Khóa luận tốt nghiệp ngành Y đa khoa: Nhận xét tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng tại Bệnh viện Bạch Mai

Chia sẻ: Chuheo Dethuong25 | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:67

Thêm vào BST

Báo xấu

39
lượt xem 6
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Khóa luận được nghiên cứu với mục tiêu nhằm mô tả một số đặc điểm lâm sàng – cận lâm sàng và tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng tại Bệnh viện Bạch Mai. Mô tả mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với một số đặc điểm lâm sàng – cận lâm sàng trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng tại Bệnh viện Bạch Mai.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp ngành Y đa khoa: Nhận xét tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng tại Bệnh viện Bạch Mai

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC VŨ THỊ NHUNG NHẬN XÉT TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN KRAS, NRAS, BRAF TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA HÀ NỘI - 2018
LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, em xin chân thành cảm ơn TS. Nguyễn Thuận Lợi và ThS. Huỳnh Thị Nhung là người hướng dẫn đã tận tình giúp đỡ, truyền đạt kiến thức cũng như kinh nghiệm quý báu giúp em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp. Trong quá trình nghiên cứu, các thầy cô đã luôn hỗ trợ và tạo mọi điều kiện tốt nhất để em thực hiện tốt đề tài và khóa luận này. Em xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy cô đang công tác tại Khoa Y – Dược, đặc biệt em xin chân thành cảm ơn PGS. TS. Lê Thị Luyến là chủ nhiệm bộ môn liên chuyên khoa và Ban lãnh đạo Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, đặc biệt GS. TS. Mai Trọng Khoa, PGS. TS. Trần Đình Hà và PGS. TS. Phạm Cẩm Phương cùng toàn thể các bác sĩ và điều dưỡng trong Trung tâm, đã luôn quan tâm, tạo điều kiện thuận lợi cho em trong quá trình thực hiện luận án. Em cũng xin cảm ơn toàn thể thầy cô, anh chị, các nghiên cứu viên của Đơn vị Gen - Trung Tâm YHHN và Ung bướu Bệnh Viện Bạch Mai đã giúp đỡ em trong quá trình thu thập số liệu phụ vụ cho nghiên cứu. Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn vè và người thân đã quan tâm, động viên tinh thần trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn tốt nghiệp. Tuy nhiên, vì kiến thức chuyên môn còn hạn chế và bản thân còn thiếu nhiều kinh nghiệm thực tiễn nên nội dung của khóa luận không tránh khỏi thiếu xót, em rất mong nhận sự góp ý để khóa luận này được hoàn thiện hơn. Hà Nội, ngày 25 tháng 4 năm 2018 Vũ Thị Nhung
U MỤC LỤC VN ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................. 1 CHƢƠNG 1- TỔNG QUAN TÀI LIỆU....................................................................... 3 1.1. TỔNG QUAN VỀ UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG. .................................... 3 y, 1.1.1. Giới thiệu chung .......................................................................................... 3 ac 1.1.2. Các yếu tố nguy cơ của ung thư đại trực tràng ............................................ 3 m 1.1.3. Chẩn đoán giai đoạn ung thư đại trực tràng................................................. 5 1.1.4. Chẩn đoán mô bệnh học ung thư đại trực tràng ........................................... 8 ar 1.1.5. Các chất chỉ điểm u thường dùng ................................................................ 9 Ph 1.1.6. Điều trị trong ung thư đại trực tràng .......................................................... 10 1.2. TỔNG QUAN VỀ CÁC GEN KRAS, NRAS, BRAF TRONG UNG THƢ d ĐẠI TRỰC TRÀNG ................................................................................................. 13 an 1.2.1. Con đường tín hiệu MAPK (Mitogen activated protein kinase) trong ung thư đại trực tràng ..................................................................................................... 13 ne 1.2.2. Đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF trong ung thư đại trực tràng. .............. 14 1.2.3. Tình hình nghiên cứu đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF ở Việt Nam ...... 15 ici CHƢƠNG 2 – ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................... 17 ed 2.1. ĐỐI TƢỢNG, ĐỊA ĐIỂM, THỜI GIAN NGHIÊN CỨU .......................... 17 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................................ 17 M 2.1.2. Địa điểm nghiên cứu .................................................................................. 17 of 2.1.3. Thời gian nghiên cứu ................................................................................. 17 2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................................................. 17 ol 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ................................................................................... 17 ho 2.2.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu ........................................................... 