Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đột biến gen IDH, TP53, Methyl hóa promoter gen MGMT và kết quả điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

TRẦN ANH ĐỨC

NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN IDH, P53, METHYL HÓA

PROMOTER GEN MGMT VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ

U TẾ BÀO THẦN KINH ĐỆM BẬC CAO

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2023

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

TRẦN ANH ĐỨC

NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN IDH, P53, METHYL HÓA

PROMOTER GEN MGMT VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ

U TẾ BÀO THẦN KINH ĐỆM BẬC CAO

Chuyên ngành: Ngoại Khoa

Mã số: 9 72 01 04

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1. GS.TS. Nguyễn Văn Ba

2. TS. Nguyễn Đức Liên

HÀ NỘI – 2023

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng

dẫn của cán bộ khoa học chuyên ngành.

Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần

trong các bài báo khoa học. Luận án chưa từng được công bố ở bất cứ đâu.

Nếu có điều gì sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.

TÁC GIẢ

Trần Anh Đức

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban giám đốc Học viện Quân y,

Phòng Sau đại học - Học viện Quân y và các cơ quan chức năng đã tạo mọi

điều kiện thuận lợi cho tôi học tập và thực hiện luận án.

Tôi xin trân trọng cám ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc Bệnh viện Quân y

103, Bệnh viện K cùng các Khoa, Phòng, Ban đã tạo điều kiện thuận lợi cho

tôi được học tập và nghiên cứu.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn GS.TS. Nguyễn Văn Ba, TS. Nguyễn Đức

Liên - Những Thầy đã tận tụy dành thời gian quý báu hướng dẫn, giúp tôi

trong quá trình thực hiện và hoàn chỉnh luận án.

Tôi xin cảm ơn TS. Nguyễn Thành Bắc - Chủ nhiệm Bộ môn - Khoa

Phẫu thuật Thần kinh, PGS.TS. Vũ Văn Hòe - Nguyên Chủ nhiệm Bộ môn -

Khoa Phẫu thuật Thần kinh, cùng các cán bộ của Bộ môn - Khoa thuộc Học

Viện Quân y, Khoa Ngoại Thần kinh, Bệnh viện K đã tạo điều kiện thuận lợi,

tận tình giúp đỡ tôi thực hiện đề tài và hoàn chỉnh luận án.

Tôi xin cảm ơn các bạn bè, đồng nghiệp đã ủng hộ, động viên, giúp đỡ

tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Tôi xin chân thành cảm ơn sự ủng hộ và tạo điều kiện của các bệnh

nhân đã tham gia trong đề tài nghiên cứu.

Tôi xin dành tình cảm biết ơn sâu sắc tới gia đình, bố mẹ và vợ con đã

luôn động viên, giúp đỡ trong quá trình học tập, nghiên cứu để hoàn thành

luận án.

Tác giả

Trần Anh Đức

MỤC LỤC

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Lời cảm ơn

Mục lục

Danh mục chữ viết tắt

Danh mục bảng

Danh mục biểu đồ

Danh mục hình

ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ......................................................... 4

1.1. Tình hình nghiên cứu về đột biến gen IDH, TP53 và methyl hóa promoter

gen MGMT ........................................................................................................ 4

1.1.1. Trên thế giới ................................................................................. 4

1.1.2. Trong nước ................................................................................... 6

1.2. Phân loại u tế bào thần kinh đệm ................................................................ 7

1.3. Chẩn đoán u tế bào thần kinh đệm .............................................................. 9

1.3.1. Lâm sàng ...................................................................................... 9

1.3.2. Cộng hưởng từ ............................................................................ 11

1.4. Đặc điểm và vai trò của đột biến gen IDH, TP53, methyl hóa promoter

MGMT ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao ..................................... 16

1.4.1. Đột biến IDH ở bệnh nhân UTBTKĐ bậc cao ............................ 16

1.4.2. Đột biến TP53 ở bệnh nhân UTBTKĐ bậc cao ........................... 20

1.4.3. Tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT ở bệnh nhân

UTBTKĐ độ cao .................................................................................. 23

1.5. Các phương pháp điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao ..................... 26

1.5.1. Phẫu thuật ................................................................................... 27

1.5.2. Xạ trị .......................................................................................... 32

1.5.3. Hóa trị......................................................................................... 38

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 43

2.1. Đối tượng nghiên cứu ............................................................................... 43

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn .................................................................... 43

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ...................................................................... 43

2.2. Phương pháp nghiên cứu .......................................................................... 44

2.3. Nội dung và các biến số nghiên cứu ......................................................... 45

2.3.1. Đặc điểm lâm sàng và một số chỉ số cận lâm sàng trước điều trị . 45

2.3.2. Tiến hành điều trị ........................................................................ 52

2.3.3. Đánh giá kết quả điều trị ............................................................. 60

2.3.4. Theo dõi bệnh nhân sau điều trị .................................................. 62

2.3.5. Một số biến số nghiên cứu khác .................................................. 63

2.4. Xử lý số liệu .............................................................................................. 64

2.5. Đạo đức trong nghiên cứu ......................................................................... 64

2.6. Sơ đồ nghiên cứu ...................................................................................... 66

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................... 67

3.1. Đặc điểm lâm sàng, cộng hưởng từ, đột biến gen IDH, TP53, methyl hóa

promoter gen MGMT của bệnh nhân u não tế bào thần kinh đệm bậc cao..... 67

3.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ................................. 67

3.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân .............................. 69

3.1.3. Quá trình điều trị......................................................................... 77

3.2. Kết quả điều trị và liên quan của đột biến gen IDH, TP53, methyl hoá

promoter gen MGMT ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao được phẫu

thuật kết hợp hóa, xạ trị. ................................................................................... 79

3.2.1. Đánh giá kết quả điều trị ............................................................. 79

3.2.2. Giá trị tiên lượng của đột biến gen trong u tế bào thần kinh đệm

bậc cao ................................................................................................. 82

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................... 100

4.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu ........................................... 100

4.1.1. Tuổi mắc bệnh .......................................................................... 100

4.1.2. Giới mắc bệnh .......................................................................... 101

4.2. Đặc điểm lâm sàng, cộng hưởng từ, đột biến gen ở bệnh nhân u tế bào

thần kinh đệm bậc cao .................................................................................... 102

4.2.1. Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân ........................................ 102

4.2.2. Hình ảnh cộng hưởng từ ........................................................... 106

4.2.3. Kết quả mô bệnh học ................................................................ 111

4.2.4. Kết quả xét nghiệm đột biến gen ............................................... 111

4.3. Kết quả điều trị và liên quan của đột biến gen IDH, TP53, methyl hoá

promoter gen MGMT ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao. ............ 114

4.3.1. Kết quả phẫu thuật .................................................................... 114

4.3.2. Kết quả điều trị sau phẫu thuật .................................................. 116

4.3.3. Thời gian sống thêm ................................................................. 119

4.3.4. Mối liên quan của các loại đột biến gen với kết quả điều trị và tiên

lượng ở bệnh nhân UTBTKĐ bậc cao ................................................ 124

4.4. Hạn chế của nghiên cứu .......................................................................... 132

KẾT LUẬN ................................................................................................ 134

KIẾN NGHỊ ............................................................................................... 142

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN ........................................................................... 143

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Phần viết đầy đủ

TT Phần viết tắt 1 ALNS Áp lực nội sọ

Alpha thalassemia/mental retardation syndrome X- 2 ATRX linked

3 BN Bệnh nhân

4 CHT Cộng hưởng từ

5 CIC Capicua transcriptional repressor (Đột biến CIC)

6 CLVT Cắt lớp vi tính

7 D2HG D-2-Hydroxyglutarate

8 DNA Deoxyribonucleic acid

Epidermal growth factor receptor (Thụ thể yếu tố 9 EGFR tăng trưởng biểu mô)

Fibroblast growth factor receptor (Thụ thể yếu tố 10 FGFR tăng trưởng nguyên bào sợi)

Fluid attenuated inversion recovery (Chuỗi xung xóa 11 FLAIR tín hiệu dịch)

12 FUBP Far upstream element-binding protein (gen FUBP)

Glioblastoma multiform (U nguyên bào thần kinh 13 GBM đệm đa hình thái)

Glioma CpG island methylator phenotype (Kiểu 14 G-CIMP hình đột biến G-CIMP)

15 GCS Glasgow coma scale (Thang điểm hôn mê Glasgow)

16 HE Hematoxylin - Eosin (Phương pháp nhuộm HE)

17 IDH Isocitrate dehydrogenase (gen IDH)

O6-methylguanine–DNA methyltransferase (Tình

18 MGMT

trạng methyl hóa MGMT)

TT Phần viết tắt

Phần viết đầy đủ Magnetic resonance angiography (Cộng hưởng từ 19 MRA mạch)

20 NADP Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate

Nhiễm sắc thể 21 NST

Positron Emission Tomography 22 PET

23 TERT telomerase reverse transcriptase

Temozolomid (Thuốc TMZ) 24 TMZ

Tumor protein 53 25 TP53

26 UNBTKĐ U nguyên bào thần kinh đệm

27 UTBTKĐIN U nguyên bào thần kinh đệm ít nhánh

28 UTBTKĐLT U nguyên bào thần kinh đệm lan tỏa

29 UTR Untranslated region (Vùng không phiên mã)

30 WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)

DANH MỤC BẢNG

Bảng Tên bảng Trang

1.1. Phân loại u thần kinh trung ương theo WHO 2016 .............................. 9

2.1. Đánh giá chức năng và lâm sàng theo Karnofsky ............................... 47

3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi .................................................... 67

3.2. Đặc điểm về tiền sử và bệnh đi kèm .................................................. 68

3.3. Lý do vào viện của bệnh nhân ........................................................... 69

3.4. Thời gian từ khi có triệu chứng lâm sàng đến khi chẩn đoán bệnh ..... 69

3.5. Triệu chứng lâm sàng tại thời điểm nhập viện ................................... 70

3.6. Điểm Karnofsky của đối tượng nghiên cứu khi vào viện ................... 71

3.7. Đặc điểm vị trí khối u ........................................................................ 71

3.8. Đặc điểm vị trí khối u theo bán cầu não ............................................. 72

3.9. Đặc điểm đường kính khối u trên phim chụp cộng hưởng từ ............. 72

3.10. Đặc điểm hình ảnh khối u trên phim chụp cộng hưởng từ ................ 73

3.11. Mức độ đè đẩy đường giữa của khối u não trên MRI ....................... 74

3.12. Tuýp mô bệnh học khối u ở bệnh nhân nghiên cứu .......................... 75

3.13. Đặc điểm về đột biến gen IDH ......................................................... 76

3.14. Đặc điểm về đột biến gen TP53 ....................................................... 76

3.15. Đặc điểm về tình trạng methyl hóa MGMT ..................................... 77

3.16. Thời gian phẫu thuật ........................................................................ 77

3.17. Kết quả lấy u.................................................................................... 78

3.19. Triệu chứng lâm sàng sau phẫu thuật ............................................... 80

3.20. Thay đổi chỉ số Karnofsky sau điều trị ............................................. 81

3.21. Đáp ứng khách quan sau điều trị theo RECIST sau mổ 6 tháng ....... 82

3.22. Thông tin bệnh nhân sau điều trị ...................................................... 82

3.23. Mối liên quan giữa tuổi, giới tính, kích thước, loại khối u, độ ác

tính, điểm Karnofsky với sự có hay không đột biến IDH .................. 83

Bảng Tên bảng Trang

3.24. Mối liên quan giữa tuổi, giới tính, kích thước, loại khối u, độ ác

tính, điểm Karnofsky với sự có hay không đột biến TP53 ................. 84

3.25. Mối liên quan giữa tuổi, giới tính, kích thước, loại khối u, độ ác

tính, điểm Karnofsky với sự có hay không sự methyl hóa MGMT .... 85

3.26. Mối liên quan giữa đáp ứng khách quan theo phân độ RECIST và

sự có hay không đột biến IDH .......................................................... 86

3.27. Mối liên quan giữa đáp ứng khách quan theo phân độ RECIST và

sự có hay không đột biến TP53 ......................................................... 86

3.28. Mối liên quan giữa đáp ứng khách quan theo phân độ RECIST và

sự có hay methyl hóa promoter MGMT ............................................ 87

3.29. Phân tích hồi quy đa biến giữa các loại đột biến gen và tỷ lệ kiểm

soát bệnh theo phân nhóm RECIST .................................................. 88

3.30. Đặc điểm về sống thêm không tiến triển .......................................... 89

3.31. Đặc điểm về sống thêm toàn bộ ....................................................... 90

3.32. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm không tiến triển và sự có

hay không đột biến IDH.................................................................... 91

3.33. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm không tiến triển và sự có

hay không đột biến TP53 .................................................................. 92

3.34. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm không tiến triển và sự có

hay không sự methyl hóa MGMT ..................................................... 93

3.35. Phân tích đa biến tiên lượng nguy cơ bệnh tiến triển theo các loại

đột biến gen ...................................................................................... 94

3.36. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ và sự có hay không

đột biến IDH ..................................................................................... 95

3.37. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ và sự có hay không

đột biến TP53 ................................................................................... 96

Bảng Tên bảng Trang

3.38. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ và sự có hay không

sự methyl hóa MGMT ...................................................................... 97

3.39. Phân tích đa biến tiên lượng nguy cơ tử vong theo các loại đột biến

gen .................................................................................................... 98

4.1. Tỉ lệ methyl hóa promoter gen MGMT trên bệnh nhân UNBTKĐ

qua các nghiên cứu ......................................................................... 113

4.2. Thời gian sống của bệnh nhân UNBTKĐ trong các nghiên cứu ....... 129

DANH MỤC HÌNH

Tên hình Hình Trang

1.1. U tế bào hình sao thoái sản chảy máu thùy trán phải ............................. 12

1.2. Hình ảnh u sao bào thoái sản ................................................................. 13

1.3. Hình ảnh MRI của u tế bảo hình sao không tăng sinh ............................ 13

1.4. Hình ảnh u tế bào đệm ít nhánh thoái sản .............................................. 14

1.5. U nguyên bào thần kinh đệm đa hình ..................................................... 15

1.6. Chu trình biến đổi isocitrate thành αKG và từ αKG thành D2HG .......... 17

1.7. Cấu trúc phân tử gen TP53 .................................................................... 21

1.8. Cấu trúc phân tử protein TP53 ............................................................... 22

1.9. Hệ thống định vị thần kinh trong phẫu thuật .......................................... 30

1.10. Lập kế hoạch điều trị bằng phương pháp 3D ....................................... 35

1.11. Lập kế hoạch điều trị bằng IRMT ........................................................ 36

1.12. Xác định mục tiêu MRT cho một bệnh nhân bị ung thư biểu mô vòm

họng T2N1 ........................................................................................... 37

1.13. Cấu trúc hóa học của Temozolomide ................................................... 40

2.1. A: Khối u vùng trán trái; B: Khối u vùng thái dương phải ..................... 48

2.2. Hình ảnh u não trán trái trên CHT ......................................................... 48

2.3. Di lệch đường giữa trên CHT ................................................................ 49

2.4. Hình ảnh vi thể của GBM sau khi nhuộm HE ........................................ 50

2.5. Đột biến gen TP53 và tình trạng methy hóa MGMT .............................. 52

2.6. A. Kính vi phẫu Pentero 800; B. Hệ thống định vị thần kinh; ................ 56

2.7. A: Trường chiếu xạ trị; .......................................................................... 59

2.8. Thuốc Temozolomide ............................................................................ 59

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ Tên biểu đồ Trang

3.1. Phân bố giới tính ở bệnh nhân nghiên cứu ............................................. 68

3.2. Tỉ lệ kiểm soát bệnh theo phân nhóm RECIST ...................................... 88

3.3. Biểu đồ đường cong xác suất không tiến triển tích lũy theo độ ác tính... 89

3.4. Biểu đồ đường cong xác suất sống sót tích lũy theo độ ác tính .............. 91

3.5. Biểu đồ đường cong xác suất không tiến triển tích lũy theo đột biến

IDH ...................................................................................................... 92

3.6. Biểu đồ đường cong xác suất không tiến triển tích lũy theo đột biến

TP53 ..................................................................................................... 93

3.7. Biểu đồ đường cong xác suất không tiến triển tích lũy theo methyl

hóa promoter gen MGMT ..................................................................... 94

3.8. Biểu đồ đường cong xác suất sống sót tích lũy theo đột biến IDH ......... 95

3.9. Biểu đồ đường cong xác suất sống sót tích lũy theo đột biến TP53 ........ 97

3.10. Biểu đồ đường cong xác suất sống sót tích lũy theo methyl hóa

promoter gen MGMT ........................................................................... 98

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tế bào thần kinh đệm là một trong hai thành phần quan trọng hợp

thành hệ thần kinh trung ương của con nguời. U tế bào thần kinh đệm là một

trong những u não nguyên phát trong trục hay gặp nhất, phân chia thành

nhóm u bậc thấp (độ I và độ II) và bậc cao (độ III và độ IV) theo tổ chức Y

tế thế giới. Đây là những khối u không đồng nhất xuất phát từ tế bào thần

kinh đệm, phát triển chủ yếu từ dòng tế bào hình sao (Astrocytoma) và tế

bào thần kinh đệm ít nhánh (Oligodendroglioma). Tỉ lệ mắc mới hàng năm

của u nguyên bào thần kinh đệm khoảng 3,2/100.000 dân, chiếm tỷ lệ cao

nhất trong các loại u não ác tính nguyên phát, bệnh tiến triển rất nhanh,

người bệnh chỉ có thời gian sống trung bình từ 6 tháng tới 1 năm mặc dù đã

được điều trị rất tích cực và tỉ lệ sống sau 5 năm chỉ ở mức 5,5% [1].

Việc điều trị bệnh là sự phối hợp nhiều phương pháp (đa mô thức),

trong đó phẫu thuật, xạ trị và hóa trị vẫn là những phương pháp cơ bản [2],

[3]. Phẫu thuật là lựa chọn đầu tiên, quan trọng nhất cho các trường hợp u tế

bào thần kinh đệm bậc cao. Ngay cả khi khối u nằm ở những vị trí không có

khả năng lấy hết khối u (u thân não, giao thoa thị giác) thì phẫu thuật vẫn

được chỉ định nhằm làm giảm thể tích khối u chèn ép, và để xác định bản

chất mô bệnh học của khối u. Phẫu thuật có thể là lấy hoàn toàn, gần hoàn

toàn, một phần u hoặc sinh thiết u. Nguyên tắc phẫu thuật loại bỏ rộng rãi

đối với u thần kinh đệm ác tính đã được thực hiện trong nhiều thập kỷ, từ u

tiểu não đến u bán cầu đại não [4], [5]. Mục đích của việc cắt bỏ là loại bỏ

càng nhiều khối u càng tốt để giảm bớt ảnh hưởng của khối u và thu được

mô não để làm giải phẫu bệnh lý (tiêu chuẩn vàng) [6]. Xạ trị và hóa trị là

hai phương pháp điều trị phối hợp, nhằm tiêu diệt những tế bào u còn lại và

hạn chế sự tái phát của u [7]. Xạ trị sau phẫu thuật đã phát triển mạnh mẽ

trong những thập kỉ qua từ khi lần đầu tiên được áp dụng vào năm 1970 và

xạ trị đơn độc được coi như phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho tới năm

2005 [8]. Trước đây khi xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật u thần kinh đệm độ cao,

người ta có khuynh hướng xạ trị toàn não. Tuy nhiên, hiện nay cùng với sự

tiến bộ của các phương pháp và kỹ thuật xạ trị khác nhau, liệu pháp xạ trị

trường chiếu liên quan hay xạ trị trường chiếu khu trú đã trở thành phương

pháp xạ trị tiêu chuẩn đối với u tế bào thần kinh đệm độ cao sau phẫu thuật

[9]. Hóa trị cũng là một phương pháp có vai trò quan trọng trong điều trị u tế

bào thần kinh đệm. Trong lịch sử, phương pháp sử dụng hóa chất đã được

nghiên cứu từ lâu nhưng còn nhiều hạn chế do phần lớn các thuốc không thể

đi qua hàng rào máu não. Trong đó, các phác đồ procarbazine, lomustine

(CCNU), (PCV) vincristine là đã được chứng minh chưa thực sự có hiệu quả

cải thiện thời gian sống thêm so với xạ trị đơn thuần [10], [11]. Nhưng quan

điểm điều trị của thế giới có thay đổi lớn khi từ năm 2005, nhiều nghiên cứu

cho thấy việc kết hợp xạ trị với Temozolomide kéo dài thời gian sống của

bệnh nhân [12]. Hóa trị có thể được thực hiện vào các thời điểm khác nhau

so với các phương pháp điều trị khác. Điều trị bổ trợ thường được áp dụng

sau phẫu thuật có hoặc không kết hợp xạ trị nhằm tiêu diệt các tế bào ung

thư còn sót lại. Hóa trị cũng có thể được thực hiện đồng thời với các liệu

pháp khác như xạ trị. Việc xác định phác đồ điều trị hóa xạ trị cho U tế bào

thần kinh đệm bậc cao dựa vào rất nhiều yếu tố như tuổi, tình trạng bệnh lý

kết hợp toàn thân, giai đoạn bệnh, các dấu ấn sinh học trong mô bệnh [13].

Trên thế giới, nghiên cứu về đột biến gen và giá trị của đột biến gen

trong điều trị tiên lượng ở bệnh nhân UTBTKĐ đã được tiến hành từ đầu

những năm 2000 và ngày càng được mở rộng. Kết quả của các nghiên cứu

về các loại đột biến gen (IDH, TP53, MGMT, EGFR,…) đã chỉ ra rằng có sự

liên quan đến tiên lượng và phác đồ điều trị hóa xạ trị ở những bệnh nhân u

tế bào thần kinh đệm [14], [15]. Tại Việt Nam, phương pháp điều trị đa mô

thức để điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao đã được áp dụng từ nhiều

năm nay tại nhiều cơ sở y tế, nhưng việc ứng dụng vai trò các loại đột biến

gen trong việc tiên lượng và xác định phác đồ điều trị phù hợp trong

UTBTKĐ với từng bệnh nhân còn hạn chế, vì vậy kết quả điều trị bệnh

nhiều khi chưa đạt được hiệu quả tối đa. Hiện nay, có rất ít nhiều công trình

khoa học trong nước nghiên cứu đặc điểm và vai trò của các dấu ấn sinh học

(IDH, TP53, MGMT…) trong chẩn đoán và điều trị UTBTKĐ bậc cao. Các

nghiên cứu trong và ngoài nước chủ yếu đánh giá đơn lẻ giá trị và vai trò

từng loại đột biến gen và chưa có nghiên cứu nào đánh giá đặc điểm và vai

trò kết hợp của các loại đột biến gen thường gặp (IDH, TP53, MGMT) ở

bệnh UTBTKĐ bậc cao. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài

“Nghiên cứu đột biến gen IDH, TP53, Methyl hóa promoter gen MGMT

và kết quả điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao” nhằm hai mục tiêu sau:

1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cộng hưởng từ, đột biến gen IDH,

TP53, methyl hoá promoter gen MGMT u tế bào thần kinh đệm bậc cao.

2. Đánh giá kết quả điều trị và liên quan của đột biến gen IDH, TP53,

methyl hoá promoter gen MGMT ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc

cao được phẫu thuật kết hợp hóa, xạ trị.

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Tình hình nghiên cứu về đột biến gen IDH, TP53 và methyl hóa

promoter gen MGMT

1.1.1. Trên thế giới

Các nghiên cứu về đột biến gen ở bệnh nhân u não đã được nghiên cứu

từ những năm 80 của thế kỷ trước, tuy nhiên do kỹ thuật giải trình tự gen

chưa phát triển, nên các nghiên cứu này xuất hiện với số lượng ít, nghiên cứu

đơn lẻ trên một gen. Từ năm đầu những năm 2000, nhờ sự phát triển của các

kỹ thuật sinh học phân tử, các nghiên cứu về đột biến gen ở bệnh nhân u não

dần trở nên phổ biến hơn. Năm 2008, bản đồ gen ung thư lần đầu tiên xác

định đột biến gen IDH trong mẫu u nguyên bào thần kinh đệm. Sau đó, các

nghiên cứu về đặc điểm, tỷ lệ, giá trị tiên lượng của các loại đột biến gen ở u

tế bào thần kinh đệm đã được tiến hành ở nhiều nghiên cứu trên thế giới.

Năm 2009, kết quả của nghiên cứu của Sanson M. và cộng sự cùng với

nghiên cứu của Parson và cộng sự về đột biến gen IDH ở bệnh nhân u tế bào

thần kinh đệm, cho thấy bệnh nhân u thần kinh đệm độ II-IV có đột biến

IDH1 hoặc IDH2 có thời gian sống sót tổng thể lâu hơn đáng kể so với bệnh

nhân không có đột biến IDH [16], [17]. Tiên lượng của đột biến IDH độc lập

với các yếu tố bao gồm tuổi, độ mô học và tình trạng methyl hóa promoter

gen MGMT [18]. Tuy nhiên, vẫn phải xác định liệu đột biến IDH chỉ là một

yếu tố tiên lượng hay đơn thuần là dự đoán về kết quả đáp ứng của các

phương pháp điều trị đích cụ thể. Trong môi trường In vitro, cảm ứng IDH

đột biến làm tăng độ nhạy của u thần kinh đệm đến xạ trị [19]. Các nghiên

cứu hồi cứu khác đã gợi ý rằng tỷ lệ đáp ứng đối với hóa trị alkyl hóa cũng

cao hơn trong các khối u độ II có đột biến IDH so với nhóm không có đột

biến gen này. Ngoài ra, thời gian sống thêm sau khi xạ trị hoặc hóa trị liệu

alkyl hóa cũng cao hơn đối với những người có khối u đột biến IDH so với

những người không có đột biến IDH [20].

Năm 2012, trong thử nghiệm EORTC 26951, một thử nghiệm ngẫu

nhiên so sánh việc bổ sung hóa trị liệu với procarbazine, CCNU, và vincristin

để điều trị bổ trợ kết hợp với xạ trị trong u thần kinh đệm ít nhánh kém biệt

hóa, sự hiện diện của đột biến IDH dự đoán thời gian tồn tại kéo dài ở nhóm

hóa trị liệu [21].

Năm 2014, một nghiên cứu lớn của Cairncross và cộng sự, cho thấy

trung bình thời gian sống còn của nhóm bệnh nhân có đột biến nhóm gen IDH

điều trị kết hợp hóa xạ trị cao hơn hẳn so với nhóm đơn trị liệu bằng xạ trị

(9,4 năm so với 5,7 năm). Ngược lại với nhóm không có đột biến nhóm gen

IDH, không có sự khác biệt giữa hai phương án điều trị (1,3 và 1,8 năm) [22].

Đối với đột biến gen TP53, khi xem xét mối liên quan giữa đột biến

TP53 và các phương pháp điều trị, các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng

trạng thái của gen TP53 ảnh hưởng đến hiệu quả của việc điều trị alkyl hóa

DNA bằng cách sử dụng temozolomide (TMZ), hóa chất trị liệu hiệu quả nhất

cho GBM. Năm 2011, Blough M.D. và cộng sự cho thấy các dòng tế bào

GBM có đột biến TP53 có sự nhạy cảm nhiều hơn đáng kể với TMZ hơn các

dòng tế bào không có biểu hiện đột biến gen TP53 [23].

Đối với tình trạng methyl hóa MGMT, năm 2005, nghiên cứu của Hegi

M.E. và cộng sự đã chứng minh việc kết hợp xạ trị và hóa trị bằng

temozolomide làm gia tăng lợi ích sống còn trên nhóm các BN có biểu hiện

methyl hóa so với nhóm không có methyl hóa promoter gen MGMT (21,7 và

15,3 tháng), trong khi đó ở nhóm BN xạ trị đơn thuần, tình trạng methyl hóa

chỉ liên quan rất ít đến việc cải thiện thời gian sống còn [24]. Qua nghiên cứu

này cho thấy, tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT chỉ là một yếu tố

tiên đoán mạnh nhưng không phải là một yếu tố tiên lượng trên các BN

UNBTKĐ.

Năm 2013, nghiên cứu của Yin A.A. khi phân tích gộp 13 nghiên cứu

trên các BN UNBTKĐ lớn tuổi. Nghiên cứu đã chứng minh tình trạng methyl

hóa promoter gen MGMT chỉ cải thiện thời gian sống còn ở các BN được điều

trị với phác đồ có TMZ, không cải thiện thời gian sống còn nếu sử dụng phác

đồ không có TMZ [25]. Trong nghiên cứu phân tích gộp 22 nghiên cứu khác

của tác giả Chen Y. và cộng sự, kết quả cho thấy các BN có tình trạng methyl

hóa promoter gen MGMT có gia tăng đáng kể thời gian sống còn cũng như

thời gian bệnh không tiến triển so với nhóm BN không có tình trạng methyl

hóa bất kể phác đồ điều trị có TMZ hay không (với tỉ suất tử vong là 0,48;

khoảng tin cậy 95%: 0,35-0,65 cho thời gian sống còn, tỉ suất tử vong là 0,43;

khoảng tin cậy 95%: 0,32-0,56, cho thời gian bệnh không tiến triển ở nhóm

BN có tình trạng methyl hóa promoter MGMT) [26].

Qua các nghiên cứu trên thế giới về đột biến gen ở bệnh nhân u tế bào

thần kinh đệm, có thể thấy rằng sự xuất hiện của các loại đột biến gen IDH,

TP53 và sự biểu hiện có tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT là một

yếu tố tiên lượng có lợi ở trong đáp ứng điều trị và tăng thời gian sống còn so

với nhóm bệnh nhân không có những đột biến này.

1.1.2. Trong nước

Tại Việt Nam, đã có nhiều nghiên cứu về đánh giá kết quả điều trị u tế

bào thần kinh đệm bậc thấp, bậc cao, hay cho từng loại u tế bào thần kinh

đệm riêng biệt, tuy nhiên hiện nay, chỉ có một số ít nghiên cứu đánh giá về

giá trị tiên lượng của các loại đột biến gen ở u tế bào thần kinh đệm nói chung

và u tế bào thần kinh đệm bậc cao nói riêng.

Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thơm (2019) tiến hành trên 70 người bệnh

u nguyên bào thần kinh đệm sau phẫu thuật tại bệnh viện Việt Đức, sử dụng

phương pháp giải trình tự gen xác định đột biến điểm và phương pháp nhân

bản gen bằng đầu dò đa mồi xác định đột biến xoá đoạn gen ở các mẫu mô

sau phẫu thuật của người mắc UNBTKĐ, nghiên cứu đã xác định tình trạng

đột biến gen TP53, EGFR, FGFR ở 70 bệnh nhân này. Kết quả cho thấy

người bệnh phát hiện mang đột biến của 1 trong 3 gen FGFR, hoặc gen

EGFR, hoặc gen TP53 sau phẫu thuật được điều trị xạ trị hoặc hoá chất hoặc

cả hai, có thời gian sống dài hơn người bệnh mang đột biến không được điều

trị, (p = 0,001). Tuy nhiên chưa tìm thấy mối liên quan giữa các gen đột biến

ở người u nguyên bào thần kinh đệm [27].

Nghiên cứu của Trần Kim Tuyến (2022) về đột biến gen IDH1/2 của u

tế bào thần kinh đệm lan tỏa ở người trưởng thành, tiến hành tại bệnh viện

Chợ Rẫy trên 388 bệnh nhân, cho thấy tỉ lệ đột biến gen IDH1/2 trong u sao

bào lan tỏa độ II, độ III, UNBTKĐ, UTBTKĐ ít nhánh độ II, III, u hỗn hợp

sao bào và UTBTKĐ ít nhánh độ II, III lần lượt là: 62,37%, 51%, 25.6%,

33,3%, 100%, 75%, 100%. Đột biến gen IDH1/2 là một trong những yếu tố

có ảnh hưởng đến tiên lượng sống còn của bệnh nhân UTBTKĐ lan tỏa, bệnh

nhân có đột biến IDH1/2 có 50% có sống thêm sau 48 tháng trong khi nhóm

không có đột biến thời gian này là 24 tháng [28].

Kết quả nghiên cứu của các nghiên cứu trong nước phù hợp với các kết

quả nghiên cứu ở trên thế giới. Tuy nhiên, hiện các nghiên cứu trên mới chỉ

nghiên cứu ở một vài loại gen xuất hiện ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm,

chưa có nghiên cứu nào đánh giá các loại đột biến gen điển hình và có giá trị

tiên lượng ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao.

1.2. Phân loại u tế bào thần kinh đệm

Hiện nay, việc phân loại u tế bào thần kinh đệm được phân loại theo

mộ bệnh học, việc phân loại này rất có giá trị trong chẩn đoán, tiên lượng và

điều trị, vì mặc dù cùng là u ở não xong phải sau khi đọc được tiêu bản mô

bệnh học tế bào mới xác định được chắc chắn là thuộc thể bệnh nào, đồng

thời mỗi loại hình tế bào tổn thương tiến triển sẽ khác nhau, mức độ nặng nhẹ

của bệnh phụ thuộc vào mức độ biệt hóa của tế bào u, nếu tế bào u ít và không

biệt hóa thì mức độ ác tính rất cao, và có đặc điểm xâm lấn lan tỏa sang các tổ

chức xung quanh, sự tăng sinh mạch máu nhiều trong u, hoại tử tổ chức… sẽ

ảnh hưởng tới kết quả điều trị của thầy thuốc lâm sàng. Tuy vậy trong thực tế

lâm sàng nhiều trường hợp mô bệnh học rất khó phân biệt, do vậy WHO luôn

cập nhật trong phân loại để phù hợp chẩn đoán lâm sàng với mô bệnh học, tạo

điều kiện thuận lợi cho điều trị và nghiên cứu. Phân loại của WHO năm 2007

được mô tả khá chi tiết và bổ sung thêm nhiều loại hình lâm sàng, do vậy

phân loại năm 2007 được sử dụng lâu nhất, so với phân loại năm 1993 và năm

2000. Nhưng phân loại năm 2007 chưa phù hợp với sự thay đổi lớn trong

công cuộc đột phá về biến đổi di truyền, nhiều loại bệnh đã càng ngày càng

được chứng minh có liên quan nhiều hơn đến đột biến gen, nhất là trong các

khối u não, cần bổ sung về di truyền học cho nhiều thể bệnh trong phân loại

của u não và thần kinh trung ương, vì vậy WHO đã cập nhật bản phân loại u

não mới vào năm 2016 [29].

Năm 2016, WHO đã đưa ra bản cập nhật về phân loại u thần kinh trung

ương, có sự khác biệt lớn so với các phân loại trước đây; đó là qui định cách

gọi tên cho các loại khối u: bao gồm một tên mô bệnh học, sau đó là các đặc

tính di truyền, với các đặc điểm di truyền sau dấu phẩy và tính từ, như: u tế

bào thần kinh đệm hình sao lan tỏa, đột biến IDH… Đối với những thực thể

có nhiều hơn một yếu tố di truyền, nhiều tính năng phân tử cần thiết được bao

gồm trong tên: u tế bào thần kinh đệm ít nhánh, đột biến IDH và xóa 1p/19q.

Bảng phân loại 2016 của WHO khuyến cáo sử dụng cho tất cả các cơ

sở điều trị và nghiên cứu về não và thần kinh trung ương, thay thế cho các

phân loại trước; phân loại này khá thuận lợi trong việc áp dụng điều trị theo

từng thể loại, và dễ dàng để báo cáo trong các nghiên cứu, cũng như báo cáo

về thực hành lâm sàng; nhưng thực tế áp dụng như thế nào thì trên thế giới

cũng như ở Việt nam vẫn chưa thấy có báo cáo.

Bảng 1.1. Phân loại u thần kinh trung ương theo WHO 2016

 U sao bào và u thần kinh đệm ít nhánh lan tỏa

Phân độ II II II II III III III

IV IV IV IV IV IV II II III III II III

* Nguồn: Louis D. N. (2016) [29]

U sao bào lan tỏa, đột biến IDH U sao bào dạng phồng, đột biến IDH U sao bào lan tỏa, không đột biến IDH U sao bào lan tỏa, không có xác định khác U sao bào thoái sản, đột biến IDH U sao bào thoái sản, không đột biến IDH U sao bào thoái sản, không có xác định khác U nguyên bào thần kinh đệm, không đột biến IDH U nguyên bào thần kinh đệm tế bào khổng lồ U sarcom thần kinh đệm U nguyên bào thần kinh đệm dạng biểu mô U nguyên bào thần kinh đệm, không có xác định khác U thần kinh đệm đường giữa lan tỏa, đột biến H3 – K27M U tế bào đệm ít nhánh, đột biến IDH và mất đoạn 1p19q U tế bào đệm ít nhánh, không có xác định khác U tế bào đệm thoái sản, đột biến IDH và mất đoạn 1p19q U tế bào đệm thoái sản, không có xác định khác U hỗn hợp tế bào đệm ít nhánh – tế bào sao, không có xác định khác U hỗn hợp tế bào đệm ít nhánh – tế bào sao thoái sản, không có xác định khác

1.3. Chẩn đoán u tế bào thần kinh đệm

1.3.1. Lâm sàng

U não tế bào thần kinh đệm độ cao là một loại u não tiên phát, có thể gặp

ở bất kỳ vị trí nào của não bộ, do đó triệu chứng lâm sàng nằm trong bệnh

cảnh chung của u não.

Triệu chứng chung:

- Đau đầu

Đau đầu là triệu chứng hay gặp ở bệnh nhân u não tế bào thần kinh đệm.

Tùy theo vị trí, kích thước của u mà cường độ đau đầu có khác nhau. Đau đầu

trong u não hay xuất hiện và tăng lên vào buổi sáng. Đau đầu có thể cục bộ ở

giai đoạn sớm, hoặc đau đầu toàn thể do tăng ALNS.

Đau đầu trong u não, có ý nghĩa chẩn đoán vì nó là một triệu chứng có

rất sớm và thường xuyên của người bệnh. Đau đầu có thể kéo dài vài tháng,

một năm, có thể là triệu chứng duy nhất của u trong quá trình phát triển u.

- Buồn nôn và nôn

Nôn cũng là một triệu chứng hay gặp ở các trường hợp u não, thường là

dấu hiệu của tăng ALNS. Nôn trong u não có đặc điểm là nôn vọt, nôn không

liên quan với bữa ăn, không có biểu hiện cơn đau bụng trước nôn. Nôn hay

xuất hiện vào buổi sáng, vào lúc đói và nôn khi thay đổi tư thế mạnh, đột

ngột.

Trong u não, nôn thường xuất hiện khi bệnh nhân đau đầu tăng, liên

quan với tăng ALNS. Nếu u ở thân não, não thất IV và tiểu não thì nôn không

liên quan với đau đầu vì u không những chỉ gây tăng ALNS mà còn kích thích

trực tiếp vào trung khu nôn. Nôn hay gặp trong u hố sau, đặc biệt là u não thất

IV, còn u trên lều thì nôn ít gặp hơn.

- Chóng mặt

Chóng mặt biểu hiện: bệnh nhân có cảm giác như là các đồ vật quay

xung quanh mình hoặc bệnh nhân quay xung quanh các đồ vật. Chóng mặt có

thể đồng thời với nôn và buồn nôn, và cũng xuất hiện từng cơn. Chóng mặt

được xem như là triệu chứng đầu tiên của u não ở não thất IV, góc cầu tiểu

não, thùy giun tiểu não.

- Động kinh

Các cơn động kinh trong u não có thể thấy:

Động kinh toàn thể: được xếp vào triệu chứng chung của u não, còn

cơn động kinh cục bộ và thân não được xếp vào triệu chứng khu trú. Cơn

động kinh toàn thể có thể xảy ra ở bất kỳ vị trí nào của u não, nhưng ít xảy ra

với u ở tiểu não và thân não.

Cơn động kinh cục bộ: hay gặp trong các trường hợp u ở rãnh trung

tâm, ít thấy ở thùy trán, thái dương. Trong một số trường hợp thấy u ở nền

não như não thất III.

Ngoài ra còn có thể gặp các triệu chứng khác như rối loạn trí nhớ, thay

đổi tính tình, triệu chứng thần kinh khu trú…

1.3.2. Cộng hưởng từ

Cộng hưởng từ (CHT) là phương pháp chẩn đoán ưu việt, bởi tính chất

không xâm nhập, không gây bức xạ, phát hiện được những tổn thương nhỏ,

mô tả giải phẫu cũng như sinh lý của u não.

Trên ảnh CHT cho phép đánh giá được hình ảnh giải phẫu của u như vị

trí, kích thước cũng như các đặc điểm trong u não như phù, chảy máu, vôi

hóa, tổn thương nang hoặc hoại tử.

Ngoài ra CHT còn cung cấp hình ảnh chức năng đánh giá hoạt động sinh

lý của u và cấu trúc vi mô thông qua hiện tượng khuếch tán và hoạt động

chuyển hóa của u nhờ CHT khuếch tán, CHT tưới máu, CHT phổ, CHT kết

hợp cắt lớp bằng chùm positron (PET); hoặc đánh giá các vùng chức năng quan

trọng của não bằng CHT chức năng, cũng như tiên lượng bệnh [30], [31].

Hình ảnh CHT thông thường được tạo ra nhờ vào sự tương phản của các

mô, trong đó đặc tính của mô được mô tả bởi 3 yếu tố: mật độ proton, thời

gian thư duỗi dọc (T1), thời gian thư duỗi ngang (T2), trong đó 2 chỉ số quan

trọng để tạo ra tương phản đó là thời gian kích thích TR (repetition time) và

thời gian cộng hưởng TE (echo time). Kết hợp các chuỗi xung như spin echo

(SE), gradient echo (GRE), phục hồi đảo ngược với các giá trị TR và TE khác

nhau cho các loại hình ảnh khác nhau như T1W, T2W, hình ảnh mật độ

proton, hình ảnh xóa tín hiệu nước FLAIR, hình ảnh bão hòa mỡ, hình ảnh

chụp mạch cộng hưởng từ (MRA)... Ảnh T1W có tiêm thuốc cản quang đánh

giá tính chất bắt thuốc của u, xác định có tổn thương hàng rào máu não hay

không, mức độ tăng sinh mạch của u.

Các dấu hiệu gợi ý u ác tính gồm tổng hợp các yếu tố: ranh giới u không

rõ, phù quanh u, hoại tử, chảy máu và bắt thuốc đối quang từ. Theo đó

UTBTKĐ bậc thấp thường có các đặc điểm: u có ranh giới rõ, giảm tín hiệu

hoặc đồng tín hiệu trên T1W, tăng tín hiệu trên T2W hoặc FLAIR, không

hoặc ngấm thuốc đối quang từ ít, không hoặc phù quanh u ít, có vôi hóa, có

hình thành nang, hiếm khi có chảy máu, hoại tử.

UTBTKĐ bậc cao thường có đặc điểm: ranh giới không rõ, tín hiệu

không đồng nhất, có thể do có nang, hoại tử, chảy máu trong u; Phù não

quanh u lớn, hiệu ứng choán chỗ rõ, biểu hiện: xóa mờ rãnh cuốn não, các hồi

não, thùy não to lên, đè ép các não thất, bể đáy, lệch đường giữa, gây thoát vị

não; u bắt thuốc mạnh.

Hình 1.1. U tế bào hình sao thoái sản chảy máu thùy trán phải

Ảnh T1W –Hình ảnh 3 tháng sau khi phẫu thuật cho thấy sự mọc lại

* Nguồn: Nozaki T. (2015) [32]

của khối u trong khoang tụ máu vùng thùy trán phải.

a. U sao bào thoái sản

Hình ảnh khá đa dạng, có dạng thâm nhiễm tổ chức não, thường có tín

hiệu hỗn hợp, đồng và giảm tín hiệu trên T1W, và tăng tín hiệu không đồng

nhất trên T2W và FLAIR. Phù nhẹ xung quanh u và thường không phân biệt

được với thành phần không bắt thuốc của u.

Trên phim T1W tiêm thuốc, u thường không bắt thuốc hoặc bắt thuốc ít

ở dạng chấm, nốt rải rác.

Hiếm khi hình thành nang hay chảy máu.

Hình 1.2. Hình ảnh u sao bào thoái sản

U vùng trán tăng tín hiệu trên T2W (a) và Flair (b), không bắt thuốc

trên T1W sau tiêm thuốc (c). * Nguồn: Ștefan F.L. (2019) [33]

Hình 1.3. Hình ảnh MRI của u tế bảo hình sao không tăng sinh a. T2 FLAIR cho thấy khối tăng âm hơi không đồng nhất ở thùy thái

dương bên phải với phù nề xung quanh (mũi tên xanh).

b. MRI sọ não cho thấy tổn thương ở thùy thái dương bên phải (hình

tròn đỏ) với dấu hiệu chèn ép vào não thất bên (mũi tên trắng). * Nguồn: Khaddour K. (2020) [34]

Tóm lại, u có tính chất hình ảnh đa dạng, trung gian giữa hình ảnh của

u sao bào lan tỏa bậc thấp và glioblastoma, đôi khi khó phân biệt với u sao

bào lan tỏa bậc thấp hoặc glioblastoma.

b. U tế bào đệm ít nhánh thoái sản

Hình 1.4. Hình ảnh u tế bào đệm ít nhánh thoái sản

Hình ảnh hỗn hợp âm, tỷ trọng không đồng nhất của u tế bào đệm ít

* Nguồn: Zhang Y. (2019) [35]

nhánh thoái sản trên T1(C) và FLAIR (D).

U thâm nhiễm, có giảm tín hiệu không đồng nhất trên T1W, thường có

viền khu trú, lan tới vỏ não, có thể lan tới bản trong xương sọ, làm biến dạng

bản xương sọ.

Tăng tín hiệu không đồng nhất trên T2W có thể do vôi hóa, thoái hóa

dạng nang hoặc do chảy máu.

Có phù xung quanh u rõ hơn. Hiếm khi có chảy máu.

Thường có vôi hóa, có thể dạng nốt, dạng đám như dải ruy băng thấy

trên T2W hoặc trên phim CLVT.

Thường bắt thuốc đối quang từ đa dạng.

c. U nguyên bào thần kinh đệm đa hình

Hình 1.5. U nguyên bào thần kinh đệm đa hình

Hình ảnh u nguyên bào thần kinh đệm đa dạng thùy thái dương trái ở một

người đàn ông 69 tuổi. Hình ảnh MRI ở T1 thể hiện khối tăng cường không

* Nguồn: Senturk S. (2009) [36]

đồng nhất với hoại tử trung tâm.

Đặc điểm dễ nhận dạng: khối u bắt thuốc dạng viền dầy có vùng lõi là

vùng hoại tử. U thường thâm nhiễm rộng, ít có viền khu trú. U có thể phát

triển lan tới thể chai, hoặc ở tại thể chai ở hai bên bán cầu tạo thành hình

“cánh bướm”. U có thể đa ổ hoặc đa trung tâm.

Trên T1W, u ở vùng chất trắng, đồng hoặc giảm tín hiệu, có vùng hoại

tử, có nang. Trên T1W tiêm thuốc, u có vòng bắt thuốc viền dày.

Trên T2W và FLAIR, u tăng tín hiệu không đồng nhất, thâm nhiễm và

phù rộng xung quanh. Có hình ảnh nang, hoại tử, chảy máu, mức dịch/chất

hoại tử.

1.4. Đặc điểm và vai trò của đột biến gen IDH, TP53, methyl hóa

promoter MGMT ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao

1.4.1. Đột biến IDH ở bệnh nhân UTBTKĐ bậc cao

Xét nghiệm tìm đột biến nhóm gen IDH là một dấu ấn sinh học quan

trọng trong chẩn đoán, tiên lượng sống cũng như tiên lượng đáp ứng điều trị ở

bệnh nhân UTBTKĐ.

Phân loại về mặt phân tử của u thần kinh đệm chia thành có đột biến

nhóm gen IDH (mutant-IDH) và không có đột biến hay còn gọi là loại hoang

dã (wild-type IDH). Đột biến IDH1 và IDH2 xuất hiện ở gần 80% u tế bào

thần kinh ít nhánh và u tế bào hình sao độ II và III, cũng như u nguyên bào

thần kinh đệm thứ phát. Ngược lại, đột biến nhóm gen IDH chỉ được tìm thấy

ở 6% bệnh nhân GBM nguyên phát. Sự hiện diện của đột biến nhóm gen IDH

trên bệnh nhân glioma sẽ giúp phân biệt được nguồn gốc phát triển của khối

u. Với bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm có đột biến gen IDH, thường có triệu

chứng lâm sàng khá đặc trưng, hay xuất hiện ở bệnh nhân trẻ, thường gặp ở

thùy trán, ít thâm nhiễm và có tiên lượng tốt hơn so với nhóm không đột biến.

Đột biến gen IDH1 phổ biến nhất - chiếm khoảng 90% tất cả các đột biến

nhóm gen IDH - gây ra sự thay đổi axit amin từ arginine thành histidine

(R132H). Bên cạnh IDH1 R132H, các đột biến hiếm hơn ảnh hưởng trên gen

IDH1 tại Arg132 bao gồm R132S, R132C, R132G và R132L hoặc IDH2 tại

Arg172 (R172K).

Nhiều nghiên cứu sinh học phân tử về UTBTKĐ có đột biến gen IDH

cho thấy kết quả rằng những đột biến này thường xuất hiện rất sớm của trong

quá trình hình thành và phát triển khối u. Các sự thay đổi mức độ phân tử

thường thấy bao gồm đồng mất đoạn nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 1 và nhánh

dài nhiễm sắc thể số 19 (1p/19q co-deletion), đột biến gen CIC, FUBP và

TERT thường thấy ở nhóm u tế bào thần kinh ít nhánh và đột biến gen TP53

và ATRX ở nhóm u tế bào hình sao. Bệnh nhân UTBTKĐ với đột biến nhóm

gen IDH thường đi kèm với tăng cường sự methyl hóa vùng promoter của gen

MGMT sẽ có đáp ứng tốt hơn với các thuốc hóa trị có tác nhân alkyl hóa như

temozolomide (TMZ). Trong những năm gần đây, đột biến trong IDH1 và

IDH2 gen, thuộc họ gen đồng phân citrate dehydrogenase (IDH), đã được

chứng minh là một số dấu hiệu phân tử có ý nghĩa lớn trong sự phát triển của

u thần kinh đệm [37].

1.4.1.1. Đặc điểm chung về đột biến IDH

Họ enzyme isocitrate dehydrogenase bao gồm ba đồng dạng nằm trong

tế bào chất và peroxysomes là IDH1, và ty thể là IDH2 và IDH3. Các enzyme

IDH này tham gia vào một số quá trình chuyển hóa của tế bào bao gồm quá

trình phosphoryl hóa oxy hóa ty thể, chuyển hóa glutamine, sinh tổng hợp

chất béo và điều chỉnh trạng thái oxy hóa khử của tế bào... Trong đó, IDH1 và

IDH2 đều xúc tác quá trình biến đổi isocitrat thành alpha-ketoglutarate (αKG)

đồng thời biến đổi NADP+ thành NADPH.

* Nguồn: Testa U. (2020) [38]

Hình 1.6. Chu trình biến đổi isocitrate thành αKG và từ αKG thành D2HG

Gen IDH1 và IDH2 lần lượt nằm trên nhiễm sắc thể (NST) số 2

(2q33.3) và NST số 15 (15q26.1). Phần lớn các đột biến nhóm gen IDH xuất

hiện dưới dạng dị hợp tử trên tế bào soma (somatic mutation) kiểu đột biến

điểm tại vùng hoạt động của enzyme IDH1 và IDH2 dẫn đến sự thay thế acid

amin arginine ở vị trí 132 trên gen IDH1 và 172 hay 140 trên gen IDH2.

Enzyme IDH được tạo thành bởi gen IDH1 và IDH2 bị đột biến tiếp tục biến

đổi NADPH và αKG thành NADP+ và D2-hydroxyglutarate (D2HG). Sự dư

thừa D2HG gây ức chế nhiều ezyme tham gia vào quá trình methyl hóa DNA

hệ quả là thay đổi sự biểu hiện gen và tăng sinh tế bào. Sau đột biến IDH1/2,

α KG có thể được chuyển thành 2- axit hydroxyglutaric (2-HG) tích tụ trong

tế bào và sự gia tăng nồng độ 2-HG có thể được phát hiện trong huyết thanh

của bệnh nhân u thần kinh đệm có đột biến IDH. Vì hàm lượng 2-HG cực kỳ

thấp trong các mô bình thường, nó có thể hoạt động như một dấu ấn sinh học

để chẩn đoán và tiên lượng u thần kinh đệm.

1.4.1.2. Một số nghiên cứu về đột biến IDH ở bệnh nhân UTBTKĐ

Nghiên cứu của Parsons D.W. và cộng sự ở bệnh nhân u nguyên bào

thần kinh đệm, có 12% số mẫu phát hiện có đột biến IDH [39]. Tuy nhiên,

báo cáo của Parsons D.W. cho kết quả thấp hơn nhiều so với nhiều nghiên

cứu khác khi tiến hành với cỡ mẫu nghiên cứu lớn hơn, đã cho thấy rằng có

tới 70% khối u mang đột biến IDH1 và sự hiện diện của đột biến đã được xác

định ở u thần kinh đệm độ II và độ III và trong u nguyên bào đệm (GBM) thứ

cấp. Đặc biệt, đột biến IDH1 có tỷ lệ cao ở u thần kinh đệm độ thấp (u thần

kinh đệm độ II và u thần kinh đệm thứ cấp), chẳng hạn như u tế bào hình sao

lan tỏa (68%), u tế bào thần kinh đệm ít nhánh (69%) và u nguyên bào thần

kinh đệm thứ phát (88%). Một nghiên cứu khác kết luận rằng việc phát hiện

thấy đột biến IDH1 là một dấu hiệu sớm trong sự phát triển của u thần kinh

đệm [40]. Do đó, đột biến IDH1 có thể là yếu tố tạo nên khối u và có vai trò

quan trọng trong sự phát triển của u thần kinh đệm. Các đột biến IDH2 cũng

được tìm thấy trong u thần kinh đệm, nhưng những đột biến này không phổ

biến so với đột biến IDH1.

Các nghiên cứu In vitro gần đây đã chỉ ra rằng protein IDH1 bị đột biến

chuyển đổi α-ketoglutarate (α-KG) thành R (-)-2- axit hydroxypentaric (2-

HG) bằng cách kích hoạt con đường HIF-1, dẫn đến sự phát triển của khối u

[41]. Việc kích hoạt con đường này được coi là một trong những con đường

gây ung thư. Choi và cộng sự đã báo cáo rằng 2-HG có thể được phát hiện

trong u thần kinh đệm đột biến IDH sử dụng quang phổ cộng hưởng từ (MRS)

và việc phát hiện 2-HG không xâm lấn có thể là một dấu ấn sinh học chẩn

đoán có giá trị [42]. Nghiên cứu của Turcan S. và cộng sự đã chứng minh mối

tương quan chức năng giữa IDH đột biến và kiểu hình G-CIMP, chứng tỏ

rằng đột biến IDH là nguyên nhân của kiểu hình G-CIMP [43]. Các nghiên

cứu tiếp theo đã chỉ ra rằng đột biến IDH có liên quan đến sự rối loạn điều

hòa sự biệt hóa của tế bào thần kinh đệm và sự methyl hóa trong u thần kinh

đệm cấp thấp và 2-HG có tác dụng ức chế quá trình khử methyl và ngăn chặn

sự phân chia của các tế bào không biệt hóa [44]. Những kết quả này chỉ ra

rằng các thể đột biến IDH có nhiều chức năng sinh học khác nhau.

Một nghiên cứu khác cho thấy, khi phân tích thời gian sống thêm cho

thấy tỷ lệ thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) và sống thêm toàn bộ

(OS) kéo dài đáng kể ở bệnh nhân u thần kinh đệm có đột biến IDH2 [45].

Điều này nghiên cứu cho thấy rằng mặc dù IDH1/IDH2 có ý nghĩa lớn trong

điều trị u thần kinh đệm, nhưng sự hiện diện của đột biến IDH không phải là

yếu tố dự báo tiến triển ác tính, nhưng là dấu hiệu tiên lượng tiềm năng cho u

thần kinh đệm.

1.4.1.3. Mối quan hệ giữa đột biến gen IDH và các đột biến gen khác ở bệnh

nhân UTBTKĐ bậc cao

Các nghiên cứu về sinh học u thần kinh đệm trong 25 năm qua đã tìm

thấy hàng trăm thay đổi phân tử ở u thần kinh đệm độ II, III và IV, và ba thay

đổi đặc biệt đáng chú ý vì chúng xảy ra sớm trong quá trình hình thành u thần

kinh đệm, phổ biến ở u thần kinh đệm hoặc có liên quan chặt chẽ với thời

gian sống thêm toàn bộ của bệnh nhân. Thay đổi đầu tiên được xác định là

mất đoạn nhiễm sắc thể 1p / 19q, là liên quan đến loại mô học tế bào thần

kinh đệm ít nhánh (oligodendrocyte) và nhạy cảm với liệu pháp điều trị hóa

chất mà có sử dụng các tác nhân alkyl hóa [46]. Thay đổi tiếp theo là các đột

biến IDH, không giới hạn ở các loại mô bệnh học cụ thể của u thần kinh đệm

nhưng có liên quan đến các loại chuyển hóa tế bào khối u cụ thể. Thứ ba là

đột biến trong promoter TERT, mã hóa enzyme telomerase [47].

Các nhà nghiên cứu đánh giá đột biến IDH, khuếch đại EGFR và đột

biến TERT đã đề xuất một tiên lượng mới mô hình cho bệnh nhân u thần kinh

đệm. Trong trường hợp có đột biến TERT hoặc khuếch đại EGFR, bệnh nhân

có tiên lượng xấu và thời gian sống sót trung bình khoảng 12 đến 16 tháng.

Những trường hợp không có thay đổi trong EGFR thì có tiên lượng tốt hơn,

những bệnh nhân không có đột biến IDH có thời gian sống sót trung bình hơn

2 năm và những người mang đột biến IDH có thời gian sống trung bình hơn 3

năm [48]. Đột biến IDH và mất đoạn NST 1p/19q là các yếu tố tiên lượng độc

lập cho bệnh nhân u thần kinh đệm độ III. Đột biến IDH có thể làm tăng khả

năng sống sót ở bệnh nhân u thần kinh đệm độ III (không có mất đoạn NST

1q/19q), nhưng đối với u thần kinh đệm độ II hoặc u nguyên bào thần kinh

đệm thì không có mối tương quan rõ ràng. Do đó, đột biến IDH có vai trò cao

hơn trong việc tiên lượng ở u thần kinh đệm độ cao.

Như vậy, qua kết quả của nhiều nghiên cứu trên, có thể thấy rằng việc

nghiên cứu đặc điểm sinh học phân tử ở bệnh nhân u thần kinh đệm có ý

nghĩa lớn đối với tiên lượng, chẩn đoán và điều trị u tế bào thần kinh đệm.

1.4.2. Đột biến TP53 ở bệnh nhân UTBTKĐ bậc cao

Gen TP53 có vai trò chủ yếu trong con đường tín hiệu TP53, một cơ

chế chống ung thư quan trọng của con người. Khi các yếu tố có hại làm tổn

thương bộ gen, TP53 sẽ được hoạt hóa gây dừng chu kỳ phân bào cho đến khi

DNA được sửa chữa hoặc gây chết tế bào theo chương trình nếu DNA tổn

thương không sửa chữa được. Vì vậy, TP53 được xem như trạm gác của bộ

gen tế bào, là gen ức chế khổi u [49], [50].

1.4.2.1. Cấu trúc

Ở người, gen TP53 nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 17

(17p13.1). Đây là vùng có tần xuất đột biến cao trong ung thư. Gen TP53 có

kích thước 22000 bp, bao gồm 11 exon và 10 intron. Các exon từ E1 đến E11,

trong đó E1 không mã hóa, quá trình phiên mã bắt đầu từ exon 2 đến exon 11.

Vùng không mã hoá thứ nhất (intron1) có kích thước rất lớn khoảng 10kb.

Vùng có sự tương đồng nhiều nhất giữa các loài có vú là exon 2,5,6,7

và 8. Được gọi là tumor protein 53 vì phân tử protein có trọng lượng 53 kDa.

* Nguồn: Wu D. (2013) [51]

Hình 1.7. Cấu trúc phân tử gen TP53

- Vùng màu đen là vùng mã hoá (exon 2-11).

- Vùng màu trắng là vùng không được dịch mã UTR (untranslated

region).

Gen TP53 mã hóa cho phân tử protein TP53 có trọng lượng 53 kDa,

bao gồm 393 acid amin với 3 vùng chức năng khác nhau [52] (hình 1.3).

- Vùng hoạt hóa N tận (NH2-terminal acidic transactivation domain

TA) bao gồm:

Vùng amin tận (1-42): vùng này cần thiết cho hoạt động sao chép và

tương tác với MDM2 (murine double minute 2).

+ Vùng giàu prolin (61-94): liên quan đến chức năng pro-apoptosis và

có vai trò điều hòa hoạt động TP53. Khi vùng này bị xóa bỏ sẽ dẫn đến mất

hoàn toàn chức năng pro-apoptosis của TP53.

- Vùng gắn kết DNA (DNA-binding domain DB) gồm các acid amin từ

102-292 và gắn kết các DNA có trình tự đặc biệt.

- Vùng C tận (COOH-terminal oligomerization domain OD) bao gồm:

+ Vùng oligomerization (324-355) tạo cấu trúc bậc 4 của TP53.

Vùng điều hòa nhóm carboxyl tận (363-393) có vai trò điều hòa xuôi

dòng sự gắn kết DNA với vùng trung tâm và liên quan đến apoptosis. Nếu sự

tương tác giữa vùng C tận và vùng gắn DNA bị phá vỡ thì vùng gắn DNA tổn

thương sẽ hoạt hóa và gây tăng quá trình phiên mã.

Ngoài 3 vùng chức năng điển hình, TP53 còn có vài vùng đặc trưng cần

thiết cho hoạt động của gen TP53 như NLS (Nuclear Localization Signals),

NES (Nuclear Export Signal) giàu Leucin.

* Nguồn: Tanaka T. (2018) [53]

Hình 1.8. Cấu trúc phân tử protein TP53

1.4.2.3. Vai trò trong tiên lượng và điều trị của đột biến gen TP53 trong

UTBTKĐ

Những hạn chế của việc phân loại dựa trên tiêu chuẩn hình thái học đối

với u thần kinh đệm đã đặt ra vấn đề về việc nghiên cứu các yếu tố chẩn đoán

và tiên lượng dựa trên những đặc trưng của các dấu ấn sinh học phân tử. Khi

nghiên cứu dựa trên cách tiếp cận về đặc điểm sinh học phân tử cho thấy rằng

đối với hai loại u nguyên bào thần kinh đệm nguyên phát và thứ phát thì loại u

nguyên phát được đặc trưng bởi đột biến gen TP53, chủ yếu xảy ra ở bệnh

nhân trẻ hơn và có tiên lượng tốt hơn, ngược lại, khối u loại thứ phát sẽ cho

thấy có sự khuếch đại của EGFR gen, mất dị hợp tử trên nhiễm sắc thể số 10,

được thường thấy ở người lớn tuổi và có điều trị kết quả kém [54]. Một số các

nhà nghiên cứu cho rằng đột biến TP53 không có tác dụng về khả năng sống

sót của bệnh nhân có khối u tế bào hình sao [55]. Nhóm khác cho rằng tiên

lượng của u tế bào hình sao tương đối kém hơn so với các loại khác do liên

quan đến tần suất đột biến TP53 cao hơn [56]. Ngược lại, một nghiên cứu

khác lại cho thấy sự tồn tại của đột biến TP53 trong các khối u tế bào thần

kinh đệm bậc cao tái phát có thể cho thấy tiên lượng tốt hơn [57]. Có sự khác

biệt như vậy, là do việc xẩy ra các điểm đột biến trên gen TP53 ở các vị trí

khác nhau, chức năng từng vùng gen này là khác nhau do đó dẫn tới sự tiên

lượng khác nhau [58].

Từ góc độ lâm sàng, việc xác định tình trạng TP53 sau phẫu thuật sẽ có

tầm quan trọng lớn và có thể giúp thiết lập các chiến lược điều trị mới cho u

tế bào hình sao. Vẫn còn nhiều tranh cãi về việc các phác đồ điều trị sẽ được

sử dụng ở những bệnh nhân này. Vai trò của hóa trị và xạ trị vẫn còn không rõ

ràng, cả trong u tế bào hình sao cấp thấp và cấp cao. U nguyên bào đệm với

kiểu hình không đột biến gen TP53 có tiên lượng kém hơn những người có

TP53 đột biến. Điều này có thể là do sự đột biến của các gen khác trong nhóm

cũ khiến chúng trở nên bền với bức xạ hơn [59].

Khi nghiên cứu mối liên quan giữa đột biến TP53 và các phương pháp

điều trị, kết quả các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng trạng thái của gen

TP53 ảnh hưởng đến hiệu quả của việc điều trị alkyl hóa DNA bằng cách sử

dụng TMZ - hóa chất trị liệu hiệu quả nhất cho GBM. Nghiên cứu của Blough

và cộng sự cho thấy các dòng tế bào GBM có đột biến TP53 có sự nhạy cảm

nhiều hơn đáng kể với TMZ hơn các dòng tế bào không có biểu hiện đột biến

gen TP53, khi bị thay đổi biểu hiện hoặc chức năng TP53 chỉ có tác động nhỏ

đến độ nhạy TMZ trong việc khởi phát khối u tế bào thần kinh đệm và có xu

hướng giảm nhạy cảm với TMZ [23].

Như vậy, đối với những bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao, sự

xuất hiện của đột biến TP53 là một yếu tố tiên lượng có lợi, đồng thời khi có

sự xuất hiện của đột biến gen TP53 thì khả năng điều trị bằng hóa xạ trị đồng

thời cho kết quả tích cực hơn so với nhưng bệnh nhân không có đột biến này.

1.4.3. Tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT ở bệnh nhân UTBTKĐ độ

cao

Gen MGMT có vai trò quan trọng trong việc giúp tiên lượng tỷ lệ sống

sót ung thư não nói chung và u tế bào thần kinh đệm bậc cao nói riêng. Khi

gen MGMT bị đột biến sẽ tạo nên tình trạng methyl hoá promoter MGMT, để

xác định được các đột biến gen MGMT người ta sử dụng hệ thống giải trình

gen thế hệ mới (thế hệ thứ 2) - pyrosequencing. Khi phân tích kết quả thì giá

trị ngưỡng giới hạn là giá trị để phân loại “có sự methyl hoá” hay “không có

sự methyl hoá” tương ứng với có hay không có đột biến gen MGMT.

1.4.3.1. Chức năng và sự điều hòa gen MGMT

O6-methylguanine DNA-methyltransferase (MGMT) là một protein

sửa chữa DNA được mã hóa bởi gen MGMT nhằm ở vị trí 26 trên nhánh dài

nhiễm sắc thể số 10 (10q26). Nhiệm vụ của protein sửa chữa DNA này là tách

bỏ nhóm alkyl ở vị trí O6 của guanine, một vị trí quan trọng trên DNA mà các

nhóm thuốc Alkyl hóa, trong đó điển hình là TMZ, sẽ tác động vào [60].

Một khi TMZ tác động được vị trí này sẽ khởi phát quá trình độc tế bào

và chết theo chương trình. Vì vậy, các tế bào ung thư biểu hiện nồng độ

protein sửa chữa MGMT cao sẽ tạo ra cơ chế kháng với các nhóm thuốc alkyl

hóa nói chung và TMZ nói riêng. Gen MGMT bị bất hoạt thông qua cơ chế

gia tăng methyl hóa đảo 5'-CpG. Các đảo CpG là những vùng gen giàu

dinucleotide CpG (Cystosine phosphat Guanine) bao gồm các đơn vị

Cystosine và Guanine nằm kề nhau được liên kết với nhau bằng liên kết

phosphodiester. Đảo này có chứa thành phần phần trăm hai loại nucleotide C

và G cao hơn bình thường, thường kéo dài từ đầu 5' đến exon 1 thuộc vùng

promoter và liên quan đến sự điều hòa quá trình phiên mã của DNA. Methyl

hóa các đảo CpG ở vùng promoter ảnh hưởng đến sự phiên mã của gen, kết

quả là làm giảm hoặc mất hoàn toàn biểu hiện sản phẩm protein tương ứng

của gen đó.

Trong các loại u tế bào thần kinh đệm độ cao, tỉ lệ methyl hóa promoter

của gen MGMT là khoảng 40% trong UNBTKĐ nguyên phát và khoảng 70%

trong nguyên bào thần kinh đệm thứ phát, sự methyl hóa này còn gặp trong

1/2 u sao bào thoái sản lan tỏa, cũng như trong 2/3 các u tế bào thần kinh đệm

ít nhánh và u hỗn hợp [61].

1.4.3.2. Vai trò của của methyl hóa promoter gen MGMT trong tiên lượng và

điều trị UTBTKĐ

Cùng với TMZ, vai trò của tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT

trong điều trị UTBTKĐ cũng đã được chứng minh trong rất nhiều nghiên cứu

từ nhiều năm qua. Tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT được xem là

yếu tố tiên đoán mạnh việc đáp ứng với hóa trị bằng nhóm thuốc alkyl hóa mà

chủ yếu là TMZ. Một trong những bằng chứng mạnh nhất cho luận điểm trên

là kết quả từ thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên của tổ chức nghiên cứu - điều

trị ung thư Châu Âu và Viện Ung thư Quốc gia Canada (EORTC 26981-

22981-NCIC CE.3) được tiến hành trên 573 BN mới được chẩn đoán

UNBTKĐ. Nghiên cứu đã chứng minh việc kết hợp xạ trị và hóa trị bằng

temozolomide làm gia tăng lợi ích sống còn trên nhóm các BN có biểu hiện

methyl hóa so với nhóm không có methyl hóa promoter gen MGMT (21,7 và

15,3 tháng), trong khi đó ở nhóm BN xạ trị đơn thuần, tình trạng methyl hóa

chỉ liên quan rất ít đến việc cải thiện thời gian sống còn [24]. Qua nghiên cứu

này cho thấy, tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT chỉ là một yếu tố

tiên đoán mạnh nhưng không phải là một yếu tố tiên lượng trên các BN

UTBTKĐ. Điều này được tác giả Yin A.A. khẳng định qua nghiên cứu phân

tích gộp 13 nghiên cứu trên các BN UTBTKĐ lớn tuổi. Nghiên cứu đã chứng

minh tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT chỉ cải thiện thời gian sống

còn ở các BN được điều trị với phác đồ có TMZ, không cải thiện thời gian

sống còn nếu sử dụng phác đồ không có TMZ [25].

Trong nghiên cứu phân tích gộp 22 nghiên cứu của tác giả Chen Y. và

cộng sự năm 2013, kết quả lại cho thấy các BN có tình trạng methyl hóa

promoter gen MGMT có gia tăng đáng kể thời gian sống còn cũng như thời

gian bệnh không tiến triển so với nhóm BN không có tình trạng methyl hóa

bất kể phác đồ điều trị có TMZ hay không (với tỉ suất tử vong là 0,48; khoảng

tin cậy 95%: 0,35-0,65 cho thời gian sống còn, tỉ suất tử vong là 0,43; khoảng

tin cậy 95%: 0,32-0,56, cho thời gian bệnh không tiến triển ở nhóm BN có

tình trạng methyl hóa prromoter MGMT) [26].

Tóm lại, vai trò tiên đoán đáp ứng điều trị với TMZ của tình trạng

methyl hóa promoter gen MGMT đã được khẳng định qua hầu hết các nghiên

cứu tuy nhiên vai trò tiên lượng thì vẫn cần có những nghiên cứu tiếp theo

trong tương lai để củng cố điều này. Điều trị u tế bào thần kinh đệm độ cao ở

các BN lớn tuổi thường có tiên lượng xấu hơn các BN trẻ tuổi. Bệnh nhân

càng lớn tuổi tác dụng của hóa trị càng giảm [62] và tác dụng phụ của xạ trị

lên nhận thức càng tăng. Hơn nữa sự dung nạp với phác đồ kết hợp xạ trị và

hóa trị của các BN lớn tuổi thường kém [63], [64].

Kết quả từ hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên NOA-08 và Nordic cho

thấy rằng tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT được xem như là một

yếu tố định hướng cho việc chọn lựa phác đồ điều trị cho các bệnh nhân

UTBTKĐ bậc cao lớn tuổi [65], [66]. Điều này một lần nữa được khẳng định

qua nghiên cứu PERNO năm 2016, thực hiện trên các bệnh nhân UNBTKĐ

trên 70 tuổi. Kết quả nghiên cứu cho thấy các bệnh nhân UNBTKĐ có tình

trạng methyl hóa promoter gen MGMT khi được điều trị với phác đồ có TMZ

có thời gian sống trung vị dài hơn, là 17,2 tháng (11,5-22,9 tháng) so với thời

gian sống trung vị trung bình của cả dân số nghiên cứu là 11,1 tháng (8.8-13,

5 tháng) [67].

Nhờ vai trò tiên đoán đáp ứng điều trị với TMZ mà tình trạng methyl

hóa promoter gen MGMT đã được sử dụng thường quy trong hầu hết các

khuyến cáo điều trị và định hướng cho các thử nghiệm lâm sàng trong tương

lai [68], [69]. Lợi ích của phác đồ chuẩn (xạ trị kết hợp với hóa trị đồng thời

bằng TMZ, sau đó hóa trị TMZ bổ sung) bị hạn chế trên các BN không có

tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT. Do đó các nghiên cứu các thuốc

mới kết hợp với xạ trị được tập trung vào nhóm BN này. Quá trình methyl

hóa promoter gen MGMT là một chỉ số tiên lượng cho khả năng sống sót và

thời gian điều trị thất bại ở bệnh nhân với u thần kinh đệm mang đột biến

IDH1 hoặc IDH2, đại diện cho phần lớn u thần kinh đệm bậc cao.

1.5. Các phương pháp điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao

Điều trị u thần kinh đệm bậc cao là sự phối hợp giữa các phương pháp

phẫu thuật, xạ trị và hóa chất. Phẫu thuật là phương pháp điều trị ưu tiên ,

quan trọng nhất nhằm loại bỏ tối đa tổ chức u và lấy mô làm giải phẫu bệnh

để chẩn đoán xác định. Điều trị hóa xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật là điều trị

chuẩn, mang lại hiệu quả điều trị cao đã được chứng minh trong nhiều

nghiên cứu.

1.5.1. Phẫu thuật

Điều trị ngoại khoa là một biện pháp được lựa chọn đầu tiên đối với u

tế bào thần kinh bậc cao. Đây là một loại u ác tính cao, cho nên khi đặt vấn

đề phẫu thuật loại u này cần phải lựa chọn phương pháp tối ưu nhất nhằm

đảm bảo tình trạng chức năng và chất lượng sống của bệnh nhân. Sự lựa

chọn một phương pháp điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao tùy thuộc vào

vị trí u, kích thước, vùng chức năng hay không chức năng và tình trạng bệnh

nhân. Đối với u ở vị trí nông, kích thước không quá to, không ảnh hưởng

đến vùng chức năng có thể cắt bỏ toàn bộ u mà không ảnh hưởng đến chức

năng và khả năng hồi phục lại sau mổ tốt hơn.

Các hình thức phẫu thuật bao gồm mổ mở, phẫu thuật sinh thiết định vị

và phẫu thuật nội soi. Tuy nhiên, ngày nay ranh giới giữa các hình thức đang

ngày càng không rõ ràng, bởi trên 1 bệnh nhân có thể sử dụng cả thiết bị

định vị thần kinh và hệ thống nội soi để hỗ trợ trong quá trình phẫu thuật.

Trước đây khi chưa có kính vi phẫu thì việc phẫu thuật những khối u tế

bào thần kinh đệm bậc cao là hết sức khó khăn trong việc cầm máu, cắt triệt

để khối u vì những khối u này tăng sinh rất nhiều mạch máu. Ngày nay khi

kính vi phẫu là một công cụ không thể thiếu với các nhà phẫu thuật viên

thần kinh, thì việc kiểm soát tình trạng chảy máu và vùng ranh giới u - não

lành trở nên thuận lợi hơn, nên khối u sẽ được cắt triệt để hơn, cùng với hóa

xạ trị phối hợp đã giúp cho chức năng thần kinh hồi phục tốt hơn.

Phẫu thuật là lựa chọn đầu tiên cho các trường hợp u tế bào thần kinh

đệm bậc cao. Ngay cả khi khối u nằm ở những vị trí không có khả năng lấy

hết khối u (u thân não, giao thoa thị giác) thì phẫu thuật vẫn được chỉ định

nhằm làm giảm thể tích khối u chèn ép, và để xác định bản chất mô bệnh

học của khối u.

Nguyên tắc phẫu thuật loại bỏ rộng rãi đối với u thần kinh đệm ác tính

đã được thực hiện trong nhiều thập kỷ, từ u tiểu não đến u bán cầu đại não

[4], [70]. Mục đích của việc cắt bỏ là loại bỏ càng nhiều khối u càng tốt để

giảm bớt ảnh hưởng của khối u và thu được mô não để làm giải phẫu bệnh lý

(tiêu chuẩn vàng) [6]. Sau khi có chẩn đoán xác định của giải phẫu bệnh là u

thần kinh đệm ác tính, xạ trị khu trú phân liều (60 Gys) và hóa trị được thực

hiện sau đó. Lựa chọn đầu tiên cho hóa trị là temozolomide với liều ban đầu là 75 mg/m2 trong giai đoạn đầu, đối với giai đoạn duy trì, liều lượng tăng lên 150–200 mg/m2, 5 ngày một tuần, lặp lại sau 4 tuần [70]. Mặc dù nguyên

tắc điều trị là lấy bỏ rộng rãi khối u, và thậm chí có đầy đủ trang thiết bị tiên

tiến thì việc lấy bỏ triệt để khối u không phải lúc nào cũng làm được. Nó tùy

thuộc vào vị trí, kích thước và mật độ u là chắc hay mềm, ranh giới u và sự

tăng sinh mạch máu nuôi u mà lựa chọn kỹ thuật phù hợp. Đối với U tế bào

thần kinh đệm độ III, IV thường có nhiều mạch máu trong u, nếu ranh giới

rõ thì kỹ thuật cắt trọn khối u từ ngoại vi là lựa chọn phù hợp để tránh gây

chảy máu. Phẫu thuật có thể là lấy hoàn toàn, gần hoàn toàn, một phần u

hoặc sinh thiết u.

Trong phẫu thuật u não việc xác định được ranh giới của u rất quan trọng

nhằm lấy được nhiều nhất thể tích u có thể, giảm thiểu tổn thương thần kinh

[71]. Với UTBTKĐ bậc cao, nhiều trường hợp rất khó phân biệt ranh giới của

u với tổ chức não lành bởi u có màu sắc, cấu trúc khá giống mô não lành, đặc

biệt khó hơn nữa khi u nằm dưới vỏ não. Tuy nhiên đa phần các UTBTKĐ

trên lều có đặc điểm đều khu trú ở trong giới hạn của các hồi não trong một

thời gian rất dài, tôn trọng giới hạn màng mềm và hiếm khi vượt qua các rãnh

cuốn não. Khi u đủ lớn mới gây đè ép các hồi não lân cận và xóa mờ các rãnh

cuốn não. Trong mổ, một số u có thể nhận biết bằng sự thay đổi màu sắc, mật

độ của u so với não lành. Sự thay đổi này phụ thuộc vào vị trí và mức độ lan

tỏa của u. Nếu u ở nông trên bề mặt, sẽ thấy hồi não có u phình to hơn, phù,

thay đổi màu sắc và hệ mạch vỏ não bất thường. Nếu u ở sâu dưới vỏ, các dấu

hiệu trên ít rõ ràng hơn.

Phẫu thuật viên còn có thể định vị u dựa vào các mốc giải phẫu ở vỏ não

và trên hộp sọ. Các mốc trên hộp sọ là khớp coronal, thóp bregma, khớp

lamda, điểm trai trước, điểm trai trên, điểm Stephanion (giao của khớp

coronal với đường thái dương trên), điểm Opisthocranion (điểm ụ chẩm

ngoài). Các mốc ở võ não gồm: rãnh trung tâm, rãnh trước và sau trung tâm,

rãnh trán trên, rãnh trán dưới, rãnh trong đỉnh, rãnh cựa …; và các giao điểm

của các rãnh cuốn não này [72], [73]. Dựa vào đó có thể định vị các hồi não

có chứa khối u. UTBTKĐ vốn có đặc tính thâm nhiễm và khu trú trong hồi

não thì việc cắt bỏ một hồi não có chứa u là điều hợp lý, bảo đảm cắt bỏ hoàn

toàn u, nhất là khi u nằm ở vùng não ít chức năng.

Ngày nay, định vị khối u trong mổ nhờ hệ thống định vị thần kinh khá

phổ biến, song không thể thay thế được những kiến thức giải phẫu sọ não theo

không gian ba chiều mà mỗi phẫu thuật viên phải nắm và hoàn thiện dần.

Lịch sử phẫu thuật định vị thần kinh đã trải qua các thế hệ định vị có

khung và gần đây nhất là định vị không dùng khung. Khoảng hai thập kỷ gần

đây, với sự tiến bộ của chẩn đoán hình ảnh, hệ thống định vị thần kinh không

khung đã trở nên phổ biến trong phẫu thuật u não. Não được xem như một

khối thể tích trên 3 mặt phẳng vuông góc với nhau dựa theo hệ thống tọa độ.

Bất kỳ một điểm trong não cũng được xác định bằng tọa độ theo 3 mặt phẳng

này. Hệ thống định vị thần kinh đối chiếu hệ thống tọa độ thực trên sọ và não

với hệ thống tọa độ xây dựng từ dữ liệu hình ảnh 3 chiều của bệnh nhân thể

hiện trên màn hình, từ đó giúp xác định vị trí chính xác trong não.

Dữ liệu hình ảnh cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ, hình ảnh siêu âm cung

cấp thông tin về cấu trúc giải phẫu của u não. Hiện đại hơn nữa có hình ảnh

não từ, cộng hưởng từ chức năng, hình ảnh cắt lớp PET, dữ liệu điện sinh lý

vỏ não…cung cấp thông tin về hình ảnh chức năng của u não cũng được tích

hợp trên hệ thống định vị giúp cho việc định vị u não trong phẫu thuật chính

xác hơn nhiều, nhất là khi u nằm ở vùng não chức năng.

Sai số trung bình của đa số hệ thống định vị thần kinh ngày nay là 1,81

mm, trong khi sai số nhỏ nhất tối ưu trên cơ thể sống là 1 – 2 mm [74]. Độ

chính xác này là chấp nhận được trong phẫu thuật u não nói chung. Định vị

thần kinh giúp lựa chọn vị trí mở sọ bảo đảm đường vào chính xác, bộc lộ đủ

rộng để lấy bỏ tối đa khối u não.

Một số điểm hạn chế của hệ thống định vị thần kinh trong phẫu thuật u

não là: có hiện tượng dịch chuyển của não, do tư thế, do mất dịch não tủy, do

quá trình xẹp não, do lấy đi một phần u và do phù não, khi đó ranh giới khối u

thay đổi, hình ảnh vị trí thực của khối u theo thời gian không còn như trước

mổ, trong khi định vị lại dựa trên dữ liệu hình ảnh khối u trước mổ, cho nên

khó đánh giá được lấy hết u hay chưa. Ngoài ra, UTBTKĐ có tính chất thâm

nhiễm nên ranh giới u rất khó thấy trong mổ, các nghiên cứu hình ảnh sau mổ

đều cho thấy thường còn lại một thể tích u sau mổ không lấy hết [75].

* Nguồn: Krieg S. M. (2014) [76]

Hình 1.9. Hệ thống định vị thần kinh trong phẫu thuật

Hiện nay, một số kỹ thuật mổ đã được cải tiến nhằm cải thiện mức độ

phẫu thuật cắt bỏ u và giảm thiểu ảnh hưởng tới mô não lành xung quanh u.

Đối với các khối u nằm trong khu vực có thể ảnh hưởng tới chức năng thần

kinh như thùy thái dương, thùy trán... các phẫu thuật viên thần kinh sẽ tiến

hành phẫu thuật thức tỉnh (Awake Craniotomy: AC), đây là một phẫu thuật

hữu ích cho phép xác định ranh giới liên quan của khối u đến các vùng chức

năng ở vỏ não và dưới vỏ, đặc biệt là đối với các khối u được coi là không

thể phẫu thuật. AC cũng cho phép bác sĩ phẫu thuật theo dõi và dựa vào

chức năng của bệnh nhân trong khi bệnh nhân tỉnh, và do đó làm tăng mức

độ cắt bỏ u. Bên cạnh đó, kỹ thuật mở sọ hở kết hợp siêu âm, chụp cắt lớp vi

tính hay cộng hưởng từ trong mổ cũng có thể tăng khả năng lấy u tối đa

trong mổ. Với kỹ thuật này, phòng mổ được thiết kế đặc biệt với máy chụp

cắt lớp vi tính (CLVT) hay máy cộng hưởng từ (CHT). Với việc kết hợp

máy chụp CLVT hay CHT trong thời gian mổ thực tế, các phẫu thuật viên

thần kinh có thể xác định chính xác thực tế vị trí u cũng như đánh giá thể

tích u còn sót trong quá trình mổ để hướng dẫn cho quá trình mổ tiếp theo.

Khác với kỹ thuật mổ trước đây, tiến bộ này cho phép phẫu thuật viên đánh

giá thực trạng của khối lượng u ở vị trí giải phẫu hiện tại, không phải dựa

vào hình ảnh trước phẫu thuật. Bằng việc kết hợp hình ảnh CLVT hay CHT

trong mổ, các phẫu thuật viên có thể tăng khả năng lấy u tối đa và xác định

chính xác thể tích u còn sót lại sau phẫu thuật.

Một phương pháp nữa để hỗ trợ cho phẫu thuật cắt tối đa u TBTKĐ

bậc cao trong mổ là dùng các hợp chất huỳnh quang. Phẫu thuật có hướng

dẫn bằng huỳnh quang (FGS) là một ứng dụng điểm đánh dấu huỳnh quang

ngoại sinh được sử dụng để cắt bỏ khối u não được thực hiện bởi Moore và

cộng sự vào năm 1948. Ngay sau đó, một số nhà nghiên cứu ủng hộ lợi ích

của huỳnh quang trong phẫu thuật u não, chẳng hạn như Stummer và cộng

sự (1997) cho thấy độ đặc hiệu 100% và độ nhạy 85% trong việc loại bỏ

khối u não bằng cách sử dụng 5-aminolevulinic huỳnh quang porphyrin do

axit (5-ALA-PpIX). 5-ALA là tiền chất cảm quang của protoporphyrin IX

(PpIX) (chủ yếu có thể nhìn thấy với bước sóng 375–475 nm) chuyển thành

tín hiệu phát xạ huỳnh quang màu đỏ sau ti thể sự trao đổi chất. Đây là thuốc

dạng dung dịch, bệnh nhân được cho uống trước mổ khoảng một giờ. Thuốc

qua được hàng rào máu não, chuyển hóa và tích lũy trong tế bào u thành

protoporphyrin IX, là hợp chất phát quang, thể hiện màu hồng dưới ánh sáng

xanh tím của bộ lọc gắn trên kính vi phẫu. Các mô không phải u không chứa

nồng độ cao protoporphyrin sẽ tối và không phát sáng. 5-ALA là

fluorophore duy nhất đã được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng khác

nhau để xác định vị trí khối u, các đặc điểm mô bệnh học, kiểm tra MRI

trước và sau phẫu thuật, và phác thảo các vùng chức năng trong phẫu thuật

Glioma, với kết quả đầy hứa hẹn làm tăng khả năng sống sót của bệnh nhân.

Hình ảnh thời gian thực về sự hiện diện hoặc vắng mặt của khối u được cung

cấp bởi fluorophore này cung cấp ngay lập tức phản hồi cho bác sĩ phẫu

thuật, người quyết định phân định khối u. Tuy nhiên, các tác dụng phụ toàn

thân của 5-ALA đã hạn chế ứng dụng của nó (buồn nôn, hạ huyết áp nhẹ,

tăng men gan, nhạy cảm với ánh sáng và suy giảm thần kinh). Với UTBTKĐ

bậc cao tái phát, 5 – ALA cũng có giá trị cao để phát hiện khối u trong u

thần kinh đệm tái phát. Các phương thức điều trị trước đó, chẳng hạn như

bức xạ hoặc hóa trị, không làm mất hiệu lực của hướng dẫn huỳnh quang với

5-ALA. Hướng dẫn huỳnh quang 5-ALA là một phương pháp hỗ trợ phẫu

thuật hiệu quả trong phẫu thuật u thần kinh đệm ác tính tái phát.

1.5.2. Xạ trị

Điều trị tia xạ là phương pháp tiêu diệt các tế bào u bằng các bức xạ ion

hóa và tia X mang năng lượng cao để phá hủy các tế bào ung thư với mục

tiêu phải đảm bảo liều tiêu diệt u nhưng ít tổn thương mô não lành và các cơ

quan lân cận. Tia xạ có thể sử dụng nhiều loại tia như tia X, tia gamma,

nhưng loại chiếu xạ năng lượng thấp được sử dụng nhiều nhất.

1.5.2.1. Lịch sử điều trị

Xạ trị sau phẫu thuật đã phát triển mạnh mẽ trong những thập kỉ qua từ

khi lần đầu tiên được áp dụng vào năm 1970 và xạ trị đơn độc được coi như

phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho tới năm 2005 [8]. Qua đó, hầu hết các u

thần kinh đệm bậc cao được điều trị phẫu thuật tối đa loại bỏ tổ chức u sau

đó hóa xạ trị bổ trợ. Trước đây khi xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật u thần kinh

đệm độ cao, người ta có khuynh hướng xạ trị toàn não. Tuy nhiên, hiện nay

cùng với sự tiến bộ của các phương pháp và kỹ thuật xạ trị khác nhau, liệu

pháp xạ trị trường chiếu liên quan hay xạ trị trường chiếu khu trú (IFRT:

Involve field radiation therapy) đã trở thành phương pháp xạ trị tiêu chuẩn

đối với u tế bào thần kinh đệm độ cao sau phẫu thuật [9].

Lý giải cho việc xạ trị khu trú dựa theo nhiều nghiên cứu quan sát cách

tái phát của u thần kinh đệm độ cao sau xạ trị. Kết quả các nghiên cứu cho

thấy hầu hết các u thần kinh đệm độ cao tái phát sau xạ trị thường có vị trí

tái phát tập trung 2 cm quanh khối u ban đầu. Vị trí tái phát này có thể lên

đến 80 – 90% các trường hợp, trong đó dưới 10% là tái phát đa ổ. Thông

thường, thể tích xạ trị phải bao gồm u và vùng xâm lấn vi thể xung quanh u.

Theo nghiên cứu của Liang, trên 42 bệnh nhân u sao bào độ cao tái phát sau

xạ trị khu trú, kết quả nghiên cứu cho thấy, hầu hết vị trí tái phát xảy ra

trong vòng 2cm quanh thể tích u ban đầu, có 2 bệnh nhân có tổn thương thứ

2 trong và ngoài vùng cận biên 2cm quanh u và 2 bệnh nhân có di căn xa

[77].

1.5.2.2. Chỉ định và nguyên tắc điều trị

Đối với u tế bào thần kinh đệm bậc cao, xạ trị được chỉ định như một

phương pháp bổ trợ nhằm tối đa hóa kết quả điều trị. Xạ trị có thể được thực

hiện sau ngay phẫu thuật hoặc trì hoãn cho đến khi tái phát hoặc tiến triển

tùy thuộc vào tùy bệnh nhân. Tuy nhiên chiếu xạ ngay sau phẫu thuật được

khuyến cáo kể cả cho những bệnh nhân mắc u thần kinh đệm bậc thấp, góp

phần cải thiện thời gian sống thêm không tiến triển [78], đặc biệt nên áp

dụng cho bệnh nhân trên 40 tuổi do được hưởng lợi nhiều nhất từ phương

pháp này.

Nguyên tắc điều trị là cần phải đủ liều xạ để tối ưu hóa lợi ích sống còn

đối với từng bệnh nhân. Trong các nghiên cứu ban đầu về xạ trị đối với u

thần kinh ác tính, bệnh nhân được sử dụng liều 50 – 60 Gy có thời gian sống

trung bình lâu hơn sơ với các bệnh nhân sử dụng liều thấp hợp. Các nghiên

cứu này đã đưa ra liều xạ 60 Gy, 2 Gy/ngày, 5 ngày/tuần và trong 6 tuần liên

tiếp và đây cũng được xem như là liều điều trị chuẩn đối với u thần kinh

đệm độ cao. Không có dữ liệu so sánh liều tối ưu và lịch trình xạ trị đối với

u thần kinh đệm không biệt hóa so với u nguyên bào thần kinh đệm. Tuy

nhiên, nhiều bác sĩ ung thư sử dụng liều 59,4 Gy với 1,8 Gy/fraction đối với

u thần kinh đệm độ III và 60 Gy với 2 Gy/fraction đối với u thần kinh đệm

độ IV với hy vọng giảm 10% liều cho mỗi phân đoạn (fraction) sẽ giảm độc

tính muộn lên nhu mô não lành và kéo dài thời gian sống sót. Sử dụng liều

lên thang trên 60 Gy xạ trị thông thường, xạ trị áp sát, xạ trị lập thể ở bệnh

nhân u thần kinh đệm độ cao là khả thi, có tính dung nạp tốt, độc tính thấp

tuy nhiên hiệu quả của nó vẫn chưa rõ ràng [79].

1.5.2.3. Phương pháp lập kế hoạch và phân phối liều xạ trị

Trước đây, xạ trị toàn não (Whole brain radiotherapy - WBRT) được

sử dụng trong điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao mới phát hiện, nhưng

có nhiều biến chứng lâu dài tiềm ẩn của WBRT, bao gồm rối loạn nội tiết,

nhiễm độc thần kinh và bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển [80]. Do đó xạ trị

khu trú được nghiên cứu và áp dụng để hạn chế các biến chứng trên. Xạ trị

theo hình dạng khối u (Conformal radiation therapy) hay xạ trị khu trú, bao

gồm tất cả các phương pháp xạ trị hướng tới khối u và hạn chế tới đa ảnh

hưởng tới mô lành [81]. Trong đó, xạ trị 3 bình diện (3D-CRT: three

dimentional conformal radiation therapy) và xạ trị điều biến liều (IMRT:

intensity-modulated RT) là hai phương pháp thông thường nhất để lập kế

hoạch và phân phối liều xạ khu trú đối với u thần kinh đệm độ cao; trong khi

xạ trị 3 bình diện vẫn là phương pháp tiêu chuẩn cho phần lớn các loại u

thần kinh đệm bậc cao thì xạ trị điều biến liều ngày càng được sử dụng cho

một số trường hợp khó khăn về vị trú khối u, thể tích khối u [82].

* Xạ trị 3 bình diện (3D)

Xạ trị 3D là sử dụng 3 bình diện lập kế hoạch xạ trị cho phép giảm

đáng kể liều xạ lên mô lành so với phương pháp xạ trị 2D [83]. Xạ trị 3D là

phương pháp lập kế hoạch xạ dựa vào hình ảnh chụp cắt lớp vi tính với phần

mềm tính liều chuyên dụng. Sự kết hợp hình ảnh CT với hình ảnh cộng

hưởng từ rất hữu ích trong việc xác định thể tích chiếu xạ. Mức năng lượng

6 - 8 MV (megavol) thường được sử dụng nhất, với 3 - 4 hoặc nhiều các góc

chiếu. Bác sĩ ung thư sẽ vẽ xác định thể tích chiếu xạ, các kỹ sư vật lý sẽ

tính toán theo các đường đồng liều để xác định liều chiếu tối ưu. Xem xét kế

hoạch xạ bao gồm: mức năng lượng chùm tia, kích thước và hình dạng

trường chiếu, bộ điều chỉnh chùm tia, mật độ mô chiếu, khả năng chịu mức

xạ của tổ chức cơ quan lành xung quanh. Hiện chưa có báo cáo nào đưa ra

kết luận về mặt lợi ích về tăng thời gian tới khi bệnh tiến triển hoặc thời gian

sống thêm toàn bộ, mặc dù phương pháp này đáp ứng được yêu cầu hạn chế

liều xạ trị vào các mô lành xung quanh.

So với các phương pháp xạ trị truyền thống sử dụng mức năng lượng

không đổi, sự vượt trội của phương pháp xạ trị 3D là cho phép đưa ra kế

hoạch điều trị chi tiết hơn thông qua định dạng chính xác khối u, trường

chiếu cũng nhỏ hơn và do đó ít ảnh hưởng tới mô lành hơn.

Hình 1.10. Lập kế hoạch điều trị bằng phương pháp 3D [81].

* Xạ trị điều biến liều (Intensity modulated RT: IMRT)

Xạ trị điều biến liều (IMRT): Kỹ thuật xạ trị chính xác cao bằng máy

gia tốc tuyến tính do máy tính điều khiển để cung cấp liều bức xạ chính xác

cho khối u ác tính hoặc các khu vực cụ thể bên trong khối u. Hơn nữa IMRT

sử dụng nhiều chùm tia để cung cấp liều cao cho mô đích với liều giảm

nhanh ở ngoài mô đích, do đó giảm thiểu liều nhận được từ các mô bình

thường lân cận [84], [85], [86].

Hình 1.11. Lập kế hoạch điều trị bằng IRMT [81].

Tất cả mô lành đều có ngưỡng tổn thương đối với liều chiếu xạ. Trong

khi kĩ thuật 3D khi muốn tăng liều chiếu xạ vào khối u thì bắt buộc phải tăng

liều chiếu xạ vào mô lành. Do đó kĩ thuật 3D và trước đó đều gặp phải

nhược điểm bởi ngưỡng giới hạn của các mô lành. Đặc biệt với các khối u tế

bào thần kinh đệm bậc cao thường phát triển to, xâm lấn xung quanh, ảnh

hưởng tới thị giác, chức năng vận động, cảm giác, kỹ thuật 3D khó có thể

tăng liều vào khối u mà không ảnh hưởng tới các vùng não quan trọng kia.

IMRT cho phép liều bức xạ chính xác và phù hợp hơn so với kỹ thuật

xạ trị 2D, 3D và 3D-CRT. IMRT có thể thay đổi cường độ tia chiếu phù hợp

với các khu vực khác nhau của khối u, giúp tối ưu hóa liều xạ trị vào khôi u

trong khi hạn chế những tổn thương liên quan tới mô lành cũng như các tác

dụng phụ khác. IMRT hiện nay là phương pháp điều trị tiêu chuẩn và là

không thể thiếu trong điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao. Tổng liều

thông thường được phân phối là 60 Gy, các liều nhỏ 1,8–2 Gy được sử dụng

bổ sung sau liều ban đầu [85]. Thông qua liều điều trị này, thời gian sống

của bệnh nhân được tăng lên; liều cao hơn không đem lại lợi ích và thậm chí

có thể dẫn tới tăng tác dụng phụ của điều trị.

Hình 1.12. Xác định mục tiêu MRT cho một bệnh nhân bị ung thư biểu mô

vòm họng T2N1[87]

Ngoài ra, xạ trị điều biến thể tích cung tròn (Volumetric modulated arc

therapy - VMAT) là một sự phát triển mới của IMRT, kỹ thuật này cho phép

phân phát liều xạ có độ phù hợp cao hơn, khoảng thời gian điều trị ngắn hơn

và lượng bức xạ phát ra ít hơn so với kỹ thuật IMRT [88], [89]. Trong quá

trình xạ trị VMAT, máy gia tốc tuyến tính vừa có thể thay đổi suất liều, thay

đổi vị trí các lá MLC đồng thời Gantry vừa quay xung quanh bệnh nhân. Do

vậy, phương pháp có khả năng phân phối liều theo hình thức “chạm trổ 3D”

vô cùng chính xác với góc quay 360 độ của giàn phân liều trong điều trị đơn

hoặc đa cung. Kỹ thuật xạ trị điều biến thể tích cung tròn có khả năng cung

cấp liều xạ trị cho toàn bộ não với việc bảo tồn vùng hồi hải mã, đồng thời

tích hợp liều xạ trị vào thẳng nhân di căn để đạt được liều xạ tương đương

xạ phẫu cho các ca ung thư đầu cổ. Phương pháp này phát triển trên thế giới

từ lâu, tuy nhiên tại Việt Nam mới chỉ áp dụng vài năm trở lại đây và chưa

phổ biến do giá thành còn cao.

Trong lập kế hoạch thực hiện IMRT, mỗi trường chiếu được phân chia

thành nhiều trường chiếu khác nhỏ hơn để xạ trị. Việc biến đổi cường độ

bức xạ trong mỗi chùm tia có thể được thực hiện bằng nhiều cách tùy vào

mỗi hệ thống của máy gia tốc. Do đó việc kiểm soát sự chính xác của quá

trình thực hiện IMRT là rất quan trọng. Tuy nhiên phương pháp IMRT cũng

tồn tại những khó khăn nhất định như tăng tán xạ ra các mô xung quanh [81]

và sự phức tạp của kế hoạch điều trị đòi hỏi yêu cầu phần cứng máy gia tốc

tuyến tính, trình độ của kỹ sư vật lý xây dựng, kiểm tra và thực hiện kế

hoạch. Bên cạnh phương pháp IMRT, để cải thiện khả năng kiểm soát điều

trị tại chỗ và hạn chế độc tính đối với mô lành, các kỹ thuật khác đã được

nghiên cứu bao gồm liệu pháp điều trị bằng iod phóng xạ (iod-125), xạ phẫu

lập thể và phân đoạn; tuy nhiên, những phương pháp này không đem lại lợi

ích đáng kể về thời gian sống cho bệnh nhân.

1.5.3. Hóa trị

Trong lịch sử, phương pháp sử dụng hóa chất đã được nghiên cứu từ

lâu nhưng còn nhiều hạn chế do phần lớn các thuốc không thể đi qua hàng

rào máu não. Trong đó, các phác đồ procarbazine lomustine (CCNU), (PCV)

vincristine là đã được chứng minh chưa thực sự có hiệu quả cải thiện thời

gian sống thêm so với xạ trị đơn thuần [10], [90]. Tương tự với các thuốc

khác như tirapazamine, topotecan, paclitaxel, interferon-β, thalidomide

không ghi nhận khi được sử dụng hóa trị liệu hỗ trợ u sao bào độ cao. Do đó,

trước thế kỉ 21, xạ trị đơn thuần vẫn được coi như phương pháp điều trị tiêu

chuẩn cho u tế bào thần kinh đệm bậc cao.

Quan điểm điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao có thay đổi lớn từ

năm 2005, khi kết quả nhiều nghiên cứu cho thấy việc kết hợp xạ trị với

Temozolomide góp phần kéo dài đáng kể thời gian sống của bệnh nhân [12].

Cụ thể là, kết quả nghiên cứu này cho thấy nhóm bệnh nhân được điều trị

bằng xạ trị đơn độc có thời gian sống trung bình là 12,1 tháng, trong khi

nhóm bệnh nhân được điều trị kết hợp xạ trị và temozolomide có thời gian

sống trung bình là 14,6 tháng. Hơn nữa, nhóm điều trị bằng temozolomide

có tỷ lệ sống kéo dài cao hơn so với nhóm chỉ xạ trị, tỷ lệ này lần lượt là

27,2% so với 10,9% sau hai năm và 9,8% so với 1,9% sau 5 năm [62].

Hóa trị có thể được thực hiện vào các thời điểm khác nhau so với các

phương pháp điều trị khác. Điều trị bổ trợ thường được áp dụng sau phẫu

thuật có hoặc không kết hợp xạ trị nhằm tiêu diệt các tế bào ung thư còn sót

lại. Điều trị tân bổ trợ được áp dụng trước các phương thức khác nhằm làm

giảm kích thước của khối u hoặc tính chất xâm lấn của khối u. Hóa trị cũng

có thể được thực hiện đồng thời với các liệu pháp khác như xạ trị. Ngoài ra,

hóa trị thường được sử dụng vào thời điểm bệnh tái phát. Nhìn chung các tác

nhân hóa trị liệu được phân loại thành tác nhân gây độc tế bào (cytotoxic) và

tác nhân ức chế tế bào (cytotostatic). Trong đó tác nhân gây độc tế bào toàn

thân là thuốc được sử dụng đầu tay, sau đó tới thuốc ức chế tế bào.

Temozolomide (TMZ) là một dẫn xuất của imidazotetrazine và đã trở

thành một trong những chất hóa trị liệu được sử dụng phổ biến nhất cho u tế

bào thần kinh đệm bậc cao. Temozolomide là chất được chuyển hóa nhanh

chóng trong cơ thể thành một hoạt chất methyl hóa DNA. Thuốc được hấp

thu tốt qua đường uống và nó dễ dàng vượt qua hàng rào máu não. Tác dụng

phụ chính bao gồm nhức đầu, mệt mỏi, buồn nôn và suy tủy. Tuy nhiên,

temozolomide được dung nạp tương đối tốt so với các thuốc gây độc tế bào

thông thường khác được sử dụng để điều trị u nguyên bào thần kinh đệm

như procarbazin. Trong một thử nghiệm lâm sàng phase 2, người ta tiến

hành điều trị Temozolomide trên các bệnh nhân u thần kinh đệm tái phát

không đáp ứng với phác đồ PCV và nhận thấy có sự cải thiện tỉ lệ sống thêm

không tiến triển là 44% và sau 6 tháng tỉ lệ sống thêm toàn bộ là 60% ở

nhóm bệnh nhân được điều trị bằng TMZ [91]. Chính những con số này đã

thúc đẩy FDA chấp thuật cho Temozolomide được điều trị cho u sao bào độ

cao.

* Nguồn: Newlands E. S. (1997) [92]

Hình 1.13. Cấu trúc hóa học của Temozolomide

Hoạt tính kháng u đã được chứng minh trong một số thử nghiệm pha II.

Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh temozolomide và procarbazine ở

bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm lần đầu tái phát, tỷ lệ sống sót sau 6

tháng không tiến triển là 21% đối với bệnh nhân dùng temozolomide và 8%

đối với những bệnh nhân dùng procarbazine. Nhìn chung, tỷ lệ sống 6 tháng

lần lượt là 60% và 44% đối với bệnh nhân dùng temozolomide và

procarbazine. Bệnh nhân dùng temozolomide đã cải thiện chất lượng cuộc

sống đáng kể so với bệnh nhân dùng procarbazine [91].

Phác đồ điều trị bổ trợ kinh diển là 150–200 mg/m2/ngày, uống trong 5

ngày, sau đó là 23 ngày nghỉ [12]. Chu kỳ 28 ngày có thể được lặp lại 12

lần. Không giống như BCNU và CCNU (lomustine), temozolomide có thể

được sử dụng lại ở những bệnh nhân đã được sử dụng temozolomide miễn là

chưa có hiện tượng tái phát. Qua đó, temozolomide được dùng hàng ngày theo đường uống liều tương đối thấp (75 mg/m2) trong suốt quá trình xạ trị.

Sau đó, temozolomide được sử dụng như phương pháp bổ trợ nêu trên. Cách

tiếp cận này được cho là an toàn và có liên quan đến tăng thời gian sống

(trung bình 16 tháng) trong thử nghiệm pha II [93].

Đối với u nguyên bào thần kinh đệm (độ IV), hóa trị Telomozomide kết

hợp đồng thời trong quá trình xạ trị và điều trị tiếp theo sau đó được chứng

minh cải thiện thời gian sống sót trung bình tại các thời điểm 2 và 5 năm và là

điều trị tiêu chuẩn cho bệnh nhân cao tuổi. Telomozomde được sử dụng hàng

ngày cùng với xạ trị, sau khi kết thúc xạ điều trị bổ trợ tiếp tục 6 chu kỳ, mỗi

chu kỳ 4 tuần và 5 ngày sử dụng telomozomide liên tục. Đối với u nguyên bào

thần kinh đệm, tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT còn ít nghiên cứu

và chưa có chứng minh rõ ràng về tính đáp ứng cũng như lợi ích điều trị. Mặc

dù vậy khi chưa có lựa chọn tối ưu khác thì hóa xạ đồng thời với

telomozomide sau đó duy trì telomozomide vẫn được xem như là điều trị

chuẩn [58], [94].

Hiệu quả điều trị của Temozolomide cũng được báo cáo thông qua hàng

loạt các thử nghiệm lâm sàng khác [95], [96]. Theo báo cáo của cơ quan dịch

tế Hoa Kỳ (SEER), trong khoảng thời gian từ 2003-2005, tức trước “thời đại”

Temozolomid, thời gian sống thêm của bệnh nhân u sao bào độ cao được xạ

trị đơn thuần sau phẫu thuật là 12 tháng. Trong khí từ năm 2005-2008, khi có

sự thay đổi về quan điểm điều trị kết hợp Temozoloid với xạ trị, thời gian

sống của bệnh nhân u sao bào độ cao đã tăng thành 14,2 tháng [97].

Mặc dù là loại thuốc số một trong điều trị hóa chất u tế báo thần kinh

đệm bậc cao tuy nhiên hiện tượng kháng thuốc vẫn xảy ra đối với các trường

hợp điều trị thuốc này trong thời gian dài. Do đó, nhiều nhà nghiên cứu đã

được tiến hành thông qua sử dụng các phương pháp khác nhau để phối hợp

với Temozoloid nhằm tăng hiệu quả điều trị. Nghiên cứu của Chen (2015) và

Khan (2016) sản xuất Temozolomide dưới dạng các hạt nano lipid nhằm đưa

thuốc tới khối u hiệu quả hơn [98], [99]. Nghiên cứu của Iorio và cộng sự

(2017) đã đưa ra ý tưởng sử dụng morphine để cải thiện hoạt tính của

Temozolomide [100]. Hsu và cộng sự (2018) ứng dụng cảm ứng dược lý của

autophagy bằng rapamycin và cloroquine vào Temozolomide qua đó thúc đẩy

quá trình chết tự nhiên và ức chế quá trình nhân lên của tế bào ung thư [101].

Gerstner và cộng sự (2019) phối hợp Bevacizumab với Temozolomide và cho

thấy giảm nguy cơ kháng thuốc, qua đó khuyến cáo sử dụng phối hợp 2 loại

thuốc này [102]. Có thể thấy những thử nghiệm trên đều đem lại các kết quả

rất tích cực, tuy nhiên vẫn còn là những nghiên cứu bước đầu và cần nhiều

hơn thời gian để đưa ra một chiến lược điều trị cụ thể.

Tóm lại, điều trị u não tế bào thần kinh đệm bậc cao là sự phối hợp nhiều

phương pháp (đa mô thức) gồm phẫu thuật, xạ trị, hóa trị. Trong đó, phẫu

thuật lấy u là phương pháp quan trọng nhất, với mục đích giải phóng chèn ép,

loại bỏ tối đa khối u, cải thiện triệu chứng, khẳng định chẩn đoán giải phẫu

bệnh, làm hóa mô miễn dịch xác định các dấu ấn sinh học. Xạ trị và hóa trị là

hai phương pháp điều trị phối hợp, nhằm tiêu diệt những tế bào u còn lại và

hạn chế sự tái phát của u.

CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện trên 52 bệnh nhân được chẩn đoán xác định

u tế bào thần kinh đệm bậc cao được phẫu thuật, chẩn đoán mô bệnh học, làm

xét nghiệm giải trình tự gen để xác định đột biến (IDH, TP53, methyl hóa

promoter gen MGMT) và được điều trị hóa xạ trị sau phẫu thuật tại bệnh viện

K trong thời gian nghiên cứu từ 01/2019 đến 12/2020.

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là u tế bào thần kinh đệm bậc cao

qua kết quả giải phẫu bệnh, có thăm khám và ghi nhận đầy đủ về triệu chứng

lâm sàng, phim cộng hưởng từ có bơm thuốc đối quang từ, mô bệnh học, giải

trình tự gen xác định các đột biến.

- Được phẫu thuật lấy u và điều trị hóa xạ trị kết hợp.

- Không mắc các bệnh lý cấp tính, mạn tính đe dọa tính mạng.

- Có đầy đủ hồ sơ bệnh án: bệnh án được lựa chọn phải có đầy đủ chẩn

đoán lâm sàng và chụp cộng hưởng từ, kết quả mô bệnh học, xét nghiệm đột

biến gen. Các bệnh án phải ghi chép đầy đủ các phương pháp điều trị đã được

tiến hành. Chọn các bệnh án phù hợp với các tiêu chuẩn đặt ra theo mẫu bệnh

án nghiên cứu. Các bệnh án phải có địa chỉ rõ ràng đế liên hệ khám lại sau

điều trị.

- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu.

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân có u tế bào thần kinh đệm bậc cao nhưng không đồng ý mổ,

bệnh nhân không điều trị hóa xạ trị.

- Bệnh nhân có tình trạng nặng, không đánh giá được các triệu chứng

lâm sàng hay có các bệnh kết hợp nặng kèm theo.

- Bệnh nhân không có kết quả mô bệnh học.

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu.

- Bệnh nhân bị thất lạc hồ sơ bệnh án, không đủ thông tin nghiên cứu.

2.2. Phương pháp nghiên cứu

* Phương pháp nghiên cứu:

Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp tiến cứu kết hợp với mô

tả lâm sàng, không đối chứng.

* Cỡ mẫu nghiên cứu:

Chọn mẫu thuận tiện, tiến hành lựa chọn toàn bộ bệnh nhân thỏa mãn

các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ trong suốt thời gian tiến hành

nghiên cứu. Qua thời gian nghiên cứu, chúng tôi đã tiến hành thu tuyển được

52 bệnh nhân vào nghiên cứu này.

Các BN và người nhà được lưu số điện thoại để liên lạc trong quá trình

tiến hành nghiên cứu.

* Thời gian và địa điểm nghiên cứu:

Việc thu thập số liệu được thực hiện tại Khoa Ngoại thần kinh, Bệnh

viện K trung ương, cơ sở Tân Triều.

Thời gian lựa chọn đối tượng nghiên cứu: chọn những bệnh án nghiên

cứu của đối tượng thỏa mãn các tiêu chí lựa chọn và tiêu chí loại trừ đưa vào

nghiên cứu từ 01/2019 đến 12/2020.

* Các bước tiến hành nghiên cứu:

- Tiến hành lập bệnh án nghiên cứu thống nhất trên toàn bộ đối tượng

nghiên cứu. Các bệnh án đều có ghi đầy đủ đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng,

kết quả điều trị. Tiến hành thu thập số liệu theo mẫu bệnh án đã lập với tất cả

các bệnh nhân thỏa mãn với tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu và tiêu

chuẩn loại trừ.

- Đối với những bệnh nhân được lựa chọn vào nghiên cứu đều được

thăm khám lâm sàng, làm xét nghiệm cận lâm sàng, phẫu thuật, điều trị hóa

xạ trị sau phẫu thuật. Sau đó bệnh nhân được khám lại sau mổ 1 tháng, 6

tháng, tại thời điểm này cũng là lúc khi bệnh nhân nhận đủ phác đồ hóa xạ trị

đồng thời và đang ở giai đoạn điều trị hóa trị bổ trợ.

- Tiếp tục theo dõi bệnh nhân để đánh giá thời gian sống thêm không

tiến triển và thời gian sống thêm toàn bộ đến 18 tháng sau phẫu thuật. Những

bệnh nhân không đến khám trực tiếp được sẽ theo dõi qua thư hoặc điện thoại.

- Dựa vào các số liệu thu thập được, đưa ra các nhận xét về đặc điểm

lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị của các bệnh nhân nghiên cứu.

- Những đặc điểm nghiên cứu ở nhóm bệnh nhân:

+ Phân tích đánh giá bệnh nhân trước phẫu thuật, sau phẫu thuật, kết

quả điều trị sau phẫu thuật, kết quả gần 1 tháng sau phẫu thuật và tại thời

điểm sau phẫu thuật 6 tháng. Theo dõi thời gian sống của bệnh nhân tới 18

tháng sau phẫu thuật.

+ Dựa vào thống kê các triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng

chẩn đoán, kết quả phẫu thuật, kết quả điều trị và kết quả theo dõi sau phẫu

thuật. Đánh giá mối liên quan giữa đột biến gen (IDH, TP53, methyl hóa

promoter gen MGMT) ở bệnh nhân nghiên cứu với kết quả điều trị, đáp ứng

với điều trị và thời gian sống thêm của bệnh nhân.

2.3. Nội dung và các biến số nghiên cứu

Những bệnh nhân có đủ các tiêu chuẩn sẽ được chọn vào nghiên cứu

bệnh nhân được làm bệnh án theo mẫu thống nhất. Thu thập số liệu theo mẫu

bệnh án nghiên cứu in sẵn.

2.3.1. Đặc điểm lâm sàng và một số chỉ số cận lâm sàng trước điều trị

2.3.1.1. Đặc điểm chung về đối tượng nghiên cứu

- Đặc điểm về tuổi: Xác định tuổi trung bình, tuổi lớn nhất, nhỏ nhất,

phân chia các nhóm tuổi <18 tuổi, 18-39 tuổi, 40-49 tuổi, 50-59 tuổi, 60-69

tuổi, ≥ 70 tuổi. Trong các nhóm tuổi này đối với nhóm tuổi sau 40 tuổi, chúng

tôi tiến hành khảo sát với từng khoảng cách giữa các nhóm tuổi nhỏ hơn.

- Đặc điểm về giới tính: tỉ lệ nam, nữ

- Tiền sử sức khỏe, tiền sử bệnh kèm theo: tăng huyết áp, bệnh lý tim

mạch, bệnh lý phổi, đái tháo đường, bệnh thận, bệnh nội tiết.

2.3.1.2. Triệu chứng lâm sàng

- Lý do vào viện: đau đầu, liệt nửa người hoặc một chi, rối loạn thăng

bằng, động kinh...

- Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện (tháng): <3

tháng, 3-6 tháng, >6 đến 9 tháng, >9-12 tháng và >12 tháng.

- Triệu chứng lâm sàng tại thời điểm nhập viện: đau đầu, chóng mặt, rối

loạn trí nhớ, liệt nửa người, động kinh, liệt dây thần kinh sọ não, buồn nôn và

nôn, giảm thị lực, rối loạn ngôn ngữ, rối loạn tiểu tiện, hôn mê.

- Đánh giá chức năng và lâm sàng của bệnh nhân trước mổ theo thang

điểm Karnofsky:

Bảng 2.1. Đánh giá chức năng và lâm sàng theo Karnofsky

Điểm Nhóm Tình trạng bệnh nhân Karnofsky

100 Bình thường, không có dấu hiệu bệnh lý I

Triệu chứng bệnh lý kín đáo, mọi hoạt động, làm I 90 việc, sinh hoạt bình thường

Xuất hiện vài triệu chứng nhưng vẫn cố gắng làm I 80 được việc

Không làm được việc nhưng còn khả năng độc lập II 70 chăm sóc bản thân

II 60 Tự lo cho bản thân trong một số nhu cầu

III 50 Cần giúp đỡ trong mọi hoạt động

III 40 Tàn phế

IV 30 Tàn phế nghiêm trọng

20 IV Bệnh nặng, cần hồi sức tích cực

* Nguồn: Oken M. M. (1982) [103]

10 IV Hấp hối

Đánh giá theo nhóm điểm Karrnofski nhóm I, II, III, IV và đánh giá

điểm Karnofsky trung bình.

2.3.1.3. Đặc điểm một số chỉ số cận lâm sàng

* Hình ảnh chụp cộng hưởng từ:

Máy chụp cộng hưởng từ 1,5 Tesla của hãng Hitachi (Nhật Bản) và

máy CHT GI (Mỹ). Thuốc đối quang từ tiêm tĩnh mạch Dotarem (gadoterate

meglumine) 0,5 mmol/ml, của hãng Guerbet Pháp. Máy tiêm thuốc đối quang

từ tự động Spectris Solaris, Medrad Hoa Kỳ. Chụp theo mặt phẳng đứng

ngang, mặt phẳng đứng dọc bề dày 5 mm hoặc 10 mm, tạo hình ảnh axial,

sagital, coronal, dùng các xung T1W, T2W, FLAIR, và T1W tiêm thuốc đối

quang từ, thu thập dữ liệu:

- Vị trí khối u: xác định vị trí khối u ở vùng nào của não bao gồm thùy

trán, thùy thái dương, thùy đỉnh, thùy chẩm, hai bên trên lều, đa ổ, hố sọ sau,

đồi thị, thân não, hỗn hợp.

- Vị trí bán cầu: bên trái, bên phải, hai bán cầu.

A B

* Nguồn: A: BN Đỗ Quang T. 69 tuổi, mã điều trị: 193129036;

B: BN Vũ Thị H. 50 tuổi, mã điều trị: 203164659.

Hình 2.1. A: Khối u vùng trán trái; B: Khối u vùng thái dương phải

- Ranh giới khối u: ranh giới rõ hay ranh giới không rõ

- Đường kính khối u: Kích thước khối u: đo kích thước u theo đường

kính dài nhất của khối u theo ba chiều: chiều ngang trên ảnh axial, chiều trên

dưới và chiều trước sau trên ảnh sagittal. Đường kính khối u trung bình,

đường kính theo nhóm < 3cm, 3-5cm, > 5cm [104].

Hình 2.2. Hình ảnh u não trán trái trên CHT * Nguồn: BN Hoàng Thị H. 46 tuổi, mã điều trị: 193018036

- Tín hiệu trên phim: tín hiệu đồng nhất, hay không đồng nhất.

- Cấu trúc khối u: đặc hay hỗn hợp

- Đặc điểm chèn ép não thất: có hay không chèn ép não thất

- Đặc điểm về vôi hóa, chảy máu: có hay không có vôi hóa, chảy máu

- Hình ảnh cộng hưởng từ sau khi tiêm thuốc đối quang từ: có bắt cản

quang hay không bắt cản quang.

- Mức độ đè đẩy đường giữa: dựa trên một số kết quả nghiên cứu về

mức độ đè đẩy đường giữa trong nghiên cứu này, chúng tôi phân chia thành

các mức độ như sau: không đè đẩy, đường giữa lệch < 5mm; lệch từ 5 –

10mm, lệch >10mm [105], [106], [107].

* Nguồn: BN Hoàng Thị H. 46 tuổi, mã điều trị: 193018036

Hình 2.3. Di lệch đường giữa trên CHT

* Kết quả mô bệnh học

Kết quả giải phẫu bệnh sau phẫu thuật giúp chẩn đoán xác định độ mô

học của khối u. Trong nghiên cứu này, chỉ chọn những bệnh nhân có kết quả

giải phẫu bệnh là u tế bào thần kinh đệm bậc cao (bậc III, IV – theo phân loại

của WHO năm 2016).

Lấy bệnh phẩm làm xét nghiệm: tổ chức u được lấy từ phần trung tâm u

nhằm tăng tính chính xác của kết quả mô bệnh học, với những khối u có hoại

tử trung tâm thì lấy tổ chức u ở vùng không hoại tử. Thu thập kết quả mô

bệnh học sau mổ.

Đại thể: bệnh phẩm sau khi mổ được gửi tới Khoa Giải phẫu bệnh kèm

nhận xét về đại thể khối u.

Vi thể: bệnh phẩm được cố định, đúc khối nến cắt mỏng 3-5 µm,

nhuộm HE (Hematoxyline - Eosine), soi dưới kính hiển vi quang học (Theo

quy trình làm tiêu bản mô bệnh học của Khoa Giải phẫu bệnh).

