Luận văn tốt nghiệp Bác sĩ đa khoa: Nghiên cứu sự tương quan giữa khoảng trống glycat hóa với mức độ đạm niệu trên bệnh nhân đái tháo đường

Chia sẻ: Tiêu Sở Hà | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:84

Thêm vào BST

Báo xấu

27
lượt xem 12
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận văn tốt nghiệp Bác sĩ đa khoa: Nghiên cứu sự tương quan giữa khoảng trống glycat hóa với mức độ đạm niệu trên bệnh nhân đái tháo đường được thực hiện với mục tiêu nhằm xác định giá trị trung bình của các chỉ số glycat hóa trên nhóm NC - Glucose huyết đói, HbA1c, fructosamine, khoảng trống glycat hóa và sự tương quan với mức độ albumin niệu; giá trị của cystatin C huyết thanh trong việc chẩn đoán sớm bệnh thận đái tháo đường. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn tốt nghiệp Bác sĩ đa khoa: Nghiên cứu sự tương quan giữa khoảng trống glycat hóa với mức độ đạm niệu trên bệnh nhân đái tháo đường

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC VÕ TRƯỜNG TOẢN THÀNH MINH KHÁNH NGHIÊN CỨU SỰ TƯƠNG QUAN GIỮA KHOẢNG TRỐNG GLYCAT HÓA VỚI MỨC ĐỘ ĐẠM NIỆU TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ ĐA KHOA Hậu Giang – Năm 2021
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC VÕ TRƯỜNG TOẢN THÀNH MINH KHÁNH NGHIÊN CỨU SỰ TƯƠNG QUAN GIỮA KHOẢNG TRỐNG GLYCAT HÓA VỚI MỨC ĐỘ ĐẠM NIỆU TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ ĐA KHOA Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Phạm Thọ Tuấn Anh ThS.Bs. Nguyễn Tuấn Cảnh Ths.Bs. Lê Quốc Tuấn Bs. Huỳnh Thị Yến Nhi Hậu Giang – Năm 2021
i LỜI CAM ĐOAN Tôi là Thành Minh Khánh, sinh viên Y khoa, khóa 08, Trường Đại học Võ Trường Toản, xin cam đoan: 1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của các giảng viên hướng dẫn. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hậu Giang, ngày 15 tháng 09 năm 2021 Người cam đoan Thành Minh Khánh
ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i MỤC LỤC ii DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT iv DANH MỤC CÁC BẢNG v DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ vii ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3 1.1. Đái tháo đường và bệnh thận đái tháo đường 3 1.2. Bệnh thận đái tháo đường 4 1.3. Khoảng trống glycat hóa 9 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1. Đối tượng nghiên cứu 17 2.2. Phương pháp nghiên cứu 17 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 23 3.1. Đặc điểm của đối tượng ở nhóm nghiên cứu 23 3.2. Kết quả các chỉ số glycat hóa 26 3.3. Giá trị của cystatin C và creatinine huyết thanh trong việc dự báo bệnh thận đái tháo đường 33 Chương 4. BÀN LUẬN 41 4.1. Đặc điểm của đối tượng ở nhóm nghiên cứu 41 4.2. Bàn luận về kết quả các chỉ số glycat hóa và các yếu tố liên quan 45 4.3. Giá trị của cystatin C huyết thanh trong dự báo bệnh thận đái tháo đường 52 Chương 5. KẾT LUẬN 59
iii Chương 6. KIẾN NGHỊ 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO 62 PHỤ LỤC 70 PHIẾU THU THẬP DỮ LIỆU 70 BẢNG THÔNG TIN DÀNH CHO NGƯỜI THAM GIA NGHIÊN CỨU VÀ CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU 70
iv DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT Ký hiệu chữ viết tắt Chữ viết đầy đủ Tiếng Việt BN Bệnh nhân CS Cộng sự ĐTĐ Đái tháo đường HA Huyết áp NC Nghiên cứu TB Tế bào Tiếng Anh ACR Albumin-Creatinine Ratio AGEs Advanced glycation end-products CKD Chronic kidney disease eGFR Estimated Glomerular Filtration Rate FA Fructosamine GFR Glomerular Filtration Rate GG Glycation gap KDIGO Kidney Disease: Improving Global Outcomes RAGE Receptor for Advanced Glycation End Products TGF-β/Smad Smad proteins transduce signals from transforming growth factor-β ScysC Serum cystatin C Scr Serum creatinine
v DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Phân giai đoạn bệnh thận mạn theo KDIGO 2012 [50]. ........................ 8 Bảng 3.1. Đặc điểm chung về tuổi, các thông số nhân trắc.................................. 23 Bảng 3.2. Phân bố nhóm tuổi ở nhóm NC ........................................................... 24 Bảng 3.3. Phân bố thời gian mắc ĐTĐ ở nhóm NC ............................................ 24 Bảng 3.4. Đặc điểm các chỉ số cận lâm sàng về lipid* ........................................ 25 Bảng 3.5. Đặc điểm các chỉ số cận lâm sàng cystatin C và creatinin huyết thanh 25 Bảng 3.6. Đặc điểm các chỉ số cận lâm sàng phản ánh chức năng thận* ............. 26 Bảng 3.7. Kết quả các chỉ số glycat hóa* ............................................................ 26 Bảng 3.8. Liên quan giữa GG và các yếu tố lâm sàng* ....................................... 27 Bảng 3.9. Khoảng trống glycat hóa theo tình trạng lipid máu*............................ 28 Bảng 3.10. Liên quan GG và các thông số đánh giá chức năng thận* ................. 29 Bảng 3.11. Tỉ lệ bệnh nhân ở các giai đoạn bệnh thận mạn khác nhau theo mức độ của khoảng trống glycat hóa* ........................................................................................ 30 Bảng 3.12. Giá trị của các chỉ số glycat hóa trong theo mức độ ACR niệu* ........ 31 Bảng 3.13. Hệ số tương quan giữa các chỉ số glycat hóa và ACR niệu (tỉ số ACR) ở nhóm nghiên cứu* ...................................................................................................... 31 Bảng 3.14. Hệ số tương quan giữa các chỉ số glycat hóa và eGFR ở nhóm nghiên cứu*............................................................................................................................... 32 Bảng 3.15. Nồng độ trung bình của creatinine và cystatin C huyết thanh phân loại theo eGFR* ................................................................................................................... 34 Bảng 3.16. Nồng độ cystatin C và creatinine huyết thanh thay đổi theo các giai đoạn của bệnh thận mạn* ....................................................................................................... 35 Bảng 3.17. Kết quả creatinine huyết thanh và ACR niệu ở nhóm có mức lọc cầu thận lớn hơn 60mL/phút/1,73m2* .................................................................................. 36
vi Bảng 3.18. Liên quan giữa eGFR CKD-EPI-Scr-ScysC và eGFR CKD-EPI-Scr trong phát hiện sớm bệnh nhân bệnh thận mạn do ĐTĐ ở giai đoạn sớm ....................... 36 Bảng 3.19. Tương quan giữa nồng độ cystatin C huyết thanh với ACR niệu ....... 37 Bảng 3.20. Độ nhạy, độ đặc hiệu, diện tích dưới đường cong ROC của cystatin C trong dự báo tăng bài xuất albumin niệu ........................................................................ 38 Bảng 3.21. Độ nhạy, độ đặc hiệu, diện tích dưới đường cong ROC của cystatin C trong dự báo suy thận mạn ............................................................................................. 39 Bảng 4.1. Nồng độ cystatin C và creatinine ở các mức GFR trong các nghiên cứu* ...................................................................................................................................... 