Luận án tiến sĩ Hóa lý thuyết và Hóa lý: Nghiên cứu cấu trúc, khả năng chống oxy hóa của một số polyphenol và dẫn xuất trên nền fullerene bằng phương pháp hóa tính toán

ĐẠI HỌC HUẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

NGUYỄN MINH THÔNG

NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC, KHẢ NĂNG CHỐNG

OXY HÓA CỦA MỘT SỐ POLYPHENOL VÀ DẪN

XUẤT TRÊN NỀN FULLERENE (C60) BẰNG

PHƯƠNG PHÁP HÓA TÍNH TOÁN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA LÝ THUYẾT VÀ HÓA LÝ

HUẾ, NĂM 2016

ĐẠI HỌC HUẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

NGUYỄN MINH THÔNG

NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC, KHẢ NĂNG CHỐNG

OXY HÓA CỦA MỘT SỐ POLYPHENOL VÀ DẪN

XUẤT TRÊN NỀN FULLERENE (C60) BẰNG

PHƯƠNG PHÁP HÓA TÍNH TOÁN

Chuyên ngành: Hóa lý thuyết và Hóa lý

Mã số: 62.44.01.19

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA LÝ THUYẾT VÀ HÓA LÝ

Cán bộ hướng dẫn khoa học:

1. PGS. TS. Phạm Cẩm Nam 2. PGS. TS. Trần Dương

Huế, năm 2016

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các kết quả nghiên

cứu và các kết luận trong luận án này là trung thực, được các đồng tác giả cho phép

sử dụng và chưa từng công bố trong bất kỳ một công trình nào khác. Việc tham khảo

các nguồn tài liệu đã được trích dẫn và ghi nguồn tài liệu tham khảo đúng quy định.

Tác giả

Nguyễn Minh Thông

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên, tôi xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Phạm Cẩm

Nam và PGS. TS. Trần Dương, những người Thầy đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ,

dành nhiều thời gian và công sức hướng dẫn cho tôi hoàn thành luận án.

Lời cảm ơn của tôi cũng xin được gửi đến TS. Đào Duy Quang, TS. Ngô Thị

Chinh, TS. Phạm Lê Minh Thông ở Đại học Duy Tân và các anh chị trong nhóm

nghiên cứu đã dành thời gian thảo luận khoa học và đóng góp các ý kiến quý báu cho

tôi hoàn thành luận án.

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới quý Cô, Thầy trong khoa Hóa, phòng Đào

tạo Sau đại học, Trường Đại học Khoa học - Đại học Huế và Ban Giám đốc Phân

hiệu Đại học Đà Nẵng tại Kon Tum đã tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi thực hiện

luận án này.

Tôi xin chân thành cảm ơn Quỹ Phát triển Khoa học và Công nghệ Việt Nam

(Vietnam National Foundation for Science and Technology Development −

Nafosted) đã hỗ trợ một phần kinh phí thực hiện luận án.

Xin cảm ơn tất cả bạn bè, đồng nghiệp đã động viên và giúp đỡ tôi trong suốt

thời gian thực hiện luận án.

Nhân dịp này, tôi muốn dành những tình cảm sâu sắc nhất, trân trọng nhất đến

những người thân trong gia đình: Bố Mẹ - những người đã hết lòng nuôi dạy tôi khôn

lớn, luôn động viên hỗ trợ tôi về mọi mặt, các anh chị em đã chia sẻ những khó khăn,

thông cảm và giúp đỡ tôi trong cuộc sống.

Huế, tháng năm 2017

Tác giả

Nguyễn Minh Thông

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ...................................................................... vii

DANH MỤC CÁC BẢNG........................................................................................ ix

DANH MỤC CÁC HÌNH ......................................................................................... xi

MỞ ĐẦU ..................................................................................................................... 1

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VỀ HỆ CHẤT NGHIÊN CỨU .................................... 5

1.1. TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT POLYPHENOL CÓ TÁC DỤNG CHỐNG

OXY HÓA ............................................................................................................... 5

1.1.1. Hợp chất polyphenol .................................................................................. 5

1.1.2. Một số nguyên liệu giàu hợp chất polyphenol ở Việt Nam ..................... 10

1.1.3. Cơ chế hoạt động của các hợp chất chống oxy hóa polyphenol .............. 12

1.1.4. Tình hình ứng dụng hóa học tính toán trong nghiên cứu khả năng chống

oxy hóa của hợp chất polyphenol ...................................................................... 13

1.2. TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT FULLERENE VÀ DẪN XUẤT

FULLERENE ........................................................................................................ 15

1.2.1. Lịch sử phát hiện fullerene ...................................................................... 15

1.2.2. Cấu trúc và liên kết của fullerene ............................................................ 15

1.2.3. Tính chất vật lý ........................................................................................ 17

1.2.4. Đặc điểm electron và khả năng phản ứng ................................................ 19

1.2.5. Tính thơm ................................................................................................ 20

1.2.6. Tính chất hóa học ..................................................................................... 20

1.2.7. Tình hình nghiên cứu fullerene và dẫn xuất fulerene .............................. 22

CHƯƠNG 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................... 23

2.1. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU .......................................................................... 23

2.2. TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TÍNH TOÁN ...................................... 23

2.2.1. Cơ sở phương pháp tính toán hóa lượng tử ............................................. 23

2.2.2. Phương pháp bán thực nghiệm (semi-empirical methods) ...................... 26

2.2.3. Phương pháp lý thuyết phiếm hàm mật độ (Density Functional Theory -

DFT methods) .................................................................................................... 27

iii

2.2.4. Phương pháp ONIOM ............................................................................. 28

2.3. CÁC PHẦN MỀM TÍNH TOÁN ................................................................... 31

2.3.1. Phần mềm Gaussian 09W ........................................................................ 31

2.3.2. Phần mềm Gaussview 5 ........................................................................... 31

2.4. HÓA HỌC TÍNH TOÁN ỨNG DỤNG CHO NGHIÊN CỨU CÁC HỢP

CHẤT POLYPHENOL VÀ DẪN XUẤT FULLERENE .................................... 32

2.4.1. Tối ưu hóa cấu trúc (geometry optimization) .......................................... 32

2.4.2. Xác định trạng thái chuyển tiếp và tính hàng rào năng lượng ................. 32

2.4.3. Năng lượng điểm đơn (single point energy) ............................................ 34

2.4.4. Các đại lượng nhiệt động xác định khả năng chống oxy hóa của hợp chất

polyphenol ......................................................................................................... 35

2.4.5. Mô hình hóa các hệ phân tử trong dung môi ........................................... 36

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................ 40

3.1. KHẢO SÁT PHƯƠNG PHÁP TÍNH NĂNG LƯỢNG PHÂN LY LIÊN KẾT

O−H ....................................................................................................................... 40

3.1.1. Cách chọn mô hình ONIOM 2 lớp .......................................................... 40

3.1.2. Áp dụng cho các dẫn xuất của phenol ..................................................... 42

3.1.3. Áp dụng cho các hợp chất flavonoid ....................................................... 45

3.1.4. Nhận xét ................................................................................................... 50

3.2. KHẢO SÁT PHƯƠNG PHÁP TÍNH NĂNG LƯỢNG ION HÓA .............. 50

3.2.1. Giới thiệu ................................................................................................. 50

3.2.2. Đánh giá tính chính xác của phương pháp tính IE ở mức lý thuyết PM6

........................................................................................................................... 51

3.2.3. Nhận xét ................................................................................................... 52

3.3. KHẢ NĂNG CHỐNG OXY HÓA CỦA CÁC HỢP CHẤT POLYPHENOL

CÓ NGUỒN GỐC TỪ CÂY SA KÊ (ARTOCARPUS ALTILIS) ......................... 53

3.3.1. Lựa chọn một số hợp chất polyphenol có chứa trong cây sa kê .............. 53

3.3.2. Cơ chế chuyển nguyên tử hydro (HAT) - Năng lượng phân ly liên kết

(BDE) ................................................................................................................. 54

3.3.3. Cơ chế chuyển electron chuyển proton (SET-PT) ................................... 57

3.3.4. Nhận xét ................................................................................................... 60

3.4. KHẢ NĂNG CHỐNG OXY HÓA CỦA CÁC HỢP CHẤT POLYPHENOL

CÓ NGUỒN GỐC TỪ VỎ MĂNG CỤT (GARCINIA MANGOSTANA) ............ 61

3.4.1. Các hợp chất polyphenol có chứa trong vỏ măng cụt ............................. 61

3.4.2. Cơ chế chuyển nguyên tử hydro (HAT) - Năng lượng phân ly liên kết

(BDE) ................................................................................................................. 62

3.4.3. Cơ chế chuyển electron chuyển proton (SET-PT) ................................... 66

3.4.4. Cơ chế chuyển proton chuyển electron (SPLET) .................................... 68

3.4.5. Nhận xét ................................................................................................... 71

3.5. KHẢ NĂNG DẬP TẮT GỐC TỰ DO CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT

POLYPHENOL ..................................................................................................... 71

3.5.1. Giới thiệu ................................................................................................. 71

3.5.2. Năng lượng phân ly liên kết và năng lượng ion hóa của một số hợp chất

polyphenol ......................................................................................................... 72

3.5.3. Phản ứng dập tắt gốc tự do peroxyl (CH3OO•) của một số hợp chất

polyphenol ......................................................................................................... 74

3.5.4. Nhận xét ................................................................................................... 79

3.6. CHỨC NĂNG HÓA FULLERENE BẰNG CÁC DẪN XUẤT MALONATE

............................................................................................................................... 80

3.6.1. Giới thiệu ................................................................................................. 80

3.6.2. Cơ chế phản ứng Bingel - Hirsch ............................................................ 81

3.6.3. Phản ứng đóng vòng giữa fullerene và dẫn xuất flavonoid malonate có

nguồn gốc từ chalcone, flavone và flavanone ................................................... 85

3.6.4. Nhận xét ................................................................................................... 89

3.7. KHẢ NĂNG CHỐNG OXY HÓA CỦA CÁC DẪN CHẤT LAI HÓA

FULLERENE VÀ CHALCONE, FLAVONE, FLAVANONE ........................... 89

3.7.1. Giới thiệu ................................................................................................. 89

3.7.2. Khả năng chống oxy hóa của các dẫn chất lai hóa fullerene và chalcone,

flavone, flavanone .............................................................................................. 90

3.7.3. Nhận xét ................................................................................................... 91

3.8. THIẾT KẾ CÁC HỢP CHẤT CHỐNG OXY HÓA CÓ NGUỒN GỐC TỪ

CÂY SA KÊ VÀ MĂNG CỤT TRÊN NỀN FULLERENE ................................ 91

3.8.1. Giới thiệu ................................................................................................. 91

3.8.2. Chức năng hóa fullerene với hợp chất altilisin J và mangostin có nguồn

gốc từ cây sa kê và vỏ măng cụt ........................................................................ 93

3.8.3. Khả năng chống oxy hóa của các dẫn xuất fullerene-altilisin J và fullerene-

mangostin ........................................................................................................... 96

3.8.4. Nhận xét ................................................................................................... 97

NHỮNG KẾT LUẬN CHÍNH CỦA LUẬN ÁN ..................................................... 99

NHỮNG ĐỊNH HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO ........................................101

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN .....................102

TÀI LIỆU THAM KHẢO .......................................................................................104

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AO Atomic Orbital: Orbital nguyên tử

BDE Bond Dissociation Enthalpy: Năng lượng phân ly liên kết.

DFT Density Functional Theory: Lý thuyết phiếm hàm mật độ.

EA Electron Affinity: Ái lực electron

ETE Electron Transfer Enthalpy: Năng lượng chuyển electron.

FAB Fast Atom Bombardment: Bắn phá nhanh bằng nguyên tử.

HAT Hydrogen Atomic Transfer: Chuyển nguyên tử hydro.

HOMO Highest Occupied Molecular Orbital: Orbital phân tử bị chiếm cao nhất.

IE Ionization Energy: Năng lượng ion hóa.

IEFPCM Integral Equation Formalism Polarizable Continuum Model: Mô hình

phân cực liên tục sử dụng phương trình tích phân.

IRC Intrinsic Reaction Coordinate: Tọa độ phản ứng nội.

LUMO Lowest Unoccupied Molecular Orbital: Orbital phân tử chưa bị chiếm

thấp nhất.

MM Molecular Mechanics: Cơ học phân tử

MO Molecular Orbital: Orbital phân tử

ONIOM Our own N-layered Integrated molecular Orbital and

molecular Mechanics: Phương pháp tích hợp cơ học phân tử và orbital

phân tử với N lớp.

PA Proton Affinity: Ái lực proton.

PCM Polarized Continuum Model: Mô hình phân cực liên tục.

Proton Dissociation Enthalpy: Năng lượng phân ly proton. PDE

Potential Energy Surface: Bề mặt thế năng. PES

Quantum Mechanics: Cơ học lượng tử QM

Reactive Oxygen Species: Tác nhân phản ứng chứa oxy. ROS

Self Consistent Reaction Field: Trường phản ứng tự hợp. SCRF

Standard Deviation: Độ lệch chuẩn. SD

SET−PT Single Electron Transfer-Proton Transfer: Chuyển một electron chuyển

proton.

vii

SPLET Sequential Proton Loss Electron Transfer: Chuyển proton mất electron.

TCE Thermal Correction to Enthalpy: Hiệu chỉnh năng lượng dao động nhiệt

đối với enthalpy.

TCGFE Thermal Correction to Gibbs Free Energy: Hiệu chỉnh năng lượng dao

động nhiệt đối với năng lượng tự do Gibbs.

ZPE Zero Point Energy: Năng lượng điểm không.

viii

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1. Độ tan của C60 trong các dung môi phổ biến ........................................... 18

Bảng 3.1. Các giá trị ∆S trong phương pháp ONIOM(ROB3LYP/6-311++G

(2df,2p):PM6) đối với model 1A .............................................................................. 44

Bảng 3.2. Giá trị BDE(O−H) của các ubiquinol (kcal/mol) ..................................... 45

Bảng 3.3. BDE(O−H) của các dẫn xuất phenol - kcal/mol ...................................... 47

Bảng 3.4. BDE(O−H) của các hợp chất flavonoid trong Hình 3.4 (kcal/mol) ......... 48

Bảng 3.5. Giá trị năng lượng ion hóa (eV) tính bằng phương pháp PM6 của các dẫn

xuất phenol và giá trị thực nghiệm ............................................................................ 51

Bảng 3.6. Năng lượng phân ly liên kết O–H và năng lượng phân ly proton tính bằng

phương pháp PM6 (kcal/mol) ................................................................................... 55

Bảng 3.7. BDE(O–H) của 12 hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ cây sa kê tính

bằng phương pháp ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6) .......................... 57

Bảng 3.8. Giá trị năng lượng ion hóa (eV) tính bằng phương pháp PM6 của 12 hợp

chất nghiên cứu ......................................................................................................... 58

Bảng 3.9. Năng lượng phản ứng của 12 hợp chất có nguồn gốc từ cây sa kê tính bằng

phương pháp PM6 (kcal/mol) ................................................................................... 59

Bảng 3.10. Giá trị BDE (OH) của các hợp chất nghiên cứu tính bằng phương pháp

PM6 ........................................................................................................................... 64

Bảng 3.11. Giá trị BDE(OH) của 14 hợp chất xanthone có nguồn gốc tử vỏ măng

cụt tính bằng phương pháp ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6) ............. 65

Bảng 3.12. Năng lượng ion hóa của 14 hợp chất xanhthone có nguồn gốc từ vỏ măng

cụt tính bằng phương pháp PM6 ............................................................................... 66

Bảng 3.13. Các giá trị PA, ETE và PDE của 14 hợp chất xanhthone có nguồn gốc từ

vỏ măng cụt tính ở mức lý thuyết B3LYP/6-31+G(d,p)//PM6 trong pha khí và nước

................................................................................................................................... 68

Bảng 3.14. Giá trị BDE(O−H) và IE trong pha khí của một số hợp chất polyphenol

................................................................................................................................... 73

Bảng 3.15. Giá trị năng lượng của các phần tử tham gia phản ứng giữa một số hợp

chất polyphenol và gốc tự do CH3OO• tính ở mức lý thuyết ONIOM (B3LYP/6-

311G++(2df,2p):PM6) .............................................................................................. 75

Bảng 3.16. Giá trị năng lượng của các phần tử tham gia phản ứng giữa ion âm

dimethyl bromomalonate và fullerene tính ở mức lý thuyết B3LYP/6-31G(d)//PM6

trong pha khí (Đơn vị: hartree) ................................................................................. 81

Bảng 3.17. Giá trị năng lượng của các phần tử tham gia phản ứng giữa ion âm

flavonoid malonate và fullerene tính ở mức lý thuyết B3LYP/6-31G(d)//PM6 trong

pha khí ....................................................................................................................... 86

Bảng 3.18. Giá trị BDE(O−H) và IE của dẫn xuất C60-chalcone, C60-flavone và C60-

flavanone ................................................................................................................... 90

Bảng 3.19. Giá trị năng lượng của các phần tử tham gia phản ứng giữa dẫn xuất

malonate có nguồn gốc từ altilisin J, mangostin và fullerene tính ở mức lý thuyết

B3LYP/6-31G(d)//PM6 trong pha khí ...................................................................... 93

Bảng 3.20. Giá trị BDE(O−H), EA và IE của mangostin, altilisin J, C60-mangostin -

1, C60-mangostin-2 và C60-altilisin J ......................................................................... 97

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1. Cấu trúc của các hợp chất polyphenol đơn giản ......................................... 5

Hình 1.2. Cấu trúc tổng quát của hợp chất flavonoid ................................................. 6

Hình 1.3. Cấu trúc của hợp chất flavone .................................................................... 6

Hình 1.4. Cấu trúc của hợp chất flavonol ................................................................... 7

Hình 1.5. Cấu trúc của hợp chất flavanone ................................................................ 7

Hình 1.6. Cấu trúc của hợp chất dihydroflavonol ...................................................... 8

Hình 1.7. Cấu trúc của hợp chất flavanol ................................................................... 8

Hình 1.8. Cấu trúc của hợp chất chalcone .................................................................. 9

Hình 1.9. Cấu trúc của hợp chất isoflavone ............................................................... 9

Hình 1.10. Cấu trúc của hợp chất anthocyanidin ..................................................... 10

Hình 1.11. Hình ảnh cây sa kê .................................................................................. 10

Hình 1.12. Hình ảnh về cây và vỏ quả măng cụt...................................................... 11

Hình 1.13. Sơ đồ các cơ chế chống oxy hóa ............................................................ 13

Hình 1.14. a) Icosahedron b) Truncated Icosahedron c) Fullerenes, C60 ................ 16

Hình 1.15. Cấu trúc của C60: a) Liên kết ở cầu nối vòng (6,6); b) Liên kết ở cầu nối

vòng (5,6) .................................................................................................................. 16

Hình 1.16. Góc hình chóp (p = (π - 900) của: a) C lai hóa sp2 phẳng; b) C lai hóa

sp3 tứ diện và c) C lai hóa sp2 không phẳng .............................................................. 17

Hình 1.17. Giản đồ orbital phân tử Huckel (HMO) của C60 và benzene ................. 19

Hình 1.18. Một số phản ứng của C60 ........................................................................ 21

Hình 1.19. Cơ chế phản ứng Bingel ......................................................................... 22

Hình 2.1. Sơ đồ phân chia hê ̣ phân tử bằ ng phương pháp ONIOM: (a) ONIOM hai

lớ p, (b) ONIOM ba lớ p, và (c) ONIOM n-lớ p ......................................................... 30

Hình 2.2. Giản đồ năng lượng .................................................................................. 33

Hình 2.3. Mô hình Onsager (SCRF = Dipole) ......................................................... 37

Hình 2.4. Mô hình IEFPCM (SCRF = IEFPCM) ..................................................... 37

Hình 2.5. Mô hình IPCM (SCRF = IPCM) .............................................................. 38

Hình 2.6. Mô hình SCIPCM (SCRF = SCIPCM) .................................................... 38

Hình 3.1. Cách chọn các mô hình ONIOM 2 lớp ..................................................... 41

Hình 3.2. So sánh giá trị BDE(O-H) của dẫn xuất phenol được tính bằng 7 mô hình

ONIOM với dữ liệu thực nghiệm .............................................................................. 43

Hình 3.3. Cấu trúc và mô hình ONIOM 2 lớp của ubiquinol-n (n = 2, 6, 10) ......... 45

Hình 3.4. Các hợp chất flavonoid dùng để khảo sát mô hình ONIOM .................... 46

Hình 3.5. Sự tương quan giữa IE adiabatic và giá trị thực nghiệm .......................... 52

Hình 3.6. Cấu trúc của 12 hợp chất nghiên cứu có nguồn gốc từ cây sa kê ............ 54

Hình 3.7. Cấu trúc của các hợp chất có nguồn gốc từ vỏ măng cụt và hợp chất liên

quan ........................................................................................................................... 62

Hình 3.8. Một số hợp chất chống oxy hóa polyphenol ............................................ 72

Hình 3.9. Cấu trúc của trạng thái trung gian Int-1, Int-2 và trạng thái chuyển tiếp

(TS) của phản ứng giữa quecertin và gốc tự do CH3OO• ......................................... 74

Hình 3.10. Giản đồ năng lượng phản ứng giữa một số hợp chất polyphenol và gốc tự

do CH3OO• ................................................................................................................ 77

Hình 3.11. Các tọa độ phản ứng nội (IRC) của phản ứng giữa hợp chất polyphenol

và gốc tự do CH3OO• ................................................................................................ 78

Hình 3.12. Sự tương quan giữa BDE và hàng rào năng lượng (Er) của phản ứng giữa

gốc tự do (CH3OO•) và một số hợp chất polyphenol ................................................ 79

Hình 3.13. Phản ứng Bingel - Hirsch giữa các dẫn xuất của malonate và fullerene 80

Hình 3.14. Giản đồ năng lượng của phản ứng giữa ion âm dimethyl bromomalonate

và fullerene ................................................................................................................ 83

Hình 3.15. Cấu trúc hình học của trạng thái trung gian, trạng thái chuyển tiếp, phức

và C60. Độ dài

sản phẩm và sản phẩm của phản ứng giữa ion âm [CBr(COOCH3)2]−

liên kết được tính bằng Angstroms (Å) ..................................................................... 84

Hình 3.16. Các tọa độ phản ứng nội (IRC) của phản ứng giữa ion âm

và C60 .......................................................................................... 85

[CBr(COOCH3)2]−

Hình 3.17. Giản đồ năng lượng của phản ứng flavonoid malonate với fullerene .... 87

Hình 3.18. Cấu trúc hình học của trạng thái trung gian, trạng thái chuyển tiếp, phức

sản phẩm và sản phẩm của phản ứng giữa flavonoid malonate và fullerene. Độ dài

liên kết được tính bằng Angstroms (Å) ..................................................................... 88

xii

Hình 3.19. Các tọa độ phản ứng nội (IRC) của phản ứng giữa flavonoid malonate và

fullerene ..................................................................................................................... 88

Hình 3.20. Phản ứng Bingel - Hirsch giữa các dẫn xuất của malonate và fullerene 92

Hình 3.21. Giản đồ năng lượng của phản ứng giữa ion âm dimethyl bromomalonate

có nguồn gốc từ cây sa kê và măng cụt với fullerene ............................................... 94

Hình 3.22. Cấu trúc tối ưu của trạng thái trung gian, trạng thái chuyển tiếp, phức sản

phẩm và sản phẩm của phản ứng giữa polyphenol malonate và fullerene ................ 95

Hình 3.23. Tọa độ phản ứng (IRC) của phản ứng giữa dimethyl bromomalonate có

nguồn gốc từ cây sa kê và măng cụt với fullerene .................................................... 96

xiii

MỞ ĐẦU

Sự thoái hóa của tế bào là nguyên nhân chính gây nên các bệnh tật trong cơ

thể con người. Bệnh ung thư cũng có liên quan đến sự thoái hóa của tế bào, các tế

bào ác tính nói chung hoạt động hơn tế bào bình thường trong việc tạo ra superoxide

(các hợp chất chứa liên kết đơn O−O). Các bệnh tật này là kết quả của sự tạo ra quá

nhiều tác nhân phản ứng chứa oxy (Reactive Oxygen Species−ROS) trong các hoạt

động trao đổi chất của tế bào, dẫn đến sự hư tổn tế bào bao gồm peroxy hóa lipid,

hình thành sản phẩm cộng DNA, quá trình oxy hóa protein, làm mất hoạt tính enzyme

và cuối cùng có thể dẫn đến chết tế bào [40]. Cơ thể động vật hay con người thường

lưu giữ các hợp chất có tính chống oxy hóa cao như gluthathione, vitamin E, vitamin

C... Khi hàm lượng các chất chống oxy hóa trong cơ thể giảm xuống sẽ làm tăng nguy

cơ hủy hoại các tế bào. Tuy nhiên, những ảnh hưởng bất lợi của ROS có thể được

ngăn ngừa bằng cách bổ sung chế độ ăn giàu thực phẩm có chứa chất chống oxy hóa

(các loại đậu, rau và trái cây tươi…) với tác dụng có lợi cho sức khỏe con người [17,

105]. Các chất chống oxy hóa tự nhiên như các hợp chất polyphenol có khả năng loại

bỏ gốc tự do, ngăn chặn quá trình oxy hóa rất hiệu quả. Trong tự nhiên, cây sa kê và

vỏ măng cụt được biết đến là một nguồn hợp chất polyphenol rất dồi dào. Vấn đề

nghiên cứu thực nghiệm về hoạt tính chống oxy hóa của các hợp chất chiết xuất từ

cây sa kê và vỏ măng cụt yêu cầu trải qua nhiều giai đoạn phức tạp: Sàn lọc từ các

hợp chất tự nhiên, phân lập, xác định cấu trúc, thử nghiệm hoạt tính sinh học... đòi

hỏi một khối lượng công việc rất lớn. Thực tế cho thấy trên thế giới xu hướng kết hợp

nghiên cứu giữa các nhóm tính toán lý thuyết và thực nghiệm phát triển rất mạnh mẽ.

Các tính toán lý thuyết có thể cung cấp các thông tin nền tảng như các thông số cấu

trúc, năng lượng và một số tính chất quan trọng khác góp phần định hướng làm thực

nghiệm và ngược lại kết quả thực nghiệm sẽ làm sáng tỏ và chứng minh tính đúng

đắn của tính toán lý thuyết. Do đó, việc bố trí nghiên cứu thực nghiệm và nghiên cứu

hóa tính toán đan xen nhau một cách hợp lý sẽ giúp giảm thiểu được khối lượng thực

nghiệm và kết quả thu được cũng được lý giải một cách logic và khoa học hơn. Mặc

dù, các kết quả thực nghiệm về hoạt tính sinh học của các hợp chất chiết xuất từ cây

sa kê và vỏ măng cụt đã được báo cáo [49, 57, 72, 126], nhưng việc mô phỏng đánh

giá khả năng chống oxy hóa bằng hóa học tính toán là một bước mới, chưa có nghiên

cứu lý thuyết nào phân tích khả năng chống oxy hóa của các hợp chất này cũng như

xác định cơ chế của phản ứng dập tắt gốc tự do.

Ngoài hợp chất polyphenol thì gần đây nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng

fullerene (C60) phản ứng với các gốc tự do và hoạt động như một chất dập tắt gốc tự

do hiệu quả. Điều này đã được thử nghiệm cả in vitro và in vivo [56, 78]. Hiệu quả

chống oxy hóa của chúng được chứng tỏ cao hơn so với vitamin E trong việc ngăn

cản sự oxy hóa của lipid bởi các tác nhân superoxide và gốc tự do hydroxyl [125].

Tuy nhiên, việc ứng dụng fullerene trong lĩnh vực làm chất chống oxy hóa còn hạn

chế bởi vì nó chỉ đóng vai trò như chiếc lồng thu nhận các gốc tự do có trung tâm

phản ứng ở nguyên tử carbon chứ không phải là chất chống oxy hóa xảy ra theo cơ

chế ngắt mạch. Do vậy, fullerene không có hiệu quả trong việc dập tắt phản ứng của

các gốc tự do peroxyl trong giai đoạn phát triển mạch của phản ứng dây chuyền [25,

119]. Để cải thiện điều này, một số phương pháp chức năng hóa fullerene đã được đề

xuất tạo ra một loạt các dẫn xuất C60 với những tính chất vật lý và hóa học khác nhau

[50, 90]. Cho đến nay đã có nhiều chất được sử dụng làm chất chống oxy hóa trong

nhiều lĩnh vực khác nhau. Một vấn đề đang được quan tâm hiện nay là làm sao tạo ra

các chất chống oxy hóa hiệu quả cao không độc hại đến môi trường và con người để

có thể sử dụng trong y học, thực phẩm, dược phẩm… Một trong những cách tốt nhất

để lợi dụng cấu trúc độc đáo của fullerene là dùng nó để làm nền cho các phân tử

thuốc đính tử vào [2, 30, 46, 110]. Trong những năm qua, một số lượng lớn các nghiên

cứu thực nghiệm đã tập trung vào tính chất chống oxy hóa của dẫn xuất fullerene-

polyphenol [20, 21, 24]. Tuy nhiên, một nghiên cứu lý thuyết có tính hệ thống về mối

quan hệ giữa đặc điểm cấu trúc và khả năng chống oxy hóa của dẫn xuất fullerene-

polyphenol, cũng như nghiên cứu định hướng để thiết kế và hỗ trợ cho quá trình bán

tổng hợp các phân tử có hoạt tính sinh học cao hơn so với hợp chất tự nhiên chưa

được thực hiện.

Với những lý do nêu trên, chúng tôi chọn đề tài luận án tiến sĩ: “Nghiên cứu

cấu trúc, khả năng chống oxy hóa của một số polyphenol và dẫn xuất trên nền

fullerene (C60) bằng phương pháp hóa tính toán“.

Mục tiêu của luận án:

- Nghiên cứu khả năng chống oxy hóa của các hợp chất polyphenol có nguồn gốc

từ cây sa kê, vỏ măng cụt và một số dẫn xuất fullerene-polyphenol bằng phương pháp

hóa tính toán.

- Thiết kế các hợp chất có khả năng chống oxy hóa từ dẫn xuất malonate có nguồn

gốc từ cây sa kê và vỏ măng cụt trên nền fullerene thông qua phản ứng Bingel-Hirsch.

Ý nghĩa khoa học của luận án:

Triển khai một hướng nghiên cứu mới, phù hợp với xu thế chung trên thế giới

cũng như các điều kiện của Việt Nam: Tìm kiếm chất chống oxy hóa xanh thân thiện

môi trường. Bên cạnh đó, luận án còn có vai trò đóng góp vào việc khẳng định khả

năng tổng hợp các chất chống oxy hóa trên nền fullerene đáp ứng được yêu cầu nghiên

cứu và hướng tới việc ứng dụng trong nước.

Những đóng góp mới của luận án:

- Đã tiến hành nghiên cứu một cách có hệ thống khả năng chống oxy hóa của một

số hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ cây sa kê và vỏ măng cụt thông qua 3 cơ chế

HAT, SET−PT và SPLET. Trong đó, hợp chất S12, M10 và M11 được xem là những

chất chống oxy hóa tiềm năng với giá trị BDE(O−H) trong pha khí lần lượt là 77,3;

82,3; 82,8 kcal/mol.

- Đã làm rõ được cơ chế phản ứng Bingel − Hirsch giữa ion âm dimethyl

bromomalonate và fullerene (C60). Trong bốn đường phản ứng thì đường phản ứng

đi qua trạng thái chuyển tiếp TS(6,6)-1 để hình thành sản phẩm ở vị trí liên kết (6,6) là

thuận lợi về mặt nhiệt động, điều này cũng phù hợp với kết quả thực nghiệm.

- Đã thiết kế các hợp chất chống oxy từ một số dẫn xuất malonate của altilisin J

và mangostin trên nền fullerene bằng phương pháp hóa tính toán. Các hợp dẫn xuất

fullerene mới có khả năng chống oxy hóa cao hơn so với hợp chất ban đầu, được đánh

giá thông qua các thông số đặc trưng như: BDE, IE và EA.

Những đóng góp mới của luận án đã được công bố trên các tạp chí Quốc tế uy

tín trong danh mục ISI cũng như trên các tạp chí Quốc gia uy tín:

- Journal of Molecular Modeling, 2016, 22, pp.113-121.