Nguồn: Ideguchi M. (2015) [108]

Hình 2.4. Hình ảnh vi thể của GBM sau khi nhuộm HE

* Kết quả xét nghiệm đột biến gen

- Xác định đột biến gen IDH và TP53 bằng kỹ thuật giải trình tự gen

bằng máy giải trình tự tự động ABI 3500 Genetic Analyzer.

+ Quy trình tóm tắt tiến hành xác định đột biến gen IDH và TP53:

Kỹ thuật PCR được sử dụng để khuếch đại các exon trên gen, từ đó xác

định các đột biến điểm trên các exon của gen IDH và TP53. Các cặp mồi

được thiết kế riêng biệt cho mỗi exon của gen cần khuếch đại, đảm bảo các

cặp mồi là đặc hiệu.

Bước 1: Sử dụng các DNA được tách chiết từ các mẫu mô đủ tiêu

chuẩn để làm khuôn mẫu cho phản ứng PCR.

Bước 2: Tiến hành phản ứng PCR với chu trình nhiệt đã được chuẩn

hóa trước.

Bước 3: Sản phẩm DNA được khuếch đại sau chạy PCR được kiểm tra

bằng điện di.

Bước 4: Sản phẩm DNA được khuếch đại được giải trình gen bằng

phương pháp giải trình tự trực tiếp để xác định trình tự các nucleotid trên từng

exon của gen.

Bước 5: Đọc kết quả đối chiếu với gen mẫu Genbank, từ đó xác định

các điểm đột biến.

- Xác định tình trạng methyl hóa MGMT được tiến hành theo phương

pháp MSP của tác giả Esteller M. và cộng sự [109].

+ Quy trình tóm tắt tiến hành xác định tình trạng methyl hóa promoter

gen MGMT

Bước 1: Tách DNA mẫu mô:

Sử dụng các mẫu mô của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được

lưu trữ tại Khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện K trung ương (trước đó đã được cố

định bằng formol và vùi nến).

Cắt lam, nhuộm Hematoxylin và Eosin các mảnh cắt mô.

Bác sĩ giải phẫu bệnh đọc xác định chẩn đoán, khoanh vùng tế bào ung

thư.

Cạo các vùng tế bào ung thư trên lam.

Ly trích DNA từ các tế bào ung thư sử dụng bộ hóa chất PeliaPrep TM

FFPE gDNA Miniprep System (Hoa Kỳ) theo quy trình nhà sản xuất.

Định lượng nồng độ DNA bằng máy Nanodrop 2000 (Thermo

Scientitfic, Hoa Kỳ).

Bước 2: Xử lý Bisulphite

DNA ly trích từ các tế bào ung thư được xử lý Bisulfit bằng bộ kít

EpiJET Bisulfit Conversion (Thermo Scientitfic, Hoa Kỳ) và bộ kít

MethylEdgeTM Bisulfite Conversion (Promega, Hoa Kỳ).

Bước 3: Thực hiện phản ứng MSP sử dụng bộ kit TaKaRa TaqTM Hot

Start Polymerase (Takara, Nhật Bản).

Bước 4: Điện di trên thạch agarose và đọc kết quả

Sản phẩm PCR được phát hiện bằng điện di trên thạch agarose 3% có

nhuộm ethidium bromide và quan sát với hệ thống chụp ảnh điện di Geldoc-

ItTM (UVP, Hoa Kỳ).

Xác định có hay không có đột biến gen IDH, TP53 và tình trạng methyl

hóa MGMT ở từng bệnh nhân nghiên cứu.

* Nguồn: Zhang Y. (2018) [110]

Hình 2.5. Đột biến gen TP53 và tình trạng methy hóa MGMT

2.3.2. Tiến hành điều trị

Dựa vào lâm sàng, cộng hưởng từ, các bệnh nhân được chẩn đoán sơ bộ

là u tế bào thần kinh đệm bậc cao sẽ được tiến hành phẫu thuật.

2.3.2.1. Phẫu thuật lấy u

Tùy vị trí, tính chất và hướng xâm lấn của u, cũng như thói quen của

phẫu thuật viên mà lựa chọn đường mổ thích hợp cho từng bệnh nhân. Trước

mỗi trường hợp, cần nghiên cứu kỹ để lựa chọn đường mổ dựa trên vị trí, tính

chất của khối u. Trong nghiên cứu của chúng tôi, phần lớn bệnh nhân được

mổ bằng đường qua vỏ não. Xác định đường vào bằng chụp CHT và hệ thống

định vị thần kinh.

* Chuẩn bị bệnh nhân:

- Gây mê nội khí quản. Đặt trên khung cố định đầu (khung Mayfield)

và cao hơn tim.

- Tư thế bệnh nhân: nằm ngửa, nằm nghiêng, nằm sấp tùy thuộc vị trí u.

Tư thế cần đơn giản và thuận lợi sao cho trường mổ vùng tiếp cận với khối u

nằm ở vị trí cao nhất, thuận lợi cho thao tác của phẫu thuật viên. Tránh gập

hoặc xoắn vặn cổ, tránh đặt vị trí đầu thấp làm TALNS trong khi mổ.

Lưu ý đến tuần hoàn tĩnh mạch trở về: tĩnh mạch cảnh không bị chèn ép

tránh hiện tượng phù não trong mổ.

* Kế hoạch phẫu thuật:

Đối với những khối u thần kinh đệm bậc cao nằm ở vị trí sát vỏ não bán

cầu, ít chức năng quan trọng, ranh giới rõ, ít tăng sinh mạch máu… thì chiến

lược mổ cố gắng lấy u càng nhiều càng tốt. Những trường hợp u thâm nhiễm

vào các nhân xám trung ương (thể chai, bao trong, nhân bèo, đồi thị), các

xoang tĩnh mạch, các mạch máu lớn, vùng ngôn ngữ… việc phẫu thuật có

nguy cơ gây thiếu hụt thần kinh. Chiến lược mổ trong tình huống này là lấy

bỏ phần lớn hoặc một phần khối u nhằm giải quyết vấn đề tăng ALNS và

chẩn đoán mô bệnh học, phần còn lại của u được giải quyết bằng hóa xạ trị hỗ

trợ.

* Người thực hiện:

+ Kíp vô cảm: 01 Bác sỹ, KTV gây mê và người phục vụ.

+ Kíp mổ: 03 bác sỹ (01 phẫu thuật viên chính, 02 bác sỹ phụ).

* Phương tiện:

+ Kính vi phẫu Pentero 800, hệ thống định vị thần kinh Navigation

hãng Brain-Lab, hệ thống dao siêu âm Sonopet Stryker

+ Bộ dụng cụ: dao, khoan sọ, kéo, banh, phẫu tích có răng và không

răng, kìm mang kim, máy hút, dao điện, đốt điện lưỡng cực, bộ dụng cụ vi

phẫu…

+ Vật tư tiêu hao: 50 gạc các kích cỡ; 10 gói bông sọ; 5 sợi chỉ Safil

3/0; 3 sợi chỉ Safil 2/0; 3 sợi Dafilon 2/0; 1 dẫn lưu…

* Người bệnh: được cạo tóc, vệ sinh sạch sẽ.

* Hồ sơ bệnh án: đầy đủ phần hành chính, phần chuyên môn (đủ về

triệu chứng, diễn biến, tiền sử), các phương pháp điều trị đã thực hiện, các xét

nghiệm, giải thích rõ cho gia đình và viết cam kết mổ.

* Các bước tiến hành:

- Kiểm tra hồ sơ: đảm bảo đủ các đề mục

- Kiểm tra người bệnh: kiểm tra đúng tên tuổi, công tác chuẩn bị mổ

đầy đủ.

- Thực hiện kỹ thuật:

+ Mục tiêu chính: Lấy bỏ khối u não nhiều nhất có thể, gửi làm mô

bệnh học.

+ Thì 1: Bộc lộ khối u

Người bệnh gây mê nội khí quản, cố định đầu trên khung Mayer-field,

tư thế tùy thuộc vào vị trí khối u

Dựa vào hình ảnh trên phim chụp cộng hưởng từ để xác định vị trí u

não dưới hệ thống định vị thần kinh, từ đó xác lập đường rạch da và mở

xương sọ phù hợp với vị trí u.

Mở màng cứng là bước tiếp theo. Căn cứ vào định vị thần kinh để bộc

lộ, tiếp cận vào khối u, tránh các thương tổn mạch máu và não lành gây hậu

quả thiếu hụt thần kinh sau mổ.

+ Thì 2: Đánh giá khối u

Đánh giá vị trí khối u.

Đánh giá kích thước.

Đánh giá mật độ khối u.

Đánh giá ranh giới, mức độ thâm nhiễm.

+ Thì 3: Xử lý, vi phẫu thuật lấy u

Sau khi tiếp cận khối u rõ ràng, tiến hành vi phẫu thuật lấy u dưới hệ

thống kính vi phẫu và dao siêu âm.

Tiến hành lấy u từ trung tâm u ra tới vỏ, tổ chức não lành hoặc lấy u

theo chu vi khối u tùy thuộc vào vị trí khối u và tính chất chảy máu của khối

u. Với phần u nằm ở các vùng chức năng hoặc các mạch máu lớn khi phẫu

thuật có thể có tai biến hoặc thiếu hụt thần kinh trầm trọng sau phẫu thuật thì

để lại. Cầm máu trong và sau phẫu thuật bằng dao điện lưỡng cực, vật liệu

cầm máu như Spongel, Surgicel... Cầm máu kỹ, đóng kín màng cứng, sau lấy

u tùy bệnh nhân có phù não hay không mà đặt lại xương sọ hoặc gửi xương sọ

bảo quản.

+ Thì 4: Đóng vết mổ

Kiểm tra cầm máu kĩ bằng Bipolar

Đặt 2 dẫn lưu, 1 dẫn lưu ngoài màng cứng, dưới mảnh ghép xương sọ,

1 dẫn lưu dưới da, cả 2 hút kín có áp lực, rút dẫn lưu sau 24 - 48 giờ

Khâu tổ chức dưới da bởi các mối khâu rời bằng chỉ Safil 2/0

Khâu da bằng chỉ Dafilon 2/0

* Đánh giá mức độ lấy u (dựa vào nhận định của phẫu thuật viên trong mổ)

Đánh giá hiệu quả của lấy bỏ u não đã chia khả năng phẫu thuật thành 4

loại sau [111]:

Lấy bỏ toàn bộ u (TR: Total resection): được định nghĩa khi cắt bỏ

100% về mặt đại thể.

Lẩy bỏ gần toàn bộ u (GTR: Gross total resection): Là cắt bỏ dưới

100% thể tích u, và trên 90% thể tích u về mặt đại thể .

Lấy bỏ một phần u (STR: subtotal resection): khi cắt bỏ được một phần

u, dưới 90% thể tích u.

Sinh thiết u (biopsy) khi chỉ lấy 1 vài mẩu nhỏ của u để làm bệnh

phẩm, không làm nhỏ thể tích u.

Như vật, kết quả sau phẫu thuật lấy u bao gồm mổ lấy toàn bộ u, mổ

lấy gần hết u, chỉ sinh thiết.

Xác định thời gian phẫu thuật: < 120 phút, 120 - <240 phút, 240 - <

360 phút, 360 - 480 phút và > 480 phút, xác định thời gian phẫu thuật trung

bình.

* Trang thiết bị để mổ u não:

- Sử dụng kính vi phẫu trong mổ là bắt buộc vì u nằm ở rất sâu trong

hộp sọ, xung quanh có tổ chức não lành là những cấu trúc chức năng rất quan

trọng, đặc biệt tránh tổn thương vùng vỏ não chất trắng và các cấu trúc mạch

thần kinh xung quanh. Kính hiển vi phẫu thuật Pentero 800 với độ phóng đại

3-10 lần, đảm bảo cầm máu tỉ mỉ, ánh sáng lạnh không làm tổn thương nhu

mô não, khả năng làm việc ở mọi tư thế lấy u ở những vị trí sâu.

- Dao siêu âm (SONOPET Model: VST 2081): đảm bảo lấy u bằng

sóng siêu âm mà không làm tổn thương nhu mô não lành.

- Dao điện đơn cực và lưỡng cực: máy Valley lab Force FX Đức với

các mức độ đốt và cắt khác nhau.

- Phương tiện định vị thần kinh: hệ thống định vị dẫn đường trong khi

mổ (neuronavigation) bao gồm một đầu dò được đưa vào phẫu trường, dựa

vào xử lý hình ảnh CLVT, CHT mà thể hiện chính xác vị trí thương tổn cần

tìm trên màn hình vi tính. Từ hình ảnh thu được, phẫu thuật viên có thể lựa

chọn đường vào thích hợp, lấy khối u dễ dàng hơn.

A C

B Hình 2.6. A. Kính vi phẫu Pentero 800; B. Hệ thống định vị thần kinh; C: Dao siêu âm SONOPET. * Nguồn: Bệnh viện K – cơ sở Tân Triều

* Tai biến, biến chứng trong và sau mổ

- Tai biến trong mổ

Hai tai biến thường gặp nhất trong mổ là chảy máu và phù não. Chảy

máu thường do tổn thương mạch máu trong quá trình phẫu thuật, nhồi máu

vùng phân bố mạch máu gây phù não, tùy theo tai biến, mức độ và tình trạng

bệnh nhân mà có phương pháp xử lý tai biến trong mổ thích hợp.

- Biến chứng sau mổ

Ngay sau mổ, có thể gặp chảy máu (chảy máu não thất, máu tụ ngoài

màng cứng, máu tụ dưới màng cứng, máu tụ ổ mổ), phù não, giãn não thất,...

Xử trí: điều trị nội khoa chống phù não tích cực; phẫu thuật mở sọ giải ép khi

tri giác không cải thiện kết hợp điều trị chống phù não, trên hình ảnh chụp cắt

lớp vi tính có máu tụ sau mổ gây hiệu ứng choán chỗ.

Một số biến chứng khác có thể gặp sau mổ:

Rò dịch não-tủy: dẫn lưu thắt lưng và phối hợp kháng sinh tiêm tĩnh

mạch trong 5-7 ngày, rút dẫn lưu thắt lưng khi hết rò; nếu tình trạng rò vẫn

tồn tại, cần tiến hành phẫu thuật vá rò.

Viêm màng não: chọc dò thắt lưng lấy dịch não tuỷ cấy vi khuẩn và

kháng sinh đồ, điều trị theo kháng sinh đồ (nếu cấy vi khuẩn dương tính) hoặc

theo theo phát đồ điều trị viêm màng não.

Động kinh: điều trị cắt cơn bằng diazepam 10 mg tiêm tĩnh mạch, duy

trì bằng phenobarbital tiêm bắp hoặc thuốc chống động kinh đường uống.

Nhiễm khuẩn vết mổ: cấy bệnh phẩm từ vết mổ và điều trị theo kháng

sinh đồ.

2.3.2.2. Điều trị hóa xạ đồng thời sau phẫu thuật

* Xạ trị:

Kỹ thuật xạ trị: Sử dụng máy gia tốc tuyến tính với kỹ thuật xạ trị theo

không gian 3 chiều (3D conformal). Mức năng lượng: 6 MV

Chụp CLVT mô phỏng để lập kế hoạch điều trị với hệ thống CLVT mô

phỏng Vsim, LAP Dorado Laser.

Tư thế bệnh nhân: Bệnh nhân nằm ngửa, 2 tay xuôi dọc theo thân mình,

2 chân duỗi thẳng, đầu cổ được cố định bằng dụng cụ cố định chuyên biệt

bằng nhựa dẻo.

Xác định thể tích điều trị, thể tích cần che chắn, lập kế hoạch:

+ GTV (Gross Tumor Volume - Thể tích khối u thô): U + khuyết hổng

sau phẫu thuật + vùng phù não

+ CTV (Clinical Tumor Volume - Thể tích khối u lâm sàng): GTV + 2

cm (CTV có thể giảm thành 0.5 cm xung quanh các giới hạn tự nhiên của u

như xương sọ, não thất, liềm não...CTV có thể giảm xuống để tránh các cơ

quan quan trọng như thân não)

+ PTV (Planning Tumor Volume - Thể tích khối u lập kế họach):

CTV+0.3-0,5 cm.

Dùng chì để che chắn các vùng không cần tia nhằm đạt được đường

đồng liều thích hợp nhất (liều xạ trị vào u là tối đa và liều xạ trị vào mô lành

là tối thiểu). Lập kế hoạch với hệ thống XiO v4.80. Quản lý mạng xạ trị:

MOSAIQ® v 2.00. Hệ thống máy xạ trị gia tốc: Elekta Synergy Platform có

MLC. Hệ thống kiểm chuẩn QA, QA kế hoạch xạ trị bằng dụng cụ của IBA

DOSIMETRY: Thiết bị ghi nhận phân bố liều IBA Matrixx Evolution Phần

mềm xử lý iba OmniPro I'mRT version 1.7. Bộ phantom rắn RW3. Đánh giá

sai số hệ thống mỗi ngày bằng EPID, với phần mềm xử lý iViewGT v3.4.

Hình 2.7. A: Trường chiếu xạ trị;

* Nguồn: Bệnh viện K – cơ sở Tân Triều

B: Bản đồ đồng liều;

Liều xạ trị: Tổng liều 60Gy, phân liều 2Gy/ ngày, 5 ngày/tuần.

Thời gian: trong 6 tuần sau phẫu thuật.

* Hóa trị:

Điều trị bằng hóa chất Temozolomide, với liều tiêu chuẩn là 75mg/m2

da cơ thể, dùng thuốc trong các ngày xạ trị.

* Nguồn: Hình chụp tại bệnh viện K – cơ sở Tân Triều

Hình 2.8. Thuốc Temozolomide

2.3.2.3. Điều trị hóa trị bổ sung

Điều trị hóa trị bổ sung theo phác đồ của Stupp và cộng sự [12].

Điều trị bằng hóa chất Temozolomide, với liều bổ sung là 150-

200mg/m2 diện tích da trong 5 ngày.

Số chu kỳ: 6 chu kỳ hóa trị bổ sung, mỗi chu kì cách nhau 28 ngày.

2.3.3. Đánh giá kết quả điều trị

Chúng tôi tiến hành đánh giá kết quả sau phẫu thuật 1 tháng để đánh

giá kết quả gần sau phẫu thuật và 6 tháng sau mổ đây là thời điểm mà bệnh

nhân đã hoàn thành phác đồ điều trị phẫu thuật và hóa xạ trị đồng thời và

đang trong giai đoạn hóa trị bổ trợ, so sánh kết quả trước và sau điều trị.

* Triệu chứng lâm sàng sau phẫu thuật

Đánh giá các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân sau 1 tháng, 6 tháng,

bao gồm các triệu chứng: Đau đầu, buồn nôn hoặc nôn, nhìn mờ hoặc mất thị

lực, hội chứng tăng áp lực nội sọ, mất tập trung, run chân tay, rối loạn trí nhớ,

liệt nửa người, động kinh, rối loạn thăng bằng, hôn mê, rối loạn tri giác, rối

loạn ngôn ngữ

* Thay đổi chỉ số Karnofsky sau điều trị

Đánh giá thể trạng bệnh nhân trước và sau điều trị theo thang điểm

Karnofsky (Karnofsky Performence Status/KPS) theo 4 nhóm như trước phẫu

thuật.

Đánh giá thay đổi chỉ số Karnofsky sau điều trị đủ phác đồ hóa xạ trị và

so sánh với kết quả trước điều trị của bệnh nhân.

* Đánh giá đáp ứng khách quan sau điều trị

Bao gồm: Đánh giá sự thay đổi kích thước, tính chất khối u; xác định

các tỷ lệ đáp ứng theo phân loại RECIST và mối liên quan giữa đáp ứng điều

trị thuốc với một số yếu tố.

Thời điểm đánh giá: sau phẫu thuật 6 tháng

Phương pháp đánh giá: Thu thập các thông tin lâm sàng, cận lâm sàng

như trước điều trị. Các tổn thương đích được đo với cùng phương pháp đánh

giá và so sánh với trước điều trị.

Đánh giá đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng với tổn

thương đích theo phân loại RECIST [112].

Gồm 4 mức độ: đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, bệnh giữ

nguyên và bệnh tiến triển, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ.

Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECIST, chia làm 4 mức độ:

- Đáp ứng hoàn toàn: biến mất hoàn toàn các tổn thương đích.

- Đáp ứng một phần: giảm trên 30% tổng đường kính lớn nhất của các

tổn thương đích so với tổng đường kính lớn nhất các tổn thương ban đầu.

- Bệnh giữ nguyên: Không có đủ tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng một phần

và cũng không đủ tiêu chuẩn đánh giá bệnh tiến triển so với tổng đường kính

lớn nhất ở mức thấp nhất từ lúc bắt đầu điều trị.

- Bệnh tiến triển: Tăng ít nhất 20 % tổng đường kính lớn nhất của các

tổn thương đích so với tổng đường kính lớn nhất ở mức nhỏ nhất được ghi

nhận từ lúc bắt đầu điều trị

Một số quy ước khi đánh giá [112]:

• Tổn thương đo được: Là tổn thương có thể đo được chính xác ít nhất

một đường kính với đường kính lớn nhất ≥ 20 mm theo các phương pháp

thông thường hoặc ≥ 10 mm bằng chụp CLVT/MRI.

• Tổn thương không đo được: Là các tổn thương khác các tổn thương

nói trên gồm các tổn thương nhỏ (đường kính lớn nhất < 20 mm theo các

phương pháp thông thường hoặc < 10 mm bằng chụp CLVT/MRI).

• Tổn thương đích: Là tổn thương đo được trên lâm sàng hoặc trên chẩn

đoán hình ảnh, mỗi tổn thương có kích thước tối thiểu ≥20 mm bằng các

phương pháp thông thường hoặc trên 10 mm bằng chụp CLVT/ MRI, mỗi cơ

quan lấy tối đa là 5 tổn thương là tổn thương đích, tổng cộng 10 tổn thương

trên cơ thể và tất cả các cơ quan có tổn thương có đại diện, lấy tổng đường

kính của các tổn thương chọn làm tổn thương đích để làm cơ sở đánh giá đáp

ứng.

• Tổn thương không phải đích: Tất cả các tổn thương, vị trí bệnh còn lại

được coi là các tổn thương không phải đích. Các tổn thương này không cần đo

đạc nhưng ghi nhận có hoặc không trong suốt quá trình theo dõi.

• Chỉ số đánh giá đáp ứng bao gồm

Đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, bệnh ổn định, bệnh tiến triển.

* Đánh giá tỷ lệ kiểm soát bệnh (Disease control rate):

Tỷ lệ kiểm soát bệnh (Disease Control Rate): Được tính là tổng của đáp

ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần và bệnh giữ nguyên.

2.3.4. Theo dõi bệnh nhân sau điều trị

Sau khi hoàn thành phác đồ hóa xạ trị đồng thời, hóa trị bổ trợ chúng

tôi tiếp tục theo dõi bệnh nhân trong suốt thời gian sau đó đến thời điểm kết

thúc theo dõi bệnh nhân (18 tháng sau mổ). Đánh giá và theo dõi thông tin và

triệu chứng của bệnh nhân.

* Thông tin bệnh nhân sau điều trị: còn sống hay đã chết.

* Đánh giá thời gian sống thêm

Đánh giá thời gian sống thêm bao gồm: thời gian sống thêm bệnh

không tiến triển, sống thêm toàn bộ tính bằng tháng; liên quan thời gian sống

thêm với một số yếu tố.

Phương pháp đánh giá sống thêm

Đánh giá sống thêm theo phương pháp Kaplan-Meier, gồm sống thêm

không tiến triển, sống thêm toàn bộ.

Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sống thêm:

+ Phân tích đơn biến: Sử dụng test Log-rank khi so sánh đường cong

sống thêm giữa các nhóm.

+ Phân tích đa biến: Sử dụng mô hình hồi qui Cox với độ tin cậy 95%

- Sống thêm bệnh không tiến triển (PFS – Progression-free survival):

+ Cách tính: Là khoảng thời gian tính từ khi bắt đầu điều trị đến khi

bệnh tiến triển, khi đánh giá triệu chứng lâm sàng và đáp ứng khách quan.

+ Đối với BN tử vong mà không có bệnh tiến triển được xem như có

bệnh tiến triển tại thời điểm tử vong.

+ Xác định các giá trị trung bình, các xác suất sống thêm không tiến

triển tại thời điểm 6, 12, 18 tháng sau điều trị phẫu thuật.

+ Phân tích đơn biến và đa biến mối liên quan giữa sống thêm không

tiến triển với sự có hay không có đột biến gen IDH, TP53 và methyl hóa

promoter gen MGMT.

- Sống thêm toàn bộ (OS – Overall Survival)

+ Cách tính: Là khoảng thời gian tính từ ngày bắt đầu điều trị cho đến

thời điểm rút khỏi nghiên cứu: Ngày tử vong do bệnh, ngày mất theo dõi,

ngày khám bệnh cuối cùng còn sống, sau đó không còn thông tin khác hay

ngày tử vong do các nguyên nhân khác.

+ Xác định các giá trị trung bình, các xác suất sống thêm toàn bộ tại

thời điểm 6, 12, 18 tháng sau điều trị phẫu thuật.

+ Phân tích đơn biến và đa biến mối liên quan giữa sống thêm toàn bộ

với sự có hay không có đột biến gen IDH, TP53 và methyl hóa promoter gen

MGMT.

2.3.5. Một số biến số nghiên cứu khác

- Mối liên quan giữa tuổi, giới tính, kích thước, tính chất khối u và sự

có hay không đột biến gen IDH, TP53, sự methyl hóa promoter gen MGMT.

- Phân tích mối liên quan giữa đáp ứng khách quan theo phân độ

RECIST và sự có hay không đột biến gen IDH, TP53, sự methyl hóa

promoter gen MGMT.

- Phân tích hồi quy đa biến mối liên quan giữa tỷ lệ kiểm soát bệnh và

sự có hay không đột biến gen IDH, TP53, sự methyl hóa promoter gen

MGMT.

2.4. Xử lý số liệu

Số liệu sau khi thu thập được tổng hợp được nhập bằng phần mềm Excel

2016 và xử lý bằng phần mềm thống kê y học SPSS 22.0.

Sử dụng các thuật toán thống kê:

+ Mô tả: Trung bình, trung vị, độ lệch chuẩn, giá trị min, max.

+ So sánh các tỷ lệ: Sử dụng test χ2, các so sánh có ý nghĩa thống kê khi

p < 0,05. Trong trường hợp giá trị mong đợi nhỏ hơn 5 thì sử dụng test χ2 với

hiệu chỉnh Fisher.

+ So sánh các giá trị trung bình trước và sau điều trị bằng test t ghép cặp

với kiểm định Wilcoxon.

- Tính các giá trị sống thêm theo phương pháp Kaplan-Meier.

- Phân tích mối liên quan giữa các yếu tố đột biến gen với kết quả đáp

ứng điều trị: phân tích hồi quy logistic đa biến.

- Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sống thêm:

+ Phân tích đơn biến: Sử dụng test Log-rank khi so sánh đường cong

sống thêm giữa các nhóm có hay không có đột biến gen.

+ Phân tích đa biến: Sử dụng mô hình hồi qui Cox với độ tin cậy 95%, tỷ

suất nguy cơ HR.

2.5. Đạo đức trong nghiên cứu

- Lợi ích của nghiên cứu: Các biện pháp điều trị trong nghiên cứu đã

được áp dụng ở nhiều bệnh viện, trung tâm lớn trong nước và trên thế giới.

Nghiên cứu điều trị với phác đồ này với mục đích kiểm soát bệnh tốt, cải

thiện triệu chứng, nâng cao chất lượng sống và kéo dài thời gian sống thêm

cho bệnh nhân. Phác đồ điều trị những bệnh nhân trong nghiên cứu đã được

ban hành kèm theo Quyết định số 1514/QĐ-BYT ngày 01 tháng 04 năm 2020

của Bộ trưởng Bộ Y tế.

- Những bệnh nhân tham gia nghiên cứu đều được tư vấn đầy đủ và

đồng ý tham gia nghiên cứu.

- Các thông tin của bệnh nhân đều được giữa bí mật và chỉ nhằm phục

vụ cho bệnh nhân, cho nghiên cứu chứ không nhằm mục đích nào khác.

- Các bệnh nhân đều có quyền từ chối tham gia hoặc rút lui khỏi nghiên

cứu tại bất kỳ thời điểm nào thấy cần thiết.

- Các biện pháp điều trị, theo dõi, đánh giá trong nghiên cứu phù hợp

với các khuyến cáo, đồng thuận đã được chấp nhận trong lâm sàng.

2.6. Sơ đồ nghiên cứu

Bệnh nhân được khám lâm sàng, chụp cộng hưởng từ, phẫu thuật, chẩn đoán mô bệnh học

Bệnh nhân được chẩn đoán u tế bào thần kinh đệm bậc cao

Được làm xét nghiệm xác định các đột biến gen IDH, P53, methyl hóa promoter gen MGMT,…

Điều trị hóa xạ trị sau mổ

Tiến hành điều trị phẫu thuật, hóa-xạ trị. Đánh giá kết quả điều trị

Theo dõi và ghi nhận thông tin tiến triển, tử vong

Đánh giá mối liên quan của đột biến gen với một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng và đáp ứng điều trị

Đánh giá và ước lượng thời gian sống thêm của bệnh nhân, xác định mối liên quan giữa thời gian sống thêm với các loại đột biến

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

CHƯƠNG 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Qua nghiên cứu 52 trường hợp mắc u não tế bào thần kinh đệm bậc cao

được phẫu thuật, hóa, xạ trị tại bệnh viện K trung ương, chúng tôi thu được

kết quả như sau:

3.1. Đặc điểm lâm sàng, cộng hưởng từ, đột biến gen IDH, TP53, methyl

hóa promoter gen MGMT của bệnh nhân u não tế bào thần kinh đệm

bậc cao

3.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi

Giới tính Chung Tuổi p Nam Nữ [n(%)] n(%) n(%)

<18 1 (1,9) 2 (3,8) 3 (5,8)

18-39 10 (19,2) 4 (7,7) 14 (26,9)

40-49 7 (13,5) 7 (13,5) 14 (26,9)

50-59 7 (13,5) 6 (11,5) 13 (25,0) 0,464*

60-69 5 (9,6) 1 (1,9) 6 (11,5)

≥ 70 2 (3,8) 0 (0,0) 2 (3,8)

Tổng 52 (100) 32 (61,5) 20 (38,5)

46,4 ± 14,9 43,2 ± 13,8 45,2 ± 14,4 0,436** 𝑋 ̅ ±SD

Max -Min 70 - 8 61 -7 70 - 7 -

( *Fisher’s Exact Test; ** Pair sample T test)

Nhận xét:

Độ tuổi trung bình của mẫu nghiên cứu là 45,2 ± 14,4 tuổi.

Trong đó, nhóm tuổi hay gặp nhất là từ 40 đến 49 tuổi chiếm 26,9% và

tuổi mắc bệnh thấp nhất là 7, tuổi cao nhất là 70 tuổi. Khi so sánh đột tuổi

mắc bệnh ở bệnh nhân nam và nữ cho thấy chưa có khác biệt có ý nghĩa thống

kê (p>0,05).