54 Bảng 4.2. Độ nhạy, độ đặc hiệu, AUC-ROC của cystatin C trong dự đoán ACR niệu vi thể ............................................................................................................................. 55 Bảng 4.3. So sánh các đường cong ROC của creatinine và cystatin C trong chẩn đoán ACR niệu vi thể*................................................................................................... 56 Bảng 4.4. Độ nhạy, độ đặc hiệu, AUC-ROC của cystatin C trong dự đoán suy thận mạn................................................................................................................................ 57 Bảng 4.5. So sánh đường cong ROC của creatinine và cystatin C trong chẩn đoán suy thận mạn* ................................................................................................................ 57
vii DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ Hình 1.1. Sự tương tác giữa các yếu tố chuyển hóa và huyết động trong việc thúc đẩy diễn tiến biến chứng đái tháo đường, bao gồm biến chứng thận [31]. ........................ 5 Hình 1.2. Diễn tiến điển hình của bệnh thận ĐTĐ [62]. ........................................ 6 Hình 1.3. Các chiều hướng diễn tiến khác nhau của bệnh thận ĐTĐ [49]. ............ 7 Hình 1.4. Quy trình sàng lọc albumin niệu [62]. ................................................... 7 Hình 1.5. Sự glycat hóa protein và quá trình hình thành liên kết chéo giữa các phân tử protein tạo sản phẩm cuối của sự glycat hóa cao cấp [51]. ........................................... 9 Hình 1.6. Các con đường hình thành sản phẩm cuối của sự glycat hóa cao cấp... 10 Hình 1.7. Các con đường hình thành sản phẩm cuối của sự glycat hóa cao cấp từ những tiền chất dicarbonyl [23]. .................................................................................... 10 Hình 1.8. Những cơ chế qua đó tiền chất sản phẩm cuối của sự glycat hóa cao cấp nội bào có thể gây tổn hại tế bào [23]............................................................................. 11 Biểu đồ 3.1. Tương quan giữa nồng độ cystatin C và eGFR ở nhóm nghiên cứu. 33 Biểu đồ 3.2. Tương quan giữa nồng độ creatinine và eGFR ở nhóm nghiên cứu . 33 Biểu đồ 3.3. Tương quan giữa nồng độ cystatin C và creatinine ở nhóm NC ...... 34 Biểu đồ 3.4. Tương quan giữa nồng độ cystatin C với ACR niệu ở nhóm NC ..... 37 Biểu đồ 3.5. Giá trị dự báo tăng bài xuất albumin niệu của cystatin C, creatinine 38 Biểu đồ 3.6. Giá trị dự báo giảm mức lọc cầu thận bắt đầu từ giai đoạn 3, bệnh thận mạn của cystatin C và creatinine .................................................................................... 39
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường (ĐTĐ) là một trong những bệnh không lây nhiễm phổ biến nhất toàn cầu, và hiện đang là vấn đề sức khỏe nhận được nhiều quan tâm từ thế giới. Tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ trong dân số đang tăng nhanh một cách báo động. Theo báo cáo toàn cầu về ĐTĐ từ Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) vào năm 2016, số lượng người bị ĐTĐ từ năm 1980 đến năm 2014 đã tăng gấp 4 lần, đạt con số 422 triệu vào năm 2014 [65]. Theo Liên đoàn ĐTĐ Quốc tế (IDF), trong năm 2019, ước tính có khoảng 463 triệu người trên thế giới bị ĐTĐ (tỉ lệ hiện mắc là 9,3%), và con số này được dự đoán tiếp tục tăng đến 578 triệu (10,2%) vào năm 2030 và 700 triệu (10,9%) vào năm 2045. Tại Việt Nam, theo các chương trình khảo sát quốc gia, ước tính tỉ lệ hiện mắc của ĐTĐ vào năm 2002 là 2,7%, và con số này tăng lên gấp đôi (5,4%) sau 10 năm (2012) [59]. Trong khi đó, tài liệu của IDF công bố năm 2019 cho biết, số hiện mắc ĐTĐ ở Việt Nam trong độ tuổi 20 - 79 chiếm gần 6,0% dân số (hơn 3,7 triệu người), số ca tử vong liên quan đến ĐTĐ trong độ tuổi tương ứng là hơn 30000 người [48]. Những biến chứng của ĐTĐ đã mang lại những hậu quả nặng nề cho bản thân người bệnh và xã hội. Một trong những biến chứng mạn tính gây nhiều tác hại và gánh nặng lâu dài là bệnh thận ĐTĐ. ĐTĐ đóng góp từ 10% - 67% nguyên nhân gây bệnh thận giai đoạn cuối tại Hoa Kỳ, và tỉ lệ hiện hành của bệnh thận giai đoạn cuối ở dân số bị ĐTĐ cao gấp 10 lần so với người không bị ĐTĐ [12], [67]. Tương tự, tại Việt Nam, bệnh thận ĐTĐ là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến bệnh thận giai đoạn cuối và lọc thận [6]. Ngoài những hậu quả trực tiếp gây ra từ bệnh thận mạn, ĐTĐ kèm biến chứng thận làm tăng nguy cơ bị các biến chứng tim mạch khác [48], [62]. Theo báo cáo từ Khảo sát về Dinh dưỡng và Sức khỏe Quốc gia lần thứ ba tại Hoa Kỳ (NHANES III), trong 10 năm theo dõi, tỉ lệ tử vong của BN ĐTĐ có bệnh thận mạn là 31,1%, cao gấp 3 lần so với nhóm BN ĐTĐ không có bệnh thận mạn, và chiếm khoảng 42,3% trường hợp tử vong do mọi nguyên nhân ở BN ĐTĐ [13]. Hiện nay, chỉ số HbA1c được xem là tiêu chuẩn vàng trong theo dõi, đánh giá kiểm soát glucose huyết ở BN ĐTĐ, bởi sự tiện lợi và độ tương quan khá cao của nó so với trị số glucose huyết trung bình, đã được chứng minh qua nhiều NC được tiến hành khắp thế
2 giới. Tuy nhiên, gần đây, các nhà khoa học nhận thấy nhiều nhược điểm của nó, và việc sử dụng đơn độc chỉ số này để theo dõi điều trị có thể dẫn đến tình trạng đánh giá sai, từ đó gây ra những sai sót trong kế hoạch điều trị và đề phòng biến chứng đái tháo đường [17], [26], [41], [57]. Ngày nay, người ta hướng đến việc kết hợp nhiều chỉ số khác nhau để theo dõi điều trị ĐTĐ. Một trong những giải pháp được tập trung NC và bước đầu cho thấy nhiều tiềm năng là chỉ số Khoảng trống glycat hóa (glycation gap - GG), được tính bằng hiệu số giữa HbA1c đo được thực tế và HbA1c dự đoán được tính từ fructosamine. Nhiều NC khảo sát đã chứng minh sự tương quan mạnh giữa chỉ số này và nguy cơ xuất hiện, diễn tiến các biến chứng đái tháo đường, và tỏ ra nhiều ưu điểm hơn so với việc dùng chỉ số glucose huyết đói hoặc HbA1c riêng lẻ [25], [26],[56, 57]. Tuy nhiên, tại Việt Nam, GG vẫn chưa nhận được sự quan tâm đúng mức từ các nhà NC và lâm sàng trong các lĩnh vực liên quan. Một số NC của tác giả Lê Quốc Tuấn đã cho kết quả tương tự với các khảo sát trên thế giới [9-11]. Mặc dù vậy, việc công nhận giá trị và áp dụng thường quy vào lâm sàng vẫn chưa được thực hiện trong tình hình thực tế hiện nay. Vì những lí do trên, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu sự tương quan giữa khoảng trống glycat hóa với mức độ đạm niệu trên bệnh nhân đái tháo đường”. Mục tiêu tổng quát Đánh giá mối tương quan giữa chỉ số khoảng trống glycat hóa (GG) với mức albumin niệu (thông qua tỉ số albumin/creatinin niệu) trên BN ĐTĐ tại Bệnh viện Đại học Y Dược TPHCM. Mục tiêu cụ thể 1. Xác định giá trị trung bình của các chỉ số glycat hóa trên nhóm NC: Glucose huyết đói, HbA1c, fructosamine, khoảng trống glycat hóa và sự tương quan với mức độ albumin niệu. 2. Giá trị của cystatin C huyết thanh trong việc chẩn đoán sớm bệnh thận ĐTĐ.