17 2.2.3. Nội dung nghiên cứu.................................................................................. 18 Sc 2.2.4. Phương pháp thu thập số liệu..................................................................... 23 2.2.5. Xử lý số liệu ............................................................................................... 23 @ 2.2.6. Đạo đức trong nghiên cứu.......................................................................... 23 CHƢƠNG 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.................................................................. 24 ht 3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG – CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH rig NHÂN UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG ................................................................ 24 3.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ............................................... 24 py Co PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark
U 3.1.2. Vị trí khối u nguyên phát ........................................................................... 25 VN 3.1.3. Lý do vào viện ........................................................................................... 25 3.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng .............................................................................. 26 3.1.5. Giai đoạn bệnh và tình trạng di căn xa ...................................................... 27 y, 3.2. TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN KRAS, NRAS, BRAF CỦA BỆNH ac NHÂN UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG ................................................................ 28 m 3.2.1. Tỷ lệ đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF .................................................... 28 3.2.2. Tỷ lệ các dạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF ..................................... 29 ar 3.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN KRAS, NRAS, Ph BRAF VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG – CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG .................................................... 31 d 3.3.1. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với đặc an điểm về tuổi và giới tính .......................................................................................... 31 3.3.2. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với đặc ne điểm khối u đại trực tràng ....................................................................................... 32 3.3.3. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với xét ici nghiệm CEA và CA19-9 trong huyết thanh ............................................................ 33 ed 3.3.4. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với giai đoạn bệnh và tình trạng di căn xa ............................................................................ 34 M CHƢƠNG 4 – BÀN LUẬN .......................................................................................... 35 of 4.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG – CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG ................................................................ 35 ol 4.1.1. Đặc điểm phân bố nhóm tuổi và giới tính ................................................. 35 ho 4.1.2. Vị trí khối u nguyên phát ........................................................................... 36 4.1.3. Lý do vào viện ........................................................................................... 36 Sc 4.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng .............................................................................. 37 4.1.5. Giai đoạn bệnh và tình trạng di căn xa ...................................................... 38 @ 4.2. TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN KRAS, NRAS, BRAF CỦA BỆNH NHÂN UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG ................................................................ 39 ht 4.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN KRAS, NRAS, rig BRAF VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG – CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG .................................................... 40 py Co PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark
U 4.3.1. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với đặc điểm VN tuổi và giới tính ....................................................................................................... 41 4.3.2. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với đặc điểm khối u đại trực tràng ....................................................................................... 42 y, 4.3.3. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với xét ac nghiệm CEA và CA19-9 trong huyết thanh ............................................................ 43 m 4.3.4. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với giai đoạn bệnh và tình trạng di căn................................................................................. 43 ar KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..................................................................................... 45 Ph TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1. MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU d PHỤC LỤC 2. DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU an ne ici ed M of ol ho Sc @ ht rig py Co PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark
U DANH MỤC HÌNH VN Hình 1. Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) và con đường tín hiệu MAPK ..... 14 Hình 2. Vị trí khối u đại trực tràng nguyên phát ............................................................ 25 y, Hình 3. Lý do vào viện của bệnh nhân .......................................................................... 25 Hình 4. Phân loại giai đoạn bệnh ung thư đại trực tràng ............................................... 27 ac Hình 5. Tỷ lệ các dạng đột biến gen KRAS theo vị trí phát hiện ................................... 29 Hình 6. Tỷ lệ các dạng đột biến gen NRAS theo vị trí phát hiện ................................... 29 m Hình 7. Tỷ lệ các dạng đột biến gen BRAF theo vị trí phát hiện ................................... 30 ar Ph DANH MỤC BẢNG Bảng 1. Phân loại của Dukes cải tiến (Astler – Coller) ................................................... 6 d Bảng 2. Phân chia giai đoạn theo hệ thống TNM của AJCC ........................................... 7 an Bảng 3. Phân tích kết quả đột biến gen KRAS .............................................................. 20 Bảng 4. Phân tích kết quả đột biến gen NRAS .............................................................. 22 ne Bảng 5. Phân tích kết quả đột biến gen BRAF .............................................................. 23 Bảng 6. Đặc điểm chung của bệnh nhân ........................................................................ 24 ici Bảng 7. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân ............................................................. 26 Bảng 8. Các vị trí di căn xa của ung thư đại trực tràng.................................................. 28 ed Bảng 9. Tỷ lệ phát hiện đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF ........................................... 28 Bảng 10. Các loại đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF theo vị trí phát hiện .................... 30 M Bảng 11. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với tuổi và giới tính .......................................................................................................................... 31 of Bảng 12. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với đặc điểm khối u đại trực tràng ....................................................................................................... 32 ol Bảng 13. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với xét ho nghiệm CEA và CA19-9 trong huyết thanh ................................................................... 33 Bảng 14. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với giai đoạn Sc bệnh và di căn xa ............................................................................................................ 34 @ ht rig py Co PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark
U DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT VN STT Từ ắ T n T n An T nT n V 1 CA 19-9 Cancer Antigen 19-9 háng nguyên ung thư biểu y, 2 CEA Carcinoembryonic Antigen mô phôi Chụp c t lớp vi tính ac 3 CT Computed Tomography 4 DNA Deoxyribonucleic Acid Yếu tố tăng trưởng biểu bì m 5 EGF Epidermal Growth Factor Epidermal Growth Factor Thụ thể yếu tố tăng trưởng ar 6 EGFR Receptor biểu bì The Food and Drug Cục quản lý Thực phẩm và Ph 7 FDA Administration Dược phẩm Hoa Kỳ Formalin-Fixed Paraffin- Mô cố định formalin vùi 8 FFPE d Embedded parafin an Mitogen-Activated Protein 9 MAPK Kinase 10 MRI Magnetic resonance imaging Chụp cộng hưởng t 11 mTOR ne Mammalian Target of Rapamycin ici Positron Emission Chụp xạ hình c t lớp 12 PET/CT Tomography/ Computed ed Positron Tomography 13 PI3K Phosphotidylinositol–3 Kinase M Phosphatase And Tensin 14 PTEN Homolog of Khối u - Hạch vùng – Di căn 15 TNM Tumor - Nodule - Metastasis xa ol 16 UTĐTT Ung thư đại trực tràng ho Vascular Endothelial Growth Yếu tố phát triển nội mô 17 VEGF Sc Factor mạch máu @ ht rig py Co PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark
U ĐẶT VẤN ĐỀ VN Ung thư đại trực tràng là một trong những ung thư phổ biến trên thế giới. Hàng năm, hơn một triệu người được chẩn đoán ung thư đại trực tràng và đây là nguyên nhân y, xếp thứ tư gây ra tử vong do ung thư trên thế giới [48]. Theo GLOBOCAN 2012, Việt Nam có khoảng 8800 trường hợp mới m c và dự kiến đến năm 2020 có khoảng hơn ac 11000 trường hợp/ năm [49]. Chẩn đoán sớm và lựa chọn phác đồ điều trị đúng sẽ giúp m tăng khả năng sống sót của bệnh nhân. Hiện nay, các phương pháp điều trị ung thư đại ar trực tràng bao gồm phẫu thuật, xạ trị, hóa chất và điều trị đích. Tuy nhiên, phẫu thuật, điều trị hóa chất và xạ trị đơn thuần có hiệu quả ở giai đoạn sớm của bệnh nhưng lại Ph kém hiệu quả hơn ở những giai đoạn tiến triển. Trong những năm gần đây, phương pháp điều trị đích sinh học bao gồm các d an kháng thể đơn dòng g n với yếu tố phát triển nội mô mạch máu (VEGF - vascular endothelial growth factor) và thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR - epidermal ne growth factor receptor) đã cải thiện đáng kể kết quả điều trị ở những bệnh nhân m c ung thư đại trực tràng [34]. Các thuốc điều trị đích ức chế thụ thể EGFR (cetuximab, ici panituximab) ra đời đã được chứng minh có hiệu quả trong điều trị ung thư đại trực ed tràng. Sử dụng riêng lẻ hoặc kết hợp những thuốc này với các phác đồ hóa trị chuẩn đã cải thiện thời gian sống sót trung bình ở những bệnh nhân ung thư đại trực tràng [97, M 98]. Sự kích hoạt EGFR bằng các chất g n đóng vai trò chủ chốt gây ra sự tăng sinh tế bào, tăng sinh mạch máu, di căn và ức chế sự chết theo chương trình (apotosis) thông of qua các hệ thống tín hiệu RAS/RAF/MAPK và PI3K/AKT/m-TOR. Các đột biến các ol gen KRAS, NRAS, BRAF ở hạ lưu thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì sẽ hoạt hóa các ho con đường tín hiệu độc lập với thụ thể. Do đó, các đột biến gen này sẽ làm cho khối u kém hoặc không đáp ứng với các thuốc ức chế EGFR. Như vậy, xét nghiệm đột biến Sc gen KRAS, NRAS, BRAF có vai trò rất quan trọng và cần thiết để lựa chọn phác đồ điều trị ban đầu phù hợp nhất cho bệnh nhân, t đó nâng cao hiệu quả điều trị, chất lượng @ sống của bệnh nhân và tránh chi phí điều trị không cần thiết. Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu các đột biến gen KRAS, NRAS, ht BRAF. Tuy nhiên, tại Việt Nam, gen KRAS và BRAF đã được triển khai thực hiện rig thường quy ở một số bệnh viện lớn, gen NRAS bước đầu được triển khai và mới có tác giả Trịnh Lê Huy nghiên cứu trên 39 bệnh nhân UTĐT được điều trị tại khoa Ung py Co 1 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark
U bướu và Chăm sóc giảm nhẹ Bệnh viện Đại học Y Hà Nội nhưng không phát hiện được VN trường hợp nào có đột biến NRAS. Qua tìm hiểu và phân tích tình hình nghiên cứu trên thế giới và tại Việt Nam, y, chúng tôi thấy các gen KRAS, NRAS, BRAF là những dấu ấn sinh học rất có ý nghĩa trong điều trị ung thư đại trực tràng. Do đó, chúng tôi tiến hành đề tài “Nhận xét tình ac trạn đột bi n gen KRAS, NRAS, BRAF trên b n n ân un ƣ đại trực tràng tại m B nh vi n Bạch Mai” với hai mục tiêu sau: ar 1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng – cận lâm sàng và tình trạng đột biến gen Ph KRAS, NRAS, BRAF trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng tại Bệnh viện Bạch Mai. 2. Mô tả mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với một số đặc điểm lâm sàng – cận lâm sàng trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng tại d an Bệnh viện Bạch Mai. ne ici ed M of ol ho Sc @ ht rig py Co 2 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark
U CHƢƠNG 1 VN TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. TỔNG QUAN VỀ UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG. y, 1.1.1. Giới thi u chung ac Ung thư đại trực tràng là ung thư nguyên phát t đại tràng hoặc trực tràng và được gọi tên tùy thuộc vào vị trí xuất hiện của ung thư. Tùy thuộc vào vị trí khối u trên m khung đại tràng hay trực tràng cùng mức độ lan rộng của khối u sang các tạng hay các ar cơ quan khác (di căn) sẽ biểu hiện những triệu chứng khác nhau. Các triệu chứng Ph thường gặp nhất là có máu trong phân, thay đổi thói quen đại tiện, thay đổi khuôn phân, đau vùng hạ vị, cảm giác đi ngoài không hết phân, mệt mỏi, sút cân.... Tuy nhiên, các triệu trứng này không đặc hiệu, có thể gặp trong nhiều bệnh khác nhau. d an Ung thư đại trực tràng là loại ung thư phổ biến thứ ba ở nam giới (sau ung thư phổi, ung thư tiền liệt tuyến) và đứng thứ hai ở nữ giới. (chỉ sau ung thư vú) [31]. Hàng ne năm, hơn một triệu người được chẩn đoán ung thư đại trực tràng và đây là nguyên nhân xếp thứ tư gây ra tử vong do ung thư trên thế giới [48]. Ở những nước phát triển, bệnh ici khá phổ biến (chiếm 55% trường hợp), nhưng lệ m c và tỷ lệ tử vong giữ ổn định và có ed xu hướng giảm nhẹ, tuy nhiên ở những nước có thu nhập thấp và trung bình tỷ lệ này ngày càng tăng nhanh chóng. Theo dữ liệu của GLOBOCAN 2012, Việt Nam có M khoảng 8800 trường hợp mới m c, gần 6000 trường hợp tử vong và dự kiến đến năm 2020 có khoảng hơn 11000 trường hợp mới m c/ năm [49]. of 1.1.2. Các y u tố n uy cơ của un ƣ đại trực tràng ol Hiện nay, vẫn còn nhiều tranh cãi về nguyên nhân chính xác gây ra bệnh ung ho thư đại trực tràng, tuy nhiên có một số yếu tố làm tăng khả năng hình thành và phát triển bệnh đã được nghiên cứu trong nhiều thập kỉ qua. Sc 1.1.2.1. Yếu tố lối sống và dinh dưỡng Hơn 75 – 95% người m c ung thư đại trực tràng có rất ít hoặc gần như không @ liên quan đến những nguy cơ về di truyền [41, 104]. Các yếu tố nguy cơ bao gồm tuổi cao, giới tính nam [41] và các yếu tố khác liên quan tới lối sống và chế độ dinh dưỡng ht như ăn nhiều chất béo, ăn thịt đỏ, thực phẩm đóng hộp, uống rượi, hút thuốc lá, ít hoạt rig động thể chất [39, 104]. Thực phẩm nhiều mỡ, thịt động vật làm tăng hàm lượng acid mật và thúc đẩy các vi khuẩn trong lòng ruột phát triển, đặc biệt là các vi khuẩn yếm py khí như Clostridia. Acid mật dưới tác dụng của các vi khuẩn này sẽ biến đổi thành các Co 3 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark
U chất chuyển hóa có khả năng tác động tới sự phân chia và sinh sản của các tế bào ruột. VN Những người uống rượu nhiều có nguy cơ ung thư đại trực tràng cao hơn 60% so với những người không uống rượu hoặc uống rất ít [58]. Và khoảng 10% trường hợp m c bệnh liên quan đến việc thiếu hoạt động thể lực hằng ngày [68]. y, 1.1.2.2. Tuổi ac Tuổi là một yếu tố quan trọng làm phát triển ung thư đại trực tràng. Khoảng m 90% các trường hợp mới m c được chẩn đoán ở những bệnh nhân trên 50 tuổi với độ tuổi trung bình là 69 tuổi [56], ngoài ra, tỷ lệ m c bệnh cũng tăng dần theo độ tuổi ở ar bất kì giới tính hay chủng tộc nào và tỷ lệ này gần gấp đôi ở độ tuổi t 40 dến 80 [84]. Ph Vì vậy, các biện pháp sàng lọc được khuyến cáo b t đầu t độ tuổi 50 đến 75 có thể đem lại nhiều lợi ích đáng kể [30]. d 1.1.2.3. Các tổn thương tiền ung thư an Các polyp đại trực tràng là tiền thân của ung thư đại trực tràng [102]. Có nhiều loại polyp như polyp tuyến, polyp tăng sản, polyp loạn sản phôi. Trong đó, các polyp ne tuyến được chia làm ba loại dựa theo đặc tính mô học: polyp tuyến thường là những polyp có cuống, vi thể có những cấu trúc nhung mao 50% ici cấu trúc nhung mao; polyp tuyến ống nhung mao có 25-50% nhung mao. Khả năng ác ed tính hóa phụ thuộc vào kích thước và bản chất mô bệnh học của polyp, các polyp có kích thước dưới 1cm hiếm khi ung thư hóa [14, 92]. Trong các loại polyp tiền ung thư, M polyp tuyến và những polyp tuyến tiến triển (advanced adenomatous polyps – là những of polyp có kích thước trên 1cm có thể có cấu trúc nhung mao hoặc loạn sản nặng làm tăng tỷ lệ m c ung thư đại trực tràng ở những người cao tuổi [70, 80]. Thực tế, so với ol những người trong độ tuổi 40 – 49 tuổi, polyp tuyến và polyp tuyến tiến triển ở người ho trong độ tuổi 70 – 75 có tỷ lệ gần gấp đôi [59, 70, 94]. Viêm loét đại trực tràng và bệnh Crohn cũng là những tổn thương tiền ung thư Sc được nghiên cứu trong nhiều năm. Ung thư đại trực tràng được Crohn và Rosenberg công nhận lần đầu tiên là một biến chứng của viêm loét đại tràng vào năm 1925 [40]. @ Bệnh Crohn cũng được nghiên cứu, xác định là một yếu tố nguy cơ làm tăng tỷ lệ m c ung thư đại trực tràng [33]. Weedon và cộng sự [105] đã báo cáo có 8 bệnh nhân m c ht ung thư đại trực tràng trong số 449 bệnh nhân bị bệnh Crohn, khoảng 1,2% (tức là rig nguy cơ cao hơn 20 lần so với nhóm chứng). Tương tự, Gyde và cộng sự [51] đã mô tả nguy cơ m c bệnh tăng xấp xỉ 4 lần ở bệnh nhân bị bệnh Crohn. Ở châu Á, bệnh Crohn py Co 4 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark
U ngày càng tăng lên thì ung thư đại trực tràng được phát hiện với tỷ lệ cao, đặc biệt là VN vùng trực tràng và hậu môn [54]. 1.1.2.4. Yếu tố di truyền Yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng đối với sự phát sinh và phát triển ung y, thư đại trực tràng. Với những người có t hai người trở lên trong gia đình thuộc họ ac hàng đời thứ nhất (first-degree relatives – như cha mẹ, anh chị em ruột hoặc con) có m nguy cơ m c bệnh cao gấp 2 – 3 lần so với người không có tiền sử gia đình và nhóm này chiếm khoảng 20% các trường hợp [77]. Một số hội chứng di truyền liên quan đến ar nguy cơ m c bệnh, trong đó phổ biến nhất là ung thư đại trực tràng di truyền không có Ph polyp (HNPCC: hereditary nonpolyposis colorectal cancer hay Hội chứng Lynch) xuất hiện ở khoảng 3% người bị ung thư đại trực tràng [41]. Các hội chứng khác liên quan d chặt chẽ đến ung thư đại trực tràng bao gồm hội chứng Gardner và đa polyp đại trực an tràng gia đình (FAP: familial adenomatous polyposis) [62]. Nếu m c các hội chứng này thì khả năng cao sẽ m c bệnh và chiếm khoảng 1% các trường hợp [52]. 1.1.3. Chẩn đoán a đoạn un ne ƣ đại trực tràng Xác định sớm và chính xác giai đoạn bệnh rất quan trọng và cần thiết, t đó có ici thể phương hướng điều trị thích hợp và tiên lượng bệnh. Chẩn đoán giai đoạn dựa vào ed các phương tiện chẩn đoán hình ảnh như chụp X-quang ngực, siêu âm ổ bụng, chụp c t lớp vi tính ổ bụng và lồng ngực, chụp cộng hưởng t , xạ hình xương… và gần đây nhất M là PET/CT với độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn hẳn các phương pháp chẩn đoán như of CT và MRI [43].  Phân loạ a đoạn của Dukes ol Năm 1932, Cuthbert Esquire Dukes lần đầu tiên đưa ra hệ thống phân loại giai ho đoạn cho ung thư trực tràng bao gồm 4 giai đoạn: - Giai đoạn A: khối u xâm lấn tới lớp cơ, còn giới hạn ở thành trực tràng, chưa Sc di căn hạch. - Giai đoạn B: khối u xâm lấn thanh mạc tới tổ chức xung quanh nhưng chưa di @ căn hạch. - Giai đoạn C: có di căn hạch. ht - Giai đoạn D: có di căn xa. rig Tiếp đó, hệ thống phân loại này đã được áp dụng rộng rãi và được nhiều tác giả cải tiến. Năm 1967 Turnbull R.B.D cải tiên phân loại Dukes thành 4 giai đoạn, áp dụng py Co 5 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark
U cho cả ung thư trực tràng và đại tràng [96]. Năm 1954 Astler V.B và Coller F.A. cải VN tiến Hệ thống phân loại Dukes chi tiết hơn [25]. ng 1. Phân loại của Dukes c i tiến (Astler – Coller)[25] y, G a đoạn Tình trạng khối u ac A Khối u còn giới hạn ở niêm mạc ruột m B1 Khối u xâm lấn tới lớp cơ nhưng chưa qua lớp thanh mạc, ar chưa di căn hạch. Ph B2 Khối u xâm lấn qua lớp thanh mạc, chưa di căn hạch. C1 Khối u giai đoạn B1, có di căn hạch. d Khối u giai đoạn B2, có di căn hạch. an C2 D Có di căn xa.  ne Phân loạ a đoạn theo h thống TNM. ici Hệ thống phân chia giai đoạn phổ biến nhất là hệ thống TMN của hiệp hội ung thư Hoa ỳ năm 2010 (AJCC) dựa trên 3 yếu tố: T (tumor) – khối u, N (node) – hạch, ed M (metastasis) - di căn xa. M T - K ố u n uy n p á Tx: Không thể đánh giá khối u nguyên phát. of T0: Không có bằng chứng của khối u nguyên phát. Tis: Ung thư tại chỗ. Tế bào ung thư chỉ được tìm thấy trong lớp niêm mạc và ol lớp hạ niêm mạc. ho T1: Khối u xâm nhập vào lớp dưới niêm mạc. Sc T2: Khối u đã phát triển đến lớp cơ nằm phía dưới của lớp dưới niêm mạc. T3: Khối u đã phát triển xuyên qua lớp cơ vào trong lớp thanh mạc. T4: Khối u xâm lấn trực tiếp vào cơ quan khác hoặc cấu trúc kế cận và/hoặc @ thủng phúc mạc tạng. ht T4a: Khối u đã phát triển vào trong bề mặt của phúc mạc tạng. T4b: Khối u đã xâm lấn trực tiếp hoặc dính trực tiếp vào cơ quan kê cận. rig N - Hạch vùng py Nx: hông đánh giá được hạch di căn. Co 6 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark
U N0: Không có hạch di căn hạch vùng. VN N1: Di căn 1-3 hạch vùng: N1a: Di căn 1 hạch vùng. y, N1b: Di căn 2-3 hạch vùng. ac N1c: Khối u đi vào lớp dưới thanh mạc, mạc treo ruột, hoặc mô quanh trực m tràng mà không có di căn hạch vùng. ar N2: Di căn ≥ 4 hạch vùng: Ph N2a: Di căn được tìm thấy trong 4-6 hạch vùng. N2b: Di căn được tìm thấy ≥ 7 hạch vùng. d an M - D căn xa Mx: Không thể đánh giá được di căn xa. M0: hông có di căn xa ne ici M1: Di căn xa: ed M1a: di căn đến 1 cơ quan hay 1 vùng M M1b: di căn đến nhiều hơn 1 cơ quan hay 1 vùng hoặc di căn lan tràn phúc mạc. ng 2. Phân chia giai đoạn theo hệ thống TNM của AJCC [26] of G a đoạn T N M ol 0 Tis N0 M0 ho T1 N0 M0 Sc I T2 N0 M0 IIA T3 N0 M0 @ IIB T4a N0 M0 ht IIC T4b N0 M0 rig T1-T2 N1/N1c M0 IIIA T1 N2a M0 py Co 7 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark
U T3-T4a N1/N1c M0 VN IIIB T2-T3 N2a M0 T1-T2 N2b M0 y, T4a N2a M0 ac IIIC T3-T4a N2b M0 m T4b N1-N2 M0 ar IVA Bất kỳ T Bất kỳ N M1a Ph IVB Bất kỳ T Bất kỳ N M1b Kết hợp các thông số T, N, M sẽ xác định được giai đoạn của bệnh t giai đoạn d an I đến giai đoạn IV với mức độ tiến triển khối u và tiên lượng bệnh càng xấu hơn. 1.1.4. Chẩn đoán mô b nh học un ƣ đại trực tràng ne Theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2000 ung thư đại trực tràng gồm ici các loại sau [55]: Un ƣ b ểu mô ed - Ung thư biểu mô tuyến: tuỳ thuộc mức độ biến đổi các cấu trúc ống, tuyến, M ung thư biểu mô tuyến được chia ra các loại sau: of + Ung thư biểu mô tuyến biệt hoá cao: tổn thương có sự hình thành các tuyến lớn và rõ ràng với các tế bào biểu mô hình trụ. ol + Ung thư biểu mô tuyến biệt hoá v a: tổn thương chiếm ưu thế trong khối u là ho trung gian giữa ung thư biểu mô tuyến biệt hoá cao và ung thư biểu mô tuyến biệt hoá Sc thấp. + Ung thư biểu mô tuyến biệt hoá thấp: tổn thương là các tuyến không rõ ràng @ với các tế bào biểu mô kém biệt hoá. - Ung thư biểu mô tuyến nhày: các tế bào u sản xuất nhiều chất nhầy ra ngoài tế ht bào tạo thành các nốt hay các hồ chứa đầy chất nhầy. rig - Ung thư biểu mô tế bào nhẫn: các tế bào có dạng hình vòng nhẫn chứa nhiều py chất nhầy, ít có khuynh hướng tạo thành tuyến hay ống. Co 8 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark
U - Ung thư biểu mô tế bào nhỏ. VN - Ung thư biểu mô tế bào vảy. - Ung thư biểu mô tuyến vảy. - Ung thư biểu mô tuỷ. y, - Ung thư biểu mô không biệt hoá. ac Các loại u khác: carcinoide, ung thư biểu mô tuyến hỗn hợp, ung thư cơ trơn, m ung thư hạch, u lympho ác tính. ar 1.1.5. Các chất chỉ đ ểm u ƣờng dùng Ph CEA (Carcinoembryonic antigen – k án n uy n un ƣ b ểu mô phôi): là một nhóm glycoprotein được sản xuất ở tế bào ruột trong quá trình phát triển của thai nhi và ng ng sản xuất trước khi sinh, do đó, CEA thường chỉ có trong huyết thanh của d an người khỏe mạnh với nồng độ rất thấp. CEA tăng trong các bệnh ung thư, đặc biệt là trong ung thư đại trực tràng [83]. Giá trị CEA được coi là tăng khi trên 5 ng/ml. Với ne mỗi bệnh nhân, giá trị CEA ban đầu được xác định làm nền để theo dõi diễn biến bệnh, sau phẫu thuật c t khối u đại trực tràng, giá trị này sẽ giảm xuống dần và trở về mức ici bình thường sau 4-6 tuần, nếu kéo dài dai dẳng trên 2 tháng có khả năng ung