38.5

61.5

Nam Nữ

Tỉ lệ về giới tính

Biểu đồ 3.1. Phân bố giới tính ở bệnh nhân nghiên cứu

Nhận xét:

Trong nghiên cứu của chúng tôi gặp nam nhiều hơn nữ với tỷ lệ tương

ứng là 61,5% (32 bệnh nhân) so với 38,5% (20 bệnh nhân) (tỉ lệ 1,6:1,0).

Bảng 3.2. Đặc điểm về tiền sử và bệnh đi kèm

Số bệnh nhân Tỷ lệ Tiền sử và bệnh lý kèm theo (n=52) (%)

Tăng huyết áp 11,6 6

Đái tháo đường type 2 3,8 2

Bệnh lý thận 1,9 1

Bệnh lý tiêu hóa 3,8 2

Bệnh lý khác 3,8 2

Hút thuốc lá 3,8 2

Nhận xét:

Kết quả nghiên cứu về tiền sử cho thấy có 2 trường hợp có tiền sử hút

thuốc là (3,8%).

Về đặc điểm bệnh lý đi kèm, tỉ lệ bệnh nhân tăng huyết áp chiếm lớn

nhất với 6 bệnh nhân chiếm 11,6%. Ngoài ra, một số ít bệnh nhân có tiền sử

về đái tháo đường type 2 (3,8%), bệnh thận (1.9%), bệnh lý tiêu hóa (3,8%).

3.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân

3.1.2.1. Đặc điểm lâm sàng

Bảng 3.3. Lý do vào viện của bệnh nhân

Số bệnh nhân Tỷ lệ Lý do vào viện (n=52) (%)

Đau đầu 45 86,5

Liệt nửa người, hoặc một chi 11 21,2

Rối loạn thăng bằng 1 1,9

Co giật kiểu động kinh 9 17,3

Lý do khác 4 7,7

Nhận xét:

Triệu chứng chủ yếu khiến bệnh nhân nhập viện phần lớn là đau đầu

gồm 45 ca chiếm 86,5%, liệt nửa người có 11 bệnh nhân chiếm 21,2%, cơn co

giật kiểu động kinh gồm 9 ca chiếm 17,3% và một số lí do khác chiếm tỉ lệ

thấp như rối loạn thăng bằng, rối loạn trí nhớ.

Bảng 3.4. Thời gian từ khi có triệu chứng lâm sàng đến khi chẩn đoán bệnh

Số bệnh nhân Tỷ lệ Thời gian phát hiện bệnh (n=52) (%)

26 50,0 <1 tháng

22 42,3 1 - <3 tháng

3 5,8 3 - <6 tháng

1 1,9 ≥ 6 tháng

52 100,0 Tổng

Nhận xét:

Đa số các bệnh nhân nhập viện ngay trong tháng đầu tiên từ khi phát

hiện triệu chứng của bệnh (có 26 bệnh nhân chiếm 50,0%). Có 42,3% (22

bệnh nhân) được chẩn đoán trong khoảng từ 1 đến dưới 3 tháng kể từ lúc có

triệu chứng lâm sàng. Số bệnh nhân nhập viện sau 3 tháng có triệu chứng là 4

ca chiếm 7,7%.

Bảng 3.5. Triệu chứng lâm sàng tại thời điểm nhập viện

Số bệnh nhân Tỷ lệ Triệu chứng lâm sàng (n=52) (%)

Đau đầu 46 88,5

Chóng mặt 14 26,9

Rối loạn trí nhớ 2 3,8

Liệt nửa người 11 21,2

Động kinh 2 3,8

Liệt dây thần kinh sọ não 1 1,9

Buồn nôn, nôn 7 13,5

Giảm thị lực 1 1,9

Rối loạn ngôn ngữ 2 3,8

Rối loạn đại, tiểu tiện 0 0,0

Hôn mê 0 0,0

Nhận xét:

Tại thời điểm nhập viện, triệu chứng lâm sàng được ghi nhận phổ biến

là đau đầu (88,5%), chóng mặt (26,9%), liệt nửa người (21,2%), buồn nôn và

nôn (13,5%). Ngoài ra một số triệu chứng lâm sàng khác gặp với tỉ lệ ít hơn

như rối loạn trí nhớ, rối loạn ngôn ngữ, giảm thị lực và biểu hiện của liệt dây

thần kinh sọ não.

Bảng 3.6. Điểm Karnofsky của đối tượng nghiên cứu khi vào viện

Số bệnh nhân Tỷ lệ Thang điểm Karnofsky (n=52) (%)

22 42,3 Nhóm I (100-80)

18 34,6 Nhóm II (70-60)

12 23,1 Nhóm III (50-40)

0 0,0 Nhóm IV (30-0)

52 100,0 Tổng

68,5 ± 14,7 𝑋 ̅ ±SD

Nhận xét:

Điểm Karnofsky của đối tượng nghiên cứu khi vào viện chủ yếu ở

nhóm I (42,3%) và nhóm II (34,6%). Chỉ có 12 bệnh nhân (23,1%) thuộc

nhóm III.

Điểm Karnofsky trung bình của bệnh nhân là 68,5 ± 14,7.

3.1.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng

* Đặc điểm khối u trên hình ảnh MRI

Bảng 3.7. Đặc điểm vị trí khối u

Số bệnh nhân Tỷ lệ Vị trí khối u (n=52) (%)

Thùy trán 21 40,4

Thùy đỉnh 2 3,8

Thùy thái dương 11 21,2

Thùy chẩm 2 3,8

Hố sọ sau 1 1,9

Xâm lấn nhiều thùy não 15 28,8

52 100,0 Tổng

Nhận xét:

Kết quả về vị trí khối u cho thấy, phần lớn u nằm ở thùy trán gồm 21 ca,

chiếm 40,4%, ở thùy thái dương gồm 11 ca, chiếm 21,2%; vị trí u xâm lấn nhiều

thùy não có 15 ca chiếm 28,8%. Ít gặp các khối u ở thùy đỉnh (2 ca, chiếm

3,8%), thùy chẩm (2 ca, chiếm 3,8% và chỉ có 1 khối u ở hố sọ sau (1,9%).

Bảng 3.8. Đặc điểm vị trí khối u theo bán cầu não

Số bệnh nhân Tỷ lệ Vị trí theo bán cầu não (n=52) (%)

21 40,4 Trái

29 55,8 Phải

1 1,9 Hai bán cầu

1 1,9 Hố sọ sau

52 100,0 Tổng

Nhận xét:

Trong các đối tượng tham gia nghiên cứu có vị trí u đa phần ở 1 bán

cầu não chiếm 96,2%; trong đó khối u nằm ở bán cầu não phải chiếm 55,8%

và có 40,4% khối u nằm ở bán cầu não trái. Chỉ 1 trường hợp chiếm 1,9% có

u não nằm cả 2 bên bán cầu não.

Bảng 3.9. Đặc điểm đường kính khối u trên phim chụp cộng hưởng từ

Số bệnh nhân Tỷ lệ Đường kính lớn nhất của khối u (n=52) (%)

7 13,5 < 3 cm

19 36,5 3 – 5 cm

26 50,0 > 5 cm

52 100,0 Tổng

5,1 ± 1,7 𝑋 ̅ ±SD

8,6 – 1,3 Max - Min

Nhận xét:

Đường kính khối u trung bình là 5,1 ± 1,7 cm. Đường kính lớn nhất là

8,6cm và nhỏ nhất là 1,3 cm.

Nhóm khối u có đường kính >5 cm chiếm tỉ lệ lớn nhất (50,0%), nhóm

khối u có đường kính từ 3 – 5cm chiếm 36,5% và chỉ có 7 bệnh nhân (13,5%)

có đường kính khối u thuộc nhóm < 3cm.

Bảng 3.10. Đặc điểm hình ảnh khối u trên phim chụp cộng hưởng từ

Số bệnh nhân Tỷ lệ Các đặc điểm khối u (n=52) (%)

Ranh giới rõ 21 40,4 Ranh giới khối u Ranh giới không rõ 31 59,6

Đồng nhất 5 9,6 Tín hiệu Không đồng nhất 47 90,4

Đặc 5 9,6 Cấu trúc Hỗn hợp 47 90,4

Có 44 84,6 Phù não quanh

khối u Không 8 15,4

Có 34 65,4 Chèn ép não thất Không 18 34,6

Có 1 1,9 Vôi hóa Không 51 98,1

Có 14 26,9 Hoại tử - xuất

huyết Không 38 73,1

Có 45 86,5 Bắt thuốc đối

quang từ Không 7 13,5

Nhận xét:

Phần lớn các khối u có ranh giới không rõ, với 31 bệnh nhân chiếm

59,6%. Và đa số các khối u có tín hiệu không đồng nhất (90,4%).

Bản chất khối u phần lớn là u dạng hỗn hợp (90,4%), còn lại 9,6% là

khối u dạng đặc.

Các đặc điểm khác đi kèm khối u như phù não chiếm 84,6%; chèn ép

não thất chiếm 65,4%; vôi hóa chiếm 1,9%, hoại tử chiếm - xuất huyết chiếm

26,9%; có hơn 86% khối u bắt thuốc đối quang từ sau tiêm.

Bảng 3.11. Mức độ đè đẩy đường giữa của khối u não trên MRI

Số bệnh nhân Tỷ lệ Đè đẩy đường giữa (n=52) (%)

Đường giữa lệch < 5mm 7 13,5

Đường giữa lệch 5 - 10mm 17 32,7

Đường giữa lệch > 10mm 10 19,2

Không đẩy đường giữa 18 34,6

Nhận xét:

Tổng 52 100,0

Đặc điểm đè đẩy đường giữa của khối u trên hình ảnh cộng hưởng từ

cho thấy có 18 bệnh nhân (34,6%) không bị đè đẩy đường giữa do khối u. Đối

với những bệnh nhân bị đè đẩy đường giữa thì đường giữa bị lệch từ 5 đến

10mm chiếm tỉ lệ lớn nhất với 17 bệnh nhân chiếm 32,7%. Đường giữa lệch

trên 10mm chiếm 19,2% (10 bệnh nhân) và chỉ có 7 bệnh nhân có đường giữa

lệch dưới 5mm (13,5%).

3.1.2.3. Đặc điểm mô bệnh học của khối u

Bảng 3.12. Tuýp mô bệnh học khối u ở bệnh nhân nghiên cứu

Số bệnh nhân Tỷ lệ Độ ác tính Giải phẫu bệnh (n=52) (%)

III 18 34,6

U tế bào hình sao kém biệt hóa 9 17,3 (Anaplastic astrocytoma)

U tế bào thần kinh đệm ít nhánh

9 17,3 kém biệt hóa

(Anaplastic oligodendroglioma)

34 65,4 IV

U nguyên bào thần kinh đệm 34 65,4 (Glioblastoma)

52 100 Tổng

Nhận xét:

Kết quả xét nghiệm mô bệnh học của bệnh nhân nghiên cứu theo phân

độ ác tính của WHO cho thấy có 34 bệnh nhân (65,4%) có mức độ ác tính là

độ 4 và trong số này, kết quả giải phẫu bệnh đều là u nguyên bào thần kinh

đệm (Glioblastoma).

Có 18 bệnh nhân (34,6%) có độ ác tính là độ 3, trong số những bệnh

nhân này, kết quả giải phẫu bệnh là u tế bào hình sao kém biệt hóa

(Anaplastic astrocytoma) và u tế bào thần kinh đệm ít nhánh kém biệt hóa

(Anaplastic oligodendroglioma).

3.1.2.4. Đặc điểm kết quả đột biến gen ở bệnh nhân nghiên cứu

Bảng 3.13. Đặc điểm về đột biến gen IDH (n=52)

Độ ác tính Chung Đột biến gen Độ III Độ IV n (%) IDH n (%) n (%)

12 (66,7) 6 (17,6) 18 (34,6) Có

6 (33,3) 28 (82,4) 34 (65,4) Không

18 (100,0) 34 (100,0) 52 (100,0)

*Fisher’s Exact Test

0,001 Tổng p*

Nhận xét:

Tỉ lệ đột biến gen IDH trong toàn bộ số bệnh nhân nghiên cứu là 34,6%.

Tất cả các bệnh nhân nghiên cứu đều được tiến hành xét nghiệm đột biến gen

IDH, kết quả cho thấy đối với những bệnh nhân độ III có tỉ lệ dương tính (66,7%)

cao hơn so với tỉ lệ đột biến này ở những bệnh nhân có độ ác tính IV (17,6%). Sự

khác biệt này là có ý nghĩa thống kê với p<0,05.

Bảng 3.14. Đặc điểm về đột biến gen TP53 (n=52)

Mô bệnh học Chung Đột biến gen TP53 Độ III Độ IV n (%) n (%) n (%)

25 (48,1) 10 (55,6) 15 (44,1) Có

27 (51,9) 8 (44,4) 19 (55,9) Không

18 (100,0) 34 (100,0) 52 (100,0)

*Fisher’s Exact Test

0,562 Tổng p*

Nhận xét:

Tỉ lệ đột biến gen TP53 trong toàn bộ số bệnh nhân nghiên cứu là 48,1%.

Kết quả nghiên cứu cho thấy đối với đột biến gen TP53 thì tỉ lệ dương tính ở

bệnh nhân độ IV có tỉ lệ dương tính (44,1%) thấp hơn so với tỉ lệ đột biến này ở

những bệnh nhân có độ ác tính III (55,6%). Tuy nhiên sự khác biệt này chưa có ý

nghĩa thống kê với p>0,05.

Bảng 3.15. Đặc điểm về tình trạng methyl hóa MGMT (n=52)

Mô bệnh học Methyl hóa Chung promoter gen Độ III Độ IV n (%) MGMT n (%) n (%)

9 (50,0) 13 (38,2) 22 (42,3) Có

9 (50,0) 21 (61,8) 30 (57,7) Không

18 (100,0) 34 (100,0) 52 (100,0)

*Fisher’s Exact Test

0,557 Tổng p*

Nhận xét:

Tỉ lệ methyl hóa promoter gen MGMT trong toàn bộ số bệnh nhân nghiên

cứu là 42,3%.

Kết quả nghiên cứu cho thấy đối với tình trạng methyl hóa promoter gen

MGMT thì tỉ lệ dương tính ở bệnh nhân độ III có tỉ lệ dương tính (50,0%) cao hơn

so với tỉ lệ này ở những bệnh nhân có độ ác tính IV (38,2%). Tuy nhiên, sự khác

biệt về tỉ lệ methyl hóa promoter gen MGMT ở hai độ ác tính chưa có sự khác biệt

có ý nghĩa thống kê (p>0,05).

3.1.3. Quá trình điều trị

Bảng 3.16. Thời gian phẫu thuật

Số bệnh nhân Tỷ lệ Thời gian phẫu thuật (phút) (n=52) (%)

< 120 1,9 1

120 - < 240 44,2 23

240 – < 360 32,7 17

360 - 480 15,4 8

> 480 5,8 3

Tổng 100,0 52

297,2 ± 100,7 𝑋 ̅ ±SD (phút)

Max – Min (phút) 513 - 115

Nhận xét:

Thời gian phẫu thuật trung bình của nhóm bệnh nhân nghiên cứu là

297,2 ± 100,7 phút. Thời gian mổ dài nhất là 513 phút và ngắn nhất là 115

phút.

Đặc điểm thời gian phẫu thuật ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu cho thấy

chủ yếu các bệnh nhân được phẫu thuật có thời gian từ 120 phút đến 240 phút

(44,2%).

Bảng 3.17. Kết quả lấy u

Số bệnh nhân Tỷ lệ Kết quả lấy u (n=52) (%)

19 36,5 Mổ lấy hoàn toàn u

31 59,6 Mổ lấy gần hoàn toàn u

2 3,8 Mổ lấy 1 phần u

52 100,0 Tổng

Nhận xét:

Kết quả lấy u trong quá trình phẫu thuật cho thấy, hầu hết các bệnh

nhân được mổ lấy tối đa khối u có thể (lấy toàn bộ và gần hết u) chiếm

96,2%. Chỉ có 2 bệnh nhân mổ lấy 1 phần khối u (3,8%).

Bảng 3.18. Biến chứng trong và sau phẫu thuật

Số bệnh nhân Biến chứng Tỷ lệ

(n=52) (%)

Tử vong 0,0 0

Chảy máu (ổ mổ, não thất, trong não) 5,8 3

Phù não 7,7 4

Liệt nửa người, một chi 21,2 11

Viêm màng não 0,0 0

Giãn não thất 0,0 0

Động kinh 3,8 2

Rối loạn ngôn ngữ 1,9 1

Nhiễm trùng vết mổ 3,8 2

Nhận xét:

Biến chứng chảy máu (chảy máu ổ mổ, chảy máu não thất, hoặc trong

não) gặp ở 3 bệnh nhân (5,8%), có 04 bệnh nhân phù não sau mổ (7,7%), có

11 bệnh nhân (21,2%) yếu, liệt nửa người xẩy ra sau mổ. Động kinh xảy ra ở

02 bệnh nhân (3,8%).

Các biến chứng khác ít gặp hơn: rối loạn ngôn ngữ 01 bệnh nhân

(1,9%), có 02 là nhiễm khuẩn vết mổ (3,8%). Không có bệnh nhân nào tử

vong trong phẫu thuật.

3.2. Kết quả điều trị và liên quan của đột biến gen IDH, TP53, methyl hoá

promoter gen MGMT ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao được

phẫu thuật kết hợp hóa, xạ trị.

3.2.1. Đánh giá kết quả điều trị

Chúng tôi tiến hành đánh giá kết quả sau phẫu thuật 1 tháng để đánh

giá kết quả gần sau mổ và sau phẫu thuật 6 tháng, đây là thời điểm mà bệnh

nhân đã hoàn thành phác đồ điều trị phẫu thuật và hóa xạ trị đồng thời, đang

trong quá trình hóa trị bổ trợ và toàn bộ bệnh nhân vẫn còn sống sót sau điều

trị, do đó đây là thời điểm thích hợp nhất để đánh giá kết quả điều trị ở bệnh

nhân. Kết quả thu được như sau:

Bảng 3.19. Triệu chứng lâm sàng sau phẫu thuật

Sau phẫu thuật 1 Sau phẫu thuật 6

tháng tháng Triệu chứng lâm sàng Số lượng Tỉ lệ Số lượng Tỉ lệ

(n=52) % (n=52) %

22 42,3 29 55,8 Đau đầu

5 9,6 5 9,6 Buồn nôn, nôn

3 5,8 6 11,5 Nhìn mờ, giảm thị lực

3 5,8 4 7,7 Run chân tay

4 7,7 3 5,8 Rối loạn trí nhớ

11 21,2 11 21,2 Liệt nửa người

1 1,9 8 15,4 Động kinh

3 5,8 3 5,8 Rối loạn thăng bằng

0 0,0 0 0,0 Hôn mê

2 3,8 3 5,8 Rối loạn ngôn ngữ

Nhận xét:

Sau điều trị phẫu thuật 1 tháng, triệu chứng lâm sàng còn lại được ghi

nhận phổ biến ở bệnh nhân là đau đầu (42,3), liệt nửa người (21,2%), buồn

nôn và nôn (9,6%); nhìn mờ, giảm thị lực (5,8%). Ngoài ra một số triệu chứng

lâm sàng khác gặp với tỉ lệ ít hơn, không có bệnh nhân nào rối loạn tri giác,

rối loạn tâm thần sau điều trị. Nhìn chung kết quả sau mổ 1 tháng các triệu

chứng lâm sàng đã được cải thiện.

Tại thời điểm sau điều trị phẫu thuật 6 tháng triệu chứng lâm sàng còn

lại được ghi nhận phổ biến ở bệnh nhân là đau đầu (55,8%), liệt nửa người

(21,2%), cơn co giật kiểu động kinh (15,4%), buồn nôn và nôn (9,6%); nhìn

mờ, giảm thị lực (11,5%). Ngoài ra một số triệu chứng lâm sàng khác gặp

với tỉ lệ ít hơn như rối loạn trí nhớ, rối loạn ngôn ngữ, rối loạn thăng bằng,

run chân tay. Không có bệnh nhân nào rối loạn tri giác, rối loạn tâm thần sau

điều trị.

Bảng 3.20. Thay đổi chỉ số Karnofsky sau điều trị

Sau phẫu thuật 1 tháng Sau phẫu thuật 6 tháng Thang điểm Số lượng Số lượng Tỉ lệ Tỉ lệ Karnofsky (n=52) (n=52) % %

Nhóm I (80-100) 21,2 11 34,6 18

Nhóm II (60-70) 78,8 41 42,3 22

Nhóm III (40-50) 0,0 0 23,1 12

Nhóm IV (0-30) 0,0 0 0,0 0

Tổng 100,0 52 100,0 52

69,4 ± 7,5 67,7 ± 12,0 𝑋 ̅ ±SD

*Pair sample T test

p* 0,129

Nhận xét:

Kết quả nghiên cứu về nhóm điểm Karnofsky sau mổ 1 và 6 tháng cho

thấy, nhóm II chiếm tỉ lệ chủ yếu ở cả hai thời điểm đánh giá với tỉ lệ lần lượt

là 78,8% và 42,3%; không có bệnh nhân nào thuộc nhóm IV. Có sự khác biệt

ở thời điểm 1 tháng sau mổ so với thời điểm 6 tháng sau mổ, tại thời điểm 1

tháng sau mổ không có bệnh nhân nào thuộc nhóm III trong khi đó sau 6

tháng thì nhóm III chiếm tỉ lệ 23,1%.

Sau phẫu thuật 6 tháng điểm Karnofsky trung bình của nhóm bệnh

nhân nghiên cứu là 67,7 ± 12,0; thấp hơn so với thời điểm 1 tháng sau mổ, tuy

nhiên sự khác biệt là chưa có ý nghĩa thống kê với p>0,05.

Bảng 3.21. Đáp ứng khách quan sau điều trị theo RECIST sau mổ 6 tháng

Sau phẫu thuật 6 tháng

Đáp ứng khách quan sau điều trị Số lượng Tỉ lệ

(n=52) %

Kiểm soát bệnh

2 3,8 Đáp ứng hoàn toàn

5 9,6 Đáp ứng một phần

44 84,6 Bệnh ổn định

51 98,1 Tổng

Không đáp ứng điều trị

1 1,9 Bệnh tiến triển

52 100,0 Tổng

Nhận xét:

Sau phẫu thuật và hóa xạ đồng thời, có 51 trong tổng số 52 bệnh nhân

đạt tỉ lệ kiểm soát bệnh (98,1%). Chỉ có 1 bệnh nhân không đáp ứng với điều

trị chiếm 1,9%.

Trong nhóm đạt mục tiêu kiểm soát bệnh, thì nhóm bệnh diễn biến ổn

định chiếm tỉ lệ cao nhất với 44 bệnh nhân chiếm 84,6% tổng số bệnh nhân

nghiên cứu.

3.2.2. Giá trị tiên lượng của đột biến gen trong u tế bào thần kinh đệm bậc cao

Bảng 3.22. Thông tin bệnh nhân sau điều trị

Thông tin Số lượng (n=52) Tỉ lệ (%)

Đã chết 16 30,8

Còn sống 36 69,2

Tổng 52 100,0

Nhận xét:

Tại thời điểm ngừng theo dõi bệnh nhân trong 18 tháng sau mổ, chúng

tôi ghi nhân trong 52 BN nghiên cứu, có 36 BN (69,2%) còn sống; 16 BN (30,8%) đã chết.

3.2.2.1. Mối liên quan giữa đột biến gen và một số đặc điểm lâm sàng, cận

lâm sàng và đáp ứng điều trị

Bảng 3.23. Mối liên quan giữa tuổi, giới tính, kích thước, loại khối u, độ ác

tính, điểm Karnofsky với sự có hay không đột biến IDH

Chỉ tiêu p*

Tuổi 0,239

Giới tính 0,561 < 50 ≥ 50 Nam Nữ

Kích thước < 3 cm

0,609

Đột Biến IDH Có [n (%)] Không [n (%)] 13 (72,2) 5 (27,8) 10 (55,6) 8 (44,4) 2 (11,1) 5 (27,8) 11 (61,1) 18 (52,9) 16 (47,1) 22 (64,7) 12 (35,3) 5 (14,7) 14 (41,2) 15 (44,1)

Loại u 4 (22,2) 5 (14,7) 3 – 5 cm > 5 cm Anaplastic astrocytoma

<0,001 8 (44,4) 1 (2,9)

Độ ác tính 0,001

6 (33,3) 12 (66,7) 6 (33,3) 10 (55,6) 28 (82,4) 6 (17,6) 28 (82,4) 20 (58,8)

*Fisher’s Exact Test

1,0 Anaplastic oligodendroglioma Glioblastoma III IV ≥ 80 < 80 8 (44,4) 14 (41,2) Điểm Karnofsky vào viện

Nhận xét:

Có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa kết quả mô bệnh học, độ ác

tính với tình trạng đột biến IDH (IDH1 và IDH2) ở bệnh nhân nghiên cứu.

Chưa thấy mối liên quan giữa tình trạng đột biến IDH và đặc điểm về

tuổi, giới, kích thước u, điểm Karnofski lúc vào viện (các giá trị p đều >0,05).

Bảng 3.24. Mối liên quan giữa tuổi, giới tính, kích thước, loại khối u, độ ác

tính, điểm Karnofsky với sự có hay không đột biến TP53

Đột biến TP53 Chỉ tiêu p* Có [n (%)] Không [n (%)]

Tuổi < 50 17 (68,0) 14 (51,9) 0,270 ≥ 50 8 (32,0) 13 (48,1)

Giới tính Nam 15 (60,0) 17 (63,0) 1,00 Nữ 10 (40,0) 10 (37,0)

Kích thước < 3 cm 3 (12,0) 4 (14,8)

3 – 5 cm 9 (36,0) 10 (37,0) 1,00

> 5 cm 13 (52,0) 13 (48,1)

Loại u 7 (28,0) 2 (7,4)

0,130 3 (12,0) 6 (22,2)

Anaplastic astrocytoma Anaplastic oligodendroglioma Glioblastoma 15 (60,0) 19 (70,4)

Độ ác tính III 10 (40,0) 8 (29,6) 0,562 IV 15 (60,0) 19 (70,4)

Điểm ≥ 80 14 (56,0) 16 (59,3)

*Fisher’s Exact Test

Karnofsky 1,00 < 80 11 (44,0) 11 (4-,7) vào viện

Nhận xét:

Trong nghiên cứu này, chưa thấy có mối liên quan có ý nghĩa thống kê

giữa các đặc điểm về tuổi, giới, kích thước khối u, kết quả mô bệnh học, độ ác

tính và điểm Karnofski lúc vào viện với sự có hay không có đột biến gen

TP53 ở bệnh nhân nghiên cứu (các giá trị p đều >0,05).

Bảng 3.25. Mối liên quan giữa tuổi, giới tính, kích thước, loại khối u, độ ác

tính, điểm Karnofsky với sự có hay không sự methyl hóa MGMT

Methyl hóa promoter gen

MGMT Chỉ tiêu p*

Có [n (%)] Không [n (%)]

Tuổi 16 (72,7) 15 (50,0) < 50 0,153 6 (27,3) 15 (50,0) ≥ 50

Giới tính Nam 10 (45,5) 22 (73,3) 0,05 12 (54,5) 8 (26,7) Nữ

2 (9,1) 5 (16,7) Kích thước < 3 cm

11 (36,7) 0,798 8 (36,4) 3 – 5 cm

12 (54,5) 14 (46,7) > 5 cm

Loại u 6 (27,3) 3 (10,0)

0,277 3 (13,6) 6 (20,0)

13 (59,1) 21 (70,0) Anaplastic astrocytoma Anaplastic oligodendroglioma Glioblastoma

9 (40,9) 9 (30,0) Độ ác tính III 0,557 13 (59,1) 21 (70,0) IV

11 (50,0) 19 (63,3) Điểm ≥ 80

*Fisher’s Exact Test

0,401 Karnofsky < 80 11 (50,0) 11 (36,7) vào viện

Nhận xét:

Chưa thấy có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa tình trạng methyl

hóa promoter gen MGMT với các đặc điểm về tuổi, kích thước khối u, kết

quả mô bệnh học, độ ác tính và điểm Karnofski lúc vào viện của bệnh nhân

nghiên cứu (các giá trị p đều >0,05).

Bảng 3.26. Mối liên quan giữa đáp ứng khách quan theo phân độ RECIST và

sự có hay không đột biến IDH

Đột biến IDH Đáp ứng theo Tổng p* RECIST Có (n, %) Không (n, %)

Đáp ứng hoàn toàn 2 (100,0) 0 (0,0) 2 (3,8)

Đáp ứng một phần 4 (80,0) 1 (20,0) 5 (9,6)

0,007 Bệnh ổn định 12 (27,3) 32 (72,7) 44 (84,6)

Bệnh tiến triển 0 (0,0) 1 (1,00) 1 (1,9)

*Fisher’s Exact Test

Tổng - 18 (34,6) 34 (65,4) 52 (100)

Nhận xét:

Những bệnh nhân có biểu hiện đột biến gen IDH, có mức đáp ứng theo

RECIST tốt hơn so với những bệnh nhân không có những biểu hiện đột biến

gen này. Có mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen IDH, của nhóm bệnh

nhân nghiên cứu với đáp ứng khách quan theo RECIST (giá trị p<0,05).

Bảng 3.27. Mối liên quan giữa đáp ứng khách quan theo phân độ RECIST và

sự có hay không đột biến TP53

Đột biến TP53 Đáp ứng theo Tổng p* RECIST Có (n, %) Không (n, %)

Đáp ứng hoàn toàn 2 (100,0) 0 (0,0) 2 (3,8)

Đáp ứng một phần 5 (100,0) 0 (0,0) 5 (9,6) 0,004 Bệnh ổn định 18 (40,9) 26 (59,1) 44 (84,6)

Bệnh tiến triển 0 (0,0) 1 (100,0) 1 (1,9)

*Fisher’s Exact Test

- Tổng 25 (48,1) 27 (51,9) 52 (100)

Nhận xét:

Những bệnh nhân có biểu hiện đột biến gen TP53 có mức đáp ứng theo

RECIST tốt hơn (100% số bệnh nhân ở mức đáp ứng hoàn toàn và một phần)

so với những bệnh nhân chưa có biểu hiện đột biến gen này. Sự khác biệt này

có ý nghĩa thống kê với giá trị p<0,05.

Bảng 3.28. Mối liên quan giữa đáp ứng khách quan theo phân độ RECIST và

sự có hay methyl hóa promoter MGMT

Methyl hóa promoter gen Đáp ứng theo MGMT Tổng p* RECIST Có (n, %) Không (n, %)

Đáp ứng hoàn toàn 2 (100,0) 0 (0,0) 2 (3,8)

Đáp ứng một phần 4 (80,0) 1 (20,0) 5 (9,6) 0,041 Bệnh ổn định 16 (36,4) 28 (63,6) 44 (84,6)

Bệnh tiến triển 0 (0,0) 1 (1,00) 1 (1,9)

*Fisher’s Exact Test

- Tổng 22 (42,3) 30 (57,7) 52 (100)

Nhận xét:

Có mối liên quan giữa tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT của

nhóm bệnh nhân nghiên cứu với đáp ứng khách quan theo RECIST (giá trị

p<0,05).

Những bệnh nhân có biểu hiện methyl hóa promoter gen MGMT có

mức đáp ứng theo RECIST tốt hơn so với những bệnh nhân không có những

biểu hiện tình trạng methyl hóa MGMT.

13.5

86.5

Đáp ứng tốt hoàn toàn và một phần

Bệnh ổn định và tiến triển

Tỷ lệ (%)

Biểu đồ 3.2. Tỉ lệ kiểm soát bệnh theo phân nhóm RECIST

Nhận xét:

Chỉ có 07 bệnh nhân (13,5%) có đáp ứng theo hướng tích cực sau phẫu

thuật và hóa xạ trị đồng thời (RECIST 1 và 2), còn lại 45 bệnh nhân (86,5%)

chưa có đáp ứng tính cực sau điều trị bệnh (RECIST 3 và 4).

Bảng 3.29. Phân tích hồi quy đa biến giữa các loại đột biến gen và tỷ lệ kiểm

soát bệnh theo phân nhóm RECIST

Odds ratio Khoảng tin cậy p Đột biến (OR) (95% CI)

0,054 0,004 – 0,695 IDH 0,025

0,0 - 0,998 TP53

0,106 0,095 Methyl hóa promoter 0,008 – 1,480

gen MGMT

Nhận xét:

Trong nghiên cứu này của chúng tôi, xét trên hai nhóm theo đáp ứng

RECIST (nhóm 1,2 với nhóm 3,4), khi phân tích hồi quy đa biến cho thấy, chỉ

có sự xuất hiện của đột biến gen IDH và methyl hóa promoter gen MGMT có

ảnh hưởng tích cực đến đáp ứng khách quan của bệnh nhân theo đáp ứng

RECIST. Tuy nhiên, trong hai yếu tố này, chỉ có đột biến gen IDH là yếu tố

ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê với OR=0,054 (95%CI = 0,004 – 0,695;

p<0,05).

3.2.2.2. Mối liên quan giữa các loại đột biến gen với thời gian sống thêm

không tiến triển (PFS) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS)

Bảng 3.30. Đặc điểm về sống thêm không tiến triển

Thời gian sống thêm Sống thêm không tiến triển 6 tháng 12 tháng 18 tháng

Số bệnh nhân không tiến triển 51 33 15

Tỷ lệ sống không tiến triển bệnh (%) 98,1 63,5 28,8

Độ III 16,4 ± 0,6 Mean ± SE Độ IV 11,6 ± 0,7 (tháng) Chung 13,3 ± 0,6

95% CI chung 10,7 – 17,1

Biểu đồ 3.3. Biểu đồ đường cong xác suất không tiến triển tích

lũy theo độ ác tính

Nhận xét: Thời gian sống thêm không tiến triển trung bình là 13,9 ± 1,6

tháng, trong đó thời gian PFS ở bệnh nhân độ III là 16,4 ± 0,6 tháng cao hơn

so với bệnh nhân độ IV (11,3 ± 1,3 tháng). Sự khác biệt này là có ý nghĩa

thống kê.

Có 37 BN tiến triển lên trong thời gian theo dõi, tỷ lệ tiến triển sau 18

tháng là 37/52 (71,15%). Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm không tiến triển bệnh

theo Kaplan-Meier sau 6 tháng, 12 tháng và 18 tháng theo dõi lần lượt là

98,1%; 63,5% và 28,8%.

Bảng 3.31. Đặc điểm về sống thêm toàn bộ

Thời gian sống thêm Sống thêm toàn bộ 6 tháng 12 tháng 18 tháng

Số bệnh nhân chết tích lũy 0 16 9

Tỷ lệ sống thêm tích lũy (%) 100,0 69,2 82,7

Độ III 17,3 ± 0,4 Mean ± SE Độ IV 15,4 ± 0,7 (tháng) Chung 16,1 ± 0,5

95% CI chung 15,1 – 17,0

Biểu đồ 3.4. Biểu đồ đường cong xác suất sống sót tích lũy theo độ ác tính

Nhận xét:

Thời gian sống thêm tích luỹ trung bình là 16,1 ± 0,5 tháng. Có 16 BN

tử vong trong thời gian theo dõi, tỷ lệ tử vong sau 18 tháng là 16/52 (30,7%).

Tỷ lệ sống thêm tích luỹ theo Kaplan-Meier sau 6 tháng, 12 tháng và 18 tháng

lần lượt là 100,0%; 82,7% và 69,2%.

* Mối liên quan của các loại đột biến với thời gian sống thêm không tiến triển

Bảng 3.32. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm không tiến triển và sự có

hay không đột biến IDH

Đột Số ca tiến Tỷ lệ sống biến TB ± SE 95% CI triển thêm PFS (%) IDH

Có 8 55,6 16,1 ± 0,7 14,8 – 17,5

Không 29 14,7 11,8 ± 0,8 10,3 – 13,2

Chung 37 28,8 13,3 ± 0,6 12,1 – 14,5

Test Log Rank χ2 = 11,3, p = 0,001

Biểu đồ 3.5. Biểu đồ đường cong xác suất không tiến triển tích lũy theo đột

biến IDH

Nhận xét:

Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm không tiến triển ở nhóm có đột biến gen

IDH cao hơn so với nhóm không có đột biến (55,6% so với 44,7%).

Thời gian sống thêm không tiến triển ở nhóm có đột biến IDH cao hơn

so với thời gian sống thêm không tiến triển ở nhóm không có đột biến IDH.

Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p<0,05.

Bảng 3.33. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm không tiến triển và sự có

hay không đột biến TP53

Đột biến Số ca tiến Tỷ lệ sống TB ± SE 95% CI

TP53 triển thêm PFS (%) (tháng) (tháng)

Có 14 44,0 14,9 ± 0,7 13,5 – 16,3

Không 23 14,8 11,7 ± 0,9 10,0 – 13,5

Chung 37 28,8 13,3 ± 0,6 12,1 – 14,5

Test Log Rank χ2 = 6,7;p = 0,010

Biểu đồ 3.6. Biểu đồ đường cong xác suất không tiến triển tích lũy theo đột

biến TP53

Nhận xét:

Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm không tiến triển ở nhóm có đột biến gen

TP53 cao hơn so với nhóm không có đột biến (44,0% so với 14,8%).

Thời gian sống thêm không tiến triển ở nhóm có đột biến TP53 cao hơn

so với thời gian sống thêm không tiến triển ở nhóm không có đột biến TP53.

Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p<0,05.

Bảng 3.34. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm không tiến triển và sự có

hay không sự methyl hóa MGMT

Methyl hóa Số ca Tỷ lệ sống TB ± SE 95% CI promoter tiến triển thêm PFS (%) (tháng) (tháng) gen MGMT

Có 14 36,4 15,3 ± 0,7 13,8 – 16,7

Không 23 23,3 11,8 ± 0,8 10,2 – 13,5

Chung 37 28,8 13,3 ± 0,6 12,1 – 14,5

Test Log Rank χ2 = 4,1; p = 0,041

Biểu đồ 3.7. Biểu đồ đường cong xác suất không tiến triển tích lũy theo

methyl hóa promoter gen MGMT

Nhận xét:

Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm không tiến triển ở nhóm có methy hóa

MGMT cao hơn so với nhóm không tình trạng methyl hóa (36,4% so với

23,3%).

Thời gian sống thêm không tiến triển ở nhóm có methyl hóa promoter

gen MGMT cao hơn so với thời gian sống thêm không tiến triển ở nhóm

không có methyl hóa promoter gen MGMT. Sự khác biệt này có ý nghĩa

thống kê với p<0,05.

Bảng 3.35. Phân tích đa biến tiên lượng nguy cơ bệnh tiến triển theo các loại

đột biến gen

Tỷ suất nguy Khoảng tin cậy Loại đột biến gen p đa biến cơ (HR) (95% CI)

IDH 0,001 0,267 0,119 – 0,597

TP53 0,013 0,415 0,208 – 0,828

Methyl hóa promoter 0,134 0,591 0,297 – 1,176 gen MGMT

Nhận xét:

Phân tích đa biến theo mô hình hồi quy Cox về ảnh hưởng tổng hợp của

các loại đột biến gen đối với nguy cơ bệnh tiến triển cho thấy, khi có mặt các

loại đột biến làm giảm nguy cơ bệnh tiến triển thấp hơn so với nhóm không

có đột biến gen. Tuy nhiên, chỉ có đột biến gen IDH và TP53 có tác động có ý

nghĩa thống kê tới nguy cơ bệnh tiến triển ở bệnh nhân trong nghiên cứu này

(p<0,05).

* Mối liên quan của các loại đột biến gen với thời gian sống thêm toàn bộ

Bảng 3.36. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ và sự có hay

không đột biến IDH

Đột biến Tỷ lệ sống TB ± SE 95% CI Số ca chết IDH thêm OS (%) (tháng) (tháng)

Có 2 88,9 17,5 ± 0,5 16,6 – 18,4

Không 14 58,8 15,3 ± 0,7 14,0 – 16,6

Chung 16 69,2 16,1 ± 0,5 15,1 – 17,0

Test Log Rank χ2 = 4,9; p = 0,027

Biểu đồ 3.8. Biểu đồ đường cong xác suất sống sót tích lũy theo đột biến IDH

Nhận xét:

Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm toàn bộ ở nhóm có đột biến gen IDH cao

hơn so với nhóm không có đột biến (88,9% so với 58,8%).

Thời gian sống thêm toàn bộ ở nhóm có đột biến IDH cao hơn so với

thời gian sống thêm toàn bộ ở nhóm không có đột biến IDH. Sự khác biệt này

có ý nghĩa thống kê với p<0,05.

Bảng 3.37. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ và sự có hay

không đột biến TP53

Đột Tỷ lệ sống TB ± SE 95% CI biến Số ca chết thêm OS (%) (tháng) (tháng) TP53

5 80,0 16,8 ± 0,5 15,8 – 17,8 Có

11 59,3 15,4 ± 0,8 13,8 – 16,9 Không

16 69,2 16,1 ± 0,5 15,1 – 17,0 Chung

Test Log Rank χ2 = 2,6; p = 0,107

Biểu đồ 3.9. Biểu đồ đường cong xác suất sống sót tích lũy theo đột biến

TP53

Nhận xét:

Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm toàn bộ ở nhóm có đột biến gen TP53 cao

hơn so với nhóm không có đột biến (80,0% so với 59,3%).

Thời gian sống thêm toàn bộ ở nhóm có đột biến TP53 cao hơn so với

thời gian sống thêm toàn bộ ở nhóm không có đột biến TP53. Tuy nhiên, sự

khác biệt này chưa có ý nghĩa thống kê với p>0,05.

Bảng 3.38. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ và sự có hay

không sự methyl hóa MGMT

Methyl hóa Tỷ lệ sống TB ± SE 95% CI promoter Số ca chết thêm OS (tháng) (tháng) gen MGMT (%)

16,6 ± 0,7 15,3 – 17,9 Có 5 77,3

15,7 ± 0,7 14,3 – 17,0 Không 11 63,3

16,1 ± 0,5 15,1 – 17,0 Chung 16 69,2

Test Log Rank χ2 = 1,2; p = 0,280

Biểu đồ 3.10. Biểu đồ đường cong xác suất sống sót tích lũy theo methyl hóa

promoter gen MGMT

Nhận xét:

Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm toàn bộ ở nhóm có methyl hóa promoter

gen MGMT cao hơn so với nhóm không có methyl hóa promoter gen MGMT

(77,3% so với 63,3%).

Thời gian sống thêm toàn bộ ở nhóm có methyl hóa promoter gen

MGMT cao hơn so với thời gian sống thêm toàn bộ ở nhóm không có methyl

hóa promoter gen MGMT. Tuy nhiên sự khác biệt này chưa có ý nghĩa thống

kê với p>0,05.

Bảng 3.39. Phân tích đa biến tiên lượng nguy cơ tử vong theo các loại đột

biến gen

Tỷ suất nguy Khoảng tin cậy Loại đột biến gen p đa biến cơ (HR) (95% CI)

IDH 0,247 0,055 – 1,110 0,068

TP53 0,516 0,172 – 1,545 0,237

Methyl hóa promoter 0,846 0,280 – 2,552 0,766

gen MGMT

Nhận xét:

Phân tích đa biến theo mô hình hồi quy Cox về ảnh hưởng tổng hợp của

các loại đột biến gen đối với nguy cơ tử vong cho thấy, nguy cơ tử vong ở

bệnh nhân khi có các loại đột biến gen IDH, TP53, methyl hóa promoter gen

MGMT thấp hơn lần lượt là 0,247; 0,516 và 0,846 lần so với nhóm không có

đột biến. Tuy nhiên, sự tác động của các loại đột biến gen tới nguy cơ tử

vong ở bệnh nhân trong nghiên cứu này chưa có ý nghĩa thống kê (p>0,05).

100

CHƯƠNG 4

BÀN LUẬN

4.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu

4.1.1. Tuổi mắc bệnh

Trong nghiên cứu này của chúng tôi, kết quả cho thấy tuổi trung bình

của mẫu nghiên cứu là 45,2 ± 14,4 tuổi. Trong đó, nhóm tuổi hay gặp nhất là

từ 40 đến 49 tuổi chiếm 26,9% và tuổi mắc bệnh thấp nhất là 7 tuổi, tuổi cao

nhất là 70. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với nghiên cứu của một

số tác giả trong nước và trên thế giới.

Tại Việt Nam, nghiên cứu của Hoàng Minh Đỗ (2009) nhóm tuổi hay

gặp nhất ở bệnh nhân u thần kinh đệm là ≥40 tuổi chiếm 59,3% [113]. Kết

quả nghiên cứu của Trần Kim Tuyến (2022) cho thấy u tế bào hình sao độ III

(42,2 ± 11,81) và tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân UNBTKĐ là 47,66 ±

12,89 [28].

Trên thế giới, trong các nghiên cứu khác về các loại u tế bào thần kinh

đệm bậc cao, chúng tôi nhận thấy tuổi khởi phát của bệnh nhân trong nghiên

cứu này cũng tương đồng. Nghiên cứu của Ichimura K. (2015) cho thấy ở

những bệnh nhân mắc u sao bào thoái sản có độ tuổi trung bình là 49,3-53

tuổi [114]. Nghiên cứu của Shibahara I. và cộng sự (2014), độ tuổi trung bình

của u sao bào thoái sản là 46 [115]. Nghiên cứu của Narita Y.(2015) tại Nhật,

tuổi khới phát trung bình của u sao bào thoái sản độ III là 51,9, UTBTKĐ ít

nhánh độ III và u hỗn hợp sao bào và UTBTKĐ ít nhánh độ III là 48,5, và

UNBTKĐ là 62,2 tuổi [116]. Nghiên cứu của Rasmussen B.K. (2017) cho

thấy độ tuổi trung bình theo nhóm UTBTKĐ lan tỏa độ II, III và UNBTKĐ

lần lượt là 46, 56 và 64 tuổi [117]. Nghiên cứu của Molinaro A.M. (2019),

những UNBTKĐ không có đột biến gen IDH1/2 độ tuổi khởi phát trung bình

là 59 còn nhóm có đột biến gen có tuổi khởi phát trung bình là 38 [118].

101

Như vậy, qua kết quả các nghiên cứu trong nước và trên thế giới cho

thấy, tuổi trung bình khởi phát của bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao

thường xẩy ra ở người lớn tuổi trung bình thường là từ 40 tuổi đến 50. Theo

nhiều nghiên cứu về dịch tễ thì đây là khoảng tuổi thường gặp của u tế bào

thần kinh đệm bậc cao. Đây cũng là đặc điểm bệnh học của u tế bào thần kinh

đệm bậc cao nói riêng và u hệ thần kinh trung ương nói chung.

4.1.2. Giới mắc bệnh

Trong nghiên cứu của chúng tôi gặp nam nhiều hơn nữ với tỷ lệ tương

ứng là 61,5% (32 bệnh nhân) so với 38,5% (20 bệnh nhân) (tỉ lệ 1,6:1,0). Kết

quả này cũng tương tự kết quả của các tác giả khác.

Tại Việt Nam, nghiên cứu của Hoàng Minh Đỗ (2009) ở bệnh nhân u tế

bào thần kinh đệm cho cho thấy tỷ lệ nam/nữ là 1,5:1 (60% nam và 40% nữ)

[113]; nghiên cứu của Trần Chiến (2010) nhận thấy tỷ lệ nam/nữ là 1,2:1,0

(54% nam : 46% nữ) [119].

Khi so sánh với các tác giả Âu Mỹ khác cũng cho thấy u tế bào thần

kinh đệm bậc cao thường gặp ở nam nhiều hơn nữ. Năm 2005, theo nghiên

cứu của tác giả Stupp R. và cộng sự trên 573 bệnh nhân u tế bào thần kinh

đệm độ cao cho kết quả tỉ lệ nam và nữ trong nhóm được xạ trị đơn thuần

tương ứng là 61% và 39%, trong đó ở nhóm được hóa xạ đồng thời thì tỉ lệ

này tương ứng là nam chiếm 64%, nữ chiếm 36% [12]. Năm 2013, theo

nghiên cứu của Ho J. và cộng sự trên 92 bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm độ

cao được hóa xạ đồng thời tại Mỹ, giới nam cũng nhiều hơn nữ, với tỉ lệ nam

và nữ tương ứng là 66% và 34% [120]. Nghiên cứu của Molinaro A.M.

(2019), cho thấy các loại u tế bào thần kinh đệm đều có tỉ lệ nam giới cao hơn

nữ giới [118].

Như vậy, qua các kết quả nghiên cứu trong và ngoài nước nói trên,

chúng tôi nhận thấy u tế bào thần kinh đệm độ cao thường gặp ở nam giới

nhiều hơn nữ giới.

102

4.2. Đặc điểm lâm sàng, cộng hưởng từ, đột biến gen ở bệnh nhân u tế

bào thần kinh đệm bậc cao

4.2.1. Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân

4.2.1.1. Lý do vào viện

Lý do vào viện là triệu chứng xuất hiện khiến bệnh nhân lo lắng phải

vào viện. Trong nghiên cứu này, chúng tôi ghi nhận thấy triệu chứng chủ yếu

khiến bệnh nhân nhập viện phần lớn là đau đầu gồm 45 ca chiếm 86,5%, liệt

nửa người có 11 bệnh nhân chiếm 21,2%, cơn co giật kiểu động kinh gồm 9

ca chiếm 17,3% và một số lí do khác chiếm tỉ lệ thấp như rối loạn thăng bằng,

rối loạn trí nhớ.

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương tự với các nghiên cứu của các

tác giả khác, nghiên cứu Hoàng Minh Đỗ (2009) hay nghiên cứu của Trần

Chiến (2011) cho thấy tỷ lệ đau đầu do u não cũng tương tự số liệu của chúng

tôi [113], [119]. Phần lớn các bệnh nhân đến khám bệnh có lí do vào viện

chính là đau đầu, đặc điểm của đau đầu đó là thường khởi phát tự nhiên ở các

mức độ đau khác nhau, có thể ảnh hưởng đến sinh hoạt của bệnh nhân hoặc

không. Đau đầu là triệu chứng chính của hội chứng tăng áp lực nội sọ và cũng

là triệu chứng xuất hiện sớm và phổ biến nhất của bệnh nhân u não tới khám

bệnh. Đây là triệu chứng tồn tại trong thời gian dài, dùng thuốc giảm đau

thường giúp giảm đau ít tác dụng. Tuy nhiên đây không phải là triệu chứng

lâm sàng đặc hiệu để chẩn đoán u não vì có rất nhiều nguyên nhân khác gây

đau đầu. Bệnh nhân u thần kinh đệm ở người trưởng thành thường có biểu

hiện triệu chứng thần kinh từ từ bao gồm: đau đầu, buồn nôn, nôn, động kinh,

giảm vận động, mất thị giác hay cảm giác, rối loạn chức năng cao cấp: mất trí

nhớ, rối loạn ngôn ngữ hoặc thay đổi tính cách... Các triệu chứng có thể xuất

hiện sớm tuy nhiên cũng có thể xuất hiện trong nhiều tháng hoặc nhiều năm

trước khi chẩn đoán được xác định bệnh.

Như vậy, kết quả nghiên cứu của chúng tôi đều phù hợp với các kết quả

103

các nghiên cứu trong và ngoài nước, đều cho thấy bệnh nhân u tế bào thần

kinh đệm bậc cao thường có lí do nhập viện đa số là đau đầu, buồn nôn, nôn,

động kinh...

4.2.2.2. Thời gian từ khi có triệu chứng lâm sàng đến khi chẩn đoán bệnh

Theo kết quả của chúng tôi số bệnh nhân đến viện sớm đa số các bệnh

nhân nhập viện ngay trong tháng đầu tiên từ khi phát hiện triệu chứng của

bệnh (có 26 bệnh nhân chiếm 50,0%). Có 42,3% (22 bệnh nhân) được chẩn

đoán trong khoảng từ 1 đến dưới 3 tháng kể từ lúc có triệu chứng lâm sàng.

Số bệnh nhân nhập viện sau 3 tháng có triệu chứng là 4 ca chiếm 7,7%. Kết

quả cứu này phù hợp với nghiên cứu Hoàng Minh Đỗ (2009) về UTBTKĐ,

kết quả cho thấy thời gian bệnh nhân đến viện dưới 3 tháng là chủ yếu, chiếm

51% [113]. Thời gian khởi phát bệnh là thời gian từ lúc xuất hiện triệu chứng

đầu tiên mà bệnh nhân cảm nhận được cho đến khi bệnh nhân vào viện. Trong

các bệnh lý diễn biến càng nhanh, thì thời gian khởi phát bệnh bệnh càng

ngắn, đặc biệt đối với bệnh nhân UTBTKĐ bậc cao, có độ ác tính cao do đó

khối u lớn nhanh, hội chứng tăng áp lực nội sọ biểu hiện sớm, có thể phù não

hoặc khối u tiến triển gây hoại tử, chảy máu và các triệu chứng thường xuất

hiện sớm, biểu hiện rõ rệt. Đây là đặc điểm lâm sàng khác biệt với các u tế

bào thần kinh đệm bậc thấp – bệnh thường diễn biến bệnh âm thầm, kéo dài

vài năm, triệu chứng không rõ rệt.

Thời gian khởi phát bệnh là một đặc trưng của u não tế bào thần kinh

đệm bậc cao, do tốc độ phát triển của khối u nhanh, nhu mô não lành xung

quanh không có đủ thời gian để thích nghi với khối choán chỗ, do vậy triệu

chứng biểu hiện chính là tăng áp lực nội sọ (đau đầu, buồn nôn và nôn, nhìn

mờ,…)

4.2.2.3. Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân tại thời điểm nhập viện

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy đau đầu là một trong những

triệu chứng phổ biến nhất ở bệnh nhân lúc nhập viện, chiếm 88,5%. Triệu

104

chứng này là biểu hiện của hội chứng tăng áp lực nội sọ, bệnh nhân thường

đau đầu âm ỉ, lan tỏa, thành từng đợt kéo dài, tăng lên vào buổi sáng và khi

thay đổi tư thế đầu. Mặc dù đau đầu không phải là triệu chứng lâm sàng đặc

hiệu, nhưng là triệu chứng hay gặp nhất và xuất hiện sớm nhất, đau đầu tăng

dần, điều trị không đỡ.

Các triệu chứng của hội chứng tăng áp lực nội sọ cũng là những triệu

chứng phổ biến xuất hiện ở bệnh nhân UTBTKĐ bậc cao, bao gồm đau đầu,

nôn, phù gai thị. Đây là dấu hiệu lâm sàng đặc hiệu của hiện tượng khối

choán chỗ trong hộp sọ và tùy theo mức độ ác tính của khối u mà hội chứng

này xuất hiện từ từ tăng dần hay rầm rộ khi u có độ ác tính cao. Trong nghiên

cứu của chúng tôi triệu chứng buồn nôn, nôn gặp 13,5%, giảm thị lực gặp

1,9%. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi có thấp hơn so với nghiên cứu Hoàng

Minh Đỗ (2009), tác giả nhận thấy có 37,9% bệnh nhân thấy buồn nôn, nôn;

có 26,9% xuất hiện giảm thị lực [113]. Nghiên cứu của tác giả Trần Chiến

(2011) có 52,7% bệnh nhân thấy buồn nôn [119].

Ngoài ra, trong nghiên cứu của chúng tôi gặp 21,2% bệnh nhân có triệu

chứng liệt nửa người. Đây là triệu chứng có giá trị chẩn đoán định khu vị trí

tổn thương. Dấu hiệu liệt nửa người, hoặc tê bì, giảm cảm giác nửa người

thường gặp ở bệnh nhân mắc u thần kinh đệm ác tính. Triệu chứng liệt nửa

người có thể ở mức độ khác nhau, phụ thuộc vào vị trí của u như thùy đỉnh

hay vùng bao trong sẽ gây ra triệu chứng sớm và để lại di chứng lâu dài kể cả

sau khi đã được điều trị loại bỏ khối u. Ngoài ra với những u có kích thước

lớn hoặc phù não lan rộng xung quanh u cũng gây triệu chứng liệt nửa người.

Tỷ lệ bệnh nhân có triệu chứng động kinh trong nghiên cứu của chúng

tôi là 3,8%. Kết quả này của chúng tôi thấp hơn so với các nghiên cứu khác ở

trong nước như nghiên cứu của Hoàng Minh Đỗ (2009) gặp 25,5% có động

kinh [113]. Trần Chiến (2011) động kinh gặp ở 25,3% [119]. Các nghiên cứu

trên thế giới cũng cho thấy, động kinh là triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân

105

u tế bào thần kinh đệm độ cao. Nghiên cứu của Chen H. (2017) trên 712 bệnh

nhân cho kết quả UTBTKĐ lan tỏa, trong nghiên cứu này tỉ lệ động kinh

trước mổ của những bệnh nhân có đột biến gen IDH1/2 là 59-74% trong khi

nhóm không đột biến tỉ lệ động kinh là 18- 34% [121]. Kết quả nghiên cứu

của Shen S. (2020) trên 442 trường hợp UTBTKĐ có 137 (31%) trường hợp

có triệu chứng động kinh. Các yếu tố liên quan đến tỉ lệ động kinh bao gồm

tuổi trẻ, u độ ác tính thấp và đột biến gen IDH1/2, trong những trường hợp

động kinh [122]. Nghiên cứu năm 2018 của Duan W.C. trên 289 trường hợp

UTBTKĐ độ ác tính thấp cho thấy những bệnh nhân động kinh có tỉ lệ là

25,3% [123]. Nghiên cứu của Li Y. (2018) trên 722 bệnh nhân UTBTKĐ lan

tỏa của 8 bài báo cũng cho kết luận về triệu chứng động kinh là bệnh nhân đột

biến gen IDH có nguy cơ động kinh gấp 4,78 lần so với nhóm không có đột

biến [124]. Như vậy, tỉ lệ động kinh khác nhau giữa các nghiên cứu, có sự

khác biệt này có thể do đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu khác nhau, trong

nghiên cứu của chúng tôi, chủ yếu là bệnh nhân UNBTKĐ (độ IV) do đó mức

độ ác tính cao hơn, bệnh tiến triển nhanh hơn nên đến viện sớm hơn, còn các

nghiên cứu trên u bậc thấp hơn, thường diễn biến chậm, khi khối u có kích

thước lớn thì tỉ lệ xuất hiện triệu chứng động kinh xuất hiện với tần suất cao

hơn lúc vào viện.

Trong nghiên cứu của chúng tôi rối loạn ngôn ngữ gặp 3,8%. Kết quả

nghiên cứu này, cũng tương đồng với nghiên cứu của Hoàng Minh Đỗ, cho

thấy có 8,3% số bệnh nhân có rối loạn ngôn ngữ [113]. Rối loạn ngôn ngữ là

triệu chứng của u vùng thái dương hoặc vùng trán bên bán cầu ưu thế gây

chèn ép vùng Wernicke hay vùng Broca. Rối loạn ngôn ngữ do u thường từ từ

và nặng dần do u chèn ép theo kích thước và mức độ phù não quanh u. Vì

triệu chứng này xuất hiện từ từ tăng dần nên đa số bệnh nhân đến viện khám

khi đã rõ triệu chứng nói khó hay thất ngôn hoàn toàn và thường kết hợp với

các triệu chứng khác như đau đầu, nôn, yếu nửa người...

106

Ngoài ra, kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy bệnh nhân đến

viện ngoài những triệu chứng trên còn có kết hợp với những triệu chứng khác

như: chóng mặt (26,9%), giảm trí nhớ (3,8%).

4.2.2.4. Điểm Karnofsky của bệnh nhân khi vào viện

Khả năng sinh hoạt và lao động của người bệnh thể hiện bằng điểm

Kanofsky, bệnh nhân đến viện với tình trạng toàn thân tốt (Kamofsky 90-100)

sẽ mang lại kết quả điều trị tốt hơn bệnh nhân đến viện với tình trạng toàn

thân kém.

Trong nghiên cứu này của chúng tôi, điểm Karnofski của đối tượng

nghiên cứu khi vào viện chủ yếu ở nhóm I (42,3%) và nhóm II (34,6%). Chỉ

có 12 bệnh nhân (23,1%) thuộc nhóm III. Điểm Karnofski trung bình của

bệnh nhân là 68,5 ± 14,7. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi có khác biệt so

với một số tác giả khác trên thế giới. Nghiên cứu của Narita Y. (2015) tại

Nhật Bản, tỉ lệ bệnh nhân có điểm Karnofsky trước mổ ≥ 90 điểm với các

nhóm u sao bào lan tỏa độ III là 39%, u liên quan đến tế bào thần kinh đệm ít

nhánh độ III là 57%, UNBTKĐ là 25%. Tỉ lệ bệnh nhân với Karnofsky trước

mổ ≤ 70 điểm của các nhóm trên là 34%, 19% và 49% [116].

Việc đánh giá điểm Karnofsky trước mổ là rất quan trọng, giúp cho

phẫu thuật viên tiên lượng và lựa chọn phương pháp phẫu thuật phù hợp với

từng ca bệnh. Những bệnh nhân đến viện với tình trạng toàn thân nặng thường

gặp ở các khối u có kích thước lớn gây chèn ép, xâm lấn các vùng chức năng

quanh u, lúc này phẫu thuật lấy bỏ tối đa khối u là rất hạn chế do e ngại những

tai biến trong mổ cũng như các di chứng nặng nề về sau.