3 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Đái tháo đường và bệnh thận đái tháo đường 1.1.1. Định nghĩa đái tháo đường Đái tháo đường (ĐTĐ) là một nhóm bệnh rối loạn chuyển hóa có kiểu hình chung là tăng glucose huyết. Nhiều thể bệnh của ĐTĐ gây ra bởi quá trình tương tác phức tạp giữa yếu tố di truyền và môi trường. Tuỳ theo nguyên nhân bệnh, các tác nhân gây tăng glucose huyết bao gồm sự giảm tiết insulin, giảm sử dụng glucose, và tăng tổng hợp glucose. Các rối loạn chuyển hóa đi kèm với ĐTĐ dẫn đến những thay đổi sinh lí bệnh thứ phát tại nhiều hệ cơ quan, đặc biệt là các biến chứng tại thận, mắt, tim mạch, thần kinh [61]. 1.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ theo Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA) năm 2019 là thỏa 1 trong 4 điều kiện sau [16]: 1. Glucose huyết lúc nhịn đói ≥ 126 mg/dL (≥ 7,0 mmol/L). Nhịn đói được định nghĩa là không thu nạp năng lượng trong ít nhất 8 giờ. (*) 2. Glucose huyết 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống ≥ 200 mg/dL (≥ 11,1 mmol/L). Nghiệm pháp này thực hiện theo sự hướng dẫn của WHO, người bệnh uống dung dịch chứa 75g glucose hoà tan trong nước. (*) 3. HbA1c ≥ 6.5% (48 mmol/mol). Xét nghiệm phải được thực hiện ở phòng xét nghiệm sử dụng phương pháp đã được công nhận bởi NGSP (Chương trình tiêu chuẩn hóa glycohemoglobin quốc gia) và chuẩn hóa theo DCCT (Thử nghiệm kiểm soát ĐTĐ và biến chứng). (*) 4. Ở BN có triệu chứng điển hình của tăng glucose huyết (ăn nhiều, tiểu nhiều, khát nhiều, gầy nhiều), glucose huyết tại thời điểm bất kì ≥ 200 mg/dL (≥ 11,1 mmol/L). (*) Trường hợp BN không có triệu chứng kinh điển của tăng glucose huyết (ăn nhiều, tiểu nhiều, khát nhiều, gầy nhiều), chẩn đoán cần có hai kết quả xét nghiệm bất thường của cùng một mẫu máu, hoặc của hai mẫu máu khác nhau.
4 1.2. Bệnh thận đái tháo đường 1.2.1. Khái niệm Bệnh thận ĐTĐ là thuật ngữ để chỉ những thay đổi điển hình về mặt cấu trúc và chức năng được tìm thấy ở thận của những BN ĐTĐ (type 1 hoặc type 2) [68]. Bệnh thận ĐTĐ có thể tiến triển trong vòng 10 năm sau khi chẩn đoán ĐTĐ type 1, tuy nhiên có thể phát hiện ngay tại thời điểm chẩn đoán ĐTĐ type 2 [18], [62]. Theo kết quả báo cáo từ nhiều NC, bệnh thận ĐTĐ xảy ra ở khoảng 20 - 40% BN ĐTĐ tại Hoa Kỳ [13], [18], [31]. Đây là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến bệnh thận mạn, bệnh thận giai đoạn cuối cần liệu pháp điều trị thay thế thận. BN ĐTĐ có bệnh thận mạn đồng thời cũng có nguy cơ cao hơn về các biến chứng tim mạch [18], [62]. 1.2.2. Cơ chế bệnh sinh bệnh thận đái tháo đường Bệnh thận ĐTĐ được xếp vào nhóm biến chứng vi mạch do ĐTĐ. Nhân tố quan trọng gây ra nhóm biến chứng này là tình trạng tăng glucose huyết mạn tính. Tế bào chịu tổn hại nhiều nhất với sự tăng glucose huyết là những loại tế bào không có khả năng điều chỉnh sự vận chuyển glucose qua tế bào trong tình trạng tăng glucose huyết ngoại bào, ví dụ tế bào nội mô, dẫn đến sự tăng đường huyết nội bào (intracellular hyperglycemia). Tình trạng này gây tăng sự glycat hóa các protein nội bào, từ đó tăng hình thành các sản phẩm cuối của sự glycat hóa cao cấp (AGEs), dẫn đến sự liên kết chéo giữa các phân tử protein, thúc đẩy xơ vữa hóa mạch máu, rối loạn chức năng nội mạc mạch máu, thay đổi chất nền ngoại bào [19], [23], [62]. Một thuyết khác, tăng nồng độ glucose nội bào ồ ạt kéo dài khiến ty thể sản xuất quá mức superoxide và các gốc oxy phản ứng (ROS). Những chất này làm thay đổi các con đường chuyển hóa của glucose, thay vì đi vào chu trình đường phân như bình thường. Các sản phẩm từ sự chuyển hóa bất thường gây ra một loạt các hậu quả như ức chế chất chống oxy hóa, tăng NADH gây bất thường trong chuỗi phản ứng hô hấp ty thể, thay đổi áp lực thẩm thấu tế bào góp phần làm nặng tình trạng stress oxy hóa, hoạt hóa protein kinase C làm thay đổi phiên mã gene tổng hợp một số loại protein chất nền ngoại bào tại lớp nội mô, phản ứng chuyển nhóm N- acetylglucosamine vào protein làm biến đổi chức năng của các protein, tăng bất thường các yếu tố tăng trưởng và chính những sản phẩm chuyển hóa bất
5 thường này lại là tiền chất tạo thành AGEs [23], [60], [62]. Cơ chế bệnh sinh của bệnh thận ĐTĐ có thể chia hai nhóm: các hiệu ứng từ rối loạn chuyển hóa và sự thay đổi huyết động tại hệ vi mạch cầu (Hình 1.1). Đáng lưu ý, thận là cơ quan chịu ảnh hưởng nhiều từ AGEs, vì cấu trúc nhu mô thận chứa nhiều loại protein bị glycat hóa, thận lại là nơi thải trừ chính của AGEs, cũng là nơi chứa nhiều thụ thể AGEs (RAGE). Yếu tố hormone hoạt mạch quan trọng trong sự thay đổi huyết động vi mạch thận là angiotensin II. Một trong những nguyên nhân gây rối loạn tự tiết angiotensin II chính là AGEs kích hoạt thông qua yếu tố tăng trưởng trung gian là TGF-β/Smad. Ngoài việc gây co các tiểu động mạch đi dẫn đến tăng áp lực lọc tại cầu thận, angiotensin II gây ra các hiệu ứng tăng trưởng, làm suy giảm nephrin (là một trong những protein quan trọng cấu trúc nên màng chắn tại kẽ lọc giữa các tế bào chân giả), tăng kích thước lỗ lọc cầu thận [23], [39], [40], [49], [62]. Hình 1.1. Sự tương tác giữa các yếu tố chuyển hóa và huyết động trong việc thúc đẩy diễn tiến biến chứng đái tháo đường, bao gồm biến chứng thận [31]. 1.2.3. Diễn tiến bệnh thận đái tháo đường Diễn tiến điển hình của bệnh thận ĐTĐ gồm các giai đoạn [6], [23], [62] (Hình 1.2): 1. Giai đoạn tăng độ lọc (trong khoảng năm đầu tiên sau khởi phát ĐTĐ): độ lọc cầu thận (GFR) và áp lực lọc cầu thận tăng trong giai đoạn này, do sự phì đại thận và bất thường huyết động thận. 2. Giai đoạn im lặng (trong 5 năm đầu): GFR có thể trở về bình thường, không có biểu hiện bất thường chức năng thận về mặt lâm sàng và xét nghiệm hóa sinh, tuy nhiên giai đoạn này có sự thay đổi đáng kể cấu trúc mô học của cầu thận, điển hình là sự dày hóa màng đáy, tăng thể tích lớp gian mạch (mesangial expansion).
6 3. Giai đoạn tiểu protein (sau 5 - 10 năm): albumin niệu (+) trong xét nghiệm định lượng albumin niệu. 4. Giai đoạn tiểu protein mức độ nặng (sau 10 - 15 năm): protein niệu đạt ngưỡng hội chứng thận hư (> 3,5 g/24 giờ) và độ lọc cầu thận giảm, kèm theo các biểu hiện khác của bệnh thận mạn. 5. Bệnh thận mạn giai đoạn cuối (sau 15 - 30 năm). Hình 1.2. Diễn tiến điển hình của bệnh thận ĐTĐ [62]. Các giai đoạn diễn tiến bệnh thận ĐTĐ điển hình như trên có thể quan sát rõ ở những người bệnh ĐTĐ type 1. Nhìn chung, diễn tiến bệnh thận do ĐTĐ type 2 cũng tương tự, nhưng có một số điểm khác biệt: (1) bất thường protein niệu có thể được phát hiện ngay tại thời điểm chẩn đoán, do giai đoạn không triệu chứng của ĐTĐ kéo dài không được phát hiện; (2) tăng huyết áp thường đi kèm với tiểu protein; (3) tiểu protein ở ĐTĐ type 2 có thể thứ phát do những yếu tố không liên quan đến bệnh ĐTĐ, chẳng hạn tăng huyết áp, suy tim sung huyết, bệnh tuyến tiền liệt, nhiễm trùng [62]. Tuy nhiên, y văn gần đây cũng đã ghi nhận những diễn tiến bệnh không điển hình, có thể quan sát thấy ở cả ĐTĐ type 1 và type 2 [53], [76]. Ở những trường hợp này, sự tăng thanh thải protein niệu và sự giảm độ lọc cầu thận không diễn tiến song hành cùng nhau. Người ta ước tính có đến gần ¼ bệnh thận ĐTĐ có sự giảm độ lọc cầu thận nhưng không tăng bất thường độ thanh thải albumin niệu. Khảo sát cấu trúc mô học ở cầu thận ở những người ĐTĐ có ACR niệu và GFR bình thường cho ra kết quả đa dạng và không đồng nhất, từ những cấu trúc cầu thận gần như bình thường, đến những tổn thương cầu thận điển hình của ĐTĐ (dày hóa màng đáy và tăng thể tích chất nền ngoại bào lớp gian mạch), hoặc cả những tổn thương đa dạng không điển hình khác. Vì vậy, ACR niệu và
7 GFR bình thường không thể loại trừ cho dự báo diễn tiến bệnh thận ĐTĐ [49]. Hình 1.3 cho thấy những chiều hướng diễn tiến khác nhau có thể có ở bệnh thận ĐTĐ. Hình 1.3. Các chiều hướng diễn tiến khác nhau của bệnh thận ĐTĐ [49]. 1.2.4. Sàng lọc bệnh thận đái tháo đường BN ĐTĐ nên được tầm soát qua xét nghiệm albumin niệu và eGFR để phát hiện các dấu hiệu bệnh thận ĐTĐ sớm ở giai đoạn mà các liệu pháp điều trị hiệu quả có thể được áp dụng. Sàng lọc nên được thực hiện 5 năm sau thời điểm khởi phát ĐTĐ type 1, và ngay tại thời điểm chẩn đoán ĐTĐ type 2 [8], [18]. Các quy trình sàng lọc được thể hiện qua sơ đồ sau (Hình 1.4) Hình 1.4. Quy trình sàng lọc albumin niệu [62].
8 1.2.5. Chẩn đoán và phân giai đoạn bệnh thận đái tháo đường Bệnh thận ĐTĐ được chẩn đoán khi có biểu hiện tiểu albumin và/hoặc giảm eGFR mà không có dấu hiệu hay triệu chứng nào gợi ý những nguyên nhân khác gây tổn thương thận. Tiểu albumin được phát hiện dựa vào xét nghiệm tỉ số albumin - creatinin (ACR) niệu. Theo hướng dẫn của KDIGO (Kết quả Toàn cầu Cải thiện Bệnh thận) năm 2012 [50], người lớn bình thường có ACR niệu < 10 mg/g. Khi ACR niệu trong khoảng 30 - 300 mg/g được xem là tăng albumin niệu mức độ trung bình, > 300 mg/g được xem là tăng albumin niệu mức độ nặng. Khi xét nghiệm đạt ngưỡng bất thường, cần lặp lại xét nghiệm trong vòng 3 - 6 tháng. Nếu 2/3 mẫu xét nghiệm dương tính thì xác định là có bất thường albumin niệu. Độ lọc cầu thận ước đoán (eGFR) được tính từ creatinin huyết thanh. Công thức ước đoán được KDIGO 2012 khuyến cáo dùng là công thức CKD-EPI. Khi eGFR < 60 mL/phút/1,73 m2 được xem là giảm bất thường. Phân giai đoạn bệnh thận ĐTĐ dựa theo bảng phân độ bệnh thận mạn của KDIGO 2012 (Bảng 1.1). Bảng 1.1. Phân giai đoạn bệnh thận mạn theo KDIGO 2012 [50]. Giai đoạn bệnh thận mạn eGFR Bằng chứng tổn thương thận (*) Không bằng chứng bệnh thận ≥ 60 – mạn 1 ≥ 90 + 2 60 – 89 + 3 30 – 59 ± 4 15-29 ± 5 < 15 ± (*) Bằng chứng tổn thương thận: albumin niệu (+) (ACR niệu ≥ 30 mg/g), tiểu máu, bất thường cặn nước tiểu, bất thường hình ảnh học, hoặc các bất thường khác.