thư bị tái ed phát [28]. Xét nghiệm CEA trong huyết thanh được sử dụng chủ yếu để theo dõi đáp ứng điều trị, phát hiện tái phát và tiên lượng bệnh ung thư đại trực tràng. M Xét nghiệm CEA có thể tăng lên ở một số bệnh ung thư khác như ung thư biểu mô dạ dày, ung thư tụy, ung thư phổi, ung thư vú, ung thư tuyến giáp… cũng như một of số bệnh lành tính như trong bệnh phổi (viêm phổi, khí phế thũng), bệnh gan (viêm gan, ol xơ gan), bệnh đường tiêu hóa (viêm loét dạ dày tá tràng, viêm loét đại tràng, polyp trực ho tràng), các bệnh vú lành tính... gây nên hiện tượng dương tính giả [73]. Ngoài ra, CEA huyết thanh cũng có thể tăng ở những người hút thuốc lá [45]. Vì vậy. xét nghiệm CEA Sc không đủ độ tin cậy để chẩn đoán ung thư hay xét nghiệm sàng lọc phát hiện sớm ung thư [46]. @ CA 19 – 9 (Cancer Antigen 19-9 hay Carbohydrate Antigen 19-9): Giá trị CA 19 -9 được sử dụng làm chất chỉ điểm ung thư bổ sung để theo dõi quá trình diến ht biến bệnh ở những người m c ung thư đại trực tràng không có tăng CEA [93]. Ngoài rig ra, chất chỉ điểm u này cũng được dùng để tiên lượng bệnh. Với những bệnh nhân có tăng nồng độ CA 19 – 9 trước phẫu thuật có tỷ lệ sống sót sau 5 năm thấp hơn so với py những người chỉ tăng CEA trước phẫu thuật [93]. CA 19 -9 có thể tăng trong nhiều loại Co 9 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark
U ung thư của đường tiêu hóa như ung thư đại trực tràng, ung thư thực quản, ung thư biểu VN mô tế bào gan cũng như một số bệnh không phải ung thư như viêm tụy, xơ gan, bệnh đường mật (t c nghẽn đường mật) [50, 82]. 1.1.6. Đ ều trị ron un ƣ đại trực tràng y, 1.1.6.1. Điều trị phẫu thuật ung thư đại trực tràng ac - Phẫu thuật là phương pháp điều trị chủ yếu UTĐTT bao gồm phẫu thuật triệt m căn cho những ung thư mổ được, phẫu thuật tạm thời như làm hậu môn nhân tạo hoặc nối t t cho những ung thư giai đoạn muộn, để chống t c ruột, và trong một số trường ar hợp đặc biệt như ung thư tái phát tại chỗ, mổ c t tổ chức tái phát, ung thư có di căn đơn Ph độc, mổ c t khối di căn. Phẫu thuật với mục đích dự phòng ung thư, áp dụng cho những thương tổn tiền ung thư như polyp. d - Nguyên t c chính trong phẫu thuật UTĐTT triệt căn là phẫu thuật rộng rãi đạt an mục đích lấy bỏ triệt để khối ung thư, kể cả các khối di căn. C t bỏ triệt để khối ung thư phẫu thuật phải đảm bảo c t đoạn đại tràng có u với khoảng cách an toàn trên, dưới ne u 5cm và các tổ chức bị xâm lấn, di căn. C t bỏ mạc treo chứa các mạch máu nuôi dưỡng đoạn ruột chứa u và các hệ thống, hạch bạch huyết tương ứng một cách rộng rãi. ici Lập lại lưu thông tiêu hoá, giảm thiểu các hậu quả tâm sinh lý cho người bệnh. ed 1.1.6.2. Xạ trị trong ung thư đại trực tràng  Chỉ định M - Xạ trị được chỉ định trong các trường hợp ung thư trực tràng, giai đoạn T3 of hoặc T4 và/hoặc di căn hạch [79]. - Xạ trị tiền phẫu được chỉ định cho các trường hợp u lớn, ít di động để làm ol giảm thể tích khối u và tăng mức độ di động, tạo thuận lợi cho phẫu thuật và làm tăng ho tỉ lệ bảo tồn cơ tròn trong ung thư trực tràng trung bình hoặc thấp. Theo dõi lâu dài của Tổ chức điều trị ung thư Châu Âu (EORTC) thấy rằng xạ trị trước mổ làm giảm tỉ lệ tái Sc phát tại chỗ một cách có ý nghĩa [79]. - Xạ trị hậu phẫu được chỉ định cho các trường hợp khối u đã vượt qua thanh @ mạc và/hoặc di căn hạch trong ung thư trực tràng [79]. ht rig py Co 10 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark
U  Nguyên tắc xạ trị VN - Trường chiếu xạ bao gồm: Khối u, với 2-5 cm rìa khối u, mặt trước xương cùng và hạch chậu trong. - Xạ trị nhiều trường chiếu: Có thể sử dụng 3-4 trường chiếu y, - Đối với các trường hợp đã được phẫu thuật c t bỏ trực tràng qua đường bụng- ac tầng sinh môn (phẫu thuật Miles), trường chiếu phải bao gồm tầng sinh môn. m - Liều xạ + 45-50 Gy trong 25-28 buổi, chiếu cho toàn khung chậu ar + Các trường hợp c t bỏ được, xạ trị hậu phẫu 45 Gy, nâng liều vào diện u 6-10 Ph Gy. Khối u nhỏ có thể xạ trị liều tối thiểu 45 Gy. - Các trường hợp không c t bỏ được: Xạ trị liều cao trên 54 Gy. d - Hoá trị 5-FU đồng thời với xạ trị. an 1.1.6.3. Điều trị nội khoa ung thư đại trực tràng  Điều trị hoá chất bổ trợ trong ung thư đại trực tràng ne Hoá trị có vai trò trong điều trị bổ trợ UTĐTT giai đoạn II nhóm nguy cơ cao và ici UT đã có di căn hạch cải thiện t 2-8% tỉ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm tùy theo giai đoạn bệnh. Một số phác đồ điều trị UTĐTT: ed - P ác đồ 2LV5FU: cho tới nay phác đồ 2LV5FU được coi là một phác đồ chủ M yếu trong điều trị bổ trợ UTĐTT[53]. - Fluoropyrimidine uống of Capecitabine: So với phác đồ 5-FU/LV (Mayo clinic), kết quả thời gian sống thêm 3 năm ol không bệnh và toàn bộ so sánh giữa 2 nhóm lần lượt là (64% so với 61%, p = 0,05); ho (81% so với 78%, p = 0,07) [107]. Tuy nhiên tác dụng phụ của capecitabine nhẹ hơn so Sc với 5-FU/LV, nhưng hội chứng tay chân của capecitabine nặng nề, thận trọng khi sử dụng capecitabine cho người già [53]. @ - P ác đồ có oxaliplatin Thử nghiệm MOSAIC (FOLFOX 4), thử nghiệm NSABP C-07 (FLOX) đều cho ht thấy vai trò của oxaliplatin trong điều trị bổ trợ giúp cải thiện thời gian sống thêm không bệnh ở nhóm BN giai đoạn II, III đã phẫu thuật triệt căn [107]. rig Hiện nay người ta vẫn ưu tiên lựa chọn phác đồ FOLFOX hơn FLOX, do tính py tiện lợi, dễ sử dụng, ít độc tính hơn. Co 11 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark
U Phác đồ XELOX (CAPOX) gồm oxaliplatin và capecitabine được xem là một VN lựa chọn thay thế cho phác đồ FOLFOX, do dễ sử dụng nhƣng độc tính nặng nề hơn.  Vai trò của thuốc điều trị trúng đích trong ung thư đại trực tràng y, - Bevaxizumab: là một kháng thể đơn dòng người g n vào thụ thể yếu tố phát triển nội mô mạch máu (VEGF), qua đó nó ngăn chặn sự hình thành các mạch máu ac mới, do vậy bevacizumab ngăn cản sự phát triển của khối u. Bevacizumab đã được m chứng minh có giá trị khi thêm vào các phác đồ 5-FU, LV và irinotecan hoặc ar oxaliplatin trong UTĐTT giai đoạn muộn, cho kết quả cải thiện tỉ lệ đáp ứng cũng như thời gian sống thêm qua thử nghiệm NSABP C-08 [87]. Ph - Li u p áp đ ều trị ức ch EGFR Trong những năm gần đây với sự thành công trong nghiên cứu của chuyên d an ngành sinh học phân tử đối với bệnh lý ung thư đã mở ra những phương pháp điều trị mang lại nhiều hy vọng cho người bệnh ung thư nói chung và UTĐTT nói riêng. Sự ne phát hiện ra EGFR và các con đường tín hiệu tế bào đã giúp cho các nhà khoa học làm sáng tỏ các cơ chế phát sinh và phát triển của tế bào ung thư. Những thành tựu khoa ici học này đã thúc đẩy quá trình tìm ra các loại thuốc chống ung thư mới. Có hai loại ed thuốc cetuximab (Erbitux) và panitumumab (Vectibix) được cơ quan quản lý dược phẩm và thực phẩm Mỹ chấp nhận để điều trị cho người bệnh UTĐTT vào năm 2009 M [101]. + Cetuximab là một kháng thể đơn dòng có thành phần một phần ở người và of một phần ở chuột, nó g n vào thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (EGFR), qua đó ngăn ol chặn sự truyền thông tin vào trong tế bào cho sự sao chép của nhân tế bào, vì vậy tế ho bào không gián phân, và chết theo chương trình. Cetuximab (Erbitux) được sử dụng lần đầu năm 2004 và được FDA chấp thuận 2009 [53]. Cetuximab được chứng minh có Sc hiệu quả trong điều trị UTĐTT giai đoạn di căn, có gen RAS wild-type [101]. + Panitumumab là một kháng thể đơn dòng có nguồn gốc hoàn toàn t người, @ đặc hiệu cho phần ngoài màng của thụ thể EGFR, được phê duyệt bởi cơ quan dược phẩm Châu âu (EMA) tháng 12 năm 2007, Cơ quan y tế Canada năm 2008 và FDA ht năm 2009, chỉ định cho UTĐTT giai đoạn tiến triển, di căn không có đột biến gen rig KRAS. Lợi ích của cetuximab hoặc panitumumab kết hợp với hoá trị giúp cải thiện tỉ lệ py đáp ứng, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển thời gian sống thêm toàn bộ. Đặc Co 12 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark
U biệt đối với những bệnh nhân có gen KRAS wild type cho tỉ lệ đáp ứng cao hơn nhóm VN bệnh nhân có gen KRAS (17% so với 0%) [43]. Sự không đáp ứng với các thuốc ức chế EGFR của những người bệnh UTĐTT có gen KRAS đột biến đã đặt ra cho thấy những vấn đề cần phải được nghiên cứu làm y, rõ [69]. ac 1.2. TỔNG QUAN VỀ CÁC GEN KRAS, NRAS, BRAF TRONG UNG THƢ m ĐẠI TRỰC TRÀNG 1.2.1. Con đƣờng tín hi u MAPK (Mitogen activated protein kinase) trong ung ar ƣ đại trực tràng Ph Các quá trình biến đổi ở mức độ phân tử là cơ sở gây ra ung thư đại trực tràng. Những sự biến đổi này có thể do chính sự mất ổn định của bộ gen (như đột biến các d gen sữa chữa ghép cặp DNA hay sự methyl hóa DNA bất thường) hoặc do các đột biến an làm bất hoạt các gen ức chế khối u (như APC, TP53, STK11(LKB1), PTEN…) gây ức chế sự chết theo chương trình (apoptosis) và dẫn đến sự phát triển bất thường của tế ne bào bình thường. Bên cạnh đó, sự hoạt hóa các con đường sinh ung thư, trong đó, con ici đường tín hiệu MAPK là một trong những con đường tín hiệu quan trọng nhất trong sự phát triển tế bào. ed EGFR là một protein tyrosin kinase có cấu trúc gồm 3 phần: phần ngoại bào có M khả năng g n kết với các phối tử, vùng xuyên màng đặc hiệu và phần nội bào là protein kinase có khả năng tự phosphoryl hóa tyrosin của protein (hoạt tính tyrosin kinase). of Yếu tố tăng trưởng biểu bì EGF có ái lực cao với thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì ol EGFR trên bề mặt tế bào sẽ g n với thụ thể này, làm kích hoạt phần nội bào của thụ thể ho có hoạt tính tyrosin kinase. Sự hoạt hóa thụ thể bằng các phổi tử đặc biệt này sẽ khởi động dòng thác tín hiệu là một chuỗi các phản ứng của con đường tín hiệu Sc RAS/RAF/MAP và con đường PI3K/AKT/m-TOR, đóng vai trò quan trọng gây ra sự tăng sinh tế bào, tăng sinh mạch máu, di căn và ức chế sự chết theo chương trình @ (apoptosis) [37]. Cetuximab và panituximab là những kháng thể đơn dòng kháng EGFR có tác dụng cạnh tranh với EGF làm phối tử này không g n được vào vùng ht ngoại bào của thụ thể, ức chế dòng tín hiệu của thụ thể vào trong tế bào, t đó sẽ ức rig chế quá trình tăng trưởng của tế bào. py Co 13 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark