần lượt là toàn bộ là 77% và 70% sau điều trị palitaxel kết hợp với carboplatin theo tuần bổ trợ trước cho 69 bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn tiến triển tại chỗ.

Khi so sánh với phác đồ hai thuốc khác như CF, thời gian sống thêm cũng cho kết quả tương tự. Lê Văn Quảng (2013) nghiên cứu phác đồ CF bổ trợ trước, thời gian sống thêm toàn bộ 12 tháng là 75,2%, sau 24 tháng 57,5%, sau 36 tháng 45,2%, sau 48 tháng 39,2% và sau 60 tháng là 22,4%. 4.4. TỶ LỆ BỘC LỘ CÁC DẤU ẤN P53, EGFR, HER2 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN TIÊN LƯỢNG CỦA UNG THƯ LƯỠI 4.4.1. Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53, EGFR, Her2 Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn EGFR và mối liên quan tới đặc điểm bệnh học.

Kết quả của chúng tôi cho thấy, trong số 125 bệnh nhân trong nghiên cứu, có 46 bệnh nhân bộc lộ EGFR dương tính, chiếm 36,8%. Có mối tương quan giữa tình trạng bộc lộc EGFR và giai đoạn T, giai đoạn bệnh với p = 0,039 và p = 0,049. Không có mối tương quan giữa giữa tình trạng bộc lộ EGFR và tuổi, giới, tình trạng di căn hạch, độ mô học, tình trạng đáp ứng trong nghiên cứu của chúng tôi. Khi so sánh với các tác giả khác, tỷ lệ bộc lộ EGFR dương tính dao động trong khoảng từ 35% - 60% tuỳ theo các nghiên cứu.Nghiên cứu của Xia cho thấy không có mối tương quan giữa tình trạng bộc lộ HMMD của EGFR với giai đoạn T (p > 0,21), tuy nhiên có mối tương quan với tình trạng di căn hạch và tình trạng di căn xa. Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn Her2

Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn Her2 dao động khác nhau giữa các nghiên cứu khác nhau. Hanken và cộng sự cho kết quả 2% số bệnh nhân có Her2 dương tính khi nghiên cứu trên 196 bệnh nhân ung thư khoang miệng.. Tuy nhiên, tác giả Xia và cộng sự (1999), kết quả cho thấy có tới 36% số bệnh nhân có dương tính với Her2. Tương tự như vậy,nghiên cứu của Chen và cộng sự (2003) có tới 40,7% số bệnh nhân Her2 dương tính. Còn trong nghiên cứu của chúng tôi, kết quả này là 4,8%. Sở dĩ có sự khác nhau như vậy có thể là do cỡ mẫu của các tác giả chưa đủ lớn và đối tượng nghiên cứu khác nhau.

23

Chúng tôi thấy rằng không có mối tương quan giữa giữa tình trạng bộc lộ Her2 và tuổi, giới, giai đoạn T, giai đoạn bệnh, độ mô học, tình trạng đáp ứng tương tự với kết quả của Chen. Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn p53

Tỷ lệ bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi có HMMD p53 dương tính là 33,6%. Temam cho kết quả 37% số bệnh nhân trong nghiên cứu của ông có HMMD dương tính tới p53. Tác giả Perrone cũng cho kết quả tương tự, tuy có cao hơn với tỷ lệ là 45%.

Chúng tôi thấy không có mối tương quan giữa giữa tình trạng bộc lộ p53 và giới, giai đoạn T, tình trạng di căn hạch, giai đoạn bệnh, độ mô học, tình trạng đáp ứng. Tác giả Perrone cũng khẳng định, không có sự tương quan giữa yếu tố trên với giai đoạn T, tình trạng di căn hạch, thậm chí với cả tình trạng đáp ứng. 4.4.2. Một số yếu tố liên quan tiên lượng của ung thư lưỡi giai đoạn III- IV Sống thêm theo một số yếu tố

Phân tích thời gian sống thêm theo giai đoạn T, tỷ lệ sống thêm giữa nhóm giai đoạn T2 và T3 cao hơn so với giai đoạn T4, với tỷ lệ tương ứng là 39,4% và 6,5%. Nếu chưa di căn hạch thì tiên lượng rất tốt, nhưng khi đã có di căn hạch thì tiên lượng xấu hơn nhiều và tỷ lệ sống 5 năm giảm đi một nửa. Nghiên cứu của chúng tôi, tỷ sống 5 năm ở nhóm chưa có di căn hạch trên lâm sàng và có di căn hạch trên lâm sàng tương ứng là 35,1% và 10,0%.

Trong nghiên cứu, giai đoạn III tỷ lệ sống thêm 5 năm là 48,1% cao hơn nhiều so với giai đoạn IV là 7,9%.Khi so sánh tỷ lệ sống thêm 5 năm giữa nam và nữ thấy không có sự khác biệt. Sự khác biệt OS giữa nhóm dưới và trên 50 tuổi không có ý nghĩa thống kê với p >0,05.Nhóm có đáp ứng sau hóa chất tân bổ trợ có tỷ lệ sống thêm 5 năm là 36,7% cao hơn so với nhóm không đáp ứng 11,6%.

Sống thêm theo phương pháp điều trị: OS trung bình của nhóm phẫu thuật sau hoá chất tân bổ trợ là 42,32 tháng và của điều trị xạ trị sau hoá chất tân bổ trợ là 30,03 tháng. Tỷ lệ sống thêm 5 năm tương ứng 44,4%, 29,0%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,005. Như vậy, điều trị hoá chất bổ trợ trước giúp tăng tỷ lệ bệnh nhân được điều trị phẫu thuật, mà nhóm bệnh nhân được phẫu thuật có thời gian sống thêm tốt hơn Sống thêm theo hoá mô miễn dịch

Thời gian sống thêm ở nhóm có EGFR dương tính ngắn hơn thời gian sống thêm ở nhóm có EGFR âm tính, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,016. Ở nhóm có EGFR dương tính, thời gian sống thêm trung bình là 29,1 tháng, thấp hơn so với nhóm bệnh nhân có EGFR âm tính với thời gian sống thêm trung bình là 40,2 tháng. Tuy nhiên, chúng tôi thấy rằng Her2 và p53 không ảnh hưởng đến thời gian sống thêm với p lần lượt là 0,739 và 0,277. Nghiên cứu của Xia và cộng sự cho thấy cả EGFR và Her2 đều ảnh hưởng tới thời gian sống thêm.Chen và cộng sự cho rằng tình trạng bộc lộ EGFR có ảnh hưởng tới thời gian sống thêm, cụ thể ở nhóm bệnh nhân dương tính với EGFR có thời gian sống thêm ngắn hơn so với nhóm âm tính với p = 0,001. Tuy nhiên, tình trạng bộc lộ Her-2 không ảnh hưởng tới thời gian sống thêm, với p = 0,928.

24

KẾT LUẬN

Qua nghiên cứu 125 bệnh nhân UTL giai đoạn III, IV(M0) hóa chất trước phác đồ TC tại

bệnh viện K từ 1/2012 đến tháng 10/2016, chúng tôi rút ra một số kết luận sau đây:

1. Tỷ lệ đáp ứng và tác dụng không mong muốn - Sau 3 chu kỳ, tỷ lệ ứng hoàn toàn chiếm 14,4%; đáp ứng 1 phần chiếm 44%; bệnh giữ

nguyên chiếm 36,8%; có 4,8% BN tiến triển sau 3 đợt.

- Hạ HST chủ yếu gặp ở độ 1 và độ 2; Không ghi nhận được trường hợp nào hạ tiểu cầu

độ 3,4.

- Hạ BC hạt độ 3 đợt I, II, III gặp với tỷ lệ tương ứng là 28%; 24,8% và 23,2%. Hạ BC

hạt độ 4 đợt I,II,III tưong ứng là 22,4%; 26,4% và 25,6%.

- Nôn, buồn nôn gặp chủ yếu độ 1,2 - Đau cơ, biến chứng thần kinh ngoại vi gặp chủ yếu độ 1,2.

2. Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53, EGFR, Her2 và một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm (OS) - OS trung bình 36,48 ± 2,23 tháng. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm 24,1%. - OS trung bình của nhóm bệnh nhân được phẫu thuật cao hơn của nhóm xạ trị sau hoá

chất tân bổ trợ (42,32 so với 30,03 tháng).

- Tỷ lệ bộc lộ EGFR dương tính là 36,8%. Có tương quan giữa tình trạng bộc lộ EGFR

và giai đoạn T, giai đoạn bệnh.

- Tỷ lệ bộc lộ Her2 dương tính là 4,8%. Có mối tương quan giữa tình trạng bộc lộ Her2

và tình trạng di căn hạch N.

- Tỷ lệ bộc lộ p53 dương tính là 33,6%. Không có mối tương quan giữa giữa tình trạng bộc lộ p53 và giới, giai đoạn T, tình trạng di căn hạch, giai đoạn bệnh, độ mô học, tình trạng đáp ứng

- Giai đoạn T, tình trạng di căn hạch, giai đoạn bệnh, tình trạng đáp ứng, tình trạng bộc lộ

EGFR là những yếu tố ảnh hưởng tới thời gian sống thêm.

KIẾN NGHỊ - Nên điều trị hoá chất phác đồ TC trước phẫu thuật hoặc xạ trị cho các bệnh nhân ung

thư lưỡi giai đoạn III, IV (M0) để nâng cao hiệu quả điều trị.

- Nên xét nghiệm tình trạng bộc lộ HMMD EGFR trong điều trị ung thư lưỡi giai đoạn

III, IV (M0).

25

INTRODUCTION

Tongue cancer is the most common cancer of oral cancers. According to GLOBOCAN 2018, there are about 354,860 new cases and 177,354 deaths caused by oral cancers with male/female ratio of 2.27 every year. In Vietnam, there were about 1,877 new tongue cancer cases in male, while 922 new cases in female in 2018. Definitive diagnosis for tongue cancer is achieved by histopathological result.

In Vietnam, rate of tongue cancer patients diagnosed at stages III and IV remains high. At these stages, neo-adjuvant chemotherapy (also known as chemotherapy prior to surgical intervention and radiotherapy) helps downstage the disease, facilitate surgery and radiotherapy, reduce complications and restrict metastasis. Around the world, the taxane and cisplatin combination regimen is more effective due to low-cost, popularity, simple implementation, and has fewer side effects than others. Recent studies have shown that apart from classic prognostic factors, the prognosis of tongue cancer also depends on several molecular biomarkers of the tumor such as expressions of p53, Her2 and EGFR. In Vietnam, there have never been any studies evaluating result of neo-adjuvant TC chemotherapy regimen combined to surgery or radiotherapy for treatment of tongue cancer, as well as the correlation between some molecular biomarkers and the prognosis.

Therefore, we did a study with topic: “Research of neo-adjuvant TC chemotherapy regimen result and expression rates of some markers related to tongue cancer at stages III and IV (M0)” for 2 goals: 1. Evaluation of response rate and side effects of pre-operative and/or pre-

radiotherapy neo-adjuvant TC chemotherapy regimen for treatment of tongue cancer at stages III and IV (M0).

2. Determination of expression rates of p53, EGFR and Her2 markers and some factors

related to overall survival of patient with stages III and IV tongue cancer.

1. Necessity of the Study

Tongue cancer is a common disease; but its symptoms are atypical at early stages leading many patients have to be hospitalized at stages III and IV. At these stages, an initial surgery is a large operation requiring experienced surgeons, patients usually feel tired after surgery and their post-operative chewing, swallowing and saying functions are affected. Meanwhile, treatment of stages III and IV (M0) using neo-adjuvant chemotherapy helps reduce sizes of tumors and lymph nodes, facilitate surgery and radiotherapy, reduce complications and restrict metastasis. Many studies around the world have demonstrated that neo-adjuvant combination regimen containing taxane and cisplatin is more effective and less side effects than some others. In addition, treatment efficacy doesn’t only depend on the choice of regimen but also on prognostic factors such as disease’s stage, histopathological type, and age of patient. Recent studies have shown that prognosis of the disease also depends on several molecular biomarkers of the tumor such as expressions of p53, Her2, and EGFR. However, there are very few studies on regimens and the

26

correlation between molecular biomarkers and prognosis in Vietnam. These are reasons promoting us to do this study. 2. New contributions of the thesis

Through a study on 125 patients with stages III and IV (M0) tongue cancer who received neo-adjuvant TC chemotherapy regimens, we found that average age of getting the disease was 52.5, the most common age group was from 41 to 60 years old, accounting for 76%, and the male/female ratio was 3.6/1. After 3 chemotherapy cycles, complete response rate accounted for 14.4%; partial response rate was 44%; non-remission rate was 36.8%; and 4.8% of participants became progressed. Most participants had grades 1 and 2 thrombocytopenia. There was no grade 3 or 4 thrombocytopenia case recorded. Rates of participants having grade 3 leukopenia on courses I, II and III were 28%, 24.8%, and 23.2% respectively. Rates of participants having grade 3 leukopenia on course I, II and III were 22.4%; 26.4% and 25.6% respectively. Vomiting and nausea mainly occured at grades 1 and 2. Myalgia and peripheral neuropathy complications also occurred at grades 1 and 2.

Averaged overall survival (OS) was 36.48 ± 2.23 months. 5-year survival rate reached 24.1%. OS of surgical group after neo-adjuvant chemotherapy was higher than that of post- radiotherapy combined with chemotherapy group after neo-adjuvant chemotherapy (42.32 versus 30.03 months). The EGFR-positive expression rate was 36.8%. There were a correlation between EGFR expression and stage T and disease’s stage. Her2-positive expression rate was 4.8%. There was a correlation between Her2 expression and nodal metastasis (N). The p53-positive expression was 33.6%. There was no correlation between p53 expression and gender, stage T, nodal metastasis, disease stage, histological grade and response status. Stage T, nodal metastasis status, disease’s stage, response status and EGFR expression status were factors affecting to overall survival. 3. Thesis’s layout

The thesis consists of 123 pages: 2 pages of “Introduction”, 2 pages of the “Conclusion” and 1 page of the “Proposal”. It has 4 chapters: “Literature Review” chapter accounting for 34 pages, 18 pages of “Material and Method” chapter, “Result” chapter accounting for 31 pages, and 30-page “Discussion” chapter. The thesis also has 38 tables, 15 charts, 1 picture and 110 references (11 references in Vietnamese and 99 others in English).

27

CHAPTER 1: LITERATURE OVERVIEW

Worldwide research context

Lisa did a study on neo-adjuvant CF regimen on 195 patients with oral squamous cell that pre-operative chemotherapy can reduce rate of carcinoma and concluded mandibulotomy. Moreover, Zhong et al. did a phase-III study on 256 patients with oral squamous cell carcinoma in situ using a neo-adjuvant TPF regimen, followed by surgery, post-operative adjuvant radiotherapy, and result showed that clinical response rate was 80.6%. In addition, Stefano studied the neo-adjuvant TC regimen, followed by simultaneous radiotherapy and chemotherapy. After 3 TC cycles, complete response rate was 20.9%; partial response rate was 53.5%. Salama et al. did a Phase-II study on 222 patients with recurrent and metastatic head and neck cancer at stages III and IV (M0) treated by TC regimen followed by simultaneous chemotherapy and radiotherapy for radical treatment, complete response rate was 75%. Similarly, Vokes showed a complete response rate of 75.3%.

Xia did a research on 111 patients with oral squamous cell carcinoma, EGFR expression result showed that 12% of EGFR expressions were (+++), 25% of expressions were (++), 63% of expressions were (+) or (-). There was a correlation between immunohistochemistry expression of EGFR and nodal metastasis and distant metastasis. Chen’s study showed that 57.6% of patients had EGFR expression, 40.7% of patients had Her-2 overexpression. The EGFR-positive group had a shorter OS than negative group. However, Her-2 expression did not affect overall survival. Temam et al. only analyzed p53-gene sequencing in early-stage head and neck squamous cell carcinoma, his result showed that among 105 patients, there were up to 40 patients with p53 gene mutations, accounting for 37%. Vietnam context

According to Le Van Quang’s study implemented on 117 patients with stages III and IV (M0) mobile tongue cancers who underwent chemotherapy before CF regimen at K hospital, After 3 cycles, complete response rate was 12%; 50.4% for partial response rate; non-remission rate was 30.8%; progressive disease accounted for 6.8 %. According to stage, stage III response rate was 75% while stage IV accounted for 57.6%. Fully degenerated cells rate after treatment was 12.7%.

About overall survival: 1-year, 2-year, 3-year, 4-year and 5-year overall survival rates were 75.2%; 57.5%; 45.2%; 39.2% and 22.4 % respectively. The overall survival by stage: stage III rate was 42.5% and stage IV accounted for 11.3%. Difference was statistically significant.

28

CHAPTER 2: MATERIAL AND METHODS

2.1. MATERIAL 2.1.1. Criteria for patient selection

- Patients with mobile tongue cancer at stages III, IV (M0) according to AJCC 2010 - Histopathological diagnosis of tumor is squamous cell carcinoma - Age from 18 to 70 years old - Scale of performance status (ECOG) from 0 to 2 - Bone marrow, liver, and kidney functions are good - Do not have other diseases at risk of death and have no other cancer. - Have a full information record

2.1.2. Exclusion criteria

- Patients do not meet above criteria - Patient has no information about disease status after treatment.

2.2. METHODS 2.2.1. Research design

Research methods: Descriptive study.

2.2.2. Sample size

a. Calculation of sample size by rate of response to TC regime Sample size:

N: Sample size Z 1-α/2 = 1.96 d = 0.1 p: Rate of response to TC regimen is 56%, which means, p = 0.56 Minimum sample size is 95 patients. A 125-patient sample was chosen.

2.2.3. Method: Patients meeting all above criteria were recruited for the study. Patients received full clinical and subclinical evaluations before, during and after treatment, including immunohistochemistry test for specimens to determine expression rates and extents of p53, EGFR, and Her-2. Patients were treated by neo-adjuvant regimens with Docetaxel 75mg/m2 or Paclitaxel 175mg/m2 in day 1; Cisplatin 100 mg/m2 in day 2. Response and side effect statuses were evaluated after each cycle. After 3 cycles, a medical consultancy was did to decide whether patients should continue to receive surgery or radiotherapy or a combination of 2 methods. Patients continued to be monitored for overall survival after treatment. All information was fully recorded according to consistent medical record form. 2.2.4. Data analysis: Information was encoded and processed by SPSS 20.0 software.

- Average rate, standard deviation, maximum and minimum values were calculated. - A comparison of statistical significance test with p < 0.05. OS was analyzed by the Kaplan - Meier method. The Log-rank test method was used to compare overall survival between two groups.