- Chemical Physics Letters, 2016, 652, pp.56–61.

- Chemical Physics Letters, 2015, 625, pp. 30–35.

- Springer International Publishing, 2015, 46, pp. 464-469.

- Chemical Physics Letters, 2014, 613, pp. 139–145.

- Tạp chí KHCN - ĐHĐN, 2016, Số 5(102), trang 95-98.

- Tạp chí Khoa học Đại học Huế, 2016, Số 3(117).

- Tạp chí Khoa học và Công nghệ (Viện Hàn lâm KH&CN Việt Nam), 2016

Số 54(2B), trang 149-155.

Cấu trúc của luận án gồm các phần sau:

- Mở đầu

- Chương 1: Tổng quan về hệ chất nghiên cứu

- Chương 2: Nội dung và phương pháp nghiên cứu

- Chương 3: Kết quả và thảo luận

- Những kết luận chính của luận án

- Định hướng nghiên cứu tiếp theo

- Danh mục các công trình liên quan đến luận án

- Tài liệu tham khảo

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VỀ HỆ CHẤT NGHIÊN CỨU

1.1. TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT POLYPHENOL CÓ TÁC DỤNG CHỐNG

OXY HÓA

Polyphenol là các hợp chất có nguồn gốc tự nhiên và tồn tại trong thực vật

được chứng minh là có khả năng chống oxy hóa vô cùng hiệu quả. Polyphenol có thể

bảo vệ cơ thể, giúp cơ thể chống lại nhiều loại bệnh khác nhau do gốc tự do gây ra.

Đặc điểm chung của chúng là trong phân tử có vòng thơm (vòng benzen) chứa một

hay hai, ba... hoặc nhiều nhóm hydroxyl (OH) gắn trực tiếp vào vòng benzen. Tùy

thuộc vào số lượng và vị trí tương hỗ của các nhóm OH với bộ khung hóa học mà các

tính chất lý hoá học hoặc hoạt tính sinh học thay đổi.

1.1.1. Hợp chất polyphenol

- Những hợp chất polyphenol đơn giản

Chỉ có một số ít hợp chất phenolic đơn giản (hợp chất chỉ chứa 1 vòng benzen)

tồn tại trong tự nhiên. Chẳng hạn, resorcinol (1,3-dihydroxybenzen) và

phloroglucinol (1,3,5-trihydroxybenzen) là những hợp chất được hình thành từ nhựa

cây và vỏ cây ăn trái (Hình 1.1).

Hình 1.1. Cấu trúc của các hợp chất polyphenol đơn giản

Acid phenolic là những hợp chất có đặc điểm của nhóm chức caboxylic (ví

dụ: acid gallic, acid vanillic...) và aldehyd hydroxybenzoic là những hợp chất có đặc

điểm của nhóm chức aldehyd (ví dụ: aldehyd vanillin). Các acid cinnamic phổ biến

là acid cinnamic, acid p-coumaric, acid caffeic, acid ferulic, acid 5-hydroxyferulic và

acid sinapic (Hình 1.1).

- Flavonoid

Những hợp chất thuộc họ flavonoid có số lượng rất lớn và được nghiên cứu

nhiều nhất trong các hợp chất polyphenol. Cho đến nay đã có hơn 8000 hợp chất thuộc

họ flavonoid đã được phát hiện. Chúng có bộ khung hóa học C6−C3−C6’ (Hình 1.2).

Hình 1.2. Cấu trúc tổng quát của hợp chất flavonoid

Dựa vào bản chất của cấu trúc cơ bản, flavonoid được phân chia thành nhiều

phân lớp khác nhau, ví dụ: (i) Vòng dị tố (đóng và mở), (ii) sự có hoặc không có liên

kết đôi C2=C3 và nhóm carbonyl ở C4 và (iii) vị trí của vòng B (ở vị trí C2 hoặc C3).

Hầu hết các flavonoid đều có nhóm thế OH ở vị trí C5 và C7 còn vòng B thường có

nhóm thế ở vị trí C3’ và C4’.

- Flavone

Đặc điểm của flavone là có nhóm keton ở C4 và một liên kết đôi ở C2, C3 (ví

dụ: apigenin và luteolin ở Hình 1.3). Vòng A là thành phần quan trọng của flavone

xuất phát từ phloroglucinol và vòng B có thể có các nhóm thế ở các vị trí C3’, C4’và

C5’.

Hình 1.3. Cấu trúc của hợp chất flavone

- Flavonol

Hợp chất flavonol là những hợp chất flavone có một nhóm OH ở C3 (Hình

1.4). Flavonol có rất nhiều trong các loài thực vật và phổ biến là: quercetin,

kaempferol và myricetin (Hình 1.4).

Hình 1.4. Cấu trúc của hợp chất flavonol

- Flavanone

Đặc điểm của flavanone là có một nhóm keton ở C4 và không có liên kết đôi

ở C2, C3 (2-phenyl-2,3-dihydropyran-4-one). Flavanone là đồng phân của chalcone

và chúng được tổng hợp bằng phản ứng nhân tạo và phản ứng sinh hóa. Flavanone

có một trung tâm bất đối ở C2 tạo nên hai đồng phân quang học rất quan trọng có một

số hoạt tính sinh học. Một số flavanone phổ biến là naringenin, eriodictyol và

hespertin (Hình 1.5).

Hình 1.5. Cấu trúc của hợp chất flavanone

- Dihydroflavonol

Hợp chất dihydroflavonol là flavanone được gắn nhóm thế OH ở C3 (2-

phenyl-3-hydroxy-2,3-dihydropyran-4-ones) (Hình 1.6). Chúng có hai carbon bất đối

C2 và C3 nên tạo ra hai cặp đôi đồng phân quang học. Những hợp chất

dihydroflavonol phổ biến nhất là: aromanderin, taxifolin và ampelopsin (Hình 1.6).

Hình 1.6. Cấu trúc của hợp chất dihydroflavonol

- Flavanol

Đặc điểm của hợp chất flavanol là không có nhóm keton ở C4 và liên kết đôi

ở C2, C3 (Hình 1.7). Chúng được chia làm hai dạng: (i) flavan-3,4-diols và (ii) flavan-

3-ol. Catechin và epicatechin là những hợp chất flavan-3-ol được phân bố rất rộng rãi

và có trong thành phần của trà xanh. Chúng có thể kết hợp với acid gallic để tạo ra

epigallocatechin gallate hoặc epicatechin gallate.

Hình 1.7. Cấu trúc của hợp chất flavanol

- Chalcone và dihydrochalcone

Chalcone (1,3-diaryl-2-propen-1-one) là những hợp chất flavonoid mạch hở

trong đó có hai vòng thơm được liên kết với nhau bằng nhóm carbonyl và liên kết đôi

Cα=Cβ. Và cần lưu ý rằng, cách đánh số thứ tự trong chalcone bị đảo ngược so với

cách đánh số thứ tự trong flavonoid (ví dụ: vòng A có số thứ tự 1’-6’, vòng B có số

thứ tự 1-6 (Hình 1.8).

Sự có mặt của liên kết chưa bão hòa α, β và không có vòng C trung tâm là hai

đặc điểm khác biệt của chalcone, nên nó tạo ra những hợp chất có tính chất hóa học

khác nhau từ hợp chất flavonoid.

Hình 1.8. Cấu trúc của hợp chất chalcone

Chalcone được tổng hợp nhờ vào xúc tác enzym chalcone. Đây là hợp chất

trung gian rất quan trọng có trong thực vật, vì nó là tiền chất để tạo ra hầu hết các hợp

chất flavonoid. Quá trình chuyển hóa từ chalcone thành flavone là nhờ vào chất xúc

tác là enzym đồng phân của chalcone.

- Isoflavone

Trong isoflavone thì vòng B được thế vào C3 thay vì C2 như trong hợp chất

flavonoid (ví dụ: genistein và daidzein ở Hình 1.9).

Hình 1.9. Cấu trúc của hợp chất isoflavone

- Anthocyanidin

Anthocyanidin có bộ khung hóa học dựa trên ion pyrylium (Hình 1.10). Đặc

điểm nổi bật của hợp chất này là một ion mang điện tích dương. Hầu hết các hợp chất

của anthocyanidin là nhân tố chủ yếu tạo ra những màu sắc khác nhau ở thực vật và

hoa. Hai hợp chất anthocyanidin phổ biến là cyanidin, pelargonidin được trình bày ở

Hình 1.10.

Hình 1.10. Cấu trúc của hợp chất anthocyanidin

1.1.2. Một số nguyên liệu giàu hợp chất polyphenol ở Việt Nam

1.1.2.1. Cây sa kê

Sa kê có tên khoa học là Artocarpus altilis (Hình 1.11) phân bố rộng rãi ở khu

vực Thái Bình Dương: Indonesia, Malaysia đến Hawaii. Cây thích hợp với khí hậu

nhiệt đới gió mùa nóng ẩm, mưa nhiều. Sa kê là một trong những loài cây lương thực

có sản lượng cao. Quả sa kê có chứa thành phần tinh bột, khoáng chất, các acid amin

thiết yếu. Sa kê được coi là cây đáp ứng cho nhu cầu thực phẩm của các dân tộc thiểu

số và làm nguyên liệu cho một số ngành, chủ yếu là ngành công nghệ thực phẩm. Sa

kê đã được người Pháp đưa vào Việt Nam từ Indonesia và được trồng tại miền Nam

Việt Nam. Cây không sống được trong vùng khí hậu miền Bắc Việt Nam.

Hình 1.11. Hình ảnh cây sa kê

Cây sa kê là một loại cây đặc biệt, tất cả các bộ phận của của cây không chỉ

chứa các thành phần cơ bản như protein, lipid, vitamin… mà còn chứa các thành phần

dược tính khác như ﬂavonoid, stilbenoid, arylbenzofuron và jacalin [45, 57, 72, 126].

Những chất này rất có lợi cho quá trình tiêu hóa trong cơ thể con người. Lá, rễ và vỏ

của cây sa kê được sử dụng như những vị thuốc truyền thống để điều trị bệnh gút,

bệnh viêm gan, bệnh tăng huyết áp, bệnh rối loạn chức năng gan, bệnh tiểu đường và

đặc biệt là khả năng chống oxy hóa của chúng [57].

1.1.2.2. Măng cụt

Măng cụt (Hình 1.12) có tên khoa học là Garcinia mangostana L., thuộc họ Bứa

(Clusiaceae), là loài cây ăn quả rất phổ biến thuộc ở Đông Nam Á, Ấn Độ, Sri LanKa.

Cây măng cụt còn có tên gọi khác là cây măng, sơn trúc tử, người phương Tây gọi

trái măng cụt là “nữ hoàng của các loại trái cây”. Do thích hợp với khí hậu nóng ấm

nên ở Việt Nam cây măng cụt được trồng nhiều ở các tỉnh miền Đông Nam Bộ, đồng

bằng sông Cửu Long.

Hình 1.12. Hình ảnh về cây và vỏ quả măng cụt

Từ lâu vỏ măng cụt đã được sử dụng để làm thuốc điều trị các bệnh đau bụng,

tiêu chảy, kiết lỵ, nhiễm trùng vết thương và ung nhọt mãn tính [49]. Những hợp chất

chủ yếu có hoạt tính trong vỏ măng cụt là xanthone và dẫn xuất của xanthone. Chúng

thuộc loại hợp chất polyphenol và thường tìm thấy trong các cây thực vật bậc cao

[92, 135]. Một vài chất trong số các hợp chất xanthone có khả năng chống oxy hóa

cao [49, 89, 111], hoạt tính kháng viêm [15, 91], hoạt tính kháng khuẩn [26]. Vì vậy,

trong thời gian gần đây các hợp chất xanthone chiết xuất từ vỏ măng cụt được sử

dụng để sản xuất thực phẩm chức năng cũng như các sản phẩm khử trùng.

1.1.3. Cơ chế hoạt động của các hợp chất chống oxy hóa polyphenol

1.1.3.1. Cơ chế chuyển nguyên tử hydro (Hydrogen Atomic Transfer-HAT)

Trong cơ chế này, chất chống oxy hóa, được ký hiệu là ArOH, sẽ khống chế

các gốc tự do (ví dụ: gốc peroxyl ROO•) bằng cách chuyển một nguyên tử hydro của

nhóm OH trong ArOH sang gốc tự do ROO•:

Gốc phenoxyl (ArO•) tạo thành có thể được ổn định nhờ vào sự chuyển một

nguyên tử hydro ở xa hơn để tạo thành quinone hoặc phản ứng với gốc tự do khác

bao gồm cả các gốc phenoxyl khác. Với sự phát triển liên tục như vậy sẽ tạo ra một

chuỗi các phản ứng.

Cơ chế HAT phù hợp với kiểu phân cắt đồng ly của liên kết O-H trong hợp

chất polyphenol. Phản ứng này có thể xảy ra trên mỗi nhóm OH của hợp chất

polyphenol (ArOH) và nó phụ thuộc vào năng lượng phân ly liên kết (Bond

Dissociation Enthalpy − BDE) của nhóm OH và enthalpy của phản ứng (1.1).

Năng lượng phân ly liên kết (BDE) thể hiện độ bền nhiệt động của liên kết

OH trong hợp chất polyphenol. BDE thấp thì liên kết O−H dễ dàng bị cắt đứt và

nguyên tử hydro dễ dàng chuyển đến kết hợp với gốc tự do, điều này sẽ đóng vai trò

rất quan trọng trong phản ứng chống oxy hóa.

1.1.3.2. Cơ chế chuyển một electron chuyển proton (Single Electron Transfer-

Proton Transfer − SET−PT)

Cơ chế này gồm hai quá trình (phản ứng 1.2), trong quá trình thứ nhất một

electron từ polyphenol chuyển sang gốc tự do và quá trình thứ hai là chuyển một proton.

Cơ chế SET−PT được quyết định bởi khả năng chuyển electron, được đặc

trưng bởi năng lượng ion hóa (Ionization Energy − IE). Trong quá trình thứ hai của

cơ chế này thì liên kết O−H phân cắt theo kiểu dị ly, được đặc trưng bởi năng lượng

phân ly proton (Proton Dissociation Enthalpy – PDE), nó tỏa nhiệt mạnh đối với hợp

chất phenolic [47, 48]. Ngoài ra, dung môi cũng ảnh hưởng đến enthalpy phản ứng

của quá trình thứ nhất. Vì vậy, dung môi cần phải đưa vào nghiên cứu để thu được

một sự mô phỏng tốt về đặc điểm phản ứng oxy hóa của hợp chất polyphenol.

1.1.3.3. Cơ chế chuyển proton mất electron (Sequential Proton Loss Electron

Transfer − SPLET)

Trong cơ chế SPLET (các phản ứng 1.3) [29, 68, 136] thì một proton bị mất

và tiếp theo đó là sự chuyển electron. Hai đại lượng nhiệt động học bao gồm ái lực

proton (Proton Affinity – PA) và năng lượng chuyển electron (Electron Transfer

Enthalpy – ETE) là hai thông số đặc trưng cho quá trình này. Cơ chế này được xét

trong điều kiện pH cụ thể.

Sơ đồ tổng quát về các cơ chế chống oxy hóa của hợp chất polyphenol được

trình bày ở Hình 1.13.

Hình 1.13. Sơ đồ các cơ chế chống oxy hóa

1.1.4. Tình hình ứng dụng hóa học tính toán trong nghiên cứu khả năng chống

oxy hóa của hợp chất polyphenol

1.1.4.1. Nghiên cứu trong nước

Lĩnh vực nghiên cứu lý thuyết bằng phương pháp hóa tính toán chỉ mới phát

triển ở Việt Nam trong những năm gần đây. Do vậy, số công trình nghiên cứu về khả

năng chống oxy hóa của các hợp chất polyphenol bằng phương pháp hóa tính toán còn

rất hạn chế. Điển hình, công trình nghiên cứu của tác giả Phạm Cẩm Nam và cộng sự

đã tiến hành nghiên cứu khả năng chống oxy hóa của các hợp chất chiết xuất từ gừng

và chè xanh bằng phương pháp hóa tính toán. Trong đó, tác giả đã chọn hai hợp chất

epicatechin (EC) và epigallocatechin gallate (EGCG) để tiến hành nghiên cứu khả năng

chống oxy hóa bằng phương pháp ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):AM1)

thông qua cơ chế chuyển nguyên tử hydro [85].

1.1.4.2. Nghiên cứu ngoài nước

Nenadis N. và công sự đã sử dụng phương pháp DFT/B3LYP nghiên cứu khả

năng dập tắt gốc tự do của các hợp chất 3′,4′-dihydroxy aurones có trong tự nhiên

thông qua hai đại lượng BDE(O−H) và IE [87]. Kết quả cho thấy những hợp chất

aurones là những chất chống oxy hóa hiệu quả, có thể ứng dụng trong lĩnh vực thực

phẩm và dược phẩm.

Phương pháp DFT/B3LYP cũng được nhóm tác giả Mikulski D. sử dụng để

nghiên cứu khả năng chống oxy hóa của các hợp chất polyphenol chiết xuất từ hạt

đậu phộng và sự chuyển hóa của hợp chất trans-resveratrol. Kết quả nghiên cứu đã

làm sáng tỏ về mối quan hệ giữa cấu trúc và khả năng chống oxy hóa của các hợp

chất trans-resveratrol thông qua các đại lượng BDE, IE, HOMO và mật độ spin [81].

Khả năng chống oxy hóa của hợp chất deoxybenzoins được nghiên cứu bởi

Xue Y. và cộng sự bằng phương pháp DFT thông qua ba cơ chế HAT, SET−PT và

SPLET. Tác giả đề nghị rằng cơ chế HAT ưu tiên giải thích khả năng chống oxy hóa

của hợp chất deoxybenzoins trong pha khí, còn cơ chế SPLET thì được sử dụng trong

dung môi phân cực [131].

Ngoài ra, phương pháp DFT/B3LYP được nhiều tác giả sử dụng trong nghiên

cứu khả năng chống oxy hóa của hợp chất isoflavones [59], hợp chất flavonoids [51,

62, 64, 79, 100, 103], hợp chất chalcones [52, 124, 133], các vitamin [82, 83, 86] và

anthocyanidins [63, 69] thông qua ba cơ chế HAT, SET−PT và SPLET với các đại

lượng nhiệt động đặc trưng là: BDE, IE, PA, PDE và ETE.

Qua các nghiên cứu trên cho thấy phương pháp DFT/B3LYP được sử dụng

phổ biến trong nghiên cứu khả năng chống oxy hóa của các hợp chất polyphenol. Tuy

nhiên, đối với các phân tử lớn thì đây là một trở ngại rất lớn do yêu cầu khắc khe về

cấu hình máy tính. Do đó, trong luận án này chúng tôi sử dụng phương pháp ONIOM

với sự tích hợp giữa phương pháp DFT và phương pháp PM6 để nghiên cứu khả năng

chống oxy hóa của các hợp chất polyphenol.

1.2. TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT FULLERENE VÀ DẪN XUẤT

FULLERENE

1.2.1. Lịch sử phát hiện fullerene

Fullerene hay còn gọi là Buckyball là một phân tử chứa 60 nguyên tử carbon

(C60). Trước đó, các nhà khoa học chỉ biết đến hai dạng thuần tuý carbon, đó là kim

cương và graphit. Năm 1985, nhà hoá học Anh, Harry Kroto nhờ kính viễn vọng đã

phát hiện thấy những chuỗi nguyên tử carbon kỳ lạ ở cách xa hàng tỷ kilomet (km)

trong vũ trụ, quanh những ngôi sao lớn phát ra ánh sáng đỏ. Sau đó Kroto đã có những

cuộc tiếp xúc với Richard Smalley và Robert Curl là hai nhà khoa học Mỹ đang

nghiên cứu về những nhóm nguyên tử chỉ tồn tại ngắn ngủi. Họ đã dùng chùm laser

mạnh làm cho graphit bốc hơi trong khí hêli (mô phỏng những điều kiện tồn tại ở

ngôi sao đỏ) và phát hiện thấy nhiều phân tử carbon trước đây chưa được biết, trong

đó nhiều nhất là phân tử C60, hình dạng bên ngoài giống như quả bóng đá và các nhà

khoa học gọi đó là fullerene [55]. Thông báo về phát minh trên được đăng trong Tạp

chí Nature đã gây chấn động giới khoa học. Mọi người nhanh chóng nhận ra rằng

fullerene có thể là một phân tử đem lại nhiều ứng dụng rất hữu ích. Năm 1996, Curl,

Kroto và Smalley đã được nhận giải Nobel nhờ phát minh ra fullerene.

1.2.2. Cấu trúc và liên kết của fullerene

Fullerene là các phân tử carbon dạng lồng hình cầu, đường kính khoảng 7-15

angstrom, bao gồm một số vòng năm cạnh (ngũ giác) và sáu cạnh (lục giác). Hiện

nay, các nhà khoa học đã phát hiện ra hàng trăm hình thức kết hợp khác nhau của

những hình lục giác/ngũ giác. Để tạo một chiếc lồng kín, tất cả các phân tử fullerene

có công thức C20 + m, với m là một số nguyên. Ví dụ, cấu trúc đề xuất cho C60 là một

“Truncated icosahedron”. Một Truncated icosahedron có nguồn gốc từ một

icosahedron bằng cách thay thế mười hai đỉnh bằng các vòng năm cạnh. Đồng thời

cũng chuyển đổi hai mươi mặt hình tam giác bằng vòng sáu cạnh giống như một quả

bóng đá với 12 hình ngũ giác và 20 hình lục giác [37] (Hình 1.14).

Nhiều cấu trúc lồng rỗng có thể được xây dựng bằng hình thức kết hợp khác

nhau của những hình lục giác/ngũ giác. Điều thật thú vị là mỗi cấu trúc lồng rỗng

chứa chính xác 12 ngũ giác trong khi số lượng của hình lục giác là tùy ý. Số lượng

vòng ngũ giác này là cần thiết để tạo thành lồng rỗng kín [54]. Fullerene nhỏ nhất có

thể sẽ là C20, có chứa 12 ngũ giác và không có hình lục giác. Đặc điểm các liên kết

trong C60, mỗi đỉnh của Truncated icosahedron bị chiếm bởi một nguyên tử carbon.

Mỗi nguyên tử carbon tạo liên kết với ba nguyên tử carbon khác gồm một liên kết đôi

và hai liên kết đơn [112].

a b c

Hình 1.14. a) Icosahedron b) Truncated Icosahedron c) Fullerenes, C60

Có 2 loại nút giao vòng (6,6) - Hình 1.15a và (5,6) - Hình 1.15b. Trong đó liên

kết nối giữa 2 vòng 6 có độ dài trung bình là 1,391Å, còn liên kết nối giữa vòng 5 và

vòng 6 có độ dài trung bình là 1,449Å [11, 39]. Do đó, liên kết ở cầu nối vòng (6,6)

có đặc điểm giống liên kết đôi còn liên kết ở cầu nối vòng (5,6) có đặc điểm gần với

liên kết đơn. Các vòng ngũ giác không có cạnh chung với nhau (Hình 1.15).

Hình 1.15. Cấu trúc của C60: a) Liên kết ở cầu nối vòng (6,6);

b) Liên kết ở cầu nối vòng (5,6)

Các nguyên tử carbon ở trạng thái lai hóa sp2 (1 orbital 2s lai hóa với 2 orbital

2p) vì tạo ba liên kết sigma với ba nguyên tử carbon lân cận và orbital 2p còn lại tạo

liên kết pi. Góc giữa trục p và vector liên kết C-C (θp) là 101,6o [36]. Đối với nguyên

tử C lai hóa sp2 (dạng tam giác), các orbital lai hóa nằm trên cùng mặt phẳng và góc

θp = 0o, trong khi đó nguyên tử C lai hóa sp3 (dạng tứ diện) thì θp = 19,5o (Hình 1.16).

Vì vậy nguyên tử C trong fullerene (C60) có dạng hình học gần với cấu trúc tứ diện

hơn là cấu trúc tam giác.

Hình 1.16. Góc hình chóp (p = (π - 900) của: a) C lai hóa sp2 phẳng;

b) C lai hóa sp3 tứ diện và c) C lai hóa sp2 không phẳng

1.2.3. Tính chất vật lý

1.2.3.1. Độ bền nhiệt động và động học

Nhiệt hình thành của C60 nguyên chất được xác định bằng phương pháp đo

nhiệt lượng cả lý thuyết lẫn thực nghiệm có giá trị là 10,16 kcal.mol-1/nguyên tử C

(còn đối với graphit là 0,0 kcal.mol-1/nguyên tử C) [5]. So với kim cương (0,4

kcal.mol-1/nguyên tử C) thì C60 là một dạng thù hình của carbon có năng lượng cao.

Năng lượng tương đối cao này có nguồn gốc từ sức căng cao của C60 do các orbital

sp2 của pyramidalization (sự lồng hóa) và là nguyên nhân gây ra 80% nhiệt hình thành

[35]. Điều này làm cho C60 trở thành một trong những phân tử có sức căng lớn nhất

và bền ở điều kiện tiêu chuẩn. Ngoài ra, các fullerene-cluster ở nhiệt độ rất cao sẽ bị

phân tách thành các sản phẩm fullerene. Dưới điều kiện của chùm tia ion thì các phân

tử vòng bền giống như benzene ngay lập tức bị phân hủy [4]. Tính bền động học khác

thường này của C60 có thể quan sát trong phân tích phổ khối bằng kỹ thuật bắn phá

nguyên tử nhanh (Fast atom bombardment − FAB) của dẫn xuất fullerene, trong đó

sự phân mảnh dẫn đến sự hình thành các pic phân tử của C60 là chiếm ưu thế.

1.2.3.2. Độ tan

Độ tan của C60 trong dung môi hữu cơ có vai trò quan trọng trong việc tinh

chế và phản ứng hóa học. Fullerene hầu như tan rất ít trong các dung môi hữu cơ vì

C60 có khuynh hướng kết tụ cao. Ngoài ra, tương tác giữa phân tử dung môi và C60 là

rất yếu vì fullerene là phân tử không phân cực, sự phân cực khó này là do khoảng

cách năng lượng giữa HOMO và LUMO lớn. Độ tan của C60 trong dung môi phân

cực gần như bằng không. Trong dung môi ankan và benzene thì C60 có độ tan thấp,

C60 tan tốt nhất trong dung môi naphthalene (Bảng 1.1).

Bảng 1.1. Độ tan của C60 trong các dung môi phổ biến [74, 102, 106, 108]

Dung môi Độ tan (mg/mL)

Acetonitrile 0,000

Acetone

Methanol 0,001 0,000

Ethanol 0,001

n-pentane 0,005

Cyclohexane 0,036

Chloroform 0,16

Dichloromethane 0,26

Tetrachloroethylene 1,2

Nitrobenzene 3,3

Benzene 1,70

Toluen 2,80

Xylenes 5,20

Anisole 5,60

o-cresol 0,014

1,2,4-trichlorobenzene 8,5

Carbondisulfide 7,9

Tetrahydrofuran 0,000

Pyridine 0,89

1-chloronaphthalene 51

1-phenylnaphthalene 50

1.2.4. Đặc điểm electron và khả năng phản ứng

C60 thể hiện đặc tính điện hóa học cao điều này liên quan đến cấu hình electron.

Vì có sự lai hóa lại nên làm cho C60 có ái lực electron cao, điều này làm giảm đáng

kể mức năng lượng của orbital phân tử chưa bị chiếm thấp nhất (LUMO). Theo thuyết

orbital phân tử của Huckel thì cấu hình electron của C60 gồm 5 orbital HOMO (hu), 3

orbital LUMO (t1u) và 3 orbital LUMO+1 (t2u) với khoảng cách năng lượng là 0,757β

[10, 37, 38] (Hình 1.17).

Hình 1.17. Giản đồ orbital phân tử Huckel (HMO) của C60 và benzene

Trong phản ứng oxy hóa khử, fullerene có khả năng nhận lên đến 6 electron

[23], điều này phù hợp với sự suy biến của các orbital LUMO. Bằng chứng cho thấy

sự suy biến bậc 3 của các orbital mức LUMO của C60 đó là sự xuất hiện của các ion

60 (n=1-6), điều này xảy ra sau khi khử thuận nghịch một electron. Từ giản đồ

âm Cn-

HMO cho thấy nếu sự oxy hóa C60 xảy ra bằng cách di chuyển một electron ra khỏi

orbital HOMO thì sẽ làm cho hệ thống electron π kém bền. Do đó, năng lượng ion

hóa thứ nhất của C60 xảy ra ở thế dương khá cao 1,26V. Sự khác nhau giữa thế oxy

ox − E1/ 2

kh = 2,32 V) được đo bằng khoảng cách

hóa và thế khử thứ nhất của C60 ((E1/ 2

năng lượng của HOMO và LUMO trong dung dịch và nó tương quan tốt với giá trị

tính toán (1,5-2,0 eV) [134].

Vì C60 có bộ khung cứng nhắc trong cả trạng thái nền và trạng thái kích thích

nên năng lượng kết hợp lại là rất nhỏ [41]. Sự khử của các fullerene để kết hợp lại

với nhau có năng lượng nhỏ đối với hầu hết các phản ứng, do đó chúng dễ dàng kết

hợp với nhau tạo thành những khối phân tử lớn hơn.

1.2.5. Tính thơm

Từ tính của fullerene thể hiện khá rõ ràng là do đặc điểm không định vị của

electron π liên hợp, điều này là nguyên nhân gây ra tính thuận từ hay nghịch từ của

các vòng 5 và vòng 6. Đối với phân tử C60 trung hòa thì không thể hiện rõ tính thơm

vì nó bao gồm cả diatropic hexagon và paratropic pentagon nên tính thơm còn chưa

được xác định rõ ràng. Bühl và Hirsch đã xem hệ thống electron π như một electron

hình cầu trong pha khí để xác định bản chất tính thơm theo không gian 3 chiều của

fullerene với các hợp chất nền khác [10].

Tính thơm theo không gian 2 chiều của annulenes ở trạng thái nền singlet theo

quy tắc Huckel như sau: Nếu annulenes có 4n+2 electron π thì có tính thơm nhưng

có 4n electron π thì không có tính thơm. Đối với cấu trúc vỏ đóng, thì annulenes có

4n+2 electron π thể hiện tính nghịch từ mạnh, điều này phù hợp với quy luật (tính đối

xứng-Dnh). Nhưng đối với cấu trúc vỏ mở ở trạng thái triplet thì quy tắc này hoàn

toàn ngược lại.

Tính thơm của các icosahedral fullerene (C20, C60 và C80) và fullerene cluster

phụ thuộc vào số electron không định vị trong lớp electron hóa trị. Số electron hình

cầu lớn nhất của các cluster có thể đạt được là 2(n+1)2 electron để điền đầy vào lớp

vỏ. Quy tắc 2(n+1)2 miêu tả tương tự như quy tắc Huckel cho annulenes.

1.2.6. Tính chất hóa học

Từ khi phát hiện ra fullerene, một loạt các phản ứng hóa học với fullerene đã

được tiến hành và có thể được phân thành nhiều loại khác nhau [42, 58, 113, 119],

được mô tả ở Hình 1.18:

Hình 1.18. Một số phản ứng của C60

Một số phản ứng chính sau dùng để chức năng hóa fullerene tạo thành sản

phẩm exohedral fullerene như sau:

- Phản ứng cyclopropan hóa với tác nhân carbon nucleophile [7, 8].

- Phản ứng đóng vòng kiểu Diels-Alder (4+2) [53, 109].

- Phản ứng quang hóa đóng vòng (2+2) của α, β-keton chưa bão hòa [127, 128].

- Phản ứng cộng (3+2) dùng hợp chất diazo, azomethine và azides [96, 101].

- Phản ứng tạo phức với kim loại chuyển tiếp [3].

- Phản ứng cộng oxy, cộng hydro và cộng halogen.

Những nghiên cứu chính của phản ứng chức năng hóa fullerene được đề cập

trong luận án này là dựa trên methanofullerene. Trong luận án này chúng tôi quan

tâm tới phản ứng đóng vòng cyclopropan (phản ứng Bingel) của C60 với carbon

nucleophile. Đây là một trong những phản ứng phổ biến nhất để tổng hợp các dẫn

xuất fullerene cho hiệu suất cao và đa dạng. Các điều kiện ban đầu cho phản ứng

Bingel liên quan đến việc xử lý bromomalonates với NaH trong sự có mặt của C60

[7]. Phản ứng này xảy ra theo hai bước: Bước đầu tiên là sự tách proton

(deprotonation) của α-bromomalonate để tạo thành α-brom carbanion, sau đó tác

nhân carbanion này cộng vào C60 tạo thành phức trung gian là ion âm fullerene. Bước

thứ hai là sự tách ion âm brom do sự tương tác nucleophile nội phân tử để tạo thành

methanofullerene (Hình 1.19). Phản ứng Bingel chỉ xảy ra duy nhất ở liên kết (6,6).

Bởi vì tổng hợp các phức tiền chất bromomalonate thường rất khó khăn, do đó Hirsch

đã hiệu chỉnh phản ứng này bằng cách tổng hợp α-halomalonate từ malonate tương

ứng với sự có mặt của CBr4 và bazơ không có tính nucleophile (DBU) (vì vậy phản

ứng này còn được gọi là phản ứng Bingel - Hirsch) [12]. Trong một vài trường hợp

thì Iod có thể được sử dụng làm tác nhân halogen hóa [88]. Phản ứng này xảy ra trong

điều kiện êm dịu và có thể áp dụng cho một loạt các nhóm chức. Các

methanofullerenes tương ứng nói chung bền nhiệt do vòng cyclopropane cứng chắc.

Phản ứng tổng quát và cơ chế phản ứng Bingel được mô tả ở Hình 1.19.

Hình 1.19. Cơ chế phản ứng Bingel

1.2.7. Tình hình nghiên cứu fullerene và dẫn xuất fulerene

Gần đây, nhiều ý tưởng mới đã được thực hiện thành công trong thực nghiệm

để tạo ra các ứng dụng tiềm năng cho dẫn xuất C60 (các dẫn xuất fullerene hòa tan

trong nước) cho nhiều lĩnh vực như chất chống oxy hóa, các chất bảo vệ thần kinh,

ức chế enzyme, hoạt tính kháng khuẩn và hoạt tính kháng HIV. Các nghiên cứu cả lý

thuyết và thực nghiệm về các dẫn xuất fullerene đã chỉ ra rằng chúng thể hiện một số

loại hoạt tính sinh học, có thể ứng dụng cho mục đích y tế [18, 46]. Ví dụ, C60 và các

dẫn xuất của nó có khả năng dập tắt một số lượng lớn các gốc tự do [6, 84] chúng có

tiềm năng như một loại thuốc có khả năng hữu ích trong việc ngăn ngừa hoặc điều trị

các bệnh lý liên quan đến sự oxy hóa, cụ thể là việc điều trị bệnh thoái hóa thần kinh

[22], chất ức chế enzyme HIV-1 [30, 73, 107] hoặc trong các liệu pháp xạ trị các mô

ung thư [110].

CHƯƠNG 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

- Khảo sát phương pháp tính năng lượng phân ly liên kết O−H.

- Khảo sát phương pháp tính năng lượng ion hóa.

- Nghiên cứu cấu trúc, khả năng chống oxy hóa của các hợp chất polyphenol:

+ Khả năng chống oxy hóa của các hợp chất có nguồn gốc từ cây sa kê.

+ Khả năng chống oxy hóa của các hợp chất có nguồn gốc từ vỏ măng cụt.

+ Khả năng chống oxy hóa của các hợp chất chalcone, flavone và flavanone.

- Nghiên cứu khả năng chống oxy hóa của dẫn xuất fullerene - polyphenol:

+ Chức năng hóa fullerene bằng các dẫn xuất malonate.

+ Khả năng chống oxy hóa của các dẫn xuất fullerene-polyphenol.

+ Thiết kế các hợp chất có khả năng chống oxy hóa có nguồn gốc từ cây sa

kê và măng cụt trên nền fullerene.

2.2. TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TÍNH TOÁN

2.2.1. Cơ sở phương pháp tính toán hóa lượng tử

2.3.1.1. Phương trình Schrödinger

- Dạng phụ thuộc thời gian (dạng tổng quát) [98]

Sự biến đổi trạng thái vi mô theo thời gian của hệ lượng tử được mô tả bởi

∂Ψ

phương trình Schrödinger có dạng tổng quát:

∂t

(2.1) iħ = ĤΨ(r,t)

Ψ(r,t) – Hàm sóng mô tả trạng thái của hệ theo tọa độ (r) và thời gian (t).

Ĥ – Toán tử Hamilton của hệ.

- Dạng không phụ thuộc thời gian (ở trạng thái dừng) [98]

Giả sử hệ lượng tử ở vào một trường thế U không phụ thuộc thời gian, chỉ

phụ thuộc vào tọa độ Û = U(r), thì Ĥ không phụ thuộc vào thời gian. Lúc đó Ĥ chỉ

tác động lên phần phụ thuộc tọa độ của hàm Ψ(r,t). Do đó, hàm Ψ(r,t) tách làm hai

phần: Ψ(r,t) = Ψ(r)F(t)

Vì hệ lượng tử được xem như là một hệ ổn định theo thời gian nên hàm sóng

và năng lượng của hệ được xác định bởi phương trình Schrödinger không phụ thuộc

thời gian:

Ĥ Ψ(r) = EΨ(r) (2.2)

Trong phương trình Schrödinger không phụ thuộc thời gian của hệ lượng tử,

toán tử Hamiton bao gồm toán tử động năng T và toán tử thế năng V cho tất cả các

hạt (hạt nhân và electron)

Toán tử Ĥ dùng cho hệ bao gồm M hạt nhân và N electron được viết dưới

dạng:

2 ∇A

i=1

M 2 − ∑ A=1

i=1

A=1

i=1

j>1

A=1

B>𝐴

Ĥ = ∑ − ∑ ∑ + ∑ ∑ + ∑ ∑ (2.3) ∇i 1 2 1 2MA ZA riA 1 rij ZAZB rAB

Ở đây A, B biểu thị cho số hạt nhân (M), còn i, j biểu thị cho số electron của hệ (N)

ZA, ZB - Điện tích của các hạt nhân A, B

rij - Khoảng cách giữa các electron thứ i và thứ j

riA - Khoảng cách giữa các electron thứ i và hạt nhân A

rAB - Khoảng cách giữa hạt nhân A và B

Do khối lượng electron nhỏ hơn hàng nghìn lần so với khối lượng hạt nhân nên

có thể coi các hạt nhân là đứng yên. Một cách gần đúng trong tính toán hóa lượng tử

người ta xem động năng của các hạt nhân bị triệt tiêu và thế năng đẩy giữa các hạt nhân

là một hằng số. Vì vậy, thực chất toán tử Ĥ ở đây là toán tử Hamilton electron – Ĥel.

N Ĥel = − ∑ i=1

N M 2 − ∑ ∑ i=1 A=1

i=1

j>1

+ ∑ ∑ (2.4) ∇i 1 2 ZA riA 1 rij

Ở đây:

2 là thành phần động năng (Telectron) của các electron ∇i

i=1

∑ 1 2

i=1

A=1

∑ ∑ là thành phần thế năng hút electron − hạt nhân (Velectron−nhân) ZA riA

i=1

j>1

∑ ∑ là thành phần thế năng đẩy electron − electron (Velectron−electron) 1 rij

Ψ là hàm số theo tọa độ của tất cả các hạt nhân và electron, mô tả trạng thái

của toàn bộ hệ:

Ψ = Ψ(r1, r2,……., rn, R1, R2,……, Rn) với ri và Ri tương ứng là tọa độ của các

electron và hạt nhân.

Ngoại trừ những hệ một electron − một hạt nhân, phương trình Schrödinger

cho hệ nhiều electron không thể giải một cách chính xác vì không thể xác định được

toán tử thế năng đẩy giữa electron và electron.

2.3.1.2. Bộ hàm cơ cở (basis functions)

Lời giải gần đúng tốt nhất cho phương trình Schrödinger phụ thuộc không chỉ

vào việc hiệu chỉnh phương pháp tính toán, mà còn cách chọn bộ hàm cơ sở cho hệ

nghiên cứu. Bộ hàm cơ sở là biểu diễn toán học của các orbital trong hệ. Các orbital

phân tử (Molecular Orbital − MO) trong hệ được biểu diễn dưới dạng tổ hợp tuyến tính

của một tập hợp xác định gồm các hàm đơn electron, gọi là các hàm cơ sở [28, 98].

Các hàm cơ sở thường được đặt trên các nhân nguyên tử và có những nét tương tự như

các orbital nguyên tử (Atomic Orbital − AO) nhưng có tính tổng quát hơn. Các bộ hàm

cơ sở có thể là một tập hợp bất kỳ các hàm đã được định nghĩa một cách thích hợp.

Nếu bộ hàm cơ sở gồm n hàm cơ sở Ψ1, Ψ2, Ψ3… Ψn thì một MO Ψi có dạng:

(2.5) Ψi = c1iΨ1 + c2iΨ2 +…. + cniΨn

Trong đó: cμi: hệ số khai triển orbital phân tử ( = 1, 2, 3… n)

Ψμ: các hàm cơ sở chuẩn hóa

Biểu thức (2.5) được gọi là biểu thức tổ hợp tuyến tính các orbital nguyên tử

(LCAO). Tập hàm Ψμ được gọi là tập hàm cơ sở, được dùng trong tính toán hóa lượng

tử. Bộ hàm cơ sở càng lớn việc miêu tả electron trong hệ càng gần với thực tế (sự hạn

chế electron trong không gian càng giảm), mức độ gần đúng càng tốt và ngược lại. Các

hàm này được xây dựng dựa trên các hàm sóng s, p, d… đã được giải đúng trong trường

hợp nguyên tử hiđro và những hệ tương tự hiđro. Với những hệ có nhiều hơn một

electron thì áp dụng thêm các cách tính gần đúng. Có 2 loại bộ hàm cơ sở thường gặp

là bộ hàm kiểu Slater – STO (Slater Type Orbital) và kiểu Gaussian – GTO (Gaussian

Type Orbital). Một số bộ hàm cơ sở thường được sử dụng trong tính toán như: bộ hàm

cơ sở tối thiểu (minimal basis set); bộ hàm cơ sở hóa trị tách (split valence basis set);

bộ hàm cơ sở double zeta (double zeta basis set); bộ hàm cơ sở phân cực (polarized

basis set); bộ hàm cơ sở khuếch tán (diffusion basis set); bộ hàm cơ sở tương quan

electron của Dunning (Dunning’s correlation consistent basis set) [28].

Đối với các hợp chất hữu cơ nghiên cứu trong luận án này thì bộ hàm cơ sở 6-

31G(d), 6-311++G(2df,2p) được sử dụng.

2.2.2. Phương pháp bán thực nghiệm (semi-empirical methods)

Phương pháp này sử dụng một số tham số thực nghiệm để giản lược các phép

giải gần đúng của phương trình Schrödinger. Do vậy, các phương pháp này cần ít thời

gian tính toán hơn và có thể áp dụng cho các phân tử lớn hay rất lớn. Có nhiều phương

pháp bán thực nghiệm, chẳng hạn như AM1, PM3, PM6... được sử dụng trong bộ

phần mềm Gaussian [28]. Mỗi phương pháp sử dụng một bộ tham số khác nhau.

Đặc điểm của phương pháp bán thực nghiệm:

- Dùng cho các hệ phân tử lớn, là các hệ không thể dùng các phương pháp với

yêu cầu khắt khe về cấu hình hình máy tính và cần nhiều thời gian để tính toán.

- Dùng cho các phân tử ở trạng thái cơ bản, là các phân tử mà dựa vào đó các

phương pháp bán thực nghiệm đã được tham số hóa.

- Dùng để tính sơ bộ đối với các hệ phân tử lớn. Thí dụ, có thể tối ưu hóa bằng

phương pháp bán thực nghiệm trên một hệ phân tử lớn để có được cấu trúc dùng làm

cấu trúc bắt đầu cho phép tính năng lượng điểm đơn bằng phương pháp HF hay DFT.

- Để nhận được những thông tin định tính về một phân tử như các orbital, điện

tích, tần số dao động.

- Trong nhiều trường hợp, các phương pháp bán thực nghiệm có thể dùng rất

thành công trong việc dự đoán năng lượng ion hóa, năng lượng cấu dạng, hiệu ứng

nhóm thế… một cách định tính hay định lượng. Tuy nhiên, cần thận trọng trong các

công việc này.

Trong luận án này, phương pháp PM6 được sử dụng để tính năng lượng ion

hóa và ái lực electron của các hợp chất flavonoid và dẫn xuất fullerene do thời gian

tính toán hợp lý và độ chính xác chấp nhận được.

2.2.3. Phương pháp lý thuyết phiếm hàm mật độ (Density Functional Theory -

DFT methods)

Lý thuyết phiếm hàm mật độ (DFT) là lý thuyết cơ học lượng tử dựa trên mật

độ electron ρ(r) = │Ψ(r)│2 thay vì hàm sóng Ψ(r) để tính năng lượng E của hệ [118].

Trong lý thuyết này, mật độ electron chỉ phụ thuộc vào ba biến tọa độ không

gian mà không phụ thuộc vào số electron trong hệ.

Nhìn chung, kết quả tính toán theo phương pháp DFT chính xác nhất là đối

với những phép tính hiệu chỉnh gradient hoặc phép tính lai (hybrid).

Các hàm hiệu chỉnh gradient: Hàm hiệu chỉnh gradient bao gồm giá trị của cả

mật độ spin electron và gradient. Hàm trao đổi hiệu chỉnh gradient phổ biến là hàm

do Becke đề xuất vào năm 1988, hàm tương quan hiệu chỉnh gradient được sử dụng

rộng rãi là hàm LYP của Lee – Yang – Parr. Sự kết hợp của 2 dạng này tạo nên

phương pháp B-LYP. Perdew cũng đề nghị một số hàm tương quan hiệu chỉnh quan

trọng như Perdew 86 và Perdew-Wang 91 [28, 118].

Các hàm lai: Hàm lai được định nghĩa là hàm trao đổi, là sự kết hợp tuyến tính

của phép tính Hartree – Fock, phép tính cục bộ và phép tính trao đổi hiệu chỉnh

gradient. Hàm trao đổi này sau đó kết hợp với hàm cục bộ và/hoặc hàm tương quan

hiệu chỉnh gradient. Những hàm lai được biết nhiều nhất là hàm 3 tham biến của

Becke: B3LYP và B3PW91. Hàm lai của Becke được xem là có tính ưu việt so với

nhiều loại hàm truyền thống [28, 118].

Hiện nay, phương pháp hỗn hợp B3LYP là một trong những phương pháp

được sử dụng rộng rãi nhất cho các phép tính phân tử vì cho kết quả tính toán khá

chính xác trên một phạm vi rộng các hợp chất, đặc biệt là đối với các phân tử hữu cơ.

Trong luận án này, phương pháp B3LYP đã được sử dụng và thu được kết quả tốt

trong nghiên cứu cấu trúc và thuộc tính electron của các chất hữu cơ.

2.2.4. Phương pháp ONIOM

Một trong các nhiệm vụ của các nhà hóa học lượng tử là xây dựng và phát

triển các phương pháp tính toán sao cho đảm bảo kết quả nhận được phải có độ tin

cậy, chính xác và đúng với các quy luật tự nhiên. Cho đến nay nhiều mô hình tính

toán đã được xây dựng, phát triển và áp dụng trong các phần mềm mô phỏng trong

các hệ hóa học, hệ sinh học, các hệ vật liệu… Nổi bật trong đó là phương pháp tích

hợp đã được Keiji Morokuma phát triển. Trong phương pháp này vùng trung tâm

phản ứng tức là nơi xảy ra các quá trình hóa học (chẳng hạn sự bẻ gãy liên kết hoặc

hình thành liên kết) được xử lý với phương pháp có độ chính xác cao, trong khi đó

phần còn lại của hệ được xử lý ở mức thấp hơn. Ví dụ: loại phương pháp tích hợp

MO/MM sử dụng phương pháp orbital phân tử (MO) - phương pháp ab-initio ở mức

lý thuyết cao cho trung tâm phản ứng của hệ và sử dụng phương pháp cơ học phân tử

(MM) - phương pháp không có yêu cầu khắt khe về tính toán cho phần còn lại của hệ

phản ứng. Phương pháp QM/MM (quantum mechanics/molecular mechanics) là loại

phương pháp tích hợp được sử dụng phổ biến nhất với sự kết hợp của phương pháp

cơ học lượng tử (QM) và phương pháp cơ học phân tử (MM). Phương pháp ONIOM

là phương pháp tổng quát nhất, nó có thể kết hợp bất kỳ các phương pháp orbital phân

tử cũng như các phương pháp cơ học phân tử [121].

Phương pháp ONIOM được phát triển bởi giáo sư Keiji Morokuma và cộng

sự [19]. Phương pháp này được dùng để tính toán năng lượng, tối ưu hóa cấu trúc

hình học, dự đoán tần số dao động, đặc điểm điện tích và từ trường của các phân tử

có kích thước lớn. Phương pháp ONIOM được áp dụng cho các phân tử có kích thước

lớn trong nhiều lĩnh vực nghiên cứu khác nhau bao gồm phản ứng enzym, cơ chế

phản ứng của các hợp chất hữu cơ, quá trình quang hóa, ảnh hưởng các nhóm thế,

phản ứng của các hợp chất cơ kim, phản ứng ở bề mặt các tinh thể...

Trong phương pháp ONIOM thì hệ nghiên cứu được chia thành 2 hoặc 3 lớp

tương ứng với các mức High (cao), Medium (trung bình) và Low (thấp):

+ Lớp mức cao (High layer) tương ứng với vùng phản ứng nơi xảy ra quá trình

hình thành liên kết hoặc phá vỡ liên kết được tính toán bằng các phương pháp hóa

lượng tử cho kết quả có độ chính xác cao (chẳng hạn các phương pháp cơ học lượng

tử). Trong mô hình ONIOM 2 lớp, mức này được gọi là hệ mô hình (Model System).

+ Lớp mức thấp (Low layer) bao gồm toàn bộ phần còn lại của hệ phản ứng

trong mô hình ONIOM 2 lớp. Sự tính toán trong vùng này tương ứng với sự ảnh

hưởng của môi trường lên trung tâm phản ứng của hệ. Lớp mức thấp thường được áp

dụng các phương pháp cơ học phân tử, phương pháp bán thực nghiệm hoặc phương

pháp ab-initio như Hartree-Fock với các bộ hàm thích hợp.

+ Trong mô hình ONIOM 3 lớp, thì lớp trung bình (Medium layer) được xác

định và nó được xử lý bằng phương pháp có độ chính xác trung bình nằm giữa phương

pháp ở mức cao và phương pháp ở mức thấp. Lớp này cho phép mô tả sự ảnh hưởng

điện tích của môi trường phân tử lên lớp cao. Sự kết hợp lớp trung bình và lớp thấp

được gọi là hệ mô hình trung gian (Intermediate Model System). Toàn bộ phân tử

được gọi là hệ thực (Real System).

Bằng cách chia như vậy, phương pháp tính sẽ nhanh hơn nhưng kết quả và độ

chính xác của phương pháp tương đương với các phương pháp lý thuyết cao hơn đòi

hỏi cần có hệ thống máy tính với cấu hình mạnh cũng như thời gian tính toán lâu hơn.

Toàn bộ quá trình được mô tả trong Hình 2.1.

Nguyên lý cơ bản của phương pháp này là chia cấu trúc của một chất thành hai

hay ba lớp. Mô ̣t cách tổ ng quát, trong phương pháp ONIOM 2 lớ p, ONIOM2 (Hình 2.1a), năng lươ ̣ng mứ c cao củ a hê ̣ thực tế, Ehigh,real, có thể đươ ̣c tính xấp xỉ bằng:

Ehigh,real ≈ EONIOM2(high:low) = Ehigh,model + Elow,real − Elow,model

Sơ đồ phương pháp ONIOM không chỉ ha ̣n chế ở hai lớ p mà cò n có thể ngoa ̣i suy thành ba hay nhiều lớ p. Quan sát trên Hình 2.1b, toàn bô ̣ hê ̣ "thực" (“real”) có thể đươ ̣c chia làm ba hê ̣, "mô hình" (“model”), "trung gian" (“intermediate”), "thực" (“real”), và sử du ̣ng ba mứ c lý thuyết tương đương, "thấp" (“low”), "trung bình" (“medium”), "cao" (“high”). Vớ i sơ đồ ba mứ c, ONIOM3, năng lươ ̣ng củ a hê ̣ thực ở mứ c cao có thể đươ ̣c tính xấp xỉ bằng:

EONIOM3(high:medium:low)

= Ehigh,model + Emedium,intermediate − Emedium,model + Elow,real − Elow,intermediate

Phương pháp ONIOM có thể dễ dàng phát triển và tổ ng quát hó a thành phương

pháp n mứ c lý thuyết và n lớ p, ONIOMn, như mô tả trong Hình 2.1c:

i=1

i=2

EONIOMn = ∑ E[level(i), model(n + 1 − i)] − ∑ E[level(i), model(n + 2 − i)]

Hình 2.1. Sơ đồ phân chia hê ̣ phân tử bằ ng phương phá p ONIOM: (a) ONIOM hai

lớ p, (b) ONIOM ba lớ p, và (c) ONIOM n-lớ p [16]

Trong luận án này, phương pháp ONIOM 2 lớp được áp dụng để tính năng

lượng phân ly liên kết O−H, tính chính xác và độ tin cậy của phương pháp được trình

bày trong phần kết quả và thảo luận.

2.3. CÁC PHẦN MỀM TÍNH TOÁN

2.3.1. Phần mềm Gaussian 09W

Gaussian là một trong những phần mềm hiệu quả nhất để tính toán hóa lượng

tử hiện nay. Phần mềm này có hầu hết các phương pháp tính từ bán thực nghiệm đến

ab-initio và lý thuyết phiếm hàm mật độ [32]. Phần mềm này luôn được cập nhật,

nghiên cứu và phát triển bởi nhiều nhà khoa học trên thế giới, đặc biệt trong đó có

Pople J. A. là người đã đoạt giải Nobel hóa học vào năm 1998 với những đóng góp

to lớn về việc nghiên cứu phương pháp tính toán trong hóa học lượng tử.

Trên cơ sở những định luật cơ bản của cơ học lượng tử, Gaussian tính toán

năng lượng, cấu trúc phân tử và tần số dao động của hệ thống phân tử, cùng với rất

nhiều những tính chất khác của phân tử. Phần mềm Gaussian có thể được dùng để

nghiên cứu các phân tử và các phản ứng dưới các điều kiện khác nhau, bao gồm cả

những hình thái bền và những hợp chất rất khó hoặc không thể quan sát được bằng

thực nghiệm như là cấu trúc chuyển tiếp và những trạng thái trung gian có thời gian

tồn tại rất ngắn.

Phần mềm Gaussian ra đời đầu tiên vào năm 1970 với phiên bản Gaussian 70.

Sau đó, liên tục được cập nhật và hoàn thiện với các phiên bản Gaussian 76, Gaussian

80, Gaussian 82, Gaussian 86, Gaussian 88, Gaussian 90, Gaussian 92, Gaussian 94,

Gaussian 03W và Gaussian 09W. Phần mềm Gaussian 09W được cập nhật và được

bổ sung thêm nhiều tính năng mới so với phiên bản trước, như cải thiện và mở rộng

tính năng của phương pháp solvat hóa theo mô hình phân cực liên tục PCM, cho phép

xác định được nhiều thuộc tính phân tử trong dung môi, khảo sát ảnh hưởng của nhiệt

độ, áp suất, phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân, tăng cường khả năng dò

tìm trạng thái chuyển tiếp… Các bộ hàm cơ sở cũng rất phong phú cho phép người

sử dụng dễ dàng chọn phương án tính toán phù hợp với vấn đề của mình [28].

2.3.2. Phần mềm Gaussview 5

Gaussview 5 là phần mềm hỗ trợ cho phần mềm Gaussian 09 trong việc xây

dựng cấu trúc ban đầu. Ngoài ra, Gaussview còn được dùng để hiển thị các kết quả

tính toán của Gaussian dưới dạng đồ họa (như các cấu trúc phân tử ban đầu, các cấu

trúc phân tử đã được tối ưu hóa, kiểu dao động, phổ, hệ số orbital phân tử, mật độ

electron, điện tích ...) [31]. Nhờ đó, việc kiểm tra các kết quả tính toán trở nên đơn

giản và dễ dàng hơn.

2.4. HÓA HỌC TÍNH TOÁN ỨNG DỤNG CHO NGHIÊN CỨU CÁC HỢP

CHẤT POLYPHENOL VÀ DẪN XUẤT FULLERENE

2.4.1. Tối ưu hóa cấu trúc (geometry optimization)

Cấu trúc ban đầu được xây dựng bằng phần mềm Gaussview. Viê ̣c tố i ưu hó a cấu trú c phân tử và tính tần số dao đô ̣ng đươ ̣c thực hiê ̣n bằng phương pháp bán thực nghiê ̣m PM6 với từ hai từ khóa “Opt” và “Freq”. Kết quả tính sẽ được kiểm tra lại

bằng phần mềm GaussView thông qua việc phân tích cấu trúc hình học và các tần số

dao động. Các cấu dạng bền (có năng lượng cực tiểu) có đặc điểm là không có tần số

âm.

Một quá trình tối ưu hoàn thành khi nó đạt những chuẩn hội tụ xác định. Bốn

chuẩn hội tụ được sử dụng mặc định trong phần mềm Gaussian [28]:

1. Lực phải bằng không (zero). Giá trị lớn nhất của lực phải nằm dưới giá trị

giới hạn 0,00045.

2. Căn bậc 2 của trị trung bình của bình phương của lực phải là không (zero)

(nhỏ hơn dung sai 0,0003).

3. Độ lệch tính toán cho bước kế tiếp phải nhỏ hơn 0,0018.

4. Căn bậc 2 trị trung bình của bình phương của độ lệch đối với bước kế tiếp

nhỏ hơn 0,0012.

Chú ý: Sự thay đổi năng lượng giữa điểm hiện tại và điểm kế tiếp không được

sử dụng là chuẩn hội tụ vì những bước nhỏ gần cực tiểu thường mang lại sự thay đổi

nhỏ trong năng lượng.

2.4.2. Xác định trạng thái chuyển tiếp và tính hàng rào năng lượng

Để xác định trạng thái chuyển tiếp, chúng tôi xây dựng cấu trúc giả định ban

đầu của trạng thái chuyển tiếp và thực hiện bằng phương pháp bán thực nghiệm PM6

với việc sử dụng đồng thời những từ khóa “opt=(ts, calcfc, noeigen) và “freq” trong

input file. Từ khóa “ts” để tối ưu tìm trạng thái chuyển tiếp, từ khóa “calcfc” dùng để

tính hằng số lực ban đầu, từ khóa “noeigen” giúp cho việc tối ưu tìm trạng thái chuyển

tiếp tự hội tụ để đưa đến một trạng thái chuyển tiếp đáng tin cậy, từ khóa “freq” được

dùng để tính toán tần số dao động bắt đầu với cấu trúc tối ưu của trạng thái chuyển tiếp.

Tất nhiên, cấu trúc bắt đầu để tìm trạng thái chuyển tiếp càng thích hợp thì việc đạt đến

trạng thái chuyển tiếp càng nhanh.

Để xác nhận đường phản ứng thực sự đi qua trạng thái chuyển tiếp và nối liền

hai cấu trúc có năng lượng cực tiểu là chất phản ứng và sản phẩm, chúng tôi đã tiến

hành tính tọa độ phản ứng nội (Intrinsic Reaction Coordinate - IRC) xuất phát từ điểm

yên ngựa (điểm ứng với trạng thái chuyển tiếp) cũng được tính ở cùng mức lý thuyết.

Trong một số trường hợp cần tăng số điểm trên IRC và tăng bước nhảy cho

IRC nhằm tiếp cận sát cực tiểu hơn. Từ khóa “maxpoints” nhằm xác định số điểm và

“stepsize” là bước nhảy trên đường phản ứng. Ví dụ, tính IRC với maxpoints = 10 và

stepsize = 10 có nghĩa là số điểm tính ở mỗi bên từ trạng thái chuyển tiếp hướng về

phía chất phản ứng và sản phẩm là 10 điểm, tổng số điểm trên đường IRC sẽ là 21

điểm (1 điểm ứng với trạng thái chuyển tiếp). Khoảng cách giữa hai điểm là 10 đơn

vị của 0,01 amu-1/2 bohr tức là 0,1 amu-1/2 bohr [28].

Khi khẳng định trạng thái chuyển tiếp tìm được là trạng thái chuyển tiếp mong

muốn thì tiến hành tính hàng rào năng lượng của phản ứng. Hàng rào năng lượng và

năng lượng của một phản ứng có thể được tính toán dựa vào năng lượng của các chất

phản ứng, sản phẩm và trạng thái chuyển tiếp (biểu thức 2.6, 2.7 và 2.8 và Hình 2.2).

(2.6) ∆Er = Echuyển tiếp - Echất phản ứng

(2.7) ∆Hphản ứng = Hchất sản phẩm - Hchất phản ứng

(2.8) ∆Gphản ứng = Gchất sản phẩm - Gchất phản ứng

∆Er

Trạng thái chuyển tiếp

∆Hphản ứng

Chất phản ứng

Chất sản phẩm

Hình 2.2. Giản đồ năng lượng

Các thông số năng lượng tương tác được hiệu chỉnh năng lượng dao động điểm

không (Zero Point Energy − ZPE). Biến thiên enthalpy và biến thiên năng lượng tự

do Gibbs của các phản ứng được tính toán dựa trên sự khác biệt giữa tổng năng lượng

của các sản phẩm và tổng năng lượng các chất phản ứng tại nhiệt độ 298K.

2.4.3. Năng lượng điểm đơn (single point energy)

Tính toán năng lượng điểm đơn là dự đoán năng lượng và những thuộc tính

liên quan với một phân tử với cấu trúc hình học xác định. Sở dĩ ta sử dụng thuật ngữ

điểm đơn vì tính toán này được thực hiện tại một điểm duy nhất, cố định trên bề mặt

thế năng (với các thông số hình học cấu trúc đã tối ưu). Năng lượng điểm đơn là tổng

năng lượng electron và năng lượng đẩy hạt nhân của phân tử tại một cấu hình hạt

nhân cụ thể. Tuy nhiên, những dự đoán năng lượng chính xác và đầy đủ đòi hỏi phải

hiệu chỉnh năng lượng dao động điểm không−ZPE hoặc năng lượng dao động nhiệt

đối với enthalpy−TCE (Thermal Correction to Enthalpy) hoặc năng lượng dao động

nhiệt đối với năng lượng tự do Gibbs−TCGFE (Thermal Correction to Gibbs Free

Energy). Độ chính xác của kết quả phụ thuộc nhiều vào cấu trúc hợp lý của phân tử.

Việc tính năng lượng điểm đơn được thực hiện cho nhiều mục đích khác nhau, cơ

bản gồm những mục đích như sau:

- Để đạt được thông tin cơ bản về phân tử

- Để kiểm tra tính phù hợp của một phân tử sử dụng cho điểm bắt đầu của quá

trình tối ưu hóa.

- Để tính toán những giá trị gần đúng chính xác nhất của năng lượng và những

thuộc tính khác đối với một hình học được tối ưu hóa tại mức lý thuyết thấp hơn.

- Khi cần so sánh độ bền của các cấu dạng khác nhau hoặc phân tử khác nhau.

Trong luận án này, từ cấu trúc tối ưu ở mức lý thuyết PM6, các giá trị năng

lượng điểm đơn cho các phản ứng cụ thể được tính ở các mức lý thuyết như sau:

+ Năng lượng phân ly liên kết (BDE) được tiến hành ở mức lý thuyết

ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6). Giản đồ năng lượng liên quan đến

phản ứng giữa polyphenol và gốc tự do peroxyl, trạng thái trung gian, trạng thái

chuyển tiếp và sản phẩm được tính ở cùng mức lý thuyết trong pha khí.

+ Năng lượng ion hóa (IE) của các hợp chất nghiên cứu được tiến hành ở mức

lý thuyết PM6.

+ Bề mặt thế năng của phản ứng giữa fullerene và các dẫn xuất malonate, các

trạng thái trung gian, trạng thái chuyển tiếp và sản phẩm được tính ở mức lý thuyết

B3LYP/6-31G(d) trong pha khí.

Ngoài ra, chú ng tôi còn sử du ̣ng mô hình IEFPCM để khảo sát sự ảnh hưở ng

củ a dung môi đến các đa ̣i lươ ̣ng enthalpy [13, 14]. Tần số dao đô ̣ng ở mứ c lý thuyết PM6 đươ ̣c nhân thêm hê ̣ số hiê ̣u chỉnh là 1,078 vào năng lươ ̣ng dao đô ̣ng điểm không

(ZPE) [1].

2.4.4. Các đại lượng nhiệt động xác định khả năng chống oxy hóa của hợp chất

polyphenol

Dựa trên 3 cơ chế chính được dùng để đánh giá khả năng chống oxy hóa: Cơ

chế chuyển nguyên tử hydro (HAT), cơ chế chuyển electron-chuyển proton (SET-

PT) và cơ chế mất proton chuyển electron (SPLET). Các đại lượng tương ứng: Năng

lượng đứt liên kết (BDE), năng lượng ion hóa (IE), ái lực proton (PA), năng lượng

phân ly proton (PDE) và năng lượng chuyển electron (ETE) sẽ được tính toán trong

cả pha khí và dung môi như sau:

- Năng lượng phân ly liên kết (BDE) - cơ chế HAT

BDE(O−H) = H(ArO) + H(H) - H(ArOH)

- Năng lượng ion hóa (IE) và năng lượng phân ly proton (PDE) - cơ chế SET-PT

IE = H(ArOH+) + H(e-) - H(ArOH)

PDE = H(ArO) + H(H+) - H(ArOH+)

- Ái lực proton (PA) và năng lượng chuyển electron (ETE) - cơ chế SPLET

PA = H(ArO−) + H(H+) - H(ArOH)

ETE = H(ArOH) + H(e-) - H(ArO−)

Trong đó:

H(ArOH) là enthalpy của hợp chất phenolic

H(ArO) là enthalpy của gốc tự do hợp chất phenolic

H(ArOH+) là enthalpy của ion dương gốc tự do (radical cation) hợp chất

phenolic

H(ArO-) là enthalpy của ion âm hợp chất phenolic

H(H) là enthalpy của gốc tự do hydro

H(H+) là enthalpy của ion dương hydro

H(e-) là enthalpy của electron

Tổng enthalpy của cấu tử X, H(X), ở nhiệt độ T được tính bằng biểu thức sau:

H(X) = Eelec + ZPE + Htrans + Hrot + Hvib + RT. Trong đó: Htrans, Hrot, và Hvib lần lượt

là enthalpy của sự tịnh tiến, sự quay và sự dao động; Eelec là tổng năng lượng electron

của hệ ở 0 K và ZPE là năng lượng dao động điểm không.

Enthalpy trong dung môi của H, H+, và e-

được tính bằng các biểu thức sau:

H(H)solvat = H(H)pha khí + ∆solvatH(H)

H(H+)solvat = H(H+)pha khí + ∆solvatH(H+)

H(e-)solvat = H(e-)pha khí + ∆solvatH(e-)

2.4.5. Mô hình hóa các hệ phân tử trong dung môi

Trong phần mềm Gaussian nếu không dùng từ khóa yêu cầu tính toán trong

dung môi thì tính chất của các phân tử sẽ được mô phỏng như ở trạng thái khí. Tuy

nhiên, các tính chất và hình dạng của các phân tử chất tan đang nghiên cứu có thể sẽ

thay đổi rất nhiều khi chuyển từ trạng thái khí sang trạng thái trong dung dịch. Chính

vì vậy, khi tính toán trong phần mềm Gaussian, để có kết quả tính toán chính xác hơn,

cần thực hiện các phép tính trong dung môi phù hợp với phản ứng xảy ra trong thực tế

[28, 98].

2.5.5.1. Mô hình trường phản ứng Onsager

Mô hình trường phản ứng tự hợp (Self Consistent Reaction Field − SCRF) đơn

giản nhất là mô hình trường phản ứng Onsager. Trong phương pháp này, chất tan

chiếm một hốc hình cầu cố định có bán kính a0 trong dung môi (Hình 2.3). Lưỡng

cực điện trong phân tử sẽ bị cảm ứng bởi một lưỡng cực trong môi trường và điện

trường của lưỡng cực này sẽ tương tác trở lại lưỡng cực của phân tử để cuối cùng dẫn

đến trạng thái ổn định.

Hình 2.3. Mô hình Onsager (SCRF = Dipole)

Chú ý rằng, những hệ có moment lưỡng cực bằng không sẽ không thể hiện các

hiệu ứng dung môi đối với mô hình Onsager SCRF và do đó tính toán theo mô hình

Onsager (SCRF = Dipole) sẽ cho các kết quả đều như nhau đối với pha khí. Đây là

một giới hạn của phương pháp Onsager.

2.5.5.2. Mô hình IEFPCM

Mô hình phân cực liên tục sử dụng phương trình tích phân (Integral Equation

Formalism Polarizable Continuum Model − IEFPCM) hay còn gọi là mô hình phân

cực liên tục (PCM) là sự kết hợp của một chuỗi các hình cầu đại diện cho các nguyên

tử gắn chặt với nhau (Hình 2.4). Hiệu ứng của độ phân cực dung môi được số hóa:

nó được tính bằng phép lấy tích phân số chứ không theo cách tính gần đúng dưới

dạng giải tích như trong mô hình Onsager, do đó đã giải quyết được hạn chế của mô

hình Onsager.

Mô hình IEFPCM thường cho kết quả tính toán tốt và có khả năng mô tả bất

kì chất tan nào, do đó đây là một mô hình được sử dụng rộng rãi.

Hình 2.4. Mô hình IEFPCM (SCRF = IEFPCM) Mô hình IPCM

Mô hình đẳng mật độ phân cực liên tục (Isodensity Polarized Continuum

Model - IPCM) định nghĩa hốc như là một bề mặt đồng mật độ của phân tử (Hình

2.5). Sự đồng mật độ được xác định bởi một quá trình lặp mà trong đó vòng lặp SCF

được thực hiện và hội tụ bằng việc sử dụng hốc đồng mật độ hiện thời. Kế đó, hàm

sóng tổng hợp được dùng để tính toán bề mặt đồng mật độ đã được cập nhật và vòng

lặp SCF được lặp đi lặp lại cho đến khi hình dạng hốc không còn thay đổi nữa. Một

bề mặt đồng mật độ là mô hình rất tự nhiên và trực quan cho hốc vì nó tương ứng với

mô hình phản ứng của phân tử (hơn là một mô hình đơn giản, được định trước chẳng

hạn như một hình cầu hay một tập hợp các hình cầu phủ lên nhau).

Hình 2.5. Mô hình IPCM (SCRF = IPCM)

2.5.5.4. Mô hình SCI-PCM

Mô hình đẳng mật độ tự hợp phân cực liên tục (Self Consistent Isodensity

Polarized Continuum Model − SCIPCM) tương tự với mô hình IPCM nhưng khác

nhau trong cách thực hiện (Hình 2.6). Nó bao gồm hiệu ứng solvat hóa trong dung

dịch của bài toán SCF. Các hiệu ứng solvat hóa được đặt trong tính toán lặp SCF thay

vì sử dụng bước tính toán phụ sau đó. Mô hình SCI-PCM giải thích một cách đầy đủ

sự kết hợp giữa mô hình hốc và mật độ electron và bao gồm việc kết hợp các số hạng

mà mô hình IPCM bỏ qua.

Hình 2.6. Mô hình SCIPCM (SCRF = SCIPCM)

2.5.5.5. Mô hình dung môi được sử dụng trong luận án

Luận án đã chọn mô hình phân cực liên tục sử dụng phương trình tích phân

của loại trường phản ứng tự hợp để thực hiện các tính toán trên hệ phản ứng khảo sát

với từ khóa SCRF = (IEFPCM, solvent = water) áp dụng cho dung môi nước (H2O)

và từ khóa SCRF = (IEFPCM, solvent = methanol) áp dụng cho dung môi methanol

(CH3OH).

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3.1. KHẢO SÁT PHƯƠNG PHÁP TÍNH NĂNG LƯỢNG PHÂN LY LIÊN KẾT

O−H

3.1.1. Cách chọn mô hình ONIOM 2 lớp

Các phương pháp sử dụng lý thuyết phiếm hàm mật độ (DFT) đã được nhiều

tác giả sử dụng để xác định đại lượng năng lượng liên kết của các hợp chất phenol,

thiophenol, aniline [70, 97]. Tuy nhiên, các phương pháp đã nêu gặp nhiều khó khăn

trong tính toán cho các phân tử có kích thước lớn (với số lượng lớn các nguyên tử)

do hạn chế về khả năng của máy tính, vì vậy cần phải có các phương pháp phù hợp

hơn. Để giải quyết vấn đề này, phương pháp ONIOM của giáo sư Keiji Morokuma

được đề nghị áp dụng [16].

Nhiều công trình nghiên cứu đã dựa trên phương pháp ONIOM để xác định

các tính chất quan trọng của các chất trong đó có năng lượng phân ly liên kết [33, 67,

123]. Guo và cộng sự đã sử dụng ONIOM-G3B3 để xác định chính xác năng lượng

phân ly liên kết OH của một số chất chống oxy hóa phổ biến như ubiquinol,

flavonoid, olive, curcuminoid cũng như các hợp chất phenolic [65]. Một số lớn các

công trình sử dụng phương pháp ONIOM để tính toán cho thấy khả năng ứng dụng

của phương pháp này cho các hệ có kích thước lớn trong sinh học và hợp chất thiên

nhiên.

Trong phương pháp ONIOM thì các giá trị enthalpy ở phương pháp mức cao

sẽ được tính từ năng lượng điểm đơn dựa trên cấu trúc đã tối ưu bằng phương pháp

PM6. Trong Hình 3.1, chúng tôi mô tả 7 cách chọn các lớp trong mô hình ONIOM.

Trong đó, mỗi phân tử được chia thành 2 lớp: các nguyên tử ở vị trí phân ly liên kết

được chọn làm lớp cao, các nguyên tử phần còn lại được chọn làm lớp thấp. Tương

ứng với lớp cao thì được tính bằng phương pháp (RO)B3LYP/6-311++G(2df,2p),

còn lớp thấp thì được tính bằng phương pháp PM6.

Hình 3.1. Cách chọn các mô hình ONIOM 2 lớp

Đối với mô hình 1A thì chỉ có một nguyên tử oxy và một nguyên tử hydro

được chọn để tính ở mức lý thuyết cao. Phần còn lại là lớp thấp được tính bằng

phương pháp PM6. Trong mô hình 3A và 3B thì bao gồm ba nguyên tử (một nguyên

tử oxy và hai nguyên tử carbon) được chọn ở lớp cao. Tương tự, đối với mô hình 5A,

5B, 5C và 5D bao gồm năm nguyên tử (một nguyên tử oxy và bốn nguyên tử carbon)

được chọn ở mức cao. Trong phần nghiên cứu này, chúng tôi tiến hành đánh giá độ

tin cậy và tính chính xác của mô hình ONIOM 2 lớp trên dẫn xuất của phenol và các

hợp chất flavonoid để tìm ra mô hình phù hợp cho tính toán BDE(O−H).

3.1.2. Áp dụng cho các dẫn xuất của phenol

Chúng tôi chọn một số dẫn xuất của phenol (Y-C6H4OH với Y = H, F, CH3,

NH2, NO2, và OH) là tiêu chuẩn so sánh giá trị BDE(O−H) tính toán với các mô hình

được mô tả ở Hình 3.1 với giá trị BDE(O−H) thực nghiệm. Chúng tôi khảo sát các

nhóm thế của phenol ở các vị trí ortho, meta và para (trừ vị trí o-NO2 và o-NH2). Kết

quả tính toán BDE(O−H) với các nhóm thế của phenol được trình bày ở Hình 3.2.

Kết quả tính toán ở Hình 3.2 cho thấy độ lệch lớn nhất giữa giá trị BDE(O-H)

tính toán sử dụng mô hình 1A và giá trị BDE(O-H) thực nghiệm là 1,3 kcal/mol đối

với trường hợp của o-CH3C6H4OH. Đối với các nhóm thế còn lại của hợp chất phenol,

độ lệch giữa giá trị tính toán lý thuyết và thực nghiệm rất nhỏ, nằm trong khoảng từ

0,5 kcal/mol đến 1,0 kcal/mol. Tuy nhiên, khi chúng tôi áp dụng mô hình 3A và 3B

thì sự khác nhau giữa giá trị tính toán lý thuyết và giá trị thực nghiệm tăng lên một

các đáng kể, độ lệch trung bình là 5,2 kcal/mol. Với mô hình 5A, 5B, 5C và 5D thì

kết quả cho sai số lớn nhất, độ lệch trung bình nằm trong khoảng 5,6 kcal/mol đến

11,2 kcal/mol.

Các kết quả tính toán trong Hình 3.2 chỉ ra rằng các giá trị BDE(O−H) sử dụng

mô hình 1A có độ chính xác cao và gần với giá trị thực nghiệm. Để đánh giá mức độ

hợp lý của cách chọn các lớp cao và lớp thấp trong mô hình 1A, chúng tôi tiến hành

tính giá trị ∆S là sai số về năng lượng tính bằng phương pháp ONIOM so với năng

lượng của toàn phân tử tính ở mức lý thuyết cao [122]. Biểu thức của ∆S được tính

như sau:

∆S = BDE(ONIOM) - BDE(high,real)

= [BDE(low,real) - BDE(low,model)] - [BDE(high,real) - BDE(high,model)]

= S(low) - S(high)

Trong đó: S(level) = BDE(level,real) - BDE(level,model) là “ảnh hưởng của

các nhóm thế” lên năng lượng phân ly liên kết được tính ở các mức lý thuyết khác

nhau. Nếu ảnh hưởng của nhóm thế được tính ở mức thấp gọi là S(low), tương tự như

vậy khi tính ở mức cao gọi là S(high). Sai số ∆S của ONIOM thì bằng zero.

Hình 3.2. So sánh giá trị BDE(O-H) của dẫn xuất phenol được tính bằng 7 mô hình

ONIOM với dữ liệu thực nghiệm [71]

Bảng 3.1. Các giá trị ∆S trong phương pháp ONIOM(ROB3LYP/

6-311++G(2df,2p):PM6) đối với model 1A

Giá trị S, kcal/mol ∆S =S(Low)  S(High) Phân tử S(Low) S(High) (kcal/mol)

-44,6 -43,5 -1,1 C6H5OH

-45,8 -44,1 -1,7 o-F-C6H4OH

-42,5 -42,8 +0,3 m-F-C6H4OH

-45,8 -46,1 +0,3 p-F-C6H4OH

-46,8 -49,1 +2,3 o-CH3-C6H4OH

-44,3 -44,0 -0,3 m-CH3-C6H4OH

-47,1 -46,1 -1,0 p-CH3-C6H4OH

-54,9 -55,9 +1,0 o-NH2-C6H4OH

-43,0 -44,0 +1,0 m-NH2-C6H4OH

-51,7 -53,8 +2,1 p-NH2-C6H4OH

-30,1 -28,6 -1,5 o-NO2-C6H4OH

-41,8 -40,3 -1,5 m-NO2-C6H4OH

-39,1 -39,3 +0,2 p-NO2-C6H4OH

-51,5 -52,6 +1,1 o-OH-C6H4OH

-41,2 -42,5 +1,3 m-OH-C6H4OH

-49,1 -50,2 +1,1 p-OH-C6H4OH

Sự ảnh hưởng của nhóm thế (S) được tính ở phương pháp PM6 và

(RO)B3LYP/6-311++G(2df,2p) đối với dẫn xuất phenol được trình bày ở Bảng 3.1.

Kết quả cho thấy rằng sai số tuyệt đối│∆S│của các nhóm thế phenol nằm trong

khoảng từ 0,2 kcal/mol đến 2,3 kcal/mol. Tất cả các kết quả thu được trong Hình 3.2

và Bảng 3.1 nhấn mạnh rằng phương pháp ONIOM (ROB3LYP/6-311++G

(2df,2p):PM6) và mô hình 1A thực sự là một sự kết hợp hợp lý. Vì vậy, chúng tôi

chọn mô hình 1A và phương pháp ONIOM (ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6) cho

nghiên cứu BDE(O-H) tiếp theo. Tuy nhiên, độ tin cậy của mô hình 1A cần được

kiểm tra thêm trên các phân tử có kích thước lớn hơn như ubiquinol-2, ubiquinol-6

và ubiquinol-10 (trong đó ubiquinol-10 là một chất oxy hóa mạnh). Hình 3.3 mô tả

cách cấu trúc của các ubiquinol với mô hình 1A, trong đó lớp cao có định dạng là các

quả cầu liên kết còn lớp thấp có định dạng hình que. Kết quả tính BDE(O−H) của các

ubiquinol được trình bày trong Bảng 3.2 cho thấy rằng giá trị BDE(O−H) tính toán

lý thuyết có sự tương đồng rất tốt so với giá trị thực nghiệm với độ lệch chỉ ±1

kcal/mol.

Bảng 3.2. Giá trị BDE(O−H) của các ubiquinol (kcal/mol)

Phân tử BDE(O–H) Giá trị thực nghiệma BDE(O–H)b

81,9 82,3 -0,4 Ubiquinol-2

81,9 82,3 -0,4 Ubiquinol-6

aTham khảo từ tài liệu [71].

bBDE(O–H) = BDE(O–H)ONIOM 1A – BDE(O–H)thực nghiệm.

77,8 78,5 -0,7 Ubiquinol-10

Hình 3.3. Cấu trúc và mô hình ONIOM 2 lớp của ubiquinol-n (n = 2, 6, 10)

3.1.3. Áp dụng cho các hợp chất flavonoid

Trong Hình 3.4, một loạt các flavonoid bao gồm chalcone, flavone và

flavanone được dùng để tính BDE(O-H) với các mô hình ONIOM khác nhau. Đây là

những hợp chất phenolic thu hút nhiều sự quan tâm của các nhà khoa học bởi vì chúng

có khả năng chống oxy hóa mạnh [16-19].

Hình 3.4. Các hợp chất flavonoid dùng để khảo sát mô hình ONIOM

Trong phần khảo sát này, chúng tôi chủ yếu tập trung vào tính năng lượng

phân ly liên kết O−H ở vòng B của các hợp chất flavonoid. Các cách chọn mô hình

ONIOM 2 lớp được mô tả trong Hình 3.1, trong đó mô hình "full" có nghĩa là tất cả

các nguyên tử trong phân tử flavonoid đều thuộc lớp cao và có không có nguyên tử

nào trong lớp thấp. Trong trường hợp này, phương pháp B3LYP/6-311++G(2df,2p)//

PM6 được áp dụng cho tất cả các dạng phân tử trung hòa và dạng gốc tự do.

Đầu tiên, để đánh giá sự hợp lý giữa giá trị BDE(O-H) tính bằng phương pháp

ONIOM với 7 mô hình được mô tả trong Hình 3.1 và các dữ liệu thực nghiệm, chúng

tôi tính BDE(O-H) của 20 hợp chất phenolic, kết quả trình bày trong Bảng 3.3.

Bảng 3.3. BDE(O−H) của các dẫn xuất phenol - kcal/mol

BDE(O-H) tính ở mức lý thuyết ONIOM(ROB3LYP/6311++G(2df,2p):PM6) trong pha khí

Dẫn xuất phenol

Nhóm thế

MODEL 1A MODEL 3A MODEL 3B MODEL 5A MODEL 5B MODEL 5C MODEL 5D MODEL 7A

BDE(O-H) thực nghiệma 88,0

88,7

84,2

83,0

85,2

83,1

81,4

77,9

89,8

m-NH2

81,0

76,8

75,8

76,5

75,8

73,7

72,7

82,0

80,8

p- NH2

89,1

84,8

83,3

85,1

83,7

81,8

78,2

90,2

89,0

m-F

86,7

82,9

82,4

82,6

83,0

78,6

77,2

88,0

86,3

o-F

86,5

82,1

81,0

81,8

81,0

78,7

77,8

87,2

p-F

88,4

84,8

85,4

85,6

85,4

82,1

80,1

91,3

87,7

m-NO2

92,7

87,0

88,2

87,1

87,9

84,5

85,6

93,7

93,8

p- NO2

87,4

83,0

81,8

84,0

81,8

80,0

76,6

88,4

87,6

m-CH3

84,8

80,7

80,6

80,5

81,2

76,2

75,4

85,8

86,1

o- CH3

85,1

80,8

79,7

87,8

79,7

77,9

76,8

86,3

86,1

p- CH3

87,3

83,0

81,7

82,5

81,8

77,6

76,5

88,3

88,0

H

83,6

78,3

79,1

78,2

79,0

75,0

75,7

84,2

84,1

p-OH

90,4

84,4

86,1

85,8

85,4

81,6

80,9

91,3

90,9

m-OH

80,7

77,7

75,8

77,7

76,1

73,1

70,8

82,2

81,2

o-OH

89,4

85,5

86,7

85,2

85,9

81,0

82,3

90,4

90,8

p-PhCO

85,7

81,8

83,0

81,5

82,3

77,2

78,3

86,9

85,0

p-Ph

82,0

74,3

78,2

72,0

72,3

69,3

73,2

77,3

81,2

p-Ph

81,9

74,3

78,3

72,0

72,3

69,4

73,3

77,3

81,2

p-PhCH2

82,2

74,8

78,6

72,4

72,8

69,9

73,6

77,9

81,8

p-Ph2CH

81,3

73,7

77,6

71,4

71,6

68,3

72,1

76,1

80,6

p-PhO

0,8

5,4

4,9

5,9

6,2

9,4

2,2

Độ lệch chuẩn (SD)

aTham khảo từ tài liệu [71].

Dựa trên các kết quả trong Bảng 3.3, độ lệch chuẩn (SD) cho mỗi mô hình

cũng được phân tích. Các giá trị SD khi sử dụng mô hình 1A và 7A tương ứng là 0,8

kcal/mol và 2,2 kcal/mol. Các SD có giá trị lớn hơn khi sử dụng mô hình 5A, 5B, 5C,

5D. Trong trường hợp mô hình 5C và 5D thì SD có giá trị lớn nhất 9,4 kcal/mol. Giá

trị SD của mô hình 3A và 3B lần lượt là 5,4 kcal/mol và 4,9 kcal/mol. Điều này cho

thấy phương pháp ONIOM với hai mô hình 1A và 7A có thể dự đoán BDE(O−H) với

độ chính xác tương ứng khoảng 1,0 và 2,5 kcal/mol.

Áp dụng các mô hình ONIOM này, kết quả BDE(O−H) của các hợp chất

flavonoid trong Hình 3.4 được trình bày ở Bảng 3.4. Các dữ liệu thực nghiệm

BDE(O−H) của polyphenol là rất hạn chế nên trong hầu hết các trường hợp, giá trị

BDE(O−H) tính ở mức lý thuyết B3LYP/6-311++G(2df,2p)//PM6 được xem như là

một tiêu chí để xác định tính chính xác của các mô hình ONIOM đề xuất. Ngoài ra,

các dữ liệu lý thuyết từ các tài liệu tham khảo khác cũng được đưa ra để so sánh.

Bảng 3.4. BDE(O−H) của các hợp chất flavonoid trong Hình 3.4 (kcal/mol)

Giá trị BDE(O−H) tính bằng phương pháp

Vị trí

ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6)

Hợp chất

BDE(O−H)

Mô

O−H

Pha khí

hình

2’−OH

81,8(−3,6)

2’-hydroxyl

1A

85,6(+0,2)

85,4a

chacone

81,4(−4,0)

77,1(−8,3)

83,1 [130]

82,7(−2,7)

78,2(−7,2)

81,0(−4,4)

7A

86,6(+1,2)

3’−OH

83,5(−5,3)

3’-hydroxyl

1A

87,9(−0,9)

chacone

85,0(−3,8)

80,5(−8,3)

88,8a

86,2 [130]

83,8(−5,0)

83,0 (−5,8)

84,3(−4,5)

7A

88,9(+0,1)

4’−OH

81,7(−3,2)

4’-hydroxyl

1A

85,9(−1,0)

84,9a

chacone

83,2(−1,7)

78,7(−6,2)

81,9 [130]

81,9(−3,0)

77,5(−7,4)

83,9 [52] 81,1 [132]

82,4(−2,5)

7A

87,2(+2,3)

4’−OH

85,1(−2,1)

Apigenin

1A

89,4(+2,2)

87,2a

88,8 [65]

86,6(−0,6)

82,0(−5,2)

Giá trị BDE(O−H) tính bằng phương pháp

Vị trí

ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6)

Hợp chất

BDE(O−H)

Mô

O−H

Pha khí

hình

85,4(−1,8)

80,77(−6,3)

82,2 [62, 120]

84,37 [104]

85,9(−1,3)

7A

90,4(−3,2)

4’−OH

81,6(−2,1)

Kaempferol

1A

85,0(+1,3)

83,7a

81,2(−2,5)

76,7(−7,0)

86,5 [65]

80,94 [60]

82,3(−1,4)

77,9(−5,8)

80,78 [120]

80,9(−2,8)

7A

86,4(+2,7)

3’−OH

75,5(−4,6)

80,1a

Quercetin

1A

80,5(+0,4)

81,8 [65]

75,7(−4,4)

70,3 (−9,8)

75,53 [120]

78,6(−1,5)

74,6 (−5,5)

73,61 [117]

73,1(−7,0)

7A

79,4 (−0,7)

81,50 [80]

74,81 [61]

72,42 [27]

4’−OH

70,8(−6,7)

80,3 [34] 77,5a

Quercetin

1A

78,4(+0,9)

78,7 [65]

75,0(−2,5)

70,5(−7,0)

72,90 [120]

73,4(−4,1)

73,4 (−4,1)

70,98 [117]

72,1(−5,4)

7A

77,2(−0,3)

76,72 [80]

72,18 [61]

70,03 [27]

77,6 [34]

4’−OH

Naringenin

1A

89,0(+1,1)

85,6(2,3)

85,2(2,7)

80,7(7,2)

87,9a

92,73 [44]

86,1(1,8)

81,8(6,1)

7A

90,1(+2,2)

84,8(3,1)

a Giá trị BDE tính ở mức lý thuyết B3LYP/6-311++G(2df,2p)//PM6.

Ghi chú: Các giá trị trong dấu ngoặc là sự khác nhau giữa giá trị BDE(OH) tính bằng

phương pháp ONIOM và phương pháp B3LYP/6-311++G(2df,2p)//PM6.

Các kết quả thu được trong Bảng 3.4 cho thấy sự khác biệt giữa hai giá trị

BDE(O−H) tính bằng phương pháp ONIOM và phương pháp B3LYP/6-311++

G(2df,2p)//PM6, các giá trị này thay đổi tùy theo các mô hình ONIOM. Tuy nhiên,

mỗi mô hình ONIOM thì có một xu hướng tương tự nhau. Nói chung, các giá trị

BDE(O−H) khi sử dụng các mô hình 3A, 3B, 5A, 5B, 5C và 5D thường thấp so với

giá trị BDE(O−H) tính ở mức lý thuyết B3LYP/6-311++G(2df,2p)//PM6. Độ lệch

lớn nhất khi sử dụng mô hình 5C là 9,1 kcal/mol. Giá trị BDE sử dụng mô hình 1A

và 7A cao hơn so với dữ liệu từ tài liệu tham khảo [23, 26-29] nhưng phù hợp với dữ

liệu của Guo và cộng sự tính bằng phương pháp ONIOM-B3G3. Độ lệch tuyệt đối

của giá trị BDE(O−H) khi sử dụng mô hình 1A so với dữ liệu tính ở mức lý thuyết

B3LYP/6-311++G(2df,2p)//PM6 là khoảng 1,0 kcal/mol (số liệu trong ngoặc đơn của

Bảng 3.4). Theo nghiên cứu của Wright, những hợp chất polyphenol có BDE(O−H)

nhỏ hơn giá trị BDE(O−H) thực nghiệm của phenol (88,30,7 kcal/mol) [71]) khoảng

10 kcal/mol được chứng minh là có khả năng chống oxy hóa theo cơ chế HAT [129].

3.1.4. Nhận xét

Qua kết quả tính toán ở trên, chúng tôi có thể kết luận rằng sử dụng phương

pháp ONIOM với mô hình 1A là sự lựa chọn tốt nhất cho tính BDE(O−H) của các

dẫn xuất phenol và các hợp chất flavonoid có độ chính xác cao, thời gian tính toán

nhanh và tiết kiệm được tài nguyên máy tính. Do đó, chúng tôi sẽ sử dụng phương

pháp này để tính BDE(O−H) của các hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ cây sa kê,

vỏ măng cụt và hợp chất flavonoid trong các phần nghiên cứu tiếp theo.

3.2. KHẢO SÁT PHƯƠNG PHÁP TÍNH NĂNG LƯỢNG ION HÓA

3.2.1. Giới thiệu

Khi thảo luận về cơ chế chuyển electron chuyển proton thì giá trị IE là một

thông số quan trọng cần được xem xét khi nghiên cứu khả năng chống oxy hóa của

các hợp chất. Trước hết, chúng tôi kiểm tra độ chính xác của phương pháp PM6 để

sử dụng tính các giá trị IE. Giá trị IE của các dẫn xuất phenol được tính bằng phương

pháp PM6 và so sánh với giá trị thực nghiệm. Trong đó IE adiabatic (đoạn nhiệt) là

giá trị mà ở đó ion dương tạo ra được tối ưu hình học cân bằng mới, còn IE vertical

(thẳng đứng) là giá trị mà ở đó ion dương tạo ra nhưng vẫn có hình học của phân tử

trung hòa.

3.2.2. Đánh giá tính chính xác của phương pháp tính IE ở mức lý thuyết PM6

Các giá trị IE tính toán trong Bảng 3.5 chỉ ra rằng phương pháp PM6 có thể

dự đoán tốt giá trị IE adiabatic với độ lệch trung bình 0,091 eV so với giá trị thực

nghiệm (trừ trường hợp của BHT và 2,4,6-trimethyl phenol thì không có sẵn giá trị

IE adiabatic thực nghiệm).

Bảng 3.5. Giá trị năng lượng ion hóa (eV) tính bằng phương pháp PM6 của các

dẫn xuất phenol và giá trị thực nghiệm

IE Hợp chất IEb PM6 Thực nghiệma

Phenol 8,38(8,61) 0,11(0,09) 8,490,02(8,70)

1,4-Benzenediol 8,00(8,28) -0,06(0,16) 7,940,01(8,44)

8,29(8,56) 8,20 (8,63) -0,09(0,07) 1,3-Benzenediol

8,10(8,44) 8,15(8,56) 0,05(0,12) 1,2-Benzenediol

7,39(7,74) N/A(7,80) N/A(0,06) BHT

2-Methyl phenol 8,17(8,46) -0,03(0,00) 8,14(8,460,06)

9,02(9,43) 9,1(9,29) 0,08(-0,14) 2-Nitro phenol

7,84(8,17) 8,0(8,18) 0,16(0,01) 2,4-Dimethyl phenol

N/A(8,0) N/A(0,02) 2,4,6-Trimethyl phenol 7,64(7,98)

2,6-Diclo phenol 8,60(8,84) 0,06(N/A) 8,650,02(N/A)

2,6-Dimethyl phenol 7,95(8,25) 0,1(0,01) 8,050.02(8,26)

3 Methyl phenol 8,26(8,57) 0,03(N/A) 8,290,02(N/A)

7,93(8,24) 8,09(N/A) 0,16(N/A) 3,4-Dimethyl phenol

9,26(9,57) 9,1(9,38) -0,16(-0,19) 4-Nitro phenol

a Giá trị thực nghiệm được tham khảo từ NIST Chemistry web book, số 69,

Ghi chú: Giá trị trong dấu ngoặc là giá trị IE vertical.

b IE = IEthực nghiệm – IEPM6.

http://webbook.nist.gov/chemistry/.

Đối với giá trị IE vertical, tuy có vài hợp chất không có sẵn giá trị thực nghiệm,

nhưng kết quả Bảng 3.5 cho thấy độ lệch giữa giá trị tính toán và thực nghiệm lớn

nhất chỉ bằng 0,19 eV. Ngoài ra, mối quan hệ tương quan giữa giá trị IE adiabatic

thực nghiệm và tính bằng phương pháp PM6 cũng được biểu diễn trong Hình 3.5.

Điều này cho thấy giá trị IE tính ở mức lý thuyết PM6 cho kết quả gần với giá trị thực

nghiệm.

9,4

9,2 y = 0,8908x + 0,9415 R² = 0,9527 9,0

) V e (

8,8

i

8,6

8,4

8,2

m ệ h g n c ự h t E I

8,0

7,8

7,5 8,0 9,0 9,5

8,5 IE adiabatic - eV

Hình 3.5. Sự tương quan giữa IE adiabatic và giá trị thực nghiệm

Theo nghiên cứu của Wright và công sự, độ lệch giữa giá trị IE của hợp chất

nghiên cứu với giá trị IE của hợp chất phenol (8,49 eV hay 195,8 kcal/mol [71])

khoảng 1,95 eV hay 45 kcal/mol thì hợp chất nghiên cứu được đánh giá là có khả

năng chống oxy hóa theo cơ chế chuyển electron [129].

3.2.3. Nhận xét

Từ kết quả Bảng 3.5 và sự tương quan tuyến tính cao giữa giá trị IE adiabatic

và IE thực nghiệm, chúng tôi có thể kết luận rằng phương pháp PM6 là phương pháp

thích hợp để tính năng lượng ion hóa. Ưu điểm của phương pháp này là thời gian tính

toán nhanh, phù hợp cho nghiên cứu các hợp chất có số lượng nguyên tử rất lớn như

các dẫn xuất của fullerene đồng thời vẫn đảm bảo độ chính xác cao. Vì vậy, chúng

tôi áp dụng phương pháp PM6 cho nghiên cứu năng lượng ion hóa của các hợp chất

phenolic ở các phần tiếp theo.

3.3. KHẢ NĂNG CHỐNG OXY HÓA CỦA CÁC HỢP CHẤT POLYPHENOL

CÓ NGUỒN GỐC TỪ CÂY SA KÊ (ARTOCARPUS ALTILIS)

3.3.1. Lựa chọn một số hợp chất polyphenol có chứa trong cây sa kê

Nhiều hợp chất polyphenol đã được chiết xuất từ cây sa kê. Tuy nhiên, trong

phần nghiên cứu này, chúng tôi chỉ chọn 9 hợp chất geranyl ﬂavonoid mới được phân

lập bởi nhóm nghiên cứu của Yu Wang [126] và 3 hợp chất geranyl aurone mới được

phát hiện bởi tác giả Nguyễn Thị Thanh Mai và cộng sự [72] để nghiên cứu khả năng

chống oxy hóa, bởi vì chưa có nghiên cứu lý thuyết nào phân tích khả năng chống

oxy hóa của các hợp chất này cũng như xác định hợp chất có hiệu quả dập tắt gốc tự

do cao nhất. Kết quả nghiên cứu này sẽ làm tiền đề và định hướng cho các nghiên

cứu thực nghiệm tiếp theo về thử nghiệm hoạt tính chống oxy hóa của các hợp chất

có nguồn gốc từ cây sa kê.

Cấu trúc của 12 hợp chất nghiên cứu được trình bày ở Hình 3.6. Các hợp chất

từ S1 đến S12 có danh pháp như sau: 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-3-[8-hydroxy-2-

methyl-2-(4-methyl-3-pentenyl)-2H-1-benzopyran-5-yl]-1-propanone (S1), 1-(2,4-

dihydroxyphenyl)-3-4-hydroxy-6,6,9-trimethyl-6a,7,8,10a-tetrahydro-6H-dibenzo

[b,d] pyran-5-yl-1-propanone (S2), 2-geranyl-2',3,4,4'-tetrahydroxy dihydrochalcone

(S3), 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-3-[3,4-dihydro-3,8-dihydroxy -2-methyl-2-(4-

methyl-3-pentenyl)-2H-1-benzopyran-5-yl]-1-propanone (S4), 1-(2,4-

dihydroxyphenyl)-3-[8-hydroxy-2-methyl-2-(3,4-epoxy-4-methyl-1-pentenyl)-2H-

1-benzopyran-5-yl]-1-propanone (S5), 2'-geranyl-3',4',7-trihydroxyflavanone (S6),

cycloaltilisin 6 (S7), 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-3-[8-hydroxy-2-methyl-2-(4-hydroxy-

4-methyl-2-pentenyl)-2H-1-benzopyran-5-yl]-1-propanone (S8) và 2-[6-hydroxy-

3,7-dimethylocta-2(E), 7-dienyl]-2',3,4,4'-tetrahydroxydihydrochalcone (S9),

altilisin H (S10), altilisin I (S11), altilisin J (S12) [72, 126].

Hình 3.6. Cấu trúc của 12 hợp chất nghiên cứu có nguồn gốc từ cây sa kê

3.3.2. Cơ chế chuyển nguyên tử hydro (HAT) - Năng lượng phân ly liên kết

(BDE)

3.3.2.1. Xác định vị trí liên kết O-H dễ phân ly

Đối với những hợp chất polyphenol có nhiều nhóm hydroxyl thì khả năng dập

tắt gốc tự do của nó được xác định bởi nhóm OH có năng lượng phân ly bé nhất. Để

giảm thời gian tính toán, chúng tôi sử dụng phương pháp PM6 tính sơ bộ BDE ở mọi

vị trí trong hợp chất để tìm liên kết O−H yếu nhất. Sau đó, liên kết O−H yếu nhất này

tiếp tục được tính ở mức cao hơn sử dụng mô hình ONIOM 1A. Kết quả tính toán

được trình bày trong Bảng 3.6. Trong hợp chất S12 thì OH ở vị trí số 2 có giá trị

BDE(O−H) thấp nhất là 65,0 kcal/mol. Giá trị BDE(O−H) ở vị trí số 3 của vòng B

trong hợp chất S3 và S9 có giá trị thấp nhất lần lượt là 68,9 kcal/mol và 68,4 kcal/mol.

Còn đối với các hợp chất S1, S2, S4, S5, S6, S7 và S8 thì giá trị BDE(O−H) ở vị trí

số 4 thấp hơn các vị trí còn lại, giá trị BDE lần luợt theo thứ tự là: 70,7; 71,2; 71,8;

70,6; 67,7; 66,7 và 70,4 kcal/mol. Tương tự đối với hợp chất S10 và S11, giá trị

BDE(O−H) thấp nhất ở vị trí số 8 lần lượt là 66,8 và 69,2 kcal/mol.

Bảng 3.6. Năng lượng phân ly liên kết O–H và năng lượng phân ly proton tính

bằng phương pháp PM6 (kcal/mol)

Hợp Hợp Vị trí O-Ha BDEb PDEc Vị trí O-Ha BDEb PDEc chất chất

2’ (vòng A) 83,8 190,9 2’ (vòng A) 83,2 166,7

4’ (vòng A) 82,7 172,0 4’ (vòng A) 82,6 166,1 S1 S8 4 (vòng B) 4 (vòng B) 70,7 158,1 70,4 153,9

2’ (vòng A) 83,4 171,8 7’’ 100,6 184,1

4’ (vòng A) 82,8 171,2 2’ (vòng A) 83,8 174,0 S2

4 (vòng B) 4’ (vòng A) 82,7 172,8 71,2 159,7

2’ (vòng A) 83,8 170,7 3 (vòng B) 68,4 158,7 S9

70,5 160,7 4’ (vòng A) 82,8 158,5 4 (vòng B) S3 6’’ 99,9 190,2 3 (vòng B) 68,9 156,0

6’ (vòng A) 79,3 174,9 4 (vòng B) 83,8 169,7 S10 8 (vòng B) 2’ (vòng A) 101,9 189,1 66,8 162,6

6’ (vòng A) 79,9 167,0 4’ (vòng A) 83,1 170,2 S11 S4 8 (vòng B) 4 (vòng B) 69,2 156,3 71,8 158,9

6’ (vòng A) 79,9 160,5 2’’ (vòng C) 100,2 187,3

2’ (vòng A) 84,3 169,5 2 (vòng B) 65,0 145,7 S12 S5 71,2 151,8 4’ (vòng A) 82,3 167,4 3 (vòng B)

Hợp Hợp Vị trí O-Ha BDEb PDEc Vị trí O-Ha BDEb PDEc chất chất

4 (vòng B) 70,6 155,9

4’ (vòng A) 80,2 156,7

3 (vòng B) 71,9 148,4 S6

4 (vòng B) 67,7 144,2

a Cách đánh số được mô tả ở Hình 3.6.

2’ (vòng A) 85,1 171,8

b BDE(O–H) cho hợp chất polyphenol.

4’ (vòng A) 81,6 168,4

c PDE cho các ion dương gốc tự do của

hợp chất polyphenol. 3 (vòng B) 70,9 157,8

4 (vòng B) 66,7 153,6 S7 2’(vòng A’) 81,2 167,9

4’ (vòng A’) 81,9 168,7

3 (vòng B’) 68,9 155,8

4 (vòng B’) 71,8 158,7

3.3.2.2. BDE(O-H) của 12 hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ cây sa kê và ảnh

hưởng của dung môi

Khả năng cho một nguyên tử hydro và hình thành gốc tự do của các hợp chất

polyphenol được đặc trưng bằng giá trị BDE(O−H). Giá trị này đặc trưng cho khả

năng phân ly liên kết O−H (tách nguyên tử hydro) và đây là đại lượng mô tả sự ổn

định của liên kết hydroxyl. Vì vậy, phân tử nào có giá trị BDE thấp nhất thì có khả

năng tách H• dễ dàng nhất. Bảng 3.7 trình bày kết quả BDE tính trong pha khí, dung

môi methanol và nước sử dụng phương pháp ONIOM với mô hình 1A. Dựa vào kết

quả BDE(O−H) trong Bảng 3.7 cho thấy khả năng cho nguyên tử hydro của các hợp

chất polyphenol theo thứ tự sau: S12 > S9 ≈ S7 > S10 ≈ S6 > S3 > S11 > S1 > S8 >

S5 > S2 > S4. Hơn nữa, trong số các nhóm hydroxyl polyphenol ở các vị trí khác

nhau thì nhóm hydroxyl ở vị trí số 2 trong hợp chất S12 có giá trị BDE thấp nhất với

giá trị lần lượt là 77,3; 79,0 và 78,3 kcal/mol tương ứng với pha khí, dung môi

methanol và nước.

Bảng 3.7 cho thấy rằng các giá trị BDE của mỗi nhóm O−H của tất cả các hợp

chất polyphenol nhỏ hơn giá trị BDE(O−H) của phenol khi được tính cùng mức lý

thuyết. Điều này chứng tỏ hầu hết các hợp chất polyphenol có khả năng cho nguyên

tử hydro mạnh hơn so với phenol. Kết quả ở Bảng 3.7 cũng cho thấy BDE(O−H) ở

vị trí số 2 của hợp chất S12 (77,3 kcal/mol trong pha khí) tương tự với giá trị

BDE(O−H) của ubiquinol-10 (78,5 kcal/mol).

Bảng 3.7. BDE(O–H) của 12 hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ cây sa kê tính

bằng phương pháp ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6)

BDE(O–H) (kcal/mol) Hợp chất Vị trí O−H Pha khí Methanol Nước

4−OH (vòng B) 83,2 83,5 82,8 S1

4−OH (vòng B) 84,5 83,2 83,1 S2

3−OH (vòng B) 80,8 82,4 82,2 S3

4−OH (vòng B) 85,1 83,7 83,1 S4

4−OH (vòng B) 83,9 83,8 83,1 S5

80,3 83,9 83,1 4−OH (vòng B) S6

4−OH (vòng B) 79,3 82,9 82,1 S7

4−OH (vòng B) 83,7 82,8 81,4 S8

3−OH (vòng B) 79,3 81,3 80,5 S9

8−OH (vòng B) 80,3 82,7 81,6 S10

8−OH (vòng B) 82,5 83,9 83,2 S11

2−OH (vòng B) S12 77,3 79,0 78,3

3.3.3. Cơ chế chuyển electron chuyển proton (SET-PT)

3.3.3.1. Năng lượng ion hóa (IE)

Giá trị IE vertical và IE adiabatic của 12 hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ

cây sa kê được trình bày ở Bảng 3.8. Trong đó, hợp chất S10 có giá trị IE nhỏ nhất,

điều này chứng tỏ hợp chất S10 dễ cho electron hơn các hợp chất khác. Vì vậy, hợp

chất S10 được xem là chất chống oxy hóa tiềm năng theo cơ chế chuyển electron.

Bảng 3.8. Giá trị năng lượng ion hóa (eV) tính bằng phương pháp PM6

của 12 hợp chất nghiên cứu

Hợp chất IE adiabatic IE vertical

7,30 7,87 S1

7,36 7,77 S2

7,45 8,03 S3

7,41 8,06 S4

7,50 7,98 S5

7,87 8,20 S6

7,44 7,80 S7

7,57 7,98 S8

7,28 7,83 S9

S10 7,04 7,56

7,42 7,85 S11

7,66 8,08 S12

3.3.3.2. Năng lượng phân ly proton (PDE)

Các giá trị năng lượng phân ly proton của các ion dương gốc tự do hình thành

trong bước thứ 2 của cơ chế SET−PT được tổng hợp trong Bảng 3.9. Mỗi ion dương

gốc tự do có thể có nhiều vị trí tách proton. Dữ liệu trong Bảng 3.9 cho thấy các giá trị

PDE trong pha khí tăng theo thứ thự sau: S6 < S12 < S7 < S8 < S5 < S3 < S11 < S1 <

S9 < S4 < S2 < S10.

Tuy nhiên, trong cơ chế SET−PT vị trí có khả năng chống oxy hóa mạnh được

xác định dựa vào tổng enthalpy tối thiểu liên quan đến cơ chế dập tắt gốc tự do cụ thể

[120]. Tổng năng lượng này gồm IE adiabatic (ở Bảng 3.8) cộng với PDE (ở Bảng 3.9),

kết quả được trình bày trong Bảng 3.9. Kết quả thu được cho thấy tổng năng lượng tối

thiểu của cơ chế HAT và SET−PT liên quan đến nhóm O-H của 12 hợp chất nghiên

cứu là như nhau và khả năng dập tắt gốc tự do xảy ra ở cùng một vị trí. Thứ tự tổng

năng lượng tối thiểu trong pha khí gồm năng lượng ion hóa và năng lượng phân ly

proton là: S12 < S10 ≈ S7 < S6 < S9 < S3 < S11 < S1 < S8 < S5 < S2 < S4.

Vì vậy, có thể rút ra kết luận rằng sự hình thành gốc tự do phenoxy từ ion

dương gốc tự do polyphenol và phân tử polyphenol trung hòa là tương đương và xảy

ra ở cùng vị trí. Điều đó cho thấy cơ chế HAT có ảnh hưởng rất lớn lên quá trình dập

tắt sự oxy hóa. Do đó, BDE là một thông số quan trọng để đánh giá khả năng chống

oxy hóa.

Bảng 3.9. Năng lượng phản ứng của 12 hợp chất có nguồn gốc từ cây sa kê tính

bằng phương pháp PM6 (kcal/mol)

Hợp chất Vị trí O−Ha BDE IEb PDE IE + PDE

2’ (vòng A) 83,8 168,8 190,9 359,7

4’ (vòng A) 172,0 340,8 82,7 S1

4 (vòng B) 159,3 328,1 70,7

2’ (vòng A) 83,4 169,7 171,8 341,5

4’ (vòng A) 171,2 340,9 82,8 S2

4 (vòng B) 159,7 329,4 71,2

2’ (vòng A) 83,8 171,1 170,7 341,8

4’ (vòng A) 158,5 329,6 82,8 S3 3 (vòng B) 156,0 327,1 68,9

4 (vòng B) 169,7 340,8 83,8

2’ (vòng A) 101,9 170,9 189,1 360,0

4’ (vòng A) 170,2 341,1 83,1 S4 4 (vòng B) 158,9 329,8 71,8

2’’ (vòng C) 100,2 187,3 358,2

2’ (vòng A) 84,3 173,0 169,5 342,5

4’ (vòng A) 167,4 340,4 82,3 S5

4 (vòng B) 155,9 328,9 70,6

4’ (vòng A) 80,2 181,5 156,7 338,2

3 (vòng B) 148,4 329,9 71,9 S6

4 (vòng B) 144,2 325,7 67,7

2’ (vòng A) 85,1 171,3 171,8 343,1 S7

Hợp chất Vị trí O−Ha BDE IEb PDE IE + PDE

168,3 339,6 81,6 4’ (vòng A)

157,8 329,1 70,9 3 (vòng B)

4 (vòng B) 153,6 324,9 66,7

167,9 339,2 81,2 2’(vòng A’)

168,7 340,0 81,9 4’ (vòng A’)

155,8 327,1 68,9 3 (vòng B’)

158,7 330,0 71,8 4 (vòng B’)

2’ (vòng A) 83,2 174,6 166,6 341,2

166,1 340,7 82,6 4’ (vòng A) S8 4 (vòng B) 153,9 328,5 70,4

184,1 358,7 100,6 7’’

2’ (vòng A) 83,8 167,9 174,0 341,9

172,8 340,7 82,7 4’ (vòng A)

3 (vòng B) 158,7 326,6 68,4 S9

160,7 328,6 70,5 4 (vòng B)

190,2 358,1 99,9 6’’

6’ (vòngA) 79,3 162,3 174,9 337,2 S10 8 (vòng B) 66,8 162,6 324,9

6’ (vòngA) 79,9 171,1 167,0 338,1 S11 8 (vòng B) 69,2 156,3 327,4

6’ (vòngA) 79,9 177,3 160,5 337,8

2 (vòng B) S12 65,0 145,7 323,0

a Cách đánh số được mô tả ở Hình 3.6

b Giá trị IE adiabatic.

3 (vòng B) 71,2 151,8 329,1

3.3.4. Nhận xét

Trong phần nghiên cứu này, chúng tôi đã sử dụng phương pháp

ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6) với mô hình 1A để xác định

BDE(O−H) của các hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ cây sa kê. Trong đó,

BDE(O−H) của các hợp chất S3, S6, S7, S9, S10 và S12 lần lượt là: 80,8; 80,3; 79,3;

79,3; 80,3 và 77,3 kcal/mol, chúng được xem như là những chất chống oxy hóa tiềm

năng. Năng lượng ion hóa adiabatic của các hợp chất polyphenol được xác định bằng

phương pháp PM6. Sự hình thành gốc tự do phenoxy từ ion dương gốc tự do phenolic

và phân tử trung hòa tương ứng ưu tiên xảy ra ở cùng một vị trí. Dựa trên kết quả thu

được có thể kết luận rằng giá trị BDE được xem như là một thông số hóa lý chính

trong việc xác định khả năng dập tắt gốc tự do của các hợp chất polyphenol.

3.4. KHẢ NĂNG CHỐNG OXY HÓA CỦA CÁC HỢP CHẤT POLYPHENOL

CÓ NGUỒN GỐC TỪ VỎ MĂNG CỤT (GARCINIA MANGOSTANA)

3.4.1. Các hợp chất polyphenol có chứa trong vỏ măng cụt

Kinghorn và cộng sự [49] đã sử dụng phương pháp sắc ký để phân lập các hợp

chất xanthone chiết xuất tử vỏ măng cụt (Hình 3.7). Ngoài ra, khả năng chống oxy

hóa của tất cả các hợp chất cũng được xác định dựa vào sự chuyển hóa của

peroxynitrat. Mặc dù, các kết quả thực nghiệm về khả năng chống oxy hóa của các

xanthone đã được báo cáo nhưng chưa có nghiên cứu lý thuyết nào phân tích khả

năng dập tắt gốc tự do của các hợp chất này cũng như xác định cơ chế của phản ứng.

Vì vậy, trong nghiên cứu này, chúng tôi sẽ xác định khả năng chống oxy hóa của các

hợp chất có trong vỏ măng cụt trên Hình 3.7 bằng cách phân tích năng lượng chuyển

electron, năng lượng chuyển hydro và xác định chất có hiệu quả dập tắt gốc tự do cao

nhất, đồng thời làm rõ mối quan hệ giữa nghiên cứu lý thuyết và thực nghiệm về xác

định khả năng chống oxy hóa của hợp chất polyohenol.

Các hợp chất từ M1 đến M14 chỉ ra trong Hình 3.7 có danh pháp như sau: 8-

hydroxycudraxanthone G (M1), mangostingone [7-methoxy-2-(3-methyl-2-butenyl)-8-

(3-methyl-2-oxo-3-butenyl)-1,3,6-trihydroxyxanthone] (M2), cudraxanthone G (M3),

8-deoxygartanin (M4), garcimangosone B (M5), garcinone D (M6), garcinone E (M7),

gartanin (M8), 1-isomangostin (M9), α-mangostin (M10), γ-mangostin (M11),

mangostinone (M12), smeathxanthone A (M13), and tovophyllin A (M14) [49].

Hình 3.7. Cấu trúc của các hợp chất có nguồn gốc từ vỏ măng cụt

và hợp chất liên quan

3.4.2. Cơ chế chuyển nguyên tử hydro (HAT) - Năng lượng phân ly liên kết

(BDE)

Giá trị BDE càng thấp thì liên kết O-H phân ly càng dễ dàng nên nó có vai trò

rất quan trọng trong phản ứng chống oxy hóa. Để giảm thời gian tính toán, chúng tôi

sử dụng phương pháp PM6 tính sơ bộ BDE(O-H) ở mọi vị trí trong hợp chất để tìm

liên kết yếu nhất, kết quả được trình bày trong Bảng 3.10. Sau đó, liên kết yếu nhất

này tiếp tục được tính ở mức cao ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6) với

mô hình 1A, kết quả tính toán trong pha khí và nước được đưa ra trong Bảng 3.11.

Dựa vào các giá trị BDE trình bày ở Bảng 3.11, chúng ta nhận thấy khả năng

cho nguyên tử hydro của các hợp chất xanthone trong pha khí được sắp xếp theo trật

tự sau: M11 > M10 > M7 > M1 > M9 ≈ Norathyriol > M8 > M13 > M6 >M14 >

M2 > M3 > M4 > M12 > M5. Trong tất cả các hợp chất nghiên cứu thì BDE thấp

nhất được tìm thấy ở nhóm OH của vòng A (trừ hợp chất M5 và Norathyriol).

Kinghorn và cộng sự đã nghiên cứu thực nghiệm về khả năng dập tắt gốc tự do của

13 hợp chất (M1 và M3 − M14) dựa vào giá trị IC50 của ONOO−, kết quả được trình

bày trong Bảng 3.11 [49]. Năm trong số 13 hợp chất xanthone là M1, M8, M10, M11

và M13 được chứng minh là chất có tiềm năng chống oxy hóa trong cả 2 phương

pháp thử nghiệm. Đáng chú ý nhất là hợp chất M10 và M11, chúng có giá trị

BDE(O−H) ở vị trí số 6 thấp hơn so với các vị trí khác, với giá trị lần lượt là 82,3 và

82,8 kcal/mol. Điều này chỉ ra rằng sự chuyển nguyên tử hydro từ 6−OH của hợp

chất M10 và M11 cho gốc tự do là dễ dàng hơn so với nhóm OH của các hợp chất

khác. Vì vậy, nhóm OH ở vị trí số 6 của hợp chất M10 và M11 đóng vai trò quan

trọng trong cơ chế chống oxy hóa HAT và điều này cũng được khẳng định bởi nghiên

cứu thực nghiệm trước đó [49].

Quan sát các kết quả trong Bảng 3.11 cho thấy sự ảnh hưởng của dung môi

nước lên giá trị BDE là rất ít. Độ lệch lớn nhất giữa giá trị BDE trong pha khí và dung

môi nước là 5,9 kcal/mol. Trật tự của giá trị BDE trong dung môi nước khác so với

trong pha khí: M1 < M8 < M13 < M10 < M9 < M11 < M14 < Norathyriol < M3 <

M6 < M4 < M7 < M2 < M12 < M5.

Bảng 3.10. Giá trị BDE (OH) của các hợp chất nghiên cứu tính bằng phương pháp PM6

BDE(O-H), kcal/mol Vị trí

O–H a M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9 M10 M11 M12 M13 M14 Norathyriol

5 (vòng A) 71,0 73,2 73,5 71,3 73,7 71,7

6 (vòng A) 85,8 73,8 73,3 71,5 71,8 70,0 70,3 72,6

72,5 72,9 7 (vòng A)

79,2 80,1 93,2 8 (vòng A) 79,2

1 (vòng B) 85,2 87,7 85,6 85,9 87,6 89,2 89,0 85,4 89,2 89,1 88,9 105,6 88,4

2 (vòng B) 71,7

3 (vòng B) 87,7 82,1 83,6 82,3 82,6 80,5 82,3 82,5 83,1 83,5 83,2 76,2

a Cách đánh số được mô tả ở Hình 3.7.

3’’ 103,7

Bảng 3.11. Giá trị BDE(OH) của 14 hợp chất xanthone có nguồn gốc tử vỏ măng

cụt tính bằng phương pháp ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6)

BDE (O-H) IC50 (µM)b kcal/mol

Hợp chất Vị trí O-H BDEa SIN-1- Authenic Pha Nước derived ONOO- khí ONOO-

84,1 5 (vòng A) 84,3 0,2 4,6 10,0 M1

86,3 6 (vòng A) 86,7 0,4 N/A N/A M2

86,4 5 (vòng A) 86,1 -0,3 >30 3,2 M3

86,6 5 (vòng A) 86,3 -0,3 >30 11,9 M4

99,1 1 (vòng B) 93,2 -5,9 15,9 >30 M5

85,7 6 (vòng A) 86,2 0,5 26,4 15,1 M6

83,8 6 (vòng A) 86,4 2,6 14,1 >30 M7

84,3 5 (vòng A) 84,4 0,1 9,1 9,3 M8

84,2 6 (vòng A) 85,9 1,7 19,2 24,1 M9

82,8 6 (vòng A) 85,7 2,9 12,2 <0,49 M10

82,3 6 (vòng A) 85,9 3,6 8,0 3,1 M11

87,2 5 (vòng A) 87,4 0,2 >30 >30 M12

85,2 5 (vòng A) 85,6 0,4 2,2 9,7 M13

86,1 6 (vòng A) 85,9 -0,2 >30 >30 M14

a BDE = BDEnước - BDEkhí.

b Tham khảo tài liệu [49].

c Tham khảo tài liệu [43].

86,0 1,8 2 (vòng B) 84,2 N/A Norathyriol (86,6c) (2,4)

3.4.3. Cơ chế chuyển electron chuyển proton (SET-PT)

3.4.3.1. Năng lượng ion hóa (IE)

Giá trị IE càng thấp thì càng dễ chuyển electron nên khả năng chống oxy hóa

sẽ càng cao. Trong phần này chúng tôi sử dụng phương pháp PM6 để tính giá trị IE.

Độ chính xác của phương pháp đã được nghiên cứu trong phần trước. Giá trị IE trong

pha khí của các hợp chất nghiên cứu được trình bày trong Bảng 3.12. Từ dữ liệu tính

được ta có thể kết luận thứ tự của các giá trị IE trong pha khí như sau: M14 < M5 <

M11 < M1 < M3 < M7 < M8 < M10 < M4 < M13 < M9

M6 < M2, còn trong dung môi nước thì có xu hướng hơi khác: M1 < M8 < M14 <

M13 < M11 < M7 < M5 < M3 < M4 < M9

M10. Với sự tăng độ phân cực của dung môi thì làm cho giá trị IE của các hợp chất

nghiên cứu giảm một cách đáng kể. Điều này chỉ ra rằng các ion dương gốc tự do

mang điện tích khá nhạy với độ phân cực của dung môi. Sự hình thành các ion dương

gốc tự do trong dung dịch nước bền hơn và chiếm ưu thế còn sự hình thành phân tử

trung hòa không được ưu tiên. Như vậy, dung môi nước làm tăng khả năng cho

electron nhưng làm giảm khả năng nhận electron của các hợp chất nghiên cứu.

Bảng 3.12. Năng lượng ion hóa của 14 hợp chất xanhthone có nguồn gốc từ vỏ

măng cụt tính bằng phương pháp PM6

IE (kcal/mol) Hợp chất IEa (kcal/mol) Pha khí Nước

189,79 (172,73) 124,70 (117,72) − M1

209,16 (178,72) 136,32 (126,33) − M2

190,48 (174,80) 129,66 (121,68) 135,53 M3

193,25 (176,65) 130,59 (122,56) 134,95 M4

187,95 (168,35) 127,79 (116,70) 130,82 M5

206,86 (180,57) 136,43 (126,55) 139,05 M6

190,48 (173,42) 127,57 (120,12) 135,02 M7

191,41 (174,34) 125,08 (118,24) 130,23 M8

IE (kcal/mol) Hợp chất IEa (kcal/mol) Pha khí Nước

198,56 (177,11) 132,23 (118,48) 137,27 M9

191,64 (173,65) 136,46 (121,42) 139,26 M10

188,41 (178,95) 127,55 (120,62) 136,68 M11

203,40 (181,95) 135,54 (126,75) 138,02 M12

193,71 (178,95) 125,86 (118,97) 130,64 M13

187,26 (172,73) 125,80 (117,22) 132,64 M14

201,32 (192,10) 132,49 (125,00) − Norathyriol

a Giá trị IE vertical tính trong dung môi nước tham khảo tài liệu [76].

Ghi chú: Giá trị trong dấu ngoặc là giá trị IE adiabatic.

3.4.3.2. Năng lượng phân ly proton (PDE)

Trong bước thứ hai của cơ chế SET-PT xảy ra quá trình tách proton của nhóm

OH để hình thành ion dương gốc tự do và nó được mô tả bằng năng lượng phân ly

proton (PDE), kết quả tính toán được trình bày trong Bảng 3.13. Trong hợp chất M5

thì vị trí số 1 của vòng B có giá trị PDE thấp nhất khoảng 253,15 kcal/mol. Tương

tự, đối với hợp chất Norathyriol thì PDE ở vị trí số 2 của vòng B có giá trị thấp nhất

212,43 kcal/mol. Giá trị PDE thấp nhất tìm thấy ở vị trí số 5 của vòng A cho các hợp

chất M1, M3, M4, M8, M12 và M13 với các giá trị lần lượt là 225,54; 230,42;

229,26; 225,06; 226,87 và 222,38 kcal/mol. Các giá trị PDE thu được ở vị trí số 6 của

vòng A đối với các hợp chất M2, M6, M7, M9, M10, M11 và M14 có giá trị thấp

hơn các vị trí còn lại với giá trị lần lượt là: 237,29; 228,09; 233,59; 231,89; 233,33;

227,47 và 242,45 kcal/mol. Hầu hết các hợp chất nghiên cứu (trừ hợp chất M5 và

Norathyriol) có giá trị PDE thấp nhất được tìm thấy ở vị trí 5 và 6 của vòng A, điều

này phù hợp với các kết quả BDE tính được. Các giá trị PDE trong dung môi nước

thấp hơn một cách đáng kể so với trong pha khí do năng lượng solvat hóa của proton

trong nước cao. Điều này chỉ ra rằng khả năng phân ly proton trong dung môi nước

được ưu tiên hơn trong pha khí.

3.4.4. Cơ chế chuyển proton chuyển electron (SPLET)

3.4.4.1. Ái lực proton (PA)

Trong bước đầu tiên của cơ chế SPLET, nhóm hydroxyl của hợp chất

polyphenol bị phân ly để hình thành ion âm phenolat và một proton. Quá trình mất

một proton là bước quan trọng trong cơ chế này, nó được mô tả bằng các giá trị PA.

Các giá trị PA của các hợp chất nghiên cứu được trình bày ở Bảng 3.13. Trong mỗi

phân tử, giá trị PA thấp nhất được in đậm.

Nhiều công trình nghiên cứu đã sử dụng mô hình IEFPCM để nghiên cứu sự

ảnh hưởng của dung môi lên enthalpy [43, 99, 120, 131]. Vì vậy, chúng tôi sử dụng

mô hình này để nghiên cứu sự ảnh hưởng của dung môi lên các đại lượng BDE, IE,

PA, ETE và PDE của hợp chất polyphenol. Kết quả cho thấy dung môi nước ảnh

hưởng rất lớn đến giá trị PA và PDE.

Quá trình mất proton là một bước quan trọng trong cơ chế SPLET, nó được

đặc trưng bằng đại lượng PA. Vì vậy những hợp chất nghiên cứu có giá trị PA càng

thấp thì sẽ có khả năng chống oxy hóa càng cao. Dữ liệu trong Bảng 3.13 cho thấy

dung môi nước ảnh hưởng đáng kể đến các giá trị PA vì năng lượng solvat hóa của

proton trong nước cao. Sự khác nhau giữa năng lượng PA trong pha khí và dung môi

nước nằm trong khoảng từ -295,75 đến -378,23 kcal/mol. Điều này có nghĩa là quá

trình tách proton xảy ra trong dung môi nước sẽ được ưu tiên hơn. Trong pha khí thì

các giá trị PA cao hơn so với các giá trị BDE và IE. Tuy nhiên, trong dung môi nước

thì giá trị PA thấp hơn rất nhiều so với các giá trị BDE và IE tương ứng. Như vậy,

các kết quả thu được cho thấy trong dung môi nước thì cơ chế SPLET được ưu tiên

hơn theo quan điểm nhiệt động.

Bảng 3.13. Các giá trị PA, ETE và PDE của 14 hợp chất xanhthone có nguồn gốc từ

vỏ măng cụt tính ở mức lý thuyết B3LYP/6-31+G(d,p)//PM6 trong pha khí và nước

PA (kcal/mol)

ETE (kcal/mol)

PDE (kcal/mol)

Hợp chất

PAa

ETEb

PDEc

Pha khí Nước

Pha khí

Nước

M1

5 (vòng A)

-303,28

13,25

-231,79

336,75

33,47

56,49

69,74

225,54

-6,25

8 (vòng A)

347,64

40,67

-306,97

58,45

73,12

14,67

238,39

4,33

-234,06

PA (kcal/mol)

ETE (kcal/mol)

PDE (kcal/mol)

Hợp chất

PAa

ETEb

PDEc

Pha khí Nước

Pha khí

Nước

1 (vòng B)

340,68

35,84

-304,84

67,35

78,94

11,59

240,33

5,32

-235,01

M2

6 (vòng A)

75,86

99,04

23,18

5,82

-231,47

324,08

22,28 −301,80

237,29

1 (vòng B)

343,91

37,05

-306,86

14,29

248,4

-245,43

67,14

81,43

2,97

3 (vòng B)

328,70

27,52

-301,18

79,58

91,77

12,19

245,64

3,79

-241,85

M3

5 (vòng A)

-299,94

67,96

9,48

-233,42

330,96

31,02

77,44

230,42

-3,00

1 (vòng B)

341,68

37,61

-304,07

77,71

10,27

240,61

3,87

-236,74

67,44

M4

5 (vòng A)

336,22

30,97

-305,25

63,17

77,69

14,52

-232,91

229,26

-3,65

1 (vòng B)

345,61

36,78

-308,83

14,97

240,59

4,56

-236,03

65,12

80,09

3 (vòng B)

-301,15

77,01

98,39

21,38

234,30

12,36

-221,94

327,43

26,28

M5

1 (vòng B)

-310,98

16,99

-240,15

348,47

37,49

60,60

77,59

253,15

13,00

M6

6 (vòng A)

-300,40

74,79

87,03

12,24

-232,37

324,38

23,98

228,09

-4,28

1 (vòng B)

343,26

35,57

-307,69

67,52

15,23

239,70

3,03

-236,67

82,75

3 (vòng B)

328,37

26,96

-301,41

79,63

92,45

12,82

236,91

4,12

-232,79

3’’

376,17

57,40

-318,77

119,12

75,65

248,56

61,22

-187,34

43,47

M7

6 (vòng A)

-300,01

71,24

84,12

12,88

-0,93

-234,52

323,55

23,54

233,59

7 (vòng A)

342,26

34,78

-307,48

17,13

235,67

-237,76

54,61

71,74

-2,09

1 (vòng B)

349,16

38,86

-310,3

62,86

79,55

16,69

250,83

9,82

-241,01

3 (vòng B)

331,96

27,85

-304,11

74,56

90,09

15,53

245,32

9,30

-236,02

M8

5 (vòng A)

338,49

33,06

-305,43

14,86

-272,44

55,09

69,95

225,06

-47,38

8 (vòng A)

347,10

40,44

-306,66

59,01

72,99

13,98

237,60

-36,97

-274,57

1 (vòng B)

341,18

34,88

-306,30

69,08

82,11

13,03

241,74

-33,41

-275,15

3 (vòng B)

-298,58

80,43

92,69

12,26

239,86

-28,33

-268,19

327,96

29,38

M9

6 (vòng A)

335,96

-308,11

19,16

-273,33

27,85

63,99

83,15

231,89

-41,44

3 (vòng B)

28,20

-303,68

70,92

88,90

17,98

234,74

-35,34

-270,08

331,88

M10

6 (vòng A)

-302,37

70,78

85,96

15,18

-231,13

325,98

23,61

232,09

0,96

1 (vòng B)

347,55

36,91

-310,64

16,07

247,44

8,94

-238,5

64,57

80,64

PA (kcal/mol)

ETE (kcal/mol)

PDE (kcal/mol)

Hợp chất

PAa

ETEb

PDEc

Pha khí Nước

Pha khí

Nước

3 (vòng B)

330,64

26,66

-303,98

76,02

90,13

14,11

241,99

8,18

-233,81

M11

6 (vòng A)

-303,59

73,75

87,93

14,18

-41,69

-269,16

320,79

17,20

227,47

7 (vòng A)

339,34

29,45

-309,89

16,24

228,82

-273,41

56,54

72,78

-44,59

3 (vòng B)

331,34

24,13

-307,21

75,46

90,23

14,77

239,74

-32,46

-272,20

1 (vòng B)

348,40

34,66

-313,74

63,62

80,06

16,44

244,96

-32,10

-277,06

M12

5 (vòng A)

337,60

29,20

-308,40

18,65

-270,75

61,80

80,45

226,87

-43,88

1 (vòng B)

344,59

35,41

-309,18

67,97

83,07

15,10

240,02

-35,04

-275,06

3 (vòng B)

-301,61

79,44

92,77

13,33

233,92

-35,35

-269,27

327,01

25,40

M13

5 (vòng A)

340,23

31,07

-309,16

19,18

-271,52

53,48

72,66

222,38

-49,14

8 (vòng A)

-299,38

82,38

93,35

10,97

235,00

-34,95

-269,95

323,94

24,56

3 (vòng B)

346,21

36,32

-309,89

60,50

76,62

16,12

235,40

-39,93

-275,33

1 (vòng B)

340,04

33,48

-306,56

76,14

93,97

17,83

244,86

-25,41

-270,27

M14

6 (vòng A)

334,33

28,83

-305,50

66,96

81,34

14,38

-272,46

242,45

-30,01

1 (vòng B)

345,98

38,17

-307,81

14,60

252,67

-21,89

-274,56

65,52

80,12

3 (vòng B)

-303,87

75,26

94,35

19,09

248,30

-17,82

-266,12

331,87

28,00

Norathyriol

2 (vòng B)

-302,07

65,08

14,80

-222,89

327,56

25,49

79,88

212,43

-10,46

3 (vòng B)

331,15

25,63

-305,52

71,99

87,08

15,09

222,93

-3,12

-226,05

6 (vòng A)

403,04

25,69

-377,35

90,85

90,10

223,59

0,71

-222,88

0,75

8 (vòng A)

413,97

35,74

-378,23

84,84

84,09

234,52

4,74

-229,78

0,75

a PA = PAnước - PAkhí.

bETE = ETEnước - ETEkhí.

cPDE = PDEnước - PDEkhí.

3.4.4.2. Năng lượng chuyển electron

Trong pha khí và dung môi nước thì các giá trị ETE luôn luôn thấp hơn các

giá trị của IE. Điều này chỉ ra rằng quá trình chuyển một electron từ dạng ion âm thì

sẽ được ưu tiên hơn so với dạng phân tử trung hòa, điều này cũng phù hợp với các

kết quả nghiên cứu khác [66, 75, 93, 94]. Các giá trị ETE trong Bảng 3.13 cho thấy

sự ảnh hưởng của dung môi nước đã gây ra sự tăng đáng kể trong các giá trị ETE của

các ion âm phenolat, điều đó có nghĩa là dung môi nước không thuận lợi cho quá

trình chuyển electron. Độ lệch trung bình giữa các giá trị ETE trong pha khí và dung

môi nước xấp xỉ 19,07 kcal/mol.

3.4.5. Nhận xét

Khả năng chống oxy hóa của 14 hợp chất xanhthone có nguồn gốc từ vỏ măng

cụt được nghiên cứu trong cả pha khí và dung môi nước thông qua ba cơ chế HAT,

SET−PT và SPLET. Chúng tôi đã tính toán các thông số BDE, IE, PA, ETE và PDE

tương ứng với từng cơ chế dập tắt gốc tự do. Dựa trên kết quả thu được trong pha khí

và dung môi nước có thể rút ra một vài kết luận sau:

- Trong số 3 cơ chế, xét theo quan điểm nhiệt động học thì cơ chế HAT được

ưu tiên trong pha khí còn cơ chế SPLET ưu tiên xảy ra trong dung môi nước.

- Sự khác nhau đáng kể giữa các giá trị enthalpy trong pha khí và dung môi

nước đặc trưng cho những phản ứng liên quan đến phần tử mang điện tích.

- Trong số các hợp chất xanhthone nghiên cứu thì hợp chất M10 và M11 có

khả năng chống oxy hóa cao nhất, kết quả này cũng phù hợp với các nghiên cứu trước

[49, 75].

3.5. KHẢ NĂNG DẬP TẮT GỐC TỰ DO CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT

POLYPHENOL

3.5.1. Giới thiệu

Trong tự nhiên, chúng ta có thể tìm thấy nhiều hợp chất polyphenol được chiết

xuất từ lá, thân hoặc các bộ phận khác của cây (chẳng hạn như lá sa kê, vỏ măng

cụt...) được xem như những chất chống oxy hóa tiềm năng [9, 45, 49]. Ưu điểm nổi

bật của các hợp chất này là có khả năng chống oxy hóa cao, không độc hại với cơ thể

con người và an toàn với môi trường [95].

Trong phần này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu một cách hệ thống để làm

sáng tỏ hơn đặc tính chống oxy hóa của một số hợp chất polyphenol thường được sử

dụng (Hình 3.8). Phản ứng của gốc tự do peroxyl (ROO•) với các chất chống oxy hóa

polyphenol (ArOH) cũng được làm sáng tỏ thông qua cơ chế chuyển nguyên tử hydro

(HAT). Cấu trúc phân tử, năng lượng và trạng thái chuyển tiếp của mỗi phản ứng

được phân tích cụ thể. Ngoài ra, mối quan hệ giữa hàng rào năng lượng và khả năng

chống oxy hóa cũng được thảo luận trong phần nghiên cứu này.

Hình 3.8. Một số hợp chất chống oxy hóa polyphenol

3.5.2. Năng lượng phân ly liên kết và năng lượng ion hóa của một số hợp chất

polyphenol

Bảng 3.14 trình bày kết quả BDE của một số hợp chất polyphenol tính trong

pha khí sử dụng phương pháp ONIOM với mô hình 1A. Dữ liệu trong Bảng 3.14 cho

thấy giá trị BDE biến thiên trong khoảng 77,3 đến 83,7 kcal/mol. Độ lệch trung bình

của giá trị BDE giữa phương pháp ONIOM và thực nghiệm là khoảng 1,5 kcal/mol.

Điều này khẳng định lại một lần nữa về tính chính xác của phương pháp

ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6) trong tính toán BDE. Đáng chú ý nhất

là hợp chất altilisin J và quecertin có giá trị BDE(OH) thấp hơn so với các hợp chất

khác với giá trị lần lượt là 77,3 và 78,4 kcal/mol. Nguyên nhân gây ra sự giảm BDE là

do ảnh hưởng liên kết hydro nội phân tử của 2 nhóm hydroxyl ở vị trí ortho [129]. Điều

này chứng tỏ sự chuyển nguyên tử hydro từ nhóm OH của hợp chất altilisin J và

quecertin cho gốc tự do là dễ dàng hơn so với nhóm OH của các hợp chất khác. Vì vậy,

nhóm OH ở vị trí số 2 (vòng B) của hợp chất altilisin J và OH ở vị trí số 4 (vòng B)

của hợp chất quecertin đóng vai trò quan trọng trong cơ chế chống oxy hóa HAT.

Theo cơ chế SET−PT, electron chuyển từ chất chống oxy hóa sang gốc tự do

để ngắt mạch phản ứng dây chuyền của gốc tự do, do đó đại lượng IE là thông số

quan trọng cho biết khả năng cho electron của chất chống oxy hóa. Giá trị IE càng

thấp thì càng dễ chuyển electron nên khả năng chống oxy hóa sẽ càng cao. Từ kết quả

trong Bảng 3.14 cho thấy giá trị IE của các hợp chất polyphenol sắp xếp theo trật tự

sau: Flavanone < chalcone < altilisin J < flavone < quecertin < -mangostin. So sánh

hai dãy giá trị BDE và IE, chúng ta thấy trật tự sắp xếp của các polyphenol không

cùng xu hướng. Sự không đồng nhất này được giải thích là do giá trị BDE bị ảnh

hưởng bởi các hiệu ứng cục bộ do nhóm thế gây ra trong khi đó giá trị IE thì bị ảnh

hưởng bởi cấu trúc của toàn phân tử [129]. Hay nói cách khác, đối với cơ chế chuyển

electron, yếu tố quyết định đến giá trị IE là sự không định vị và liên hợp của electron

 hơn là sự có mặt của các nhóm thế trong phân tử.

Bảng 3.14. Giá trị BDE(O−H) và IE trong pha khí của một số hợp chất polyphenol

BDE(O−H) kcal/mol

Hợp chất Vị trí O−H ∆BDEc IEd vertical, eV ONIOMa Thực

(Mô hình 1A) nghiệmb

6 (vòng A) 82,8 - 8,31 - -Mangostin

2 (vòng B) 77,3 - 8,08 Altilisin J -

4 (vòng B) 78,4 77,6e 0,8 8,22 Quecertin

4 (vòng B) 82,5 81,0 1,5 8,02 Chalcone

4 (vòng B) 82,6 80,6 1,0 8,19 Flavone

a Tính ở mức lý thuyết ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6).

b Tham khảo tài liệu [24].

c ∆BDE = BDE (ONIOM) - BDE (thực nghiệm).

d Tính bằng phương pháp PM6.

e Tham khảo tài liệu [34].

4 (vòng A) 83,7 80,9 2,8 8,00 Flavanone

3.5.3. Phản ứng dập tắt gốc tự do peroxyl (CH3OO•) của một số hợp chất

polyphenol

Cơ chế phản ứng giữa gốc tự do CH3OO• và một số hợp chất polyphenol sẽ

được thảo luận chi tiết để có một cái nhìn rõ hơn về khả năng chống oxy hóa của hợp

chất polyphenol. Một cách tổng quát, phản ứng này bao gồm 3 bước cơ bản: đầu tiên

hình thành trạng thái trung gian 1 (Int‒1), tiếp theo phản ứng chuyển nguyên tử hydro

đi qua trạng thái chuyển tiếp (TS) và cuối cùng là hình thành sản phẩm gốc tự do

phenoxyl từ trạng thái trung gian 2 (Int‒2) mà không đi qua trạng thái chuyển tiếp

nào. Trong trạng thái trung gian Int‒1 và Int‒2, các liên kết hydro được hình thành

giữa hợp chất polyphenol với gốc tự do CH3OO• và giữa gốc tự do phenoxyl và

CH3OOH.

Các cấu tử tham gia phản ứng giữa hợp chất polyphenol với gốc tự do CH3OO•

được tối ưu bằng phương pháp PM6. Cấu trúc hình học của các trạng thái trung gian

được minh họa ở Hình

và trạng thái chuyển tiếp của phản ứng quecertin và CH3OO•

3.9 như là một ví dụ tiêu biểu cho các hợp chất polyphenol.

Hình 3.9. Cấu trúc của trạng thái trung gian Int-1, Int-2 và trạng thái chuyển tiếp

(TS) của phản ứng giữa quecertin và gốc tự do CH3OO•

Từ cấu trúc tối ưu, năng lượng điểm đơn của các cấu tử tham gia phản ứng

giữa hợp chất polyphenol với gốc tự do CH3OO• được tính ở mức lý thuyết ONIOM

(B3LYP/6-311G++(2df,2p):PM6). Giản đồ năng lượng được minh họa trong Hình

3.10. Các giá trị năng lượng tính bằng hartree của các phần tử tham gia phản ứng giữa

hợp chất polyphenol và gốc tự do CH3OO• được trình bày trong Bảng 3.15.

Quan sát ở Hình 3.10 ta thấy khuynh hướng phản ứng của các polyphenol với

gốc tự do CH3OO• là khá giống nhau. Các trạng thái trung gian Int‒1 tạo thành bền

hơn so với chất tham gia phản ứng khoảng 3,5 − 7,9 kcal/mol. Năng lượng của các

trạng thái trung gian Int‒2 có giá trị thấp hơn năng lượng của các trạng thái Int‒1

tương ứng khoảng 8,2 − 15,1 kcal/mol. Điều này cho thấy liên kết hydro

ArOHOOCH3 trong trạng thái trung gian Int‒2 bền hơn so với liên kết hydro

ArOHOOCH3 trong trạng thái trung gian Int‒1.

Bảng 3.15. Giá trị năng lượng của các phần tử tham gia phản ứng giữa

một số hợp chất polyphenol và gốc tự do CH3OO• tính ở mức lý thuyết

ONIOM (B3LYP/6-311G++(2df,2p):PM6)

Năng lượng ZPE ZPE hiệu chỉnh Hợp chất E (hartree) tương đối (hartree) (hartree) (kcal/mol)a

0,03767 0,04060826 -190,2691219 CH3OO•

0,04754 0,05124812 -190,9285618 CH3OOH

0,41706 0,44959068 -76,72711529 -Mangostin

0,45545 0,49097510 -267,0057137 -5,5 Int-1

0,452765 0,48808067 -266,970410 14,9 TS

0,456321 0,491914038 -267,0219036 -15 Int-2

0,407544 0,439332432 -76,08338184 -9,6 P

0,504228 0,543557784 -76,70875091 Chalcone

0,542737 0,585070486 -266,9886356 -6,2 Int-1

0,53973 0,58182894 -266,9557105 12,4 TS

0,542051 0,584330978 -267,0045054 -16,6 Int-2

0,493281 0,531756918 -76,06789605 -12,4 P

0,795411 0,857453058 -76,79739956 Flavanone

0,834045 0,899100510 -267,0769596 -5,9 Int-1

0,831277 0,896116606 -267,0446452 12,5 TS

0,833634 0,898657452 -267,0927824 -16,1 Int-2

Năng lượng ZPE ZPE hiệu chỉnh Hợp chất E (hartree) tương đối (hartree) (hartree) (kcal/mol)a

0,784921 0,846144838 -76,15603254 -11,8 P

0,486523 0,524471794 -76,69119825 Flavone

0,525063 0,566017914 -266,9712733 -6,3 Int-1

0,522353 0,563096534 -266,9369974 13,4 TS

0,524327 0,565224506 -266,9836183 -14,5 Int-2

0,475608 0,512705424 -76,04698117 -10,3 P

0,419559 0,452284602 -76,60272892 Altilisin J

0,457708 0,493409224 -266,8779485 -3,5 Int-1

0,455676 0,491218728 -266,8512958 11,8 TS

0,457517 0,493203326 -266,9017509 -18,6 Int-2

0,408697 0,440575366 -75,97016206 -17,5 P

0,208542 0,224808276 -76,7458249 Quercetin

0,246079 0,265273162 -267,0273599 -7,9 Int-1

0,244524 0,263596872 -267,0001138 8,2 TS

0,247211 0,266493458 -267,049788 -21,2 Int-2

a Hệ số chuyển đổi đơn vị hartree thành kcal/mol là 627,51

0,198401 0,213876278 -76,11195427 -16,2 P

Trạng thái chuyển tiếp (TS) là các điểm yên ngựa trên giản đồ năng lượng

phản ứng (Hình 3.10). Hàng rào năng lượng tương ứng với các trạng thái chuyển tiếp

TS-altilisin J, TS--mangostin, TS-flavanone, TS-chalcone, TS-flavone và TS-

quecertin có giá trị lần lượt là 15,3; 20,4; 18,4; 18,6; 19,7 và 16,1 kcal/mol. Tất cả

đều là phản ứng tỏa nhiệt. Sản

các phản ứng giữa polyphenol và gốc tự do CH3OO•

phẩm tạo thành (gốc tự do phenoxyl) có năng lượng tương đối thấp hơn so với chất

phản ứng khoảng 9,6 – 17,5 kcal/mol. Điều này chứng tỏ gốc tự do phenoxyl được

tạo thành bền hơn và ít có khả năng phản ứng hơn gốc tự do CH3OO•.

Hình 3.10. Giản đồ năng lượng phản ứng giữa một số hợp chất polyphenol

và gốc tự do CH3OO•

Hơn nữa, cấu trúc trạng thái chuyển tiếp của các phản ứng sẽ được kiểm tra

lại bằng phép tính IRC để xác nhận đó là trạng thái chuyển tiếp mong muốn ứng với

phản ứng đang xét. Các IRC của phản ứng giữa hợp chất polyphenol và gốc tự do

CH3OO• được trình bày trong Hình 3.11.

Hình 3.11. Các tọa độ phản ứng nội (IRC) của phản ứng giữa hợp chất polyphenol

và gốc tự do CH3OO•

Từ việc so sánh các giá trị trong Bảng 3.14 và Hình 3.10, chúng tôi có thể kết

luận rằng chất chống oxy hóa có giá trị BDE (tại liên kết cần nghiên cứu) càng thấp

thì phản ứng tách hydro sẽ có hàng rào năng lượng càng nhỏ và tỏa nhiệt mạnh. Ngoài

ra, sự tương quan tuyến tính giữa BDE và hàng rào năng lượng (Er) cũng được kiểm

tra. Kết quả Hình 3.12 cho thấy có sự tương quan rất lớn giữa các giá trị BDE và hàng

rào năng lượng.

84

83

82 y = 0,946x + 63,06 R² = 0,9101

81

80

79 ) l o m / l a c K ( , E D B

78

77

14

15

16

17

18

19

20

21 Hàng rào năng lượng (Er), (Kcal/mol)

Hình 3.12. Sự tương quan giữa BDE và hàng rào năng lượng (Er) của phản ứng

giữa gốc tự do (CH3OO•) và một số hợp chất polyphenol

3.5.4. Nhận xét

Trong nghiên cứu này, khả năng chống oxy hóa của các hợp chất polyphenol

tự nhiên đã được nghiên cứu bằng các phương pháp hóa tính toán thông qua hai cơ

chế HAT và SET-PT. Kết quả nghiên cứu cho thấy cấu trúc ortho-dihyroxyl có vai

trò rất quan trọng trong cơ chế HAT, là nguyên nhân làm tăng khả năng chống oxy

hóa của nhóm hydroxyl trong các hợp chất polyphenol. Ngoài ra, giản đồ năng lượng

phản ứng giữa CH3OO• và các hợp chất polyphenol cũng được thiết lập. Các phản

ứng dập tắt gốc tự do của polyphenol đều là phản ứng tỏa nhiệt và thuận lợi về mặt

nhiệt động. Hơn nữa, chúng tôi cũng chỉ ra được mối quan hệ tuyến tính rất tốt giữa

BDE và hàng rào năng lượng.

3.6. CHỨC NĂNG HÓA FULLERENE BẰNG CÁC DẪN XUẤT MALONATE

3.6.1. Giới thiệu

Gần đây, một số dẫn xuất fullerene - flavonoid đã được nghiên cứu thành công

và thử nghiệm hoạt tính chống oxy hóa bởi Enes và cộng sự [24]. Tuy nhiên, chưa có

nghiên cứu lý thuyết nào được thực hiện để làm sáng tỏ hơn về cơ chế phản ứng, cấu

trúc hình học, hàng rào năng lượng… của phản ứng này. Dựa trên quá trình tổng hợp

được mô tả trong nghiên cứu của Enes [24], sơ đồ của quá trình tổng hợp các dẫn

xuất fullerene - flavonoid được trình bày trong Hình 3.13.

Trong phần nội dung này, chúng tôi sử dụng phương pháp bán thực nghiệm

(PM6) kết hợp với phương pháp phiếm hàm mật độ (DFT) để nghiên cứu cơ chế phản

ứng, làm rõ mối quan hệ giữa nghiên cứu lý thuyết và thực nghiệm về phản ứng Bingel

- Hirsch giữa fullerene và các hợp chất flavonoid.

Hình 3.13. Phản ứng Bingel - Hirsch giữa các dẫn xuất của malonate và fullerene

3.6.2. Cơ chế phản ứng Bingel - Hirsch

Phản ứng Bingel - Hirsch là một loại phản ứng cộng nucleophile [2+1] trong

đó ion âm dimethyl bromomalonate sẽ phản ứng với fullerene [42]. Để tiến hành phản

ứng này thì phải có mặt của bazơ mạnh để ion hóa malonate trong dung môi hữu cơ

ortho-dichloro-benzene. Theo Hirsch thì phản ứng xảy ra theo hai bước riêng biệt

(Hình 3.13) [42]. Đầu tiên, ion âm dimethyl bromomalonate hình thành liên kết với

nguyên tử C của fullerene tạo thành trạng thái trung gian, lúc này toàn phân tử sẽ

mang điện tích âm. Sau đó ion âm brom sẽ thoát ra đồng thời hình thành liên kết giữa

nguyên tử C của dimethyl malonate và fullerene để tạo thành sản phẩm

C60C(COOCH3)2.

Các giá trị năng lượng tính bằng hartree của các phần tử tham gia phản ứng

giữa ion âm dimethyl bromomalonate và fullerene được trình bày trong Bảng 3.16.

Bảng 3.16. Giá trị năng lượng của các phần tử tham gia phản ứng giữa

ion âm dimethyl bromomalonate và fullerene tính ở mức lý thuyết

B3LYP/6-31G(d)//PM6 trong pha khí (đơn vị: hartree)

Hợp chất H G E0

-2286,164211 -2285,759031 -2285,824206 C60

-2571,761339 -2571,758979 -2571,777515 Br−

-3066,777039 -3066,663122 -3066,718171 [CBr(COOCH3)2]−

-5352,979051 -5352,459622 -5352,558995 Intermediate

-5352,950218 -5352,431703 -5352,529106 TS(6,6)-1

-5352,909001 -5352,391002 -5352,488359 TS(6,6)-2

-5352,975877 -5352,455461 -5352,552406 PC(6,6)

-2781,189446 -2780,671182 -2780,769446 P(6,6)

-5352,922736 -5352,404796 -5352,502040 TS(5,6)-1

-5352,898945 -5352,381639 -5352,479013 TS(5,6)-2

-5352,977796 -5352,458287 -5352,555036 PC(5,6)

-2781,178996 -2780,661089 -2780,754107 P(5,6)

Bởi vì trong phân tử C60 có 2 loại liên kết C−C bao gồm: liên kết (6,6) và liên

kết (5,6) (Hình 3.13) nên sản phẩm tạo thành sẽ có hai đồng phân tương ứng (6,6)-

C60C(COOCH3)2 và (5,6)-C60C(COOCH3)2. Các đường phản ứng cho sự hình thành

các sản phẩm đồng phân của C60C(COOCH3)2 được minh họa ở Hình 3.14. Mỗi sản

phẩm đồng phân hình thành sẽ đi qua 2 trạng thái chuyển tiếp (TS). Chẳng hạn, phản

ứng đóng vòng qua trạng thái chuyển tiếp TS(6,6)-1 hoặc TS(6,6)-2 sẽ tạo thành sản phẩm

(6,6)-C60C(COOCH3)2. Còn sản phẩm (5,6)-C60C(COOCH3)2 hình thành khi phản ứng

đóng vòng qua trạng thái chuyển tiếp TS(5,6)-1 hoặc TS(5,6)-2 (Hình 3.14).

Vì các đại lượng H và G là các hàm trạng thái nên biến thiên của chúng trong

các phản ứng không phụ thuộc vào đường đi mà chỉ phụ thuộc vào trạng thái đầu và

trạng thái cuối của hệ, nên chúng tôi chỉ quan tâm đến giá trị nhiệt động của các cấu

tử tham gia phản ứng và sản phẩm. Do đó enthalpy và năng lượng tự do Gibbs của

0 (P(5,6)) = H(P(5,6)) + H(Br−) − H([CBr(COOCH3)2]−) − H(C60) =

phản ứng hình thành sản phẩm P(5,6) và P(6,6) được tính theo công thức sau:

∆𝐻298

= (-2780,661089) + (-2571,758979) − (-3066,663122) − (-2285,759031) =

0 (P(5,6)) = G(P(5,6)) + G(Br−) − G([CBr(COOCH3)2]−) − G(C60) =

= 0,0020855 hartree = 1,31 kcal/mol.

∆𝐺298

= (-2780,754107) + (-2571,777515) − (-3066,718171) − (-2285,824206) =

0 (P(6,6)) = H(P(6,6)) + H(Br−) − H([CBr(COOCH3)2]−) − H(C60) =

= 0,0107555 hartree = 6,75 kcal/mol.

∆𝐻298

= (-2780,671182) + (-2571,758979) − (-3066,663122) − (-2285,759031) =

0 (P(6,6)) = G(P(6,6)) + G(Br−) − G([CBr(COOCH3)2]−) − G(C60) =

= -0,0080076 hartree = -5,02 kcal/mol

∆𝐺298

= (-2780,769446) + (-2571,777515) − (-3066,718171) − (-2285,824206) =

0 (P(5,6)) nên phản ứng theo hướng hình thành sản phẩm

= -0,0045836 hartree = -2,88 kcal/mol

0 (P(6,6)) < ∆𝐺298

0 (P(6,6)) < 0.

Vì ∆𝐺298

P(6,6) được ưu tiên về mặt nhiệt động và phản ứng là tỏa nhiệt vì ∆𝐻298

So sánh hàng rào năng lượng của các đường phản ứng này thì sự hình thành

sản phẩm (6,6)-C60C(COOCH3)2 qua trạng thái chuyển tiếp TS(6,6)-1 là thuận lợi nhất,

có giá trị hàng rào năng lượng tướng ứng là 17,6 kcal/mol. Ba con đường phản ứng

còn lại (đi qua các trạng thái chuyển tiếp TS(6,6)-2, TS(5,6)-1 và TS(5,6)-2) thì không ưu

tiên vì có hàng rào năng lượng cao hơn tương ứng với các giá trị 43,2; 34,4 và 49,0

kcal/mol. Điều này gây khó khăn cho các tiểu phân khi phản ứng vì chúng cần cung

cấp một năng lượng tương đương để có thể xảy ra va chạm có hiệu quả để hình thành

sản phẩm. Năng lượng tương đối của trạng thái trung gian thấp hơn năng lượng các

chất phản ứng khoảng 24,0 kcal/mol. Kết quả này cho thấy trạng thái trung gian tạo

thành bền hơn so với các phản ứng ban đầu.

Hình 3.14. Giản đồ năng lượng của phản ứng giữa ion âm dimethyl

bromomalonate và fullerene

Cấu trúc hình học của trạng thái trung gian (Intermediate), trạng thái chuyển

tiếp (Transition state), phức sản phẩm (Product complex) và sản phẩm (Product) của

và C60 được minh họa ở Hình 3.15.

phản ứng giữa ion âm [CBr(COOCH3)2]−

Hình 3.15. Cấu trúc hình học của trạng thái trung gian, trạng thái chuyển tiếp,

và C60.

phức sản phẩm và sản phẩm của phản ứng giữa ion âm [CBr(COOCH3)2]−

Độ dài liên kết được tính bằng Angstroms (Å)

Ngoài ra, các tọa độ phản ứng nội (IRC) của phản ứng giữa ion âm

và C60 cũng được biểu biễn trong Hình 3.16.

[CBr(COOCH3)2]−

Hình 3.16. Các tọa độ phản ứng nội (IRC) của phản ứng giữa ion âm

và C60

[CBr(COOCH3)2]−

Từ kết quả giản đồ năng lượng phản ứng giữa ion âm dimethyl bromomalonate

với fullerene, chúng tôi có thể kết luận rằng phản ứng chức năng hóa fullerene ưu

tiên xảy ra ở vị trí liên kết (6,6) và con đường phản ứng đi qua trạng thái chuyển tiếp

TS(6,6)-1 là thuận lợi về mặt nhiệt động.

3.6.3. Phản ứng đóng vòng giữa fullerene và dẫn xuất flavonoid malonate có

nguồn gốc từ chalcone, flavone và flavanone

Kết quả tính toán trong mục 3.6.2 cho thấy rằng phản ứng chức năng hóa fullerene bằng dẫn xuất malonate ưu tiên xảy ra ở liên kết (6,6). Do đó trong phần

nghiên cứu này, chúng tôi chỉ tập trung nghiên cứu phản ứng đóng vòng xảy ra ở liên

kết (6,6) giữa các dẫn xuất malonate có nguồn gốc từ chalcone, flavone và flavanone

với fullerene. Giản đồ năng lượng của phản ứng giữa flavonoid malonate với

fullerene được minh họa ở Hình 3.17. Các giá trị năng lượng tính bằng hartree của

các phần tử tham gia phản ứng giữa ion âm flavonoid malonate và fullerene được

trình bày trong Bảng 3.17.

Bảng 3.17. Giá trị năng lượng của các phần tử tham gia phản ứng giữa

ion âm flavonoid malonate và fullerene tính ở mức lý thuyết

B3LYP/6-31G(d)//PM6 trong pha khí

Năng lượng ZPE ZPE hiệu Hợp chất E (hartree) tương đối (hartree) chỉnh (hartree) (kcal/mol)a

0,383414 0,413320292 -2286,164211 C60

0 0 -2571,761339 ion âm Br

ion âm chalcone- 0,560956 0,604710568 -4338,400591 bromomalonate

0,943915 1,01754037 -6624,590725 -16,6 Int-chalcone

0,943264 1,016838592 -6624,562286 0,8 TS-chalcone

0,944608 1,018287424 -6624,594157 -18,3 PC-chalcone

0,94493 1,01863454 -4052,790666 8,4 P-chalcone

ion âm flavanone- 0,851696 0,918128288 -4997,244727 bromomalonate

1,23532 1,33167496 -7283,428748 -12,3 Int-flavanone

1,234232 1,330502096 -7283,409493 -0,9 TS-flavanone

1,23618 1,33260204 -7283,435252 -15,8 PC-flavanone

1,235419 1,331781682 -4711,636753 7,0 P-flavanone

ion âm flavone- 0,542644 0,584970232 -4337,210839 bromomalonate

0,926106 0,998342268 -6623,396944 -13,7 Int-flavone

0,925123 0,997282594 -6623,369852 2,6 TS-flavone

0,927073 0,999384694 -6623,399011 -14,3 PC-flavone

a Hệ số chuyển đổi đơn vị hartree thành kcal/mol là 627,51

0,926919 0,999218682 -4051,606181 5,3 P-flavone

Quan sát ở Hình 3.17 cho thấy rằng khuynh hướng phản ứng của các flavonoid

malonate với fullerene là khá giống nhau. Đầu tiên, tạo thành các trạng thái trung

gian Int-chalcone, Int-flavone và Int-flavanone có năng lượng thấp hơn so với các

chất phản ứng tương ứng là −16,0; −12,3 và −13,7 kcal/mol. Điều này chứng tỏ rằng

trạng thái trung gian tạo thành bền hơn so với chất tham gian phản ứng. Hàng rào

năng lượng tương ứng với các trạng thái chuyển tiếp TS-chalcone, TS-flavone và

TS-flavanone có giá trị lần lượt là 16,8; 11,4 và 16,3 kcal/mol. Năng lượng tương

đối của các phức chất sản phẩm PC-chalcone, PC-flavone và PC-flavanone so với

chất phản ứng có giá trị lần lượt là: −18,3; −15,8 và −14,3 kcal/mol. Các sản phẩm

P-chalcone, P-flavone và P-flavanone hình thành sau khi ion âm brom thoát ra mà

không qua trạng thái chuyển tiếp nào, có giá trị năng lượng tương đối cao hơn so với

chất phản ứng tương ứng là: 8,4; 5,3 và 7,0 kcal/mol.

Hình 3.17. Giản đồ năng lượng của phản ứng flavonoid malonate với fullerene

Cấu trúc hình học của các thành phần tham gia phản ứng giữa fullerene và dẫn xuất

malonate có nguồn gốc từ chalcone, flavone và flavanone được minh họa ở Hình 3.18.

Hình 3.18. Cấu trúc hình học của trạng thái trung gian, trạng thái chuyển tiếp,

phức sản phẩm và sản phẩm của phản ứng giữa flavonoid malonate và fullerene.

Độ dài liên kết được tính bằng Angstroms (Å)

Hơn nữa, các tọa độ phản ứng nội (IRC) của phản ứng giữa flavonoid malonate

và fullerene cũng được biểu diễn trong Hình 3.19.

Hình 3.19. Các tọa độ phản ứng nội (IRC) của phản ứng giữa flavonoid malonate

và fullerene

Từ các kết quả nghiên cứu ở trên, chúng tôi có thể kết luận rằng nghiên cứu lý

thuyết về quá trình hình thành sản phẩm fullerene-flavonoid ở vị trí liên kết (6,6) là

phù hợp với kết quả thực nghiệm [24].

3.6.4. Nhận xét

Cơ chế của phản ứng Bingel - Hirsch giữa ion âm dimethyl bromomalonate và

fullerene được nghiên cứu chi tiết bằng phương pháp bán thực nghiệm PM6 kết hợp

với phương pháp DFT. Kết quả cho thấy rằng con đường phản ứng đi qua trạng thái

chuyển tiếp TS(6,6)-1 để hình thành sản phẩm (6,6)-C60C(COOCH3)2 là chiếm ưu thế

nhất theo quan điểm của nhiệt động học. Ngoài ra, giản đồ năng lượng của phản ứng

đóng vòng xảy ra ở liên kết (6,6) giữa các dẫn xuất malonate có nguồn gốc từ

chalcone, flavone và flavanone với fullerene cũng được thiết lập. Kết quả nghiên cứu

lý thuyết về quá trình hình thành sản phẩm fullerene-flavonoid ở liên kết (6,6) là phù

hợp với kết quả thực nghiệm [24].

3.7. KHẢ NĂNG CHỐNG OXY HÓA CỦA CÁC DẪN CHẤT LAI HÓA

FULLERENE VÀ CHALCONE, FLAVONE, FLAVANONE

3.7.1. Giới thiệu

Nhằm làm tăng cường khả năng dập tắt gốc tự do từ sự kết hợp hoạt tính chống

oxy hóa cao của flavonoid với khả năng thu nhận gốc tự do của fullerene, một vài

nghiên cứu thực nghiệm về tổng hợp dẫn xuất fullerene - flavonoid có nguồn gốc

thiên nhiên đã được công bố [20, 21, 24]. Cho đến nay, các nghiên cứu về khả năng

chống oxy hóa của hợp chất fullerene - flavonoid đã được thử nghiệm bằng cách đo

năng lượng phân ly liên kết O‒H và hằng số tốc độ phản ứng của chúng với các gốc

peroxyl [24]. Tuy nhiên, cách tiếp cận theo phương pháp hóa tính toán về nghiên cứu

khả năng chống oxy hóa của các hợp chất này chưa được thực hiện. Mục tiêu của

phần nghiên cứu này là đánh giá khả năng chống oxy hóa của hợp chất fullerene -

flavonoid thông qua hai cơ chế chuyển nguyên tử hydro và chuyển electron với các

thông số nhiệt động đặc trưng là BDE và IE. Đồng thời, kết quả nghiên cứu lý thuyết

này là cơ sở khoa học để giải thích và làm sáng tỏ về hoạt tính chống oxy hóa của

dẫn xuất fullerene - flavonoid trong nghiên cứu thực nghiệm.

3.7.2. Khả năng chống oxy hóa của các dẫn chất lai hóa fullerene và chalcone,

flavone, flavanone

Như đề cập trong các phần nghiên cứu trước, chúng tôi áp dụng cơ chế HAT

và SET để đánh giá khả năng chống oxy hóa các sản phẩm của phản ứng giữa

flavonoid malonate và fullerene minh họa trong Hình 3.18. Vì vậy, trong phần nghiên

cứu này, BDE và IE là hai thông số nhiệt động quan trọng đánh giá khả năng chống

oxy hóa của các hợp chất này.

Kế thừa các kết quả nghiên cứu trước, chúng tôi sử dụng phương pháp ONIOM

với mô hình ONIOM 1A để tính BDE và phương pháp PM6 để tính IE. Kết quả

BDE(O−H) và IE của các dẫn xuất fullerene được trình bày ở Bảng 3.18.

Bảng 3.18. Giá trị BDE(O−H) và IE của dẫn xuất C60-chalcone, C60-flavone và

C60-flavanone

Hợp chấta BDE(O−H)b - kcal/mol IEc vertical - eV

66,5 (82,5) 8,97 [8,02]d P-chalcone

70,3 (82,6,) 8,96 [8,19] d P-flavone

a Cấu trúc các dẫn xuất C60-flavonoid được hiển thị Hình 3.18.

b Tính bằng phương pháp ONIOM((RO)B3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6); Dữ

68,5 (83,7) 8,89 [8,00] d P-flavanone (vòng A)

liệu trong dấu ngoặc đơn là giá trị BDE của chalcone, flavone và flavanone (đơn

c Tính bằng phương pháp PM6.

d Dữ liệu trong dấu ngoặc vuông là giá trị IE của chalcone, flavone và flavanone.

vị kcal/mol).

Kết quả Bảng 3.18 cho thấy rằng fullerene có ảnh hưởng rất lớn đến

BDE(O−H) của các hợp chất flavonoid. Điều này có thể giải thích là do tương tác của

phân tử fullerene lên liên kết O−H. Giá trị BDE(O−H) của dẫn xuất C60-chalcone,

C60-flavone và C60-flavanone lần lượt là: 66,5; 70,3 và 68,5 kcal/mol. So sánh với dữ

liệu BDE của chalcone, flavone và flavanone, ta thấy BDE của dẫn xuất fullerene

giảm rất đáng kể với mức giảm trung bình khoảng 14,5 kcal/mol.

Năng lượng ion hóa cũng là một thông số nhiệt động liên quan đến sự đánh

giá khả năng chống oxy hóa của một chất. Đây là một đại lượng xác định độ ổn định

của hợp chất chống oxy hóa trong môi trường giàu oxy. Kết quả Bảng 3.18 cho thấy

giá trị IE tính ở phương pháp PM6 của các dẫn xuất fullerene -flavonoid cao hơn các

flavonoid (chalcone, flavone và flavanone) khoảng 0,87 eV. Do đó, các dẫn xuất

fullerene rất khó cho electron, hiện tượng này xảy ra là vì phân tử fullerene có ái lực

electron rất cao [119].

3.7.3. Nhận xét

Trong phần nghiên cứu này, các giá trị BDE(O−H) của các dẫn xuất fullerene

- flavonoid được tính bằng phương pháp ONIOM 1A dao động trong khoảng 66,5 −

70,3 kcal/mol. Điều này cho thấy rằng đây là những hợp chất này có khả năng chống

oxy hóa mạnh theo cơ chế HAT. Ngược lại với xu hướng của BDE, các giá trị IE của

dẫn xuất fullerene - flavonoid cao hơn so với các flavonoid. Vì vậy, trong cơ chế

chuyển electron (SET) các hợp chất fullerene - flavonoid không được ưu tiên, khó

cho electron hơn so với các hợp chất flavonoid. Nguyên nhân của hiện tượng này có

thể được giải thích là do sự ái lực electron rất cao của phân tử fullerene.

3.8. THIẾT KẾ CÁC HỢP CHẤT CHỐNG OXY HÓA CÓ NGUỒN GỐC TỪ

CÂY SA KÊ VÀ MĂNG CỤT TRÊN NỀN FULLERENE

3.8.1. Giới thiệu

Bên cạnh chất chống oxy hóa tự nhiên, chất chống oxy hóa tổng hợp cũng đã

được nghiên cứu một cách rộng rãi. Một số nhóm nghiên cứu đã tập trung vào việc

thiết kế và tổng hợp các chất chống oxy hóa mới với hoạt tính cao và độc tính thấp.

Trong nhó m chất này, các dẫn xuất fullerene - polyphenol được xem là các chất chống

oxy hóa tiềm năng [20, 21, 24], bởi vì phân tử fullerene cũng như các dẫn xuất của

nó có ái lực electron rất cao nên có thể thu nhận nhiều gốc tự do trên mỗi phân tử

[119]. Nhiều dẫn xuất fullerene - flavonoid đươ ̣c ta ̣o ra từ phản ứng đóng vòng giữa

fullerene và các dẫn xuất malonate có nguồn gốc từ chalcone, flavone và flavonoid

theo cơ chế Bingel-Hirsch [24]. Trên cơ sở các thông tin thu được từ nghiên cứu thực

nghiệm [24] và nghiên cứu lý thuyết [114] về phản ứng chức năng hóa fullerene bằng

các dẫn xuất malonate, chúng tôi đã thiết kế chất chống oxy hóa mới có nguồn gốc

từ cây sa kê và măng cụt trên nền fullerene (C60) bằng phương pháp hóa tính toán. Sơ

đồ của quá trình tổng hợp được minh họa ở Hình 3.20.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi chọn hai hợp chất altilisin J và mangostin có

nguồn gốc từ cây sa kê và măng cụt để đính lên bề mặt fullerene bởi vì chúng đã được

chứng minh là có khả năng chống oxy hóa mạnh trong các nghiên cứu trước [115,

116]. Ngoài ra, giản đồ năng lượng của phản ứng chức năng hóa fullerene và các

thông số nhiệt động đặc trưng cho khả năng chống oxy hóa thông qua hai cơ chế

chuyển nguyên tử hydro (HAT) và chuyển một electron (SET) bao gồ m: năng lượng

phân ly liên kết (BDE), năng lượng ion hóa (IE) và ái lực electron (EA) cũng được

làm rõ trong nghiên cứu này.

Hình 3.20. Phản ứng Bingel - Hirsch giữa các dẫn xuất của malonate và fullerene

3.8.2. Chức năng hóa fullerene với hợp chất altilisin J và mangostin có nguồn

gốc từ cây sa kê và vỏ măng cụt

Tiếp nối các kết quả nghiên cứu của phần trước, chúng tôi chỉ tập trung nghiên

cứu phản ứng đóng vòng xảy ra ở liên kết (6,6) giữa các dẫn xuất malonate có nguồn

gốc từ altilisin J và mangostin với fullerene. Giản đồ năng lượng của phản ứng giữa

dẫn xuất malonate với fullerene được minh họa ở Hình 3.21. Các giá trị năng lượng

tính bằng hartree của các phần tử tham gia phản ứng giữa dẫn xuất malonate và

fullerene được trình bày trong Bảng 3.19.

Bảng 3.19. Giá trị năng lượng của các phần tử tham gia phản ứng giữa dẫn xuất

malonate có nguồn gốc từ altilisin J, mangostin và fullerene tính ở mức lý thuyết

B3LYP/6-31G(d)//PM6 trong pha khí

Năng lượng ZPE ZPE hiệu Hợp chất E (hartree) tương đối (hartree) chỉnh (hartree) (kcal/mol)a

0,383414 0,413320292 -2286,164211 C60

0 0 -2571,761339 ion âm Br

ion âm mangostin 0,554923 0,598206994 -4525,735526 1-malonate

0,938385 1,01157903 -6811,922149 -14,0 Int-1a

0,937856 1,011008768 -6811,897429 1,1 TS-1

0,939703 1,012999834 -6811,922316 -13,2 Int-1b

0,939272 1,012535216 -4240,124216 9,5 P-1

ion âm mangostin 0,554799 0,598073322 -4525,696758 2-malonate

0,938034 1,011200652 -6811,877223 -10,3 Int-2a

0,937256 1,010361968 -6811,85854 0,9 TS-2

0,939063 1,012309914 -6811,875695 -8,7 Int-2b

0,938543 1,011749354 -4240,086808 8,3 P-2

ion âm altilisin J - 0,557235 0,60069933 -4488,597975 malonate

Năng lượng ZPE ZPE hiệu Hợp chất E (hartree) tương đối (hartree) chỉnh (hartree) (kcal/mol)a

0,94031 1,01365418 -6774,790547 -18 Int-3a

0,939781 1,013083918 -6774,76537 -2,6 TS-3

0,941908 1,015376824 -6774,793854 -19 Int-3b

a Hệ số chuyển đổi đơn vị hartree thành kcal/mol là 627,51

0,941112 1,014518736 -4202,989751 7,3 P-3

Hình 3.21. Giản đồ năng lượng của phản ứng giữa ion âm dimethyl

bromomalonate có nguồn gốc từ cây sa kê và măng cụt với fullerene

Quan sát Hình 3.21 cho thấy khuynh hướng phản ứng của các dẫn xuất

malonate với fullerene là khá giống nhau. Đầu tiên, các phản ứ ng tạo thành các trạng thái trung gian Int-1a, Int-2a và Int-3a có năng lượng thấp hơn so với các chất phản

ứng ban đầu tương ứng là −14,0; −10,3 và −18,0 kcal/mol. Điều này chứng tỏ rằng

trạng thái trung gian tạo thành bền hơn so với chất tham gian phản ứng. Hàng rào

năng lượng tương ứng với các trạng thái chuyển tiếp TS-1, TS-2 và TS-3 có giá trị lần

lượt là 15,1; 11,2 và 15,4 kcal/mol. Năng lượng tương đối của các phức chất sản phẩm

Int-1b, Int-2b và Int-3b so với chất phản ứng ban đầu có giá trị lần lượt là: −13,2;

−8,7 và −19,0 kcal/mol. Các sản phẩm P-1, P-2 và P-3 được hình thành sau khi ion âm

brom thoát ra mà không qua trạng thái chuyển tiếp nào, có giá trị năng lượng tương đối

cao hơn so với chất phản ứng tương ứng là: 9,5; 8,3 và 7,3 kcal/mol. Cấu trúc hình học

tối ưu của các thành phần tham gia phản ứng giữa fullerene và dẫn xuất malonate có

nguồn gốc từ altilisin J và -mangostin được minh họa ở Hình 3.22.

Hình 3.22. Cấu trúc tối ưu của trạng thái trung gian, trạng thái chuyển tiếp, phức

sản phẩm và sản phẩm của phản ứng giữa polyphenol malonate và fullerene

Hơn nữa, các tọa độ phản ứng nội (IRC) của phản ứng giữa dimethyl

bromomalonate có nguồn gốc từ cây sa kê và măng cụt với fullerene cũng được biểu

diễn trong Hình 3.23.

Hình 3.23. Tọa độ phản ứng (IRC) của phản ứng giữa dimethyl bromomalonate có

nguồn gốc từ cây sa kê và măng cụt với fullerene

3.8.3. Khả năng chống oxy hóa của các dẫn xuất fullerene-altilisin J và fullerene-

mangostin

Trong phần nghiên cứu này, chúng tôi tiếp tục sử dụng phương pháp

ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6) với mô hình 1A để tính BDE(OH)

của các hợp chất nghiên cứu. Độ tin cậy và tính chính xác của phương pháp này đã

được chứng minh trong các nghiên cứu trước của chúng tôi [85, 115]. Ngoài ra, cấu

trú c các phân tử trong nghiên cứu này chứa một số lượng lớn các nguyên tử. Do vậy

để tiết kiệm thời gian tính toán, chúng tôi sử dụng phương pháp PM6 để tính các

thông số IE và EA, và đây là những thông số quan trọng để đánh giá khả năng chống

oxy hóa của các chất nghiên cứu theo cơ chế SET [76, 77].

Các thông số đặc trưng cho hai cơ chế dập tắt gốc tự do như: BDE, IE và EA

của các hợp chất nghiên cứu được liệt kê trong Bảng 3.20. Dữ liệu trong Bảng 3.20

cho thấy fullerene có ảnh hưởng rất lớn đến BDE(OH) của mangostin và altilisin J

với độ giảm trung bình 13,5 kcal/mol. Điều này có thể giải thích do tương tác của

phân tử fullerene lên liên kết OH. Giá trị BDE(OH) của các hợp chất C60-

mangostin-1, C60-mangostin-2 và C60-altilisin J lần lượt là: 69,3; 67,7 và 65,3

kcal/mol.

Khi thảo luận về cơ chế chuyển electron thì giá trị IE và EA là các thông số

quan trọng cần được xem xét khi nghiên cứu khả năng chống oxy hóa của các hợp

chất. Giá trị IE càng thấp thì càng dễ cho electron trong khi đó giá trị EA càng cao

thì càng dễ nhận electron. Từ kết quả Bảng 3.20 cho thấy giá trị IE và EA của các

dẫn xuất fullerene lớn hơn đáng kể so với mangostin và altilisin J. Do đó, các dẫn

xuất fullerene rất khó cho electron nhưng ngược lại sự nhận electron thì dễ dàng hơn

so với hợp chất ban đầu. Hiện tượng này xảy ra là vì phân tử fullerene có ái lực

electron rất cao [119].

Kết quả nghiên cứu trên cho thấy các dẫn xuất fullerene đã kết hợp được cả

tính chất của fullerene và hợp chất phenolic nên vừa có khả năng chống oxy hóa theo

cơ chế ngắt mạch oxy hó a vừa là “chiếc lồng thu nhặt gốc tự do”.

Bảng 3.20. Giá trị BDE(O−H), EA và IE của mangostin, altilisin J,

C60-mangostin-1, C60-mangostin-2 và C60-altilisin J

BDE(O−H)a Hợp chất IEb vertical, eV EAb vertical, eV kcal/mol

82,8 8,31 1,47 Mangostin

77,3 8,08 2,14 Altilisin J

69,3 8,90 3,53 C60-mangostin-1

67,7 8,91 3,56 C60-mangostin-2

a Sử dụng mô hình 1A và

65,3 8,92 3,61 C60-altilisin J

tính ở mức ONIOM(ROB3LYP/6-

b Tính bằng phương pháp PM6.

311++G(2df,2p):PM6).

3.8.4. Nhận xét

Các tính toán lý thuyết đã được tiến hành để dự đoán sự hình thành sản phẩm

chống oxy hóa tiềm năng giữa fullerene và các dẫn xuất malonate có nguồn gốc từ

cây sa kê và măng cụt thông qua phản ứng Bingel - Hirsch. Giản đồ năng lượng của

phản ứng đóng vòng giữa fullerene và dẫn xuất malonate ở vị trí liên kết (6,6) cũng

được thiết lập. Năng lượng phản ứng tương đối giữa fullerene với các dẫn xuất

malonat mangostin-1, mangostin-2 và altilisin J lần lượt là: 9,5; 8,5 và 7,3 kcal/mol.

Các dẫn xuất fullerene mới được đánh giá là có khả năng chống oxy hóa cao thông

qua các thông số đặc trưng như: BDE, IE và EA. Cấu trú c phân tử fullerene ảnh

hưởng rất lớn đến khả năng chống oxy hóa củ a các hợp chất fullerene-altilisin J và

fullerene-mangostin: làm giảm giá trị BDE nhưng lại tăng IE và EA.

NHỮNG KẾT LUẬN CHÍNH CỦA LUẬN ÁN

Trong luận án này, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu một cách hệ thống khả

năng chống oxy hóa của các hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ cây sa kê, măng

cụt và dẫn xuất fullerene - flavonoid bằng phương pháp hóa tính toán. Thông qua đó,

chúng tôi đã thiết kế các hợp chất chống oxy hóa có nguồn gốc từ thiên nhiên trên

nền fullerene. Qua quá trình nghiên cứu, chúng tôi rút ra một số kết luận sau:

1. Đã chứng minh được tính chính xác và độ tin cậy của phương pháp

ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6) thông qua 7 mô hình khác nhau.

Trong đó, phương pháp ONIOM 1A là sự lựa chọn tốt nhất dùng để tính

BDE(O−H) của các hợp chất phenolic.

2. Từ sự phân tích và so sánh giữa giá trị tính toán và giá trị thực nghiệm, chúng tôi

có thể kết luận rằng phương pháp PM6 được xem là phương pháp thích hợp để

tính năng lượng ion hóa của các hợp chất là dẫn xuất phenol.

3. Đã nghiên cứu khả năng chống oxy hóa các hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ

cây sa kê và măng cụt thông qua 3 cơ chế HAT, SET-PT và SPLET. Dựa vào giá

trị BDE(O−H), hợp chất S12, M10 và M11 được xem như là một chất chống oxy

hóa tiềm năng với giá trị BDE tính trong pha khí lần lượt là 77,3; 82,3 và 82,8

kcal/mol.

4. Đã nghiên cứu khả năng dập tắt gốc tự do CH3OO• của một số hợp chất polyphenol

bằng phương pháp hóa tính toán. Hàng rào năng lượng của phản ứng giữa gốc tự

do CH3OO• và altilisin J, -mangostin, flavanone, chalcone, flavone và

quecertin có giá trị lần lượt là 15,3; 20,4; 18,4; 18,6; 19,7 và 16,1 kcal/mol.

5. Đã làm sáng tỏ cơ chế của phản ứng Bingel - Hirsch giữa ion âm dimethyl

bromomalonate và fullerene (C60). Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng sản phẩm

tạo thành ở liên kết (6,6) là ưu tiên hơn so với liên kết (5,6), điều này cũng phù

hợp với kết quả thực nghiệm [24] và con đường phản ứng đi qua trạng thái chuyển

tiếp TS(6,6)-1 là thuận lợi về mặt nhiệt động.

6. Đã tính được giá trị BDE(O−H) của dẫn xuất C60-chalcone, C60-flavone và C60-

flavanone lần lượt là 66,5; 70,3 và 68,5 kcal/mol, thấp hơn rất nhiều so với giá trị

BDE(O−H) của các hợp chất flavonoid với độ giảm trung bình 14,5 kcal/mol. Tuy

nhiên, giá trị IE của các dẫn xuất fullerene này thì cao hơn so với các flavonoid

(chalcone, flavone và flavanone) khoảng 0,87 eV. Vì vậy, các dẫn xuất fullerene

- flavonoid dễ cho nguyên tử hydro nhưng khó cho electron.

7. Đã thiết kế được các hợp chất chống oxy hóa mới từ fullerene và hợp chất phenolic

có nguồ n gố c thiên nhiên bằng phản ứng Bingel-Hirsch. Khả năng chống oxy hóa

của các hợp chất này được khảo sát thông qua các thông số đặc trưng là BDE, IE

và EA. Kết quả nghiên cứu trên cho thấy các dẫn xuất fullerene mới có khả năng

chống oxy hóa rất cao vì đã kết hợp được cả tính chất của fullerene và hợp chất

phenolic.

100

NHỮNG ĐỊNH HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO

Những kết quả đạt được trong luận án đã mở ra những định hướng nghiên cứu

triển vọng có thể tiếp cận trong thời gian đến để đề tài này hoàn chỉnh. Cụ thể:

1. Tiếp tục nghiên cứu về mặt động hóa học khả năng chống oxy hóa của các

hợp chất polyphenol và dẫn xuất fullerene.

2. Tiến hành tổng hợp các dẫn xuất fullerene - polyphenol và thử hoạt tính sinh

học trong in vivo và in vitro.

3. Kết hợp phương pháp lý thuyết với thực nghiệm để đánh giá và làm rõ hoạt

tính và cơ chế chống oxy hóa của các hợp chất có nguồn gốc thiên nhiên. Trên cơ sở

đó có thể thiết kế và tổng hợp các hợp chất mới có khả năng chống oxy hóa cao.

101

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1. Nguyen Minh Thong, Thi Chinh Ngo, Duy Quang Dao, Tran Duong, Quoc

Tri Tran, Pham Cam Nam (2016), “Functionalization of fullerene via the

Bingel reaction with α-chlorocarbanions: an ONIOM approach”, Journal of

Molecular Modeling, 22, pp.113-121.

2. Nguyen Minh Thong, Duy Quang Dao, Thi Chinh Ngo, Trinh Le Huyen,

Pham Cam Nam (2016), “Antioxidant activities of [60]fullerene derivatives

from chalcone, flavone and flavanone: A ONIOM approach via H-atom and

electron transfer mechanism”, Chem. Phys. Lett., 652, pp.56–61.

3. Nguyen Minh Thong, Thi Chinh Ngo, Truc Xuyen Nguyen Phan, Duy Quang

Dao, Truong Van Nam, Phan Thi Tuyet Trinh, Pham Cam Nam (2015) “A

Study of the Substituent Effects on the O−H Bond Dissociation Enthalpies of

Phenol Derivatives Using the ONIOM Method”, American Journal of

Chemistry, 5(4), pp.91-95.

4. Nguyen Minh Thong and Pham Cam Nam (2015) “Theoretical investigation

on antioxidant activity of phenolic compounds extracted from Artocarpus

altilis”, Springer International Publishing, 46, pp. 464-469.

5. Nguyen Minh Thong, Duong Tuan Quang, Ngoc Hoa Thi Bui, Duy Quang

Dao, Pham Cam Nam (2015), “Antioxidant properties of xanthones extracted

from the pericarp of Garcinia mangostana (Mangosteen): A theoretical study”,

Chem. Phys. Lett., 625, pp. 30–35.

6. Nguyen Minh Thong, Tran Duong, Linh Thuy Pham, and Pham Cam Nam

(2014), “Theoretical investigation on the bond dissociation enthalpies of

phenolic compounds extracted from Artocarpus altilis using

ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6) method”, Chem. Phys. Lett.,

613, pp. 139–145.

7. Nguyễn Minh Thông và Phạm Cẩm Nam (2016), “Nghiên cứu phản ứng chức

năng hóa fullerene (C60) với các dẫn xuất flavonoid malonate bằng phương

pháp hóa tính toán”, Tạp chí KHCN - ĐHĐN, Số 5(102), trang 95-99.

102

8. Nguyễn Minh Thông, Đào Duy Quang, Ngô Thị Chinh, Trần Dương, Phạm

Cẩm Nam (2016), “Nghiên cứu khả năng dập tắt gốc tự do (ROO•) của các

hợp chất polyphenol tự nhiên bằng phương pháp hóa tính toán”, Tạp chí Khoa

học Đại học Huế, Số 3(117). (Đã chấp nhận đăng)

9. Nguyễn Minh Thông, Phạm Lê Minh Thông, Đinh Tuấn (2016), “Thiết kế các

hợp chất chống oxy hóa từ một số dẫn xuất malonate của Altilisin J và Mangostin

trên nền Fullerene (C60) bằng phương pháp hóa tính toán”, Tạp chí Khoa học và

Công nghệ (Viện Hàn lâm KH & CN Việt Nam), số 54(2B), trang 149-155.

103

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Alecu I.M., Zheng J., Zhao Y., Truhlar D.G. (2010), "Computational

Thermochemistry: Scale Factor Databases and Scale Factors for Vibrational

Frequencies Obtained from Electronic Model Chemistries", J. Chem. Theory.

Comput., 6(9), pp. 2872-2887.

2. Anilkumar P., Lu F., Cao L., Luo P.G., Liu J.H., Sahu S., Tackett Ii N.K., Wang

Y., Sun Y.P. (2011), "Fullerenes for Applications in Biology and Medicine",

Current Medicinal Chemistry, 18(14), pp. 2045-2059.

3. Balch A.L., Catalano V.J., Lee J.W., Olmstead M.M., Parkin S.R. (1991),

"(.eta.2-C70)Ir(CO)Cl(PPh3)2: the synthesis and structure of an iridium

organometallic derivative of a higher fullerene", J. Am. Chem. Soc., 113(23),

pp. 8953-8955.

4. Beck R.D., St. John P., Alvarez M.M., Diederich F., Whetten R.L. (1991),

"Resilience of all-carbon molecules C60, C70, and C84: a surface-scattering time-

of-flight investigation", J. Phys. Chem., 95(21), pp. 8402-8409.

5. Beckhaus H.-D., Rüchardt C., Kao M., Diederich F., Foote C.S. (1992), "The

Stability of Buckminsterfullerene(C60): Experimental Determination of the Heat

of Formation", Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 31(1), pp. 63-64.

6. Bensasson R.V., Brettreich M., Frederiksen J., Göttinger H., Hirsch A., Land

•−,

aq, CO2

E.J., Leach S., Mcgarvey D.J., Schönberger H. (2000), "Reactions of e−

•− and O2(1δg) with a dendro[60]fullerene and C60[C(COOH)2]n (n = 2–

HO•, O2

6)1", Free Radical Biology and Medicine, 29(1), pp. 26-33.

7. Bingel C. (1993), "Cyclopropanierung von Fullerenen", Chemische Berichte,

126(8), pp. 1957-1959.

8. Bingel C., Schiffer H. (1995), "Biscyclopropanation of C70", Liebigs Annalen,

1995(8), pp. 1551-1553.

9. Brewer M.S. (2011), "Natural Antioxidants: Sources, Compounds, Mechanisms

of Action, and Potential Applications", Comprehensive Reviews in Food Science

and Food Safety, 10(4), pp. 221-247.

104

10. Bühl M., Hirsch A. (2001), "Spherical Aromaticity of Fullerenes", Chem. Rev.,

101(5), pp. 1153-1184.

11. Bürgi H.-B., Blanc E., Schwarzenbach D., Liu S., Lu Y., Kappes M.M., Ibers

J.A. (1992), "The Structure of C60: Orientational Disorder in the Low-

Temperature Modification of C60", Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 31(5), pp. 640-

643.

12. Camps X., Hirsch A. (1997), "Efficient cyclopropanation of C60 starting from

malonates", J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 11, pp. 1595-1596.

13. Cancès E., Mennucci B. (1998), "New applications of integral equations

methods for solvation continuum models: ionic solutions and liquid crystals",

Journal of Mathematical Chemistry, 23(3/4), pp. 309-326.

14. CancèS E., Mennucci B., Tomasi J. (1997), "A new integral equation formalism

for the polarizable continuum model: Theoretical background and applications

to isotropic and anisotropic dielectrics", The Journal of Chemical Physics,

107(8), pp. 3032-3041.

15. Chen S.X., Wan M., Loh B.N. (1996), "Active constituents against HIV-1

protease from Garcinia mangostana", Planta. Med., 62(4), pp. 381-382.

16. Chung L.W., Sameera W.M., Ramozzi R., Page A.J., Hatanaka M., Petrova

G.P., Harris T.V., Li X., Ke Z., Liu F., Li H.B., Ding L., Morokuma K. (2015),

"The ONIOM Method and Its Applications", Chem. Rev., 115(12), pp. 5678-

5796.

17. Conforti F., Sosa S., Marrelli M., Menichini F., Statti G.A., Uzunov D., Tubaro

A., Menichini F., Loggia R.D. (2008), "In vivo anti-inflammatory and in vitro

antioxidant activities of Mediterranean dietary plants", J. Ethnopharmacol.,

116(1), pp. 144-151.

18. Da Ros T., Prato M. (1999), "Medicinal chemistry with fullerenes and fullerene

derivatives", Chem. Commun., 8, pp. 663-669.

19. Dapprich S., Komáromi I., Byun K.S., Morokuma K., Frisch M.J. (1999), "A

new ONIOM implementation in Gaussian98. Part I. The calculation of energies,

105

gradients, vibrational frequencies and electric field derivatives", Journal of

Molecular Structure: THEOCHEM, 461-462, pp. 1-21.

20. De La Torre M.D.L., Rodrigues A.G.P., Tomé A.C., Silva A.M.S., Cavaleiro

J.A.S. (2004), "[60]Fullerene–flavonoid dyads", Tetrahedron, 60(16), pp.

3581-3592.

21. De La Torre M.D.L., Tomé A.C., Silva A.M.S., Cavaleiro J.A.S. (2002),

"Synthesis of [60]fullerene–quercetin dyads", Tetrahedron Letters, 43(26), pp.

4617-4620.

22. Dugan L.L., Lovett E.G., Quick K.L., Lotharius J., Lin T.T., O'malley K.L.

(2001), "Fullerene-based antioxidants and neurodegenerative disorders",

Parkinsonism & Related Disorders, 7(3), pp. 243-246.

23. Echegoyen L., Echegoyen L.E. (1998), "Electrochemistry of Fullerenes and

Their Derivatives", Accounts of Chemical Research, 31(9), pp. 593-601.

24. Enes R.F., Farinha A.S.F., Tomé A.C., Cavaleiro J.A.S., Amorati R., Petrucci

S., Pedulli G.F. (2009), "Synthesis and antioxidant activity of [60]fullerene–

flavonoid conjugates", Tetrahedron, 65(1), pp. 253-262.

25. Enes R.F., Tomé A.C., Cavaleiro J.A., Amorati R., Fumo M.G., Pedulli G.F.,

Valgimigli L. (2006), "Synthesis and antioxidant activity of [60]fullerene-BHT

conjugates", Chemistry–A European Journal, 12(17), pp. 4646-4653.

26. Fang J.J., Ye G., Chen W.L., Zhao W.M. (2008), "Antibacterial phenolic

components from Eriocaulon buergerianum", Phytochemistry, 69(5), pp. 1279-

1286.

27. Fiorucci S., Golebiowski J., Cabrol-Bass D., Antonczak S. (2007), "DFT study

of quercetin activated forms involved in antiradical, antioxidant, and prooxidant

biological processes", J. Agric. Food. Chem., 55(3), pp. 903-911.

28. Foresman J.B., Frisch Æ. (2016), Exploring chemistry with electronic structure

methods, 3rd Edition, Gaussian, Inc., Wallingford, CT USA.

29. Foti M.C., Daquino C.,Geraci C. (2004), "Electron-transfer reaction of cinnamic

acids and their methyl esters with the DPPH(*) radical in alcoholic solutions",

J. Org. Chem., 69(7), pp. 2309-2314.

106

30. Friedman S.H., Decamp D.L., Sijbesma R.P., Srdanov G., Wudl F., Kenyon

G.L. (1993), "Inhibition of the HIV-1 protease by fullerene derivatives: model

building studies and experimental verification", J. Am. Chem. Soc., 115(15), pp.

6506-6509.

31. Frisch Æ., Hratchian H.P., Dennington Ii R.D., Keith T.A., Millam J., Nielsen

A.B., Holder A.J., Hiscocks J. (2009), GaussView 5 Reference,Gaussian. Inc.,

Wallingford.

32. Frisch M.J., Trucks G.W., Schlegel H.B., Scuseria G.E., Robb M.A.,

Cheeseman J.R., Scalmani G., Barone V., Mennucci B., Petersson G.A.,

Nakatsuji H., Caricato M., Li X., Hratchian H.P., Izmaylov A.F., Bloino J.,

Zheng G., Sonnenberg J.L., Hada M., Ehara M., Toyota K., Fukuda R.,

Hasegawa J., Ishida M., Nakajima T., Honda Y., Kitao O., Nakai H., Vreven T.,

Montgomery J.A.Jr., Peralta J.E., Ogliaro F., Bearpark M., Heyd J.J., Brothers

E., Kudin K.N., Staroverov V.N., Kobayashi R., Normand J., Raghavachari K.,

Rendell A., Burant J.C., Iyengar S.S., Tomasi J., Cossi M., Rega N., Millam

J.M., Klene M., Knox J.E., Cross J.B., Bakken V., Adamo C., Jaramillo J.,

Gomperts R., Stratmann R.E., Yazyev O., Austin A.J., Cammi R., Pomelli C.,

Ochterski J.W., Martin R.L., Morokuma K., Zakrzewski V.G., Voth G.A.,

Salvador P., Dannenberg J.J., Dapprich S., Daniels A.D., Farkas Ö., Foresman

J.B., Ortiz J.V., Cioslowski J., Fox D.J. (2009), Gaussian 09, Gaussian, Inc.:

Wallingford, CT, USA.

33. Froese R.D.J., Morokuma K. (1999), "Accurate calculations of bond-breaking

energies in C60 using the three-layered ONIOM method", Chem. Phys. Lett.,

305(5-6), pp. 419-424.

34. Galano A., Mazzone G., Alvarez-Diduk R., Marino T., Alvarez-Idaboy J.R.,

Russo N. (2016), "Food Antioxidants: Chemical Insights at the Molecular

Level", Annu. Rev. Food Sci. Technol., 7, pp. 335-352.

35. Haddon R.C. (1993), "Chemistry of the fullerenes: the manifestation of strain in

a class of continuous aromatic molecules", Science, 261(5128), pp. 1545-1550.

107

36. Haddon R.C., Brus L.E., Raghavachari K. (1986), "Rehybridization and π-

orbital alignment: the key to the existence of spheroidal carbon clusters", Chem.

Phys. Lett., 131(3), pp. 165-169.

37. Haddon R.C., Brus L.E., Raghavachari K. (1986), "Electronic structure and

bonding in icosahedral C60", Chem. Phys. Lett., 125(5-6), pp. 459-464.

38. Hale P.D. (1986), "Discrete-variational-X.alpha. electronic structure studies of

the spherical C60 cluster: prediction of ionization potential and electronic

transition energy", J. Am. Chem. Soc., 108(19), pp. 6087-6088.

39. Hedberg K., Hedberg L., Bethune D.S., Brown C.A., Dorn H.C., Johnson R.D.,

De Vries M. (1991), "Bond lengths in free molecules of buckminsterfullerene,

C60, from gas-phase electron diffraction", Science, 254(5030), pp. 410-412.

40. Hileman E.O., Liu J., Albitar M., Keating M.J., Huang P. (2004), "Intrinsic

oxidative stress in cancer cells: a biochemical basis for therapeutic selectivity",

Cancer Chemother. Pharmacol., 53(3), pp. 209-219.

41. Hiroshi I., Kiyoshi H., Tsuyoshi A., Masanori A., Seiji T., Tadashi O., Masahiro

S., Yoshiteru S. (1996), "The small reorganization energy of C60 in electron

transfer", Chem. Phys. Lett., 263(3-4), pp. 545-550.

42. Hirsch A., Brettreich M. (2005), Fullerenes: Chemistry and Reactions,Wiley-

VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany.

43. Hou C. (2014), "Theoretical study of antioxidative ability and antioxidative

mechanism of norathyriol in solution", Computational and Theoretical

Chemistry, 1028, pp. 87-91.

44. Jabbari M., Mir H., Kanaani A., Ajloo D. (2014), "Kinetic solvent effects on the

reaction between flavonoid naringenin and 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl

radical in different aqueous solutions of ethanol: An experimental and

theoretical study", Journal of Molecular Liquids, 196, pp. 381-391.

45. Jagtap U.B., Bapat V.A. (2010), "Artocarpus: a review of its traditional uses,

phytochemistry and pharmacology", J. Ethnopharmacol., 129(2), pp. 142-166.

46. Jensen A.W., Wilson S.R., Schuster D.I. (1996), "Biological applications of

fullerenes", Bioorganic & Medicinal Chemistry, 4(6), pp. 767-779.

108

47. Jovanovic S.V., Steenken S., Hara Y., Simic M.G. (1996), "Reduction potentials

of flavonoid and model phenoxyl radicals. Which ring in flavonoids is

responsible for antioxidant activity?", J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 11, pp.

2497.

48. Jovanovic S.V., Steenken S., Tosic M., Marjanovic B., Simic M.G. (1994),

"Flavonoids as Antioxidants", J. Am. Chem. Soc., 116(11), pp. 4846-4851.

49. Jung H.A., Su B.N., Keller W.J., Mehta R.G., Kinghorn A.D. (2006),

"Antioxidant xanthones from the pericarp of Garcinia mangostana

(Mangosteen)", J. Agric. Food Chem., 54(6), pp. 2077-2082.

50. Kim S.K., Joo T.H., Suh S.W., Kim M. S. (1986), "Surface-enhanced Raman

scattering (SERS) of nucleic acid components in silver sol: Adenine series",

Journal of Raman Spectroscopy, 17(5), pp. 381-386.

51. Kozlowski D., Marsal P., Steel M., Mokrini R., Duroux J.L., Lazzaroni R.,

Trouillas P. (2007), "Theoretical investigation of the formation of a new series

of antioxidant depsides from the radiolysis of flavonoid compounds", Radiat.

Res., 168(2), pp. 243-252.

52. Kozlowski D., Trouillas P., Calliste C., Marsal P., Lazzaroni R., Duroux J.L.

(2007), "Density functional theory study of the conformational, electronic, and

antioxidant properties of natural chalcones", J. Phys. Chem. A, 111(6), pp. 1138-

1145.

53. Kräutler B., Maynollo J. (1996), "Diels-Alder reactions of the [60]fullerene

functionalizing a carbon sphere with flexibly and with rigidly bound addends",

Tetrahedron, 52(14), pp. 5033-5042.

54. Kroto H.W. (1987), "The stability of the fullerenes Cn, with n = 24, 28, 32, 36,

50, 60 and 70", Nature, 329(6139), pp. 529-531.

55. Kroto H.W., Heath J.R., O'brien S.C., Curl R.F., Smalley R.E. (1985), "C60:

Buckminsterfullerene", Nature, 318(6042), pp. 162-163.

56. Krusic P.J., Wasserman E., Keizer P.N., Morton J.R., Preston K.F. (1991),

"Radical reactions of C60", Science, 254(5035), pp. 1183-1185.

109

57. Lan W.C., Tzeng C.W., Lin C.C., Yen F.L., Ko H.H. (2013), "Prenylated

flavonoids from Artocarpus altilis: antioxidant activities and inhibitory effects

on melanin production", Phytochemistry, 89, pp. 78-88.

58. Langa F., Nierengarten J.F. (2007), Fullerenes: Principles and Applications,

The Royal Society of Chemistry.

59. Lengyel J., Rimarcik J., Vaganek A., Klein E. (2013), "On the radical

scavenging activity of isoflavones: thermodynamics of O-H bond cleavage",

Phys. Chem. Chem. Phys., 15(26), pp. 10895-10903.

60. Leopoldini M., Marino T., Russo N., Toscano M. (2004), "Antioxidant

Properties of Phenolic Compounds: H-Atom versus Electron Transfer

Mechanism", J. Phys. Chem. A, 108(22), pp. 4916-4922.

61. Leopoldini M., Marino T., Russo N., Toscano M. (2004), "Density functional

computations of the energetic and spectroscopic parameters of quercetin and its

radicals in the gas phase and in solvent", Theoretical Chemistry Accounts:

Theory, Computation, and Modeling (Theoretica Chimica Acta), 111(2-6), pp.

210-216.

62. Leopoldini M., Pitarch I.P., Russo N., Toscano M. (2004), "Structure,

Conformation, and Electronic Properties of Apigenin, Luteolin, and Taxifolin

Antioxidants. A First Principle Theoretical Study", J. Phys. Chem. A, 108(1),

pp. 92-96.

63. Leopoldini M., Rondinelli F., Russo N., Toscano M. (2010),

"Pyranoanthocyanins: a theoretical investigation on their antioxidant activity",

J. Agric. Food Chem., 58(15), pp. 8862-8871.

64. Lespade L., Bercion S. (2012), "Theoretical investigation of the effect of sugar

substitution on the antioxidant properties of flavonoids", Free Radic. Res.,

46(3), pp. 346-358.

65. Li M.-J., Liu L., Fu Y., Guo Q.-X. (2007), "Accurate bond dissociation

enthalpies of popular antioxidants predicted by the ONIOM-G3B3 method",

Journal of Molecular Structure: THEOCHEM, 815(1-3), pp. 1-9.

110

66. Li M., Liu W., Peng C., Ren Q., Lu W., Deng W. (2013), "A DFT study on

reaction of eupatilin with hydroxyl radical in solution", International Journal of

Quantum Chemistry, 113(7), pp. 966-974.

67. Li X., Chung L.W., Paneth P., Morokuma K. (2009), "DFT and

ONIOM(DFT:MM) studies on Co-C bond cleavage and hydrogen transfer in

B12-dependent methylmalonyl-CoA mutase. Stepwise or concerted

mechanism?", J. Am. Chem. Soc., 131(14), pp. 5115-5125.

68. Litwinienko G., Ingold K.U. (2003), "Abnormal solvent effects on hydrogen

atom abstractions. 1. The reactions of phenols with 2,2-diphenyl-1-

picrylhydrazyl (dpph*) in alcohols", J. Org. Chem., 68(9), pp. 3433-3438.

69. Lu L., Qiang M., Li F., Zhang H., Zhang S. (2014), "Theoretical investigation

on the antioxidative activity of anthocyanidins: A DFT/B3LYP study", Dyes

and Pigments, 103, pp. 175-182.

70. Lucarini M., Pedrielli P., Pedulli G.F., Valgimigli L., Gigmes D., Tordo P.

(1999), "Bond Dissociation Energies of the N−H Bond and Rate Constants for

the Reaction with Alkyl, Alkoxyl, and Peroxyl Radicals of Phenothiazines and

Related Compounds", J. Am. Chem. Soc., 121(49), pp. 11546-11553.

71. Luo Y.-R. (2003), Handbook of Bond Dissociation Energies in Organic

Compounds, CRC Press.

72. Mai N.T.T., Hai N.X., Phu D.H., Trong P.N.H., Nhan N.T. (2012), "Three new

geranyl aurones from the leaves of Artocarpus altilis", Phytochemistry Letters,

5(3), pp. 647-650.

73. Marcorin G.L., Da Ros T., Castellano S., Stefancich G., Bonin I., Miertus S.,

Prato M. (2000), "Design and Synthesis of Novel [60]Fullerene Derivatives as

Potential HIV Aspartic Protease Inhibitors", Organic Letters, 2(25), pp. 3955-

3958.

74. Marcus Y., Smith A.L., Korobov M.V., Mirakyan A.L., Avramenko N.V.,

Stukalin E.B. (2001), "Solubility of C60 Fullerene", J. Phys. Chem. B, 105(13),

pp. 2499-2506.

111

75. Martinez A., Galano A.,Vargas R. (2011), "Free radical scavenger properties of

alpha-mangostin: thermodynamics and kinetics of HAT and RAF mechanisms",

J. Phys. Chem. B, 115(43), pp. 12591-12598.

76. Martinez A., Hernandez-Marin E., Galano A. (2012), "Xanthones as

antioxidants: a theoretical study on the thermodynamics and kinetics of the

single electron transfer mechanism", Food Funct., 3(4), pp. 442-450.

77. Martinez A., Vargas R., Galano A. (2009), "What is important to prevent

oxidative stress? A theoretical study on electron-transfer reactions between

carotenoids and free radicals", J. Phys. Chem. B, 113(35), pp. 12113-12120.

78. Mcewen C.N., Mckay R.G., Larsen B.S. (1992), "C60 as a radical sponge", J.

Am. Chem. Soc., 114(11), pp. 4412-4414.

79. Mendoza-Wilson A.M., Glossman-Mitnik D. (2006), "Theoretical study of the

molecular properties and chemical reactivity of (+)-catechin and (−)-epicatechin

related to their antioxidant ability", Journal of Molecular Structure:

THEOCHEM, 761(1-3), pp. 97-106.

80. Mendoza-Wilson A.M., Lardizabal-Gutiérrez D., Torres-Moye E., Fuentes-

Cobas L., Balandrán-Quintana R.R., Camacho-Dávila A., Quintero-Ramos A.,

Glossman-Mitnik D. (2007), "Optimized structure and thermochemical

properties of flavonoids determined by the CHIH(medium)–DFT model

chemistry versus experimental techniques", Journal of Molecular Structure,

871(1-3), pp. 114-130.

81. Mikulski D., Molski M. (2012), "A quantum chemical study on the antioxidant

activity of bioactive polyphenols from peanut (Arachis hypogaea) and the major

metabolites of trans-resveratrol", Computational and Theoretical Chemistry,

981, pp. 38-46.

82. Mohajeri A., Asemani S.S. (2009), "Theoretical investigation on antioxidant

activity of vitamins and phenolic acids for designing a novel antioxidant",

Journal of Molecular Structure, 930(1-3), pp. 15-20.

83. Monajjemi M., Heshmat M., Haeri H.H., Kaveh F. (2006), "Theoretical study

of vitamin properties from combined QM-MM methods: Comparison of

112

chemical shifts and energy", Russian Journal of Physical Chemistry, 80(7), pp.

1061-1068.

84. Morton J.R., Negri F.,Preston K.F. (1998), "Addition of Free Radicals to C60",

Accounts of Chemical Research, 31(2), pp. 63-69.

85. Nam P.C., Chandra A.K.,Nguyen M.T. (2013), "Performance of an integrated

approach for prediction of bond dissociation enthalpies of phenols extracted

from ginger and tea", Chem. Phys. Lett., 555, pp. 44-50.

86. Navarrete M., Rangel C., Espinosa-García J., Corchado J.C. (2005),

"Theoretical Study of the Antioxidant Activity of Vitamin E: Reactions of α-

Tocopherol with the Hydroperoxy Radical", Journal of Chemical Theory and

Computation, 1(2), pp. 337-344.

87. Nenadis N., Sigalas M.P. (2011), "A DFT study on the radical scavenging

potential of selected natural 3′,4′-dihydroxy aurones", Food Research

International, 44(1), pp. 114-120.

88. Nierengarten J.-F., Gramlich V., Cardullo F., Diederich F. (1996), "Regio- und

diastereoselektive Bisfunktionalisierung von C60-Fulleren und enantioselektive

Synthese eines C60-Fullerenderivates mit chiralem Additionsmuster", Angew.

Chem. Int. Ed. Engl., 108(18), pp. 2242-2244.

89. Okonogi S., Duangrat C., Anuchpreeda S., Tachakittirungrod S.,

Chowwanapoonpohn S. (2007), "Comparison of antioxidant capacities and

cytotoxicities of certain fruit peels", Food Chem., 103(3), pp. 839-846.

90. Otto V., Andreas H. (2006), "Heterofullerenes", Chem. Rev., 106(12), pp. 5191-

5207.

91. Park K.H., Park Y.D., Han J.M., Im K.R., Lee B.W., Jeong I.Y., Jeong T.S., Lee

W.S. (2006), "Anti-atherosclerotic and anti-inflammatory activities of

catecholic xanthones and flavonoids isolated from Cudrania tricuspidata",

Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(21), pp. 5580-5583.

92. Peres V., Nagem T.J., De Oliveira F.F. (2000), "Tetraoxygenated naturally

occurring xanthones", Phytochemistry, 55(7), pp. 683-710.

113

93. Perez-Gonzalez A., Galano A. (2011), "OH radical scavenging activity of

Edaravone: mechanism and kinetics", J. Phys. Chem. B, 115(5), pp. 1306-1314.

94. Pérez-González A., Galano A. (2012), "On the •OH and •OOH scavenging

activity of 3-methyl-1-pyridin-2-yl-5-pyrazolone: Comparisons with its parent

compound, edaravone", International Journal of Quantum Chemistry, 112(21),

pp. 3441-3448.

95. Pokorný J. (2007), "Are natural antioxidants better – and safer – than synthetic

antioxidants?", European Journal of Lipid Science and Technology, 109(6), pp.

629-642.

96. Prato M.,Maggini M. (1998), "Fulleropyrrolidines: A Family of Full-Fledged

Fullerene Derivatives", Accounts of Chemical Research, 31(9), pp. 519-526.

97. Pratt D.A., Dilabio G.A., Brigati G., Pedulli G.F., Valgimigli L. (2001), "5-

Pyrimidinols: Novel Chain-Breaking Antioxidants More Effective than

Phenols", J. Am. Chem. Soc., 123(19), pp. 4625-4626.

98. Ramachandran K.I., Deepa G., Namboori K. (2008), Computational Chemistry

and Molecular Modeling: Principles and Applications, Springer-Verlag Berlin

Heidelberg.

99. Rimarčík J., Lukeš V., Klein E., Ilčin M. (2010), "Study of the solvent effect on

the enthalpies of homolytic and heterolytic N–H bond cleavage in p-

phenylenediamine and tetracyano-p-phenylenediamine", Journal of Molecular

Structure: THEOCHEM, 952(1-3), pp. 25-30.

100. Rong Y., Wang Z., Wu J., Zhao B. (2012), "A theoretical study on cellular

antioxidant activity of selected flavonoids", Spectrochim. Acta A Mol. Biomol.

Spectrosc., 93, pp. 235-239.

101. Ros T.D., Prato M., Lucchini V. (2000), "Additions of Azomethine Ylides to

Fullerene C60 Assisted by a Removable Anchor", J. Org. Chem., 65(14), pp.

4289-4297.

102. Ruoff R.S., Tse D.S., Malhotra R., Lorents D.C. (1993), "Solubility of fullerene

(C60) in a variety of solvents", The Journal of Physical Chemistry, 97(13), pp.

3379-3383.

114

103. Sadasivam K., Kumaresan R. (2011), "Theoretical investigation on the

antioxidant behavior of chrysoeriol and hispidulin flavonoid compounds – A

DFT study", Computational and Theoretical Chemistry, 963(1), pp. 227-235.

104. Sadasivam K., Kumaresan R. (2011), "A comparative DFT study on the

antioxidant activity of apigenin and scutellarein flavonoid compounds",

Molecular Physics, 109(6), pp. 839-852.

105. Schramm D.D., Karim M., Schrader H.R., Holt R.R., Cardetti M., Keen C.L.

(2003), "Honey with high levels of antioxidants can provide protection to

healthy human subjects", J. Agric. Food Chem., 51(6), pp. 1732-1735.

106. Scrivens W.A.,Tour J.M. (1993), "Potent solvents for C60 and their utility for

the rapid acquisition of 13C NMR data for fullerenes", J. Chem. Soc., Chem.

Commun., 15), pp. 1207.

107. Sijbesma R., Srdanov G., Wudl F., Castoro J.A., Wilkins C., Friedman S.H.,

Decamp D.L., Kenyon G.L. (1993), "Synthesis of a fullerene derivative for the

inhibition of HIV enzymes", J. Am. Chem. Soc., 115(15), pp. 6510-6512

108. Sivaraman N., Dhamodaran R., Kaliappan I., Srinivasan T.G., Rao P.R.V.,

Mathews C.K. (1992), "Solubility of C60 in organic solvents", J. Org. Chem.,

57(22), pp. 6077-6079.

109. Śliwa W. (1997), "Diels-Alder Reactions of Fullerenes", Fullerene Science and

Technology, 5(6), pp. 1133-1175.

110. Tabata Y., Ikada Y. (1999), "Biological functions of fullerene", Pure and

Applied Chemistry, 71(11).

111. Tachakittirungrod S., Okonogi S., Chowwanapoonpohn S. (2007), "Study on

antioxidant activity of certain plants in Thailand: Mechanism of antioxidant

action of guava leaf extract", Food Chem., 103(2), pp. 381-388.

112. Taylor R. (1999), Lecture Notes on Fullerene Chemistry: A Handbook for

Chemists, London, Imperial College Press.

113. Taylor R., Walton D.R.M. (1993), "The chemistry of fullerenes", Nature,

363(6431), pp. 685-693.

115

114. Thong N.M., Dao D.Q., Ngo T.C., Huyen T.L., Nam P.C. (2016), "Antioxidant

activities of [60]fullerene derivatives from chalcone, flavone and flavanone: A

ONIOM approach via H-atom and electron transfer mechanism", Chem. Phys.

Lett., 652, pp. 56-61.

115. Thong N.M., Duong T., Thuy P.T., Nam P.C. (2014), "Theoretical investigation

on the bond dissociation enthalpies of phenolic compounds extracted from

Artocarpus altilis using ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6) method",

Chem. Phys. Lett., 613, pp. 139-145.

116. Thong N.M., Quang D.T., Bui N.H.T., Dao D.Q., Nam P.C. (2015),

"Antioxidant properties of xanthones extracted from the pericarp of Garcinia

mangostana (Mangosteen): A theoretical study", Chem. Phys. Lett., 625, pp.

30-35.

117. Trouillas P., Marsal P., Siri D., Lazzaroni R., Duroux J.-L. (2006), "A DFT

study of the reactivity of OH groups in quercetin and taxifolin antioxidants: The

specificity of the 3-OH site", Food Chemistry, 97(4), pp. 679-688.

118. Tsuneda T. (2014), Density Functional Theory in Quantum Chemistry, Springer.

119. Tzirakis M.D., Orfanopoulos M. (2013), "Radical reactions of fullerenes: from

synthetic organic chemistry to materials science and biology", Chem. Rev.,

113(7), pp. 5262-5321.

120. Vagánek A., Rimarčík J., Lukeš V., Klein E. (2012), "On the energetics of

homolytic and heterolytic OH bond cleavage in flavonoids", Computational and

Theoretical Chemistry, 991, pp. 192-200.

121. Vreven T., Byun K.S., Komaromi I., Dapprich S., Montgomery J.A., Morokuma

K., Frisch M.J. (2006), "Combining Quantum Mechanics Methods with

Molecular Mechanics Methods in ONIOM", .J Chem. Theory. Comput., 2(3),

pp. 815-826.

122. Vreven T., Morokuma K. (1999), "The accurate calculation and prediction of

the bond dissociation energies in a series of hydrocarbons using the IMOMO

(integrated molecular orbital+molecular orbital) methods", The Journal of

Chemical Physics, 111(19), pp. 8799.

116

123. Vreven T., Morokuma K. (2002), "Prediction of the Dissociation Energy of

Hexaphenylethane Using the ONIOM(MO:MO:MO) Method", The Journal of

Physical Chemistry A, 106(25), pp. 6167-6170.

124. Wang G., Xue Y., An L., Zheng Y., Dou Y., Zhang L., Liu Y. (2015),

"Theoretical study on the structural and antioxidant properties of some recently

synthesised 2,4,5-trimethoxy chalcones", Food Chem., 171, pp. 89-97.

125. Wang I.C., Tai L.A., Lee D.D., Kanakamma P.P., Shen C.K.F., Luh T.-Y.,

Cheng C.H., Hwang K.C. (1999), "C60 and Water-Soluble Fullerene Derivatives

as Antioxidants Against Radical-Initiated Lipid Peroxidation", Journal of

Medicinal Chemistry, 42(22), pp. 4614-4620.

126. Wang Y., Xu K., Lin L., Pan Y., Zheng X. (2007), "Geranyl flavonoids from

the leaves of Artocarpus altilis", Phytochemistry, 68(9), pp. 1300-1306.

127. Wilson S.R., Kaprinidis N., Wu Y., Schuster D.I. (1993), "A new reaction of

fullerenes: [2+2]-photocycloaddition of enones", J. Am. Chem. Soc., 115(18),

pp. 8495-8496.

128. Wilson S.R., Wu Y., Kaprinidis N.A., Schuster D.I., Welch C.J. (1993),

"Resolution of enantiomers of cis- and trans-fused C60-enone [2+2]

photoadducts", J. Org. Chem., 58(24), pp. 6548-6549.

129. Wright J.S., Johnson E.R., Dilabio G.A. (2001), "Predicting the activity of

phenolic antioxidants: theoretical method, analysis of substituent effects, and

application to major families of antioxidants", J. Am. Chem. Soc., 123(6), pp.

1173-1183.

130. Xue Y., Zhang L., Li Y., Yu D., Zheng Y., An L., Gong X., Liu Y. (2013), "A

DFT study on the structure and radical scavenging activity of newly synthesized

hydroxychalcones", J. Phys. Org. Chem., 26(3), pp. 240-248.

131. Xue Y., Zheng Y., An L., Dou Y., Liu Y. (2014), "Density functional theory

study of the structure-antioxidant activity of polyphenolic deoxybenzoins",

Food Chem., 151, pp. 198-206.

117

132. Xue Y., Zheng Y., An L., Zhang L., Qian Y., Yu D., Gong X., Liu Y. (2012),

"A theoretical study of the structure–radical scavenging activity of

hydroxychalcones", Computational and Theoretical Chemistry, 982, pp. 74-83.

133. Xue Y., Zheng Y., Zhang L., Wu W., Yu D., Liu Y. (2013), "Theoretical study

on the antioxidant properties of 2'-hydroxychalcones: H-atom vs. electron

transfer mechanism", J. Mol. Model., 19(9), pp. 3851-3862.

134. Yang S.H., Pettiette C.L., Conceicao J., Cheshnovsky O., Smalley R.E. (1987),

"Ups of buckminsterfullerene and other large clusters of carbon", Chem. Phys.

Lett., 139(3-4), pp. 233-238.

135. Zadernowski R., Czaplicki S.,Naczk M. (2009), "Phenolic acid profiles of

mangosteen fruits (Garcinia mangostana)", Food Chem., 112(3), pp. 685-689.

136. Zhang H.Y., Ji H.F. (2006), "How vitamin E scavenges DPPH radicals in polar

protic media", New Journal of Chemistry, 30(4), pp. 503-504.

118