9 1.3. Khoảng trống glycat hóa 1.3.1. Sự glycat hóa các protein trong ĐTĐ Glycat hóa là quá trình gắn phân tử đường vào nhóm amino của protein (cũng như các phân tử khác như DNA, lipid) mà không cần enzyme xúc tác. Glycat hóa tạo thành Schiff base, là sản phẩm không bền và có thể được biến đổi (phản ứng Amadori) thành các aminoketone (sản phẩm Amadori). Mức độ tạo thành Schiff base phụ thuộc nồng độ glucose của môi trường chứa phân tử protein, trong khi mức độ tạo thành aminoketone phụ thuộc cả vào nồng độ glucose lẫn thời gian tiếp xúc của protein với glucose. Nối đôi carbon trong các sản phẩm Amadori này có thể phản ứng tạo liên kết chéo với phân tử protein khác thông qua phản ứng với nhóm amino, hình thành nên đại phân tử. Những đại phân tử này có thể tiếp tục bị glycat hóa, và hình thành nên đại phân tử gồm mạng lưới của nhiều liên kết chéo. Những đại phân tử này được gọi chung là sản phẩm cuối của sự glycat hóa cao cấp (AGEs) [19], [41], [51] (Hình 1.5). Hình 1.5. Sự glycat hóa protein và quá trình hình thành liên kết chéo giữa các phân tử protein tạo sản phẩm cuối của sự glycat hóa cao cấp [51]. Trong điều kiện bình thường, AGEs hình thành trong cơ thể từ nhiều nguồn khác nhau (Hình 1.6). Tuy nhiên, khi có tình trạng tăng đường huyết nội bào, mức độ tạo thành AGEs cao hơn, nhờ có các tiền chất của AGEs. Các tiền chất này là các sản phẩm chuyển hóa từ glucose chứa nhóm dicarbonyl, bao gồm: glyoxal (sản phẩm từ sự tự oxy hóa
10 glucose), sản phẩm Amadori, methylglyoxal (hình thành từ glyceraldehyde-3-phosphate trong quá trình đường phân) [23], [74] (Hình 1.7). Hình 1.6. Các con đường hình thành sản phẩm cuối của sự glycat hóa cao cấp Hình 1.7. Các con đường hình thành sản phẩm cuối của sự glycat hóa cao cấp từ những tiền chất dicarbonyl [23].
11 Các tiền chất AGE nội bào này gây tổn hại tế bào qua ba cơ chế: (1) ảnh hưởng chức năng protein nội bào; (2) thay đổi protein chất nền ngoại bào; (3) tác động thông qua thụ thể AGEs (RAGE) [23], [22] (Hình 1.8). Hình 1.8. Những cơ chế qua đó tiền chất sản phẩm cuối của sự glycat hóa cao cấp nội bào có thể gây tổn hại tế bào [23]. AGEs và các tiền chất nội bào gây thay đổi biểu hiện gene, dẫn đến nhiều hậu quả ở các loại mô khác nhau. Chẳng hạn tại võng mạc, chúng gây sự mất cân bằng giữa các yếu tố trong sự tân tạo, tái cấu trúc mạch máu (chẳng hạn angiopoietin-2 và VEGF) dẫn đến suy giảm lượng tế bào ngoại mạch (pericyte), từ đó gây ra những thay đổi hình thái cơ bản trong bệnh lí võng mạc ĐTĐ. Tại mô thần kinh, AGEs và các tiền chất làm thay đổi chức năng của kênh natri cổng điện thế tại các neuron không myelin, gây triệu chứng tăng cảm giác đau trong bệnh lí thần kinh ĐTĐ. Còn tại thận, hậu quả gây ra là cấu trúc các protein bị thay đổi và stress oxy hóa, dẫn đến biến đổi hình thái học mô thận [20], [23], [42], [44]. Các tiền chất AGE nội bào có thể thoát khỏi tế bào, gây thay đổi chức năng của các protein chất nền ngoại bào, ảnh hưởng đến sự tương tác giữa các phân tử chất nền với nhau