Chapter 3: RESULTS

29

After doing a study on 125 patients from 2012 to 2018, we had some following conclusions: 3.1. SOME CLINICAL AND HISTOPHATHOLOGICAL CHARACTERISTICS OF STUDIED PATIENT GROUP 3.1.1. Age and gender

Table 3.1. Distribution of age and gender

Age

≤ 40 41 - 50 51 - 60 ≥ 61 Sum Male Pts 5 36 39 18 98 Summary Pts 8 47 48 22 125 % 2,4 8,8 7,2 3,2 21,6 % 4 28,8 31,2 14,4 78,4 % 6,4 37,6 38,4 17,6 100

Female Pts 3 11 9 4 27 Observation: Average age was 52.5 ± 8.6, age group from 41 to 60 is the most common, accounting for 76%. Male / female ratio was 98/27 = 3.6/1. 3.1.2 Disease’s stage

Table 3.7. Distribution of T-N stage clinically

N N0 T Pts % 0 0 T2 26 20,8 T3 33 26,4 T4 Sum 59 47,2 N1 Pts % 1 0,8 13 10,4 36 28,8 50 40,0 N3 N2 Pts % Pts % 0.8 1 10 8 0 0 1,6 2 0 0 2,4 3 0,8 15 12,0 1 Sum Pts % 9,6 12 32,8 41 57,6 72 100 125

Observation: Among 125 patients, there were 72 stage-4 patients, which reached the highest rate (57.6%). Patients at stages N0 and N1 were 47.2% and 40% respectively, accounting for the highest rates. 3.1.3. Treatment methods

Table 3.10. Treatment methods

Pts 63 % 50,4

62 125 49,6 100 Methods Resect half tongue + resect lymph nodes or half tongue + resect lymph nodes + resect jaw bone Post-neoadjuvant chemo radiotherapy Sum

Observation: 63 patients received surgical inventions to resect half tongue + resect lymph nodes or half tongue + resect lymph nodes + resect jaw accounted to 50.4% (therein, 2 patients were resected half tongue + resected lymph nodes + resected jaw). 62/125 patients received post-chemo radiotherapy, accounting for 49.6%. 3.2. RESPONSE AND SIDE EFFECTS STATUSES 3.2.1. Response status according to chemotherapy course

30

Table 3.11. Response status after chemotherapy cycles

∑

CR Respone Pts % status 0 0 Cylce I 0 0 Cycle II 14,4 18 Cycle III 14,4 After 3 cycles 18 PR Pts % 31 66 55 55 74,4 46,4 36,8 36,8 125 125 125 125 PD Pts % 0,8 1 0,8 1 4,8 6 4,8 6 SD Pts % 93 58 46 46

24,8 52,8 44 44 Observation: After 3 cycles, complete response rate was 14.4%, parital response rate accounted for 36.8%, non-remission rate was 36.8%; progressive disease accounted for 4.8%. Response rate increased gradually through chemotherapy cycles. 3.2.2. Response status after 3 cycles

Table 3.12. Response status by age and gender after 3 cycles

p CR+PR Pts % SD +PD Pts %

P = 0,492; OR = 1,28 CI 95% 0,62-2,64 34 39 61,8 55,7 21 31 38,2 44,3

P=0,154; OR = 0,51 CI 95% 0,21-1,29 Response status Factors Age (n=125) ≤ 50 > 50 Gender (n=125) Male Female 54 19 55,1 70,4 44 8 45,9 39,6

Observation: Response status by age and gender didn’t have a statistically difference.

Stage p Table 3.13. Response status by T, N Tổng SD +PD Pts Pts % CR+PR Pts %

* T(n=125)

0,041 3 24 46 25 58,5 63,9 9 17 26 75 41,5 36,1 12 41 72

P=0,002 43 30 72,9 45,5 16 36 27,1 55,5 59 66

P=0,342 T2 T3 T4 * N (n=125) N0 N1,2,3 * Stage (n=125) III IV 24 49 64,9 55,7 13 39 36,1 44,3 37 88

Observation: Response rates of patients with stage T4 and T3 disease were 63.9% and 58.5% respectively, while 72.9% and 45.5% were response rates of nodal metastasis and non-nodal metastasis groups respectively. Stage-III patient’s response rate was higher than that of stage-IV patient.

Table 3.14. Response status by histological grade

31

p

P=0,853 Histological grade I II III CR+PR Pts 10 46 17 % 52,6 59,7 58,6 SD +PD Pts 9 31 12 % 47,4 40,3 41,4 ∑ Pts 19 77 29

Observation: Response rates of patients with histological grades 1, 2 and 3 were 52.6%, 58.6% and 59.7% respectively. 3.2.3. Patient rates were designated to receive surgery or radiotherapy after 3 chemotherapy cycles

Table 3.15. Designation of surgery or radiotherapy after neo-adjuvant chemotherapy.

Methods Surgery Pts Radiation Pts % %

4 20,8 28 52,8 5 26 35 66 7 15 37 59 5,6 12 29,6 47,2

27,2 25,6 52,8 34 32 66 25 34 59 20 27,2 47,2 T T2 T3 T4 Sum N N0 N1,2,3 Sum

Observation: After 3 cycles, patient rate designated to receive radiotherapy was 47.2%. 3.2.4. Cell degeneration after chemotherapy

% 9,5 44,4 31,8 14,3 100 Cell degeneration rate <5% 5 - 49% 50 - 99% 100% Tổng

Table 3.16. Cell degeneration rate Pts 6 28 20 9 63 Observation: Among 66 patients designated to receive surgery, there were 63 people receiving surgery. Post-operative histopathological result showed that 14.3% of patients had no cancer cell.

Table 3.17. Cell degeneration rate by stage

Rate p ≤ 50 % Pts % > 50 % Pts % ∑ Pts %

P=0,118

7 10 11,1 15,9 2 15 3,2 23,8 9 25 14,3 39,7 T T2 T3

32

27,0 12 19,0 29 46,0 17

P=0,142

16 18 25,4 28,6 19 10 30,1 15,9 35 28 55,5 44,5 T4 N N0 N1,2,3

Observation: When all participants were divided into 2 groups: cell degeneration rate ≤ 50% and cell degeneration rate > 50% groups for comparation of degeneration level after treatment with factors such as T, N and disease’s stage. We didn’t found any statistically difference. 3.2.5. Side effects

Table 3.19. Side effects on hematology, liver and kidneys after 3 chemotherapy cycles.

Low hemoglobin Leukopenia Low granulocytes Thrombocytopenia Elevated SGOT Elevated Creatinine Times / ∑ Cycles 186/375 256/375 102/375 53/375 50/375 17/375 % 49,6 68,3 74,7 14,1 13,3 4,5

Observation: low hemoglobin rate acconted for 49.6%; leukopenia rate was 68.3%, low granulocytes rate was 74.7%; thrombocytopenia rate was 14.1%. Elevated SGOT and creatinin rates were 13.3% and 4.5% respectively. 3.2.5.2. Side effects on hematology by treatment cycle

Table 3.20. Side effects on hematology

∑ Level 0 Level I Level II Level III Level IV Pts % Pts % Pts % Pts % Pts %

74 59,2 43 34,4 5 4,0 3 61 48,8 42 33,6 19 15,2 3 54 43,2 44 35,2 24 19,2 3 2,4 0 2,4 0 2,4 0 0 0 0 125 125 125

57 45,6 14 11,2 18 14,4 37 29,6 12 9,6 125 50 40,0 17 13,6 19 15,2 26 20,8 13 10,4 125 125 57 45,6 13 10,4 17 13,6 28 22,4 10 8

30 24,0 15 12,0 17 13,6 35 28,0 28 22,4 125 33 26,4 16 12,8 12 9,6 31 24,8 33 26,4 125 32 25,6 13 10,4 19 15,2 29 23,2 32 25,6 125

Hemoglobin Cycle I Cycle II Cycle III Leukopenia Cycle I Cycle II Cycle III Granulocytes Cycle I Cycle II Cycle III Thrombocytopenia Cycle I Cycle II 108 86,4 16 12,8 1 106 84,8 19 15,2 0 0,8 0 0 0 0 0 0 0 0 0 125 125

33

Cycle III 108 86,4 17 13,6 0 0 0 0 0 0 125

Observation: Low hemoglobin maily occurred at grades 1 and 2. Grade-4 leukopenia accounted for 6.7%. There was no patient with thrombocytopenia at grades 3 and 4. 3.2.5.3. Side effects on liver and kidneys by treatment cycle

Table 3.21. Side effects on liver and kidneys by treatment cycle

Level II Level III Level IV ∑ Level I

Level 0 Pts % Pts % Pts % Pts % Pts %

78,4 26 98 109 87,2 16 118 94,4 7 20,8 1 12,8 0 5,6 0 0,8 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 125 125 125

SGOT Cycle I Cycle II Cycle III Creatinin Cycle I Cycle II Cycle III 122 97,6 3 120 96,0 5 116 92,8 9 2,4 0 4,0 0 7,2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 125 125 125

Observation: Grade-II elevated SGOT level only occurred in the first course, accounting for 0.8%. There was no patient with elevated creatinin level at grade 2, 3 or 4. 3.2.5.5. Other side effects

Table 3.22. Distribution of other side effects by patient

Sum

27,2 39 48,8 24

Side effects Nausea Vomitting Mucositis Nerve pain Fatigue Level 0 Level I Level II Level III Level IV Pts % Pts % Pts Pts % Pts % Pts 34 61 110 88,0 8 78 20 27 20 14,4 22 1,6 0 4,8 0 12,8 0 21,6 0 17,6 0 0 0 0 0 0 0 125 125 125 125 125 62,4 41 16,0 89 0 0 0 0 0

31,2 25 19,2 18 6,4 2 32,8 6 71,2 16 Observation: Other side effects maily occurred at grades I, II; and didn’t occur at grade IV. 3.3. OVERALL SURVIVAL Overall survival

34

OS % 1 year 78,4 4 year 37,2 3 year 46,5 5 year 24,1

Chart 3.1. Graph of overall survival Table 3.23. Table of 1-year, 2-year, 3-year, 4-year and 5-year overall survivals 2 year 60,2 Observation: 5-year overall survival rate was 24.1%. Average overall survival was 36.48 ± 2.23 months. 3.4. RATES OF EXPRESSION OF P53, EGFR AND HER2 MARKERS AND SOME FACTORS RELATED TO OVERALL SURVIVAL 3.4.1. Rates of expression of p53, EGFR and Her2 markers Rate of expression of EGFR marker

Chart 3.1. Rate of expression of EGFR marker

Negative 62.3

Positive 36.8

Observation: Rate of EGFR-positive expression was 36.8% Correlation between EGFR expression status with pathological characteristics

Table 3.24. Correlation between EGFR status with pathological characteristics Factors p Positive (Pts) Negative (Pts) Sum (Pts)

35

P = 0,776; OR = 1,11 CI 95% 0,53-2,31 21 25 34 45 55 70

P = 0,383; OR = 1,50 CI 95% 0,60-3,77 38 8 60 19 98 27

P = 0,039; OR = 0,44 CI 95% 0,21-0,97 14 32 39 40 53 72

P = 0,632; OR = 1,19 CI 95% 0,58-2,47 23 23 36 43 59 66

P = 0,049 9 37 28 51 37 88

P = 0,216

10 47 22 19 77 29

P = 0,483 Age ≤ 50 > 50 Gender Male Female T T2,3 T4 N Positive Negative Stage III IV (M0) Histological grade 9 I 30 II 7 III Response status 25 CR + PR 21 SD + PD 48 31 73 52

Observation: There was a correlation between EGFR expression status with stage T and disease’s stage. There was no correlation between expression of EGFR status with age, gender, nodal metastasis, histological grade, response status. Rate of expression of Her2 marker

Chart 3.3. Rate of expression of Her2 marker

Negative 95

Positive 4,8

Observation: Rate of expression of Her2-positive was 4.8% Correlation between expression of Her2 status with pathological characteristics Table 3.25. Correlation between expression of Her2 status with pathological characteristics Factors Sum (Pts) p Positive (Pts) Negative (Pts)

36

P = 0,252; OR = 2,67 CI 95% 0,47-15,13 4 2 51 68 55 70

P = 0,188; OR = 0,94 CI 95% 0,89-0,99 6 0 92 27 98 27

P = 0,645; OR = 0,67 CI 95% 0,12-3,78 2 4 51 68 53 72

P = 0,018; OR = 1,1 CI 95% 1,02-1,19 6 0 60 59 66 59

P = 0,104 37 82 37 88

P = 0,459

19 72 28 19 77 29

P = 0,674 Age ≤ 50 > 50 Gender Male Females T T2,3 T4 N Positive Negative Stage 0 III IV (M0) 6 Histological grade 0 I 5 II 1 III Response status CR + PR SD + PD 4 2 69 50 73 52

Observation: There was a correlation between expression of EGFR status with nodal metastasis status (N). There was no correlation between expression of EGFR status with age, gender, stage T, disease’s stage, histological grade, response status. Rate of expression of p53 marker

Chart 3.4. Rate of expression of p53 marker

Negative

66.4 Positive

33.6

Observation: Rate of expression of p53-positive was 33.6% Correlation between expression of p53 status with pathological characteristics Table 3.26. Correlation between expression of p53 status with pathological characteristics Factors Sum (Pts) p Positive (Pts) Negative (Pts)

37

P = 0,035; OR = 2,24 CI 95% 1,05-4,76 24 18 31 52 55 70

P = 0,178; OR = 0,55 CI 95% 0,23-1,32 30 12 68 15 98 27

P = 0,941; OR = 1,03 CI 95% 0,49-2,18 18 24 35 48 53 72

P = 0,755; OR = 0,89 CI 95% 0,42-1,87 19 23 40 43 59 66

P = 0,313 27 56 37 88

P = 0,218

11 49 23 19 77 29

P = 0,342 Age ≤ 50 > 50 Gender Male Female T T2,3 T4 N Positive Negative Stage 10 III IV (M0) 32 Histological grade 8 I 28 II 6 III Response status CR + PR SD + PD 27 15 46 37 73 52

Observation: There was no correlation between expression of p53 status with gender, stage T, nodal metastasis status, disease’s stage, histological grade, response status. 3.4.2. Some factors related to overall survival 3.4.2.1. 5-year overall survival by T

38

Chart 3.5. Graph of 5-year overall survival by T

Observation: overall survival rates of grades T2 and T3 groups, which were 39.4% and 6.5% respectively, were higher than that of grade T4 group. Difference was statistically significant with p=0.025. 3.4.2.2. 5-year overall survival by N

Chart 3.6. Graph of 5-year overall survival by N Observation: overall survival rate of N0 group was higher than that of nodal metastasis group, overall survival rates of two groups were 35.1% and 10.0% respectively with p = 0.000. 3.4.2.3. 5-year overall survival by stage

39

Chart 3.7. Graph of 5-year overall survival by stage

Observation: Stage-III patient’s 5-year overall survival was 48.1%, which was much higher than that in stage-IV patient as 7.9%. Difference was statistically significant with p= 0.002. 3.4.2.4. 5-year overall survival by treatment method

Observation: overall survival rate of post-neoadjuvant-chemotherapy surgery group was 44.4%, which was much higher than that in post-neoadjuvant-chemotherapy combined chemotherapy and radiotherapy group as 29.0% with p= 0.005. 3.4.2.6. 5-year overall survival by response to neoadjuvant-chemotherapy

40

Chart 3.10. Graph of 5-year overall survival by response to neoadjuvant-chemotherapy Observation: overall survival rate of response group was 36.7%, which was higher than that in non-response group (11.6%). Difference was statistically significant with p=0.002. 3.4.2.7. Correlation between EGFR expression status with overall survival

Chart 3.11. 5-year overall survival by EGFR expression status

Observation: overall survival of EGFR-postive group was shorter than that in EGFR- negative group. Difference was statistically significant with p= 0.016. 3.4.2.8. Correlation between Her2 expression status with overall survival

41

Chart 3.12. 5-year overall survival by Her2 expression status Observation: Correlation between Her2 expression status and overall survival wasn’t seen 3.4.2.9. Correlation between p53 expression status with overall survival

Chart 3.13. 5-year overall survival by p53 expression status Observation: Correlation between p53 expression status and overall survival wasn’t seen

CHAPTER 4. DISCUSSION

4.1. SOME CLINICAL AND PATHOLOGICAL CHARACTERISTICS 4.1.1. Age and gender

42

In our study, 95.6% of patients were above 40 years old, while the most common age-group was from 41 to 60 years old (accounting for 76%). This result was also similar to those of domestic and foreign authors. A study of Fabio et al showed that the most common age-group was from 41 to 60 years old, accounting for 46%. Nguyen Van Tai’s study in 2018 showed that age-group above 50 accounted for the majority, while age- group from 51 to 60 years old was the most common.

All TC studies showed that male patient rate was higher that of female, a possible reason was that men receive many negative effects from many risks causing tongue cancer such as smoking, drinking alcohol... Male / female ratio in our study was 3.6/1, which was suitable with Pham Cam Phuong’s study, reported that male / female ratio was 4.5/1. Stefan’s study (2013) on 6241 tongue-cancer patients showed that male / female ratio was 2.88/1. 4.1.2. Disease’s stage Our result showed that among 125 patients, there was 12 patients with stage T2 disease (9.6%), all of them had cervical nodes and positive cytology results; 41 patients with stage T3 disease (32.8%), 72 stage T4 patients (57.6%) with invasive lesions of anterior tonsil pillar, mouth floor, and/or tongue muscles. Stage N: Our result was similar to those of other authors. A study of Zhong et al. (2012) on 256 tongue-cancer in situ patients showed that patient rates with stages N0, N1 and N2 disease were 43%, 36.7% and 20.3% respectively.

Recruited patients had stages III and IV (M0) disease, after stage arrangement, rates of patients with stages III and IV disease were 32% and 68% respectively. With people group similar with that of above, Le Van Quang’s study also showed a similar result with 27.4% of patients at stage III, and 72.6% of patients at stage IV. A comparison of correlation between stage T and clinical nodal metastasis showed a difference: stage T4 had a higher nodal metastasis rate (31.2%). 4.2. RESPONSE AND SIDE EFFECTS STATUSES 4.2.1. Response to neo-adjuvant chemotherapy Chemotherapy regimen

Pre-operative chemotherapy was usually applied for advanced cancers of head, face and neck. Initial studies used CF regimen. Then, some authors added taxane (docetaxel and palitaxel) to CF regimen to make TCT regimen. This new regimen showed a higher response rate, but also more side effects. In Vietnam, most patients had average BMIs, poor intakes and were difficult to tolerate a 3-drug regimen. So, cisplatin combined with taxane (docetaxel and palitaxel) could help patients achieve high response rates and good tolerances. General response rate by chemotherapy cycles

43

In our study, all patients received full treatments for 3 cycles. Response status was increased gradually by chemotherapy cycles. After 3 cycles, complete response rate was 14.4%, parital response rate accounted for 36.8%, non-remission rate was 36.8%; progressive disease accounted for 4.8%. Till now, no author in Vietnam has reported neo- adjuvant chemotherapy result by this regimen, however, some studies for other regimens for patient-group like ours were did. According to Le Van Quang’s result of CF regimen study, complete response rate was 12%, parital response rate accounted for 50.4%, non- remission rate was 30.8%; progressive disease accounted for 6.8%. Salama et al. did a Phase-II study on 222 patients with recurrent and metastatic head and neck cancer at stages III and IV (M0) treated by TC regimen followed by simultaneous chemotherapy and radiotherapy for radical treatment, his result showed that complete response rate was 75%. Similarly, Vokes (2003) showed a complete response rate after using neo-adjuvant TC chemotherapy for 69 patients with recurrent and metastatic head and neck cancer in situ as 75.3%. CF and TC are the most common 2-drug regimens. Both of them had high complete response rates, helping reduce sizes of tumor and lymph nodes, facilitate future surgery for radical treatment. Response rate by disease’s stage

In our study, response rates after using 3 chemotherapy cycles for patients with stages III and IV disease were 64.8% and 55.7% respectively. There was a difference of response levels between stages T and N with p < 0.05. After doing a study on neo- adjuvant Paclitxel and Cisplatin regimen on patients with head and neck squamous cell carcinoma at stage IV, Stefano (2011) reported a response rate after 3 chemotherapy cycles of 74.4% for this stage. The author thought that his response rate was higher than that in some other studies due to more chemotherapy cycles used and higher dose for Paclitaxel on his study. Designation of surgery after 3 chemotherapy cycles by disease’s stage

After 3 neo-adjuvant TC cycles, 66 patients were designated to receive surgery, accounting for 52.8%. So, pre-operative neo-adjuvant chemotherapy significantly contributed to reduce sizes of tongue tumor and cervical nodes to make surgery more easy. In 2003, Licitra reported his study on 195 with oral squamous cell carcinoma, study’ result showed that neo-adjuvant chemotherapy helped reduce mandibulotomy rate [83]. Post-treatment cell degeneration

According to Zhong, patient-group with a good response on histopathology, that is only below 10% of cancer cells remained on their specimens, had overall and progression- free survivals higher significantly than those in poor-response group. Among 63 operated patients, 9 people had no cancer cell on their post-operative specimens, accounting for 14.3%. However, this result didn’t absolutely reflect histopathological response rate of the regimen because we didn’t do any re-biopsies for patient-group treated by post- chemotherapy radiation. Our study result was different from results of other authors, this

44

was due to our study only implemented on tongue squamous cell carcinoma, but not on other sites in the oral cavity. 4.2.2. Side effects 4.2.2.1. Side effects on hematology, liver and kidneys

Chemotherapy drugs didn’t only affect to cancer cells, but also normal cells of the body, especially cells having fast division speeds such as cells lining the digestive tract, hair cells, red blood cells, and white blood cells. This factor affected to patient’s treatment course and life quality, patients may be even died due to chemotherapy drugs. Side effects on hematology Low hemoglobin

Among 375 patients treated by chemotherapy, 129 people got grade-1 low hemoglobin (34.4%), 48 patients had grade-2 low hemoglobin (12.8%). When doing a comparision with other studies, which also used TC regimen or other 2-drug regimens or even 3-drug TCF regimens, results were similar.

Rajesh et al (2018) also studied 70 patients with stage T4 oral cancer, 56 people were treated by TC regimen, his result showed that only 2 patients had low hemoglobin at grade 3 or 4 (3.6%).

Stefano et al (2011) studied 43 patients with recurrent and metastatic head and neck cancer at stage IV (M0) from January, 1999 to December, 2002 by neo-adjuvant TC chemotherapy regime. After 3 cycles, 10 patients had low hemoglobin at grades 1 and 2 (23.3%), and no patient had low hemoglobin at grade 3 or 4. Therefore, TC regime helped reduce side effect of low hemoglobin. Leukopenia

Before treament, all patients had normal leukocyte and granulocyte counts, but during taxane and cisplatin combination regimen, grade-3 leukopenia occured on 91/375 cycles, accounting for 24.3%. Grade-4 leukopenia rate was 9.3%. Grade-3 leukopenia rates on courses I, II and III were 29.6%; 20.8% and 22.4 respectively. Grade-4 leukopenia rates on courses I, II and III were 9.6%; 10.4% and 8.0% respectively. Leukopenia rates at grades 3 and 4 were 25.3% and 24.8% respectively (caculated by 375 cycles).

Gibson (2005) stated that TC regimen had a lower side effect of leukopenia compared to that of CF regimem. So, leukopenia rate at our patient-group treated by TC regimen was similar to results of other author around the world, and was lower than CF patient- group. Thrombocytopenia

In our study, thrombocytopenia rate after 3 cycles was 14.1% (rates of patient with respectively, no thrombocytopenia were 13.9% and 0.2% stages 1 and 2 thrombocytopenia patient was at stage 3 or 4). Thrombocytopenia rate by each cycle: cycle 1 (12.8%), cycle 2 (15.2%), cycle 3 (13.6%).

Another study by Basaran (2013), a study on using TC regimen on 50 patients with recurrent and metastatic recurrent and metastatic head and neck cancer, showed that

45

thrombocytopenia condition was uncommon, it mainly occured at grades 1 and 2 (3.9% and 1% respectively), both thrombocytopenia rates at grades 3 and 4 were 1%. Gibson reported that rates of thrombocytopenia patient at grades 3 and 4 treated by TC regimen were 3% and 1% respectively. When comparing with CF, TC regimen had fewer thrombocytopenia. Thus, TC regimen also showed little side effect on thrombocytopenia, if any, it mainly occured at mild level, grades 1 and 2. Toxicities on liver and kidneys

TC regimen rarely caused elevated liver enzymes. In our study, grade-II elevated SGOT was only seen in coruse I with a rate of 0.8%. Most pts had grade-I elevated SGOT.

Cisplatin caused a severe accumulation of side effects on the kidneys. However, our result showed that there was no patient with elevated creatinine level at grades 2, 3 and 4. Grade 1 elevate creatinine level were 2.4%, 4.0% and 7.2% at courses 1, 2 and 3 respectively. Foreign authors also reported similar results. According to Stefano et al. (2011), TC regimen rarely caused side effects on liver and kidneys, there were no patient with elevated creatinine or liver enzyme level at grades 3 and 4. In general, side effects on hematology, liver and kidneys were few, no patient had life-threatening side effects. 4.2.2.1. Other side effects Vomiting and nausea

In the treatment regimen, antiemetic was designated during chemotherapy and for post-chemotherapy prophylaxis. Our result showed that rates of patients having grades I, II and III nausea were 31.2%; 20%; 21.6% respectively; no patient had a grade-4 nausea. Rate of patients having grades I, II and III vomiting were 19.2%; 14.4%; 17.6% respectively; no patient had a grade-4 vomiting. Myalgia

Myalgia was often associated with a treatment using paclitaxel. However, this condition was usually mild. As in Adamo’s study (2003), only 5.8% of patients appeared this condition and all of them had grade-2 myalgia. Gibson’s study result (2005) showed that there was no patient with grades 3 and 4 myalgia in total of 108 patients treated by TC regimen. Our result was similar: myalgia condition mainly occured at grades I and II, accounting for 6.4% and 1.6%, respectively. Side effects on the peripheral nervous system

Side effects on the peripheral nervous system mainly occured at grades I and II, accounting for 32.8% and 4.8% respectively. There was patient with grade III or IV side effects. Stefano’s study result also showed that rate of patients having side effects on peripheral nervous system was 11.6%, of which there were only 2 patients with grade 3 side effects and no patient had grade 4 side effects. In Gibson’s study, there was no patients having side effects on the peripheral nervous system at grade 4, while grade 3 rate was 5%.

46

These side effects were often associated with a treatment using paclitaxel. Patients were advised something about lifestyle to minimize these effects, such as keeping warm the body, avoiding exposure to cold temperatures, including refrigerators and air conditioners, drinking warm water, and using protective equipment. 4.3. Overall survival Overall survival

In our study including 123 patients, 1-year, 2-year, 3-year, 4-year and 5-year overall survivals were 78.4%; 60.2%; 46.5%; 37.2% and 24.1% respectively. According to Stefano’s study on neo-adjuvant TC chemotherapy regimen, average OS was 24 months, patient rates having 3-year and 5-year overall survivals were 37% and 26%, respectively. Vokes’s study result showed that 2-year and 3-year overall survival rates were 77% and 70%, respectively after neo-adjuvant treatment by palitaxel combined to carboplatin by week for 69 patients with recurrent and metastatic head and neck cancer in situ.

When doing a comparision with other 2-drug regimens, such as CF regimen, overall survival also showed similar results. Le Van Quang (2013) studied neo-adjuvant CF regimen, and reported that 1-year, 2-year, 3-year, 4-year and 5-year overall survivals were 75.2%, 57.5%, 45.2%, 39, 2% and 22.4% respectively. 4.4. EXPRESSION RATES OF MARKERS P53, EGFR AND HER2 AND SOME FACTORS RELATED TO PROGNOSIS OF TONGUE CANCER 4.4.1. Expression rates of markers p53, EGFR and Her2 Expression rate of marker EGFR and correlation between it and pathological characteristics

Our result showed that among 125 patients, 46 people had EGFR-positive expressions, accounting for 36.8%. There was a correlation between EGFR expression status and stage T, disease stage with p = 0.039 and p = 0.049. There was no correlation between EGFR expression and age, gender, nodal metastasis, histological grade, and response in our study. When comparing to other authors, EGFR-positive expression rate ranged from 35% to 60%, depending on studies. Xia’s study showed no correlation between immunohistochemistry expression of EGFR with stage T (p > 0.21), there were however a correlation between it with nodal metastasis and distant metastasis. Expression rate of marker Her2

Expression rate of marker Her2 varied widely between different studies. Hanken et al., when studying 196 oral-cancer patients, found that 2% of patients had Her2-positive. However, Xia et al. (1999) showed that 36% of patients had Her2-positive in his study. Similarly, the study of Chen et al. (2003) showed that 40.7% of patients had Her2-positive . In our study, this rate was 4.8%. The reason for such differences may be due to sample sizes of the authors were not large enough and materials of the studies were different.

We found that there was no correlation between Her2 expression status and age, gender, stage T, disease’s stage, histological grade. Our response status was similar to Chen’s result.

47

Expression rate of marker p53

that 37% of the patients

In our study, rate of patients having p53-positive immunohistochemistry was 33.6%. Temam found in his study were positive for p53 immunohistochemistry. Author Perrone also gave a similar result, but slightly higher (45%).

We found that there was no correlation between p53 expression and gender, stage T, nodal metastasis, disease’s stage, histological grade, response status. Perrone also asserted that there was no correlation between above factors with stage T, nodal metastasis. 4.4.2. Some factors related to prognosis of tongue cancer at stages III and IV Overall survival by some factors

We analyzed overall survival by stage T. Our result showed that survival rates of patient with stages T2 and T3 disease were 39.4% and 6.5% respectively, and both of them were higher than that in stage-4 group. If nodal metastasis wasn’t appeared, prognosis was good, but when patients had nodal metastasis, their prognosis was much worse and 5-year survival rate was halved. In our study, 5-year survival rate in groups with and without clinical nodal metastasis were 35.1% and 10.0%, respectively.

In the study, 5-year survival rate of stage-III patients was 48.1%, much higher than that in stage IV group (7.9%). When comparing 5-year survival rate by gender, no difference was found. OS difference between groups below and over 50 years was not statistically significant with p > 0.05. Group having responses after neo-adjuvant chemotherapy had a 5-year survival rate of 36.7%, higher than that in non-response group (11.6%).

Overall survival by treatment method: average OS of surgical and radiotherapy groups after neo-adjuvant chemotherapy were 42.32 and 30.03 months respectively, and 5- year survival rates were 44.4% and 29.0% respectively. The difference was statistically significant with p = 0.005. Thus, neo-adjuvant chemotherapy helped increase rate of patient who received surgical intervention, the group had a longer overall survival. Overall survival by immunohistochemistry

Overall survival of EGFR-positive group was shorter than that negative group, the difference was statistically significant with p = 0.016. In EGFR-positive group, average overall survival was 29.1 months, lower than that in negative group (40.2 months). However, we found that Her2 and p53 did not affect to overall survival with p = 0.739 and p = 0.277 respectively.

A study of Xia et al. showed that both EGFR and Her2 affectd to overall survival. Chen et al. suggest that EGFR expression status affected to overall survival, particularly, EGFR- positive group had a shorter overall survival than that in negative group with p = 0.001. However, Her-2 expression status did not affect to overall survival, with p = 0.928.

CONCLUSION

48

Through a study on 125 patients with stages III and IV (M0) disease treated by neo- adjuvant TC regimen at K hospital from 1/2012 to 10/2016, we made some following conclusions:

3. Response and side effects statuses - After 3 cycles, complete and partial response rates accounted for 14.4% and 44% respectively; non-remission rate was 30.8%; progressive patients accounted for 6.8 %. - Low hemoglobin was mainly occurred grades 1 and 2. There was no patient with low

hemoglobin at grade 3 or 4.

- Rates of patient with grade-3 leukopenia at courses I, II and III were 28%; 24.8% and 23.2% respectively. While, rates of patient with grade-4 leukopenia courses I, II and III were 22.4%; 26.4% and 25.6% respectively.

- Vomiting and nausea mainly occured at grades 1 and 2. - Myalgia and peripheral neuropathy complications mainly occured at grades 1 and 2.

4. Expression rates of markers p53, EGFR and Her2 and some factors related to overall

survival (OS)

- Average OS was 36.48 ± 2.23 months. 5-year overall survival rate was 24.1%. - After neo-adjuvant chemotherapy, average OS of surgical patient group was higher

than that of radiotherapy group (42.32 vernus 30.03 months).

- EGFR-positive expression rate was 36,8%. There was a correlation between EGFR

expression status and stage T and disease stage.

- Her2-positive expression rate was 4.8%. There was a correlation between Her2

expression status and nodal metastasis status N.

- P53-positive expression rate was 33.6%. There was no correlation between p53 expression status and gender, stage T, nodal metastasis status, disease’s stage, histological grade, response status.

- Stage T, nodal metastasis status, disease’s stage, response and expression statuses were

factors affacting to overall survival.

SUGGESTIONS - TC chemotherapy regimen should be used before surgical treatment or radiotherapy to

improve treatment efficacy for patients with stages III and IV (M0) tongue-cancer.

- Test of immunohistochemistry expression of EGFR should be designated during

treatment of tongue cancer at stages III and IV (M0).