4.2.2. Hình ảnh cộng hưởng từ

Chụp cộng hưởng từ sọ não có vai trò quan trọng trong chẩn đoán u não

tế bào thần kinh đệm nói chung, cũng như định hướng chẩn đoán cho bệnh

nhân u não tế bào thần kinh đệm bậc cao. Hình ảnh cộng hưởng từ có thể cho

thấy hình ảnh rõ nét về vị trí, kích thước khối u, mức độ ngấm thuốc, mức độ

107

phù não và đè đẩy tổ chức xung quanh. Trong UTBTKĐ bậc cao, tổn thương

thường lan rộng xâm lấn các tổ chức xung quanh, đồng hoặc giảm tín hiệu so

với chất trắng trên phim T1W, tăng tín hiệu không đồng nhất, tín hiệu viền

quanh u tăng mạnh trên phim T2W. Bên cạnh đó, trong u có thể thấy hình ảnh

hoại tử trong u, có thể chảy máu trong u cho hình ảnh có tín hiệu hỗn hợp,

phù não rộng quanh u, đè đẩy tổ chức xung quanh. Có thể thấy hình ảnh tăng

sinh mạch nuôi u khi tiêm thuốc đối quang từ. Dựa trên cơ sở dữ liệu phim

MRI sọ não các bác sĩ lâm sàng sẽ đưa ra chiến lược can thiệp tốt nhất cho

bệnh nhân như có thể tích hợp vào Navigation để phẫu thuật thuận lợi, đồng

thời từ những đặc điểm của khối u trên hình ảnh cộng hưởng từ còn có thể

giúp định hướng phần nào về đặc điểm ác tính và định hướng chẩn đoán cho

bệnh nhân.

4.2.2.1. Vị trí khối u

Kết quả về vị trí khối u cho thấy, phần lớn u nằm ở thùy trán gồm 21

ca, chiếm 40,4%, ở thùy thái dương gồm 11 ca, chiếm 21,2%; vị trí u nằm

hỗn hợp có 15 ca chiếm 28,8%. Ít gặp các khối u ở thùy đỉnh (2 ca, chiếm

3,8%), thùy chẩm (2 ca, chiếm 3,8% và chỉ có 1 khối u ở hố sọ sau (1,9%).

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu của

Hoàng Minh Đỗ (2009) nghiên cứu ở những bệnh nhân u thần kinh đệm vùng

bán cầu vị trí u hay gặp nhất là vùng thái dương (33,1%), tiếp đến là vùng trán

(26,9%) [113].

4.2.2.2. Kích thước khối u

Kết quả nghiên cứu về đường kinh khối u trong nghiên cứu của chúng

tôi cho thấy đường kính khối u trung bình là 5,1 ± 1,7 cm, đường kính lớn

nhất là 8,6cm và nhỏ nhất là 1,3 cm. Nhóm khối u có đường kính >5 cm

chiếm tỉ lệ lớn nhất (50,0%), nhóm khối u có đường kính từ 3 – 5cm chiếm

36,5% và chỉ có 7 bệnh nhân (13,5%) có đường kính khối u thuộc nhóm

<3cm. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi có sự khác biệt với nghiên cứu tác

108

giả Pallud J. (2013), khi theo dõi 407 ca UTBTKĐ độ ác tính thấp, tác giả

nhận thấy đường kính khối u trung bình lúc phát hiện là 3,5cm [104]. Có sự

khác biệt này là do, trong nghiên cứu của chúng tôi, chỉ chọn những bệnh

nhân có UTBTKĐ bậc cao do đó đường kính khối u thường sẽ lớn hơn so với

u bậc thấp, đồng thời những bệnh nhân u não tế bào thần kinh đệm bậc cao

khi có triệu chứng nhập viện thì đa số khối u đã có kích thước lớn vì khối u

thường ác tính, tốc độ phát triển nhanh. Kích thước của khối u liên quan tới

mức độ chèn ép, xâm lấn tổ chức xung quanh, đặc biệt liên quan đến sự lựa

chọn phương pháp điều trị loại bỏ khối u: phẫu thuật lấy hết u hay lấy một

phần khối u.

4.2.2.3. Ranh giới khối u

Kết quả về đặc điểm ranh giới khối u trên hình ảnh MRI trong nghiên

cứu này của chúng tôi cho thấy phần lớn các khối u có ranh giới không rõ, với

31 bệnh nhân chiếm 59,6%. Kết quả của chúng tôi cũng phù hợp với nhận xét

từ nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước đó là đa số u tế bào thần kinh đệm

độ cao thường không có ranh giới rõ. Theo Wen P.Y. và các cộng sự (2010),

khi nghiên cứu về hình ảnh học và các tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng sau điều

trị của u tế bào thần kinh đệm độ cao cho thấy, những khối u ranh giới không

rõ thường là những u có độ ác tính cao, thể hiện sự xâm lấn, chèn ép tổ chức

não lành xung quanh. [125]. Do đó trên lâm sàng, trước một trường hợp bệnh

nhân u tế bào thần kinh đệm độ cao, người bác sĩ nên tiến hành chụp cộng

hưởng từ để xác định chính xác vị trí và mức độ xâm lấn của u trước khi tiến

hành hóa xạ trị.

Ranh giới khối u không rõ ràng trên các phương pháp chẩn đoán hình

ảnh là một trong những đặc trưng của các khối u ác tính, nguyên nhân là do

khối u có độ ác tính cao sẽ biểu hiện sự xâm lấn kèm theo chèn ép ra các tổ

chức nhu mô não xung quanh, vì vậy ranh giới khối u sẽ thường không rõ

ràng như các khối u có độ ác tính thấp.

109

4.2.2.4. Tín hiệu và khả năng bắt thuốc đối quang từ của khối u

Về đặc điểm tín hiệu của khối u trên hình ảnh MRI cho thấy hầu hết là

u dạng hỗn hợp chiếm 90,4%, còn lại 9,6% là khối u dạng đặc. Như vậy, hình

ảnh tín hiệu hỗn hợp trên phim MRI sọ não chiếm chủ yếu là do đặc điểm

khối u não tế bào thần kinh đệm ác tính thường có hoại tử, chảy máu trong

khối u do đó tín hiệu khối u thường là hỗn hợp giữa vùng tăng tín hiệu và

vùng giảm tín hiệu. Đây cũng là một trong những đặc điểm hình ảnh đánh giá

mức độ ác tính của u phim MRI.

Về khả năng bắt thuốc đối quang từ sau tiêm, có 86,5% khối u bắt

thuốc đối quang từ sau tiêm trong nghiên cứu này của chúng tôi. Kết quả này

của chúng tôi cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu của Hoàng Minh Đỗ

(2009), đặc điểm về hình ảnh cộng hưởng từ ở bệnh nhân UTBTKĐ cho thấy

có 91,7% các khối u có ngấm thuốc đối quang từ [113]. Khả năng và mức độ

bắt thuốc đối quang từ sau tiêm phụ thuộc vào nguồn mạch máu đến cấp máu

mà nuôi dưỡng cho khối u, ở những khối u ác tính thường mạch máu nuôi u

nhiều, chính vì vậy khả năng bắt thuốc đối quang từ sau tiêm sẽ cao hơn

những khối u có mức độ ác tính thấp do đó những bệnh nhân u càng ác tính

thì càng tăng sinh mạch máu nhiều làm tăng mức độ ngấm thuốc của khối u.

4.2.2.5. Mức độ chèn ép, đè đẩy tổ chức xung quanh, phù não quanh u

Hiện tượng tổ chức xung quanh khối u bị chèn ép, đè đẩy là do khối u

phát triển với kích thước lớn sẽ choán chỗ, đè ép các tổ chức lành xung

quanh. Đây cũng là đặc điểm hình ảnh thường gặp ở các khối u ác tính. Biểu

hiện cụ thể của mức độ chèn ép, đè đẩy tổ chức đó là đường giữa bị di lệch,

hình ảnh não thất xẹp hoặc giãn, đè đẩy đường giữa, phù não quanh u…

Trong nghiên cứu của chúng tôi, đặc điểm đè đẩy đường giữa của khối

u trên hình ảnh cộng hưởng từ cho thấy có 18 bệnh nhân (34,6%) không bị đè

đẩy đường giữa do khối u. Đối với những bệnh nhân bị đè đẩy đường giữa thì

đường giữa bị lệch từ 5 đến 10 mm chiếm tỉ lệ lớn nhất với 17 bệnh nhân

chiếm 32,7%. Đường giữa lệch trên 10 mm chiếm 19,2% (10 bệnh nhân) và

110

chỉ có 7 bệnh nhân có đường giữa lệch dưới 5mm (13,5%). Ngoài ra, hình ảnh

chèn ép não thất chiếm 65,4%. Đặc điểm chèn ép tổ chức xung quanh là đặc

điểm hình ảnh có giá trị để chẩn đoán mức độ ác tính của u, khối u càng ác

tính thì đường giữa bị đè đẩy, di lệch càng lớn.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi cũng ghi nhận tỉ lệ phù não quanh u

khá cao, chiếm 84,6%. Kết quả của chúng tôi cũng phù hợp với các nghiên

cứu khác về u tế bào thần kinh đệm bậc cao và cao hơn khi so sánh với u tế

bào thần kinh đệm bậc thấp. Theo Qin X. và các cộng sự, u có tính chất xâm

lấn cao như u nguyên bào thần kinh đệm thì các biểu hiện của phù não càng

rõ, đặc biệt là sự di lệch đường giữa [107]. Những khối u tế bào thần kinh

đệm bậc cao có tính chất ác tính lớn, thường phát triển rất nhanh, gây phù não

và chèn ép các tổ chức mô não xung quanh nên sẽ có những biểu hiện về đè

đẩy, chèn ép, phù não quanh u nhiều trên các phương pháp chẩn đoán hình

ảnh, nhất là hình ảnh cộng hưởng từ.

4.2.2.6. Xuất huyết trong u

Trong nghiên cứu này, chúng tôi ghi nhận tỉ lệ hoại tử chiếm - xuất

huyết trong u chiếm 26,9%. Kết quả của chúng tôi cũng phù hợp với các

nghiên cứu khác. Theo nghiên cứu của Sanei T.M. và cs báo cáo năm 2008,

đây là nghiên cứu hồi cứu mô tả, khảo sát trên 96 bệnh nhân u tế bào thần

kinh đệm được điều trị tại bệnh viện Loghmane-Hakim ở Iran từ năm 2001 tới

2006. Mục tiêu nghiên cứu này nhằm xác định đặc điểm của u tế bào thần

kinh đệm trên cộng hưởng từ và chụp cắt lớp vi tính. Kết quả nghiên cứu này

cho thấy dấu hiệu phù não, hóa nang, mật độ hỗn hợp và xuất huyết trong u là

các dấu hiệu thường gặp ở các bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao

[126]. Các khối u tế bào thần kinh đệm bậc cao thường phát triển nhanh, gây

chèn ép cấu trúc mô não xung quanh, phù não quanh u, và đặc biệt có thể xuất

hiện hoại tử trong u và thường có xuất huyết trong u. Dấu hiệu xuất huyết trong

u là do các khối u ác tính có tăng sinh mạch nhiều, phát triển nhanh sẽ xâm lấn,

111

phá hủy mạch máu gây chảy máu. Hình ảnh xuất huyết trong khối u là dấu hiệu

đặc trưng trên hình ảnh MRI của các khối u ác tính. Đây là dấu hiệu có giá trị

gợi ý chẩn đoán và tiên lượng đối với tính chất ác tính của khối u.

Như vậy, qua kết quả nghiên cứu của chúng tôi và các nghiên cứu khác

trong nước và trên thế giới, hình ảnh cộng hưởng từ đặc trưng ở những bệnh

nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao đó là các khối u thường có ranh giới

không rõ, hỗn hợp tín hiệu, có phù não quanh u, đè đẩy đường giữa, chèn ép

não thất, có hoạt tử, xuất huyết trong u. Với các đặc điểm của khối u trên hình

ảnh cộng hưởng từ giúp các bác sĩ lâm sàng tiên lượng độ mô học của u tế

bào thần kinh đệm bậc cao, từ đó xác định chính xác chiến lược hóa xạ trị phù

hợp cho từng bệnh nhân.

4.2.3. Kết quả mô bệnh học

Trong nghiên cứu này, kết quả xét nghiệm mô bệnh học của bệnh

nhân nghiên cứu theo phân độ ác tính của WHO cho thấy có 34 bệnh nhân

(65,4%) có mức độ ác tính là độ 4 và trong số này, kết quả giải phẫu bệnh

đều là u nguyên bào thần kinh đệm (Glioblastoma). Có 18 bệnh nhân

(34,6%) có độ ác tính là độ 3, trong số những bệnh nhân này, kết quả giải

phẫu bệnh là u tế bào hình sao kém biệt hóa (Anaplastic astrocytoma) và u tế

bào thần kinh đệm kém biệt hóa (Anaplastic oligodendroglioma). Như vậy,

kết quả nghiên cứu này là phù hợp do nghiên cứu của chúng tôi lựa chọn

bệnh nhân là những bệnh nhân được xếp loại vào u tế bào thần kinh đệm bậc

cao theo phân loại của WHO (2016) và chỉ chọn những bệnh nhân có độ ác

tính là độ III và độ IV.

4.2.4. Kết quả xét nghiệm đột biến gen

4.2.4.1. Đột biến gen IDH

Qua nghiên cứu này của chúng tôi, nhận thấy rằng tỉ lệ đột biến gen

IDH trong toàn bộ số bệnh nhân nghiên cứu là 34,6%; đối với những bệnh

nhân độ III có tỉ lệ dương tính (66,7%) cao hơn so với tỉ lệ đột biến này ở

112

những bệnh nhân có độ ác tính IV (17,6%). Sự khác biệt này là có ý nghĩa

thống kê với p<0,05. Kết quả nghiên cứu này của chúng tôi phù hợp với các

nghiên cứu khác trong nước và trên thế giới.

Tại Việt Nam, kết quả nghiên cứu của Trần Kim Tuyến (2022) cho thấy

tỉ tệ đột biến gen IDH1/2 của UTBTKĐ lan tỏa là 42,3% (KTC 95%: 37,4-

47,4), trong đó tỉ đột biến gen IDH1 là 156/164 chiếm 95,12%, IDH2 là 8/164

chiếm 4,88% trong các trường hợp đột biến [28].

Trên thế giới, theo nghiên cứu của Mellai M. (2009), tỉ lệ đột biến cao

nhất trong nhóm u sao bào lan tỏa độ độ III là 58%, UTBTKĐIN độ III là

62%, u hỗn hợp sao bào và UTBTKĐIN độ III là 66%, trong khi đó

UNBTKĐ có tỉ lệ đột biến là 7,2% [127]. Nghiên cứu của Hartman C. (2009),

tỉ lệ đột biến của u sao bào lan tỏa độ III là 64%, UTBTKĐIN độ III là 69,5%,

u hỗn hợp sao bào và UTBTKĐIN độ III là 66,1% [128].

Như vậy, đột biến gen IDH thường xẩy ra khá phổ biến ở u tế bào thần

kinh đệm, qua các kết quả của các nghiên cứu thì nhận thấy rằng đột biến này

thường xẩy ra ở u tế bào thần kinh đệm bậc thấp với tỉ lệ cao hơn u tế bào

thần kinh đệm bậc cao.

4.2.4.2. Đột biến gen TP53

Kết quả đột biến gen TP53 cho thấy, tỉ lệ đột biến gen TP53 trong toàn

bộ số bệnh nhân nghiên cứu là 48,1%; tỉ lệ dương tính ở bệnh nhân độ IV có

tỉ lệ dương tính (44,1%) thấp hơn so với tỉ lệ đột biến này ở những bệnh nhân

có độ ác tính III (55,6%). Tuy nhiên sự khác biệt này chưa có ý nghĩa thống kê với p>0,05.

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với kết quả một số

nghiên cứu khác trên thế giới. Một nghiên cứu cho thấy tần số đột biến đối

với TP53 là 67% ở u tế bào hình sao không tăng sinh (WHO độ III) và 41% ở

u nguyên bào đệm (GBM, WHO độ IV) [129].

Tuy nhiên, tỷ lệ đột biến TP53 trong u tế bào thần kinh đệm còn có

113

nhiều tranh cãi, Hayes V.M. và cộng sự trong một phân tích 20 trường hợp u

tế bào hình sao ở trẻ em, có 7/20 (35%) có đột biến TP53 ở bệnh nhân nghiên

cứu [130]. Một nghiên cứu khác trên 22 bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm

cho thấy tỉ lệ đột biến TP53 là 25,7% [131]. U nguyên bào thần kinh đệm tế

bào khổng lồ, một biến thể mô học của GBM, mang đột biến TP53 với tần

suất cao (90%) [132].

4.2.4.3. Methyl hóa promoter gen MGMT

Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng phương pháp MSP để đánh

giá tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT và ghi nhận tỉ lệ methyl hóa

promoter gen MGMT trong toàn bộ số bệnh nhân nghiên cứu là 42,3%. Qua

đó cho thấy, tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT là một đặc tính phổ

biến trong nhóm dân số các bệnh nhân UNBTKĐ. Kết quả nghiên cứu của

chúng tôi, phù hợp với các nghiên cứu khác đã được tiến hành trước đó.

Bảng 4.1. Tỉ lệ methyl hóa promoter gen MGMT trên bệnh nhân UNBTKĐ

qua các nghiên cứu

Tỉ lệ methyl Phương pháp xét Nghiên cứu hóa promoter nghiệm

Weller M. (2009) [133] MSP

gen 44 MGMT(%) 51 Barbagallo G.M.V. (2014) [134] Giải trình tự

Kim D.C. (2016) [135] 41,3 Giải trình tự

Hiện nay, để đánh giá tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT có

hai phương pháp được sử dụng phổ biến là phương pháp MSP và phương

pháp giải trình tự. Phương pháp giải trình tự với ưu điểm có thể xác định tình

trạng methyl hóa tại mỗi vị trí của đảo CpG, từ đó cung cấp kết quả định

lượng với độ chính xác cao, đặc biệt đối với các trường hợp dị hợp tử. Tuy

nhiên phương pháp MSP lại là phương pháp được sử dụng phổ biến nhất

trong hầu hết các nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng vì tính đơn giản, chính

xác, cũng như tính hiệu quả-chi phí cao nhất. Ngoài ra, sự tương đồng kết quả

114

của hai phương pháp trên cũng đã được chứng minh qua nghiên cứu của tác

giả Barbagallo G.M.V. [134]. Như vậy, qua các kết quả nghiên cứu, tình trạng

methyl hóa promoter gen MGMT cũng xuất hiện với tỉ lệ cao khoảng 50% số

bệnh nhân ở những bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao.

4.3. Kết quả điều trị và liên quan của đột biến gen IDH, TP53, methyl hoá

promoter gen MGMT ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao.

4.3.1. Kết quả phẫu thuật

4.3.1.1. Kết quả lấy u

Kết quả lấy u trong quá trình phẫu thuật cho thấy, hầu hết các bệnh

nhân được mổ lấy tối đa khối u có thể (lấy toàn bộ và gần hết u) chiếm

96,2%. Chỉ có 2 bệnh nhân mổ lấy 1 phần khối u (3,8%). Tỷ lệ phẫu thuật lấy

hết u của chúng tôi cao hơn so với trong nghiên cứu của Hoàng Minh Đỗ

(75,2%) [113]. Trong nghiên cứu này, khi phẫu thuật, chúng tôi đều cố gắng

mổ lấy tối đa tổ chức khối u, tuy nhiên hai bệnh nhân được phẫu thuật lấy một

phần u là hai trường hợp u xâm lấn vào những vùng chức năng quan trọng, u

có ranh giới không rõ ràng, khối u dính vào các mạch máu lớn, do đó nếu cố

gắng phẫu thuật lấy hết khối u sẽ gây thiếu hụt chức năng thần kinh sau mổ,

nặng nhất có thể gây tử vong cho bệnh nhân, chính vì vậy chúng tôi chỉ mổ

lấy một phần khối u này cho bệnh nhân đề giải phóng chèn ép cũng như giúp

lấy mẫu bệnh phẩm để làm mô bệnh học xác định chẩn đoán.

Khi so sánh với các nghiên cứu khác trên thế giới chúng tôi nhận thấy

kết quả lấy u cũng cao hơn so với các nghiên cứu này. Theo nghiên cứu của

Stupp R. và cộng sự (2005), tỉ lệ bệnh nhân được phẫu thuật viên ghi nhận lấy

một phần u (lấy <50% thể tích u) là 44%, lấy phần lớn u (lấy >50% thể tích u)

là 39% [12]. Trong nghiên cứu khác của tác giả Senft C. và cộng sự (2011) thì

tỉ lệ bệnh nhân được phẫu thuật lấy phần lớn u là 68% [136]. Có sự khác biệt

trong nghiên cứu của chúng tôi so với các nghiên cứu trên là khác biệt về

phương pháp và quy trình phẫu thuật, trong nghiên cứu của chúng tôi, toàn bộ

115

bệnh nhân đều được tiến hành vi phẫu thuật có định vị navigation, nhờ đó khả

năng lấy u cao hơn so với các nghiên cứu trên. Bên cạnh đó, một lý do khác

cũng dẫn tới sự khác biệt nói trên có thể do việc đánh giá kết quả lấy u còn

tùy thuộc vào đánh giá chủ quan của phẫu thuật viên trong quá trình mổ.

Cho tới nay, tuy đã có nhiều sự tiến bộ của các phương thức điều trị

hóa, xạ trị nhưng phương pháp điều trị ban đầu cho u tế bào thần kinh đệm

bậc cao vẫn là phẫu thuật cắt u nhằm mục tiêu giảm kích thước khối u, giải

phóng chèn ép, giảm tăng áp nội sọ, chẩn đoán mô bệnh học và phải đảm bảo

không làm giảm chức năng thần kinh. Đối với những khối u có ranh giới rõ

thì việc cắt bỏ hoàn toàn khối u có thể được thực hiện với tỉ lệ thành công cao,

tuy nhiên việc phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn khối u ở những bệnh nhân

UTBTKĐ bậc cao thường gặp rất nhiều khó khăn do ranh giới khối u không

rõ ràng, có sự xâm lấn của khối u với các mô não xung quanh. Mặc dù vậy,

các kỹ thuật phẫu thuật hiện nay vẫn nhằm mục tiêu cố gắng cắt bỏ an toàn

hơn, hoàn thiện hơn và có nhiều khả năng để bảo tồn chức năng thần kinh

hơn. Chính vì vậy, việc xác định biên giới hạn của phẫu thuật cắt u là vấn đề

còn nhiều tranh cãi. Trước đây, mức độ lấy u trong phẫu thuật cũng phải được

tính toán trước mổ nhằm cân bằng với chức năng thần kinh của bệnh nhân sau

phẫu thuật. Tuy nhiên, hiện nay các nghiên cứu đã chứng minh được rằng,

việc phẫu thuật lấy phần lớn u giúp cải thiện tình trạng chức năng thần kinh

hơn sau phẫu thuật. Hơn nữa, những tiến bộ trong việc chuẩn bị bệnh nhân

trước mổ và những cải tiến trong kỹ thuật mổ đã góp phần cải thiện mục tiêu

này. Hiện nay, một số kỹ thuật mổ đã được cải tiến nhằm cải thiện mức độ

phẫu thuật cắt bỏ u và giảm thiểu ảnh hưởng tới mô não lành xung quanh u.

Đối với các khối u nằm trong khu vực có thể ảnh hưởng tới chức năng thần

kinh như thùy thái dương, thùy trán... các phẫu thuật viên thần kinh sẽ phẫu

thuật kết hợp với khung định vị dựa trên hình ảnh mô phỏng não trên máy

tính, bệnh nhân vẫn sẽ có ý thức và được đánh giá nhiều lần về chức năng

116

thần kinh nhằm xác định chính xác vị trí u có thể gây ảnh hưởng chức năng

thần kinh. Phẫu thuật viên sẽ ngưng cắt u tại nơi đầu tiên có bằng chứng tổn

thương chức năng thần kinh. Với kỹ thuật này, phẫu thuật viên thần kinh có

thể tăng khả năng lấy u và giảm thiểu tổn thương mô não lành xung quanh.

Mặc dù có những tiến bộ trong kỹ thuật phẫu thuật nhưng tỉ lệ tái phát

tại chỗ vẫn thường xuyên xảy ra ngay cả ở những bệnh nhân đã trải qua phẫu

thuật lấy phần lớn u. U tế bào thần kinh đệm độ cao có đặc điểm là giới hạn

không rõ, dễ xâm lấn các sợi thần kinh hay mạch máu. Do đó việc mở rộng

biên phẫu thuật hiện vẫn còn là vấn đề gây tranh cãi. Như vậy, việc phẫu thuật

cắt u tối đa sẽ giúp tăng thời gian sống thêm, tuy nhiên việc mở rộng biên

phẫu thuật hay không, mở tới mức độ nào ngoài ranh giới khối u thì hiện vẫn

chưa có nhiều bằng chứng rõ ràng về vấn đề này.

4.3.1.2. Biến chứng sau phẫu thuật

Về đặc điểm biến chứng sau phẫu thuật trong nghiên cứu này, chúng tôi

nhận thấy, sau mổ biến chứng chảy máu (chảy máu ổ mổ, chảy máu não thất,

hoặc trong não) gặp ở 3 bệnh nhân (5,8%), có 04 bệnh nhân phù não sau mổ

(7,7%), có 11 bệnh nhân (21,2%) yếu, liệt nửa người xẩy ra sau mổ. Động

kinh xảy ra ở 02 bệnh nhân (3,8%). Các biến chứng khác ít gặp hơn: rối loạn

ngôn ngữ 01 bệnh nhân (1,9%), có 02 là nhiễm khuẩn vết mổ (3,8%). Không

có bệnh nhân nào tử vong trong phẫu thuật. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi

cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu của một số tác giả khác. Theo nghiên

cứu của tác giả Trần Chiến có 3,3% nhiễm khuẩn vết mổ, chảy máu tại vùng

sau lấy u 2,7% phải mổ lại cầm máu, không có bệnh nhân nào bị viêm màng

não và áp xe não [111].

4.3.2. Kết quả điều trị sau phẫu thuật

Chúng tôi tiến hành đánh giá kết quả sau phẫu thuật 1 tháng để đánh giá

kết quả gần sau mổ và sau phẫu thuật 6 tháng, đây là thời điểm mà bệnh nhân

đã hoàn thành phác đồ điều trị phẫu thuật và hóa xạ trị đồng thời, đang trong

117

quá trình hóa trị bổ trợ và toàn bộ bệnh nhân vẫn còn sống sót sau điều trị, do

đó đây là thời điểm thích hợp nhất để đánh giá kết quả điều trị ở bệnh nhân.

4.3.2.1. Đặc điểm về triệu chứng lâm sàng sau mổ

Về triệu chứng lâm sàng, sau điều trị phẫu thuật 1 tháng, triệu chứng

lâm sàng còn lại được ghi nhận phổ biến ở bệnh nhân là đau đầu (42,3), liệt

nửa người (21,2%), buồn nôn và nôn (9,6%); nhìn mờ, giảm thị lực (5,8%).

Ngoài ra một số triệu chứng lâm sàng khác gặp với tỉ lệ ít hơn, không có bệnh

nhân nào rối loạn tri giác, rối loạn tâm thần sau điều trị. Nhìn chung kết quả

sau mổ 1 tháng các triệu chứng lâm sàng đã được cải thiện. Tại thời điểm sau

điều trị phẫu thuật 6 tháng triệu chứng lâm sàng còn lại được ghi nhận phổ

biến ở bệnh nhân là đau đầu (55,8%), liệt nửa người (21,2%), cơn co giật kiểu

động kinh (15,4%), buồn nôn và nôn (9,6%); nhìn mờ, giảm thị lực (11,5%).

Ngoài ra một số triệu chứng lâm sàng khác gặp với tỉ lệ ít hơn như rối loạn trí

nhớ, rối loạn ngôn ngữ, rối loạn thăng bằng, run chân tay. Kết quả nghiên cứu

của chúng tôi cũng phù hợp với các nghiên cứu khác, theo tác giả Trần Chiến

số bệnh nhân liệt 1/2 người trước mổ là 35,3% sau mổ tỷ lệ triệu chứng này

được ghi nhận vẫn còn cao chiếm 22% số bệnh nhân [119].

Về đặc điểm của điểm Karnofsky sau mổ, kết quả cho thấy sau phẫu thuật

1 và 6 tháng cho thấy, nhóm II chiếm tỉ lệ chủ yếu ở cả hai thời điểm đánh giá

với tỉ lệ lần lượt là 78,8% và 42,3%; không có bệnh nhân nào thuộc nhóm IV.

Có sự khác biệt ở thời điểm 1 tháng sau mổ so với thời điểm 6 tháng sau mổ, tại

thời điểm 1 tháng sau mổ không có bệnh nhân nào thuộc nhóm III trong khi đó

sau 6 tháng thì nhóm III chiếm tỉ lệ 23,1%. Sau phẫu thuật 6 tháng điểm

Karnofsky trung bình của nhóm bệnh nhân nghiên cứu là 67,7 ± 12,0; thấp hơn

so với thời điểm 1 tháng sau mổ, tuy nhiên sự khác biệt là chưa có ý nghĩa thống

kê với p>0,05. Các loại u trong nghiên cứu có đặc điểm là có độ ác tính cao, khả

năng tái phát nhanh, phần lớn là các u não thể Glioblastoma có 34 bệnh nhân

chiếm 65,4%. Đây cũng là một yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của

118

bệnh nhân sau mổ. Sau khi điều trị đa mô thức, những bệnh nhân sẽ tiếp tục

được dùng hóa chất Temozolomide để điều trị bổ trợ thêm 6 chu kỳ tiếp theo

đây là việc giúp tăng hiệu quả của điều trị kết hợp sau mổ, tăng thời gian sống

thêm sau mổ của bệnh nhân.

4.3.2.2. Đáp ứng sau điều trị theo tiêu chuẩn RECIST

Trong nghiên cứu này, thể tích xạ trị của chúng tôi tuân theo các kỹ

thuật xạ trị tiêu chuẩn hiện nay, chỉ bao gồm u và vùng xâm lấn vi thể xung

quanh u. Sau điều trị, chúng tôi ghi nhận thấy tỉ lệ kiểm soát bệnh (bao gồm tỉ

lệ đáp ứng hoàn toàn+ một phần+ổn định) khá cao, tỉ lệ này chiếm 98,1%.

Trong khi đó, tỉ lệ bệnh tiến triển sau điều trị hóa xạ trị đồng thời sau mổ với

Temozolomide thấp, tỉ lệ này chỉ có 1,9%. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi

cũng phù hợp với nhiều nghiên cứu khác. Theo nghiên cứu của Omuro A.

năm 2014 [137] đánh giá hiệu quả hóa xạ trị đồng thời sau mổ u tế bào thần

kinh đệm bậc cao, kết quả nghiên cứu này cho thấy, tỉ lệ kiểm soát bệnh sau

hóa xạ trị khá cao chiếm 93%, trong khi đó tỉ lệ bệnh tiến triển sau điều trị

thấp, chỉ chiếm 7%.

Trong nghiên cứu này toàn bộ bệnh nhân được làm xét nghiệm đột biến

gen IDH (IDH1 và IDH2), TP53 và xác định tình trạng methyl hóa MGMT và

khi phân tích đơn biến mối liên quan giữa đặc điểm các đột biến này với mức

độ đáp ứng điều trị theo RECIST đều cho thấy, có sự hiện diện của các đột

biến gen này có ảnh hưởng tích cực tới mức độ đáp ứng khách quan RECIST.

Khi phân tích xét trên hai nhóm theo đáp ứng RECIST (nhóm 1,2 với nhóm

3,4), kết quả phân tích hồi quy đa biến cho thấy, chỉ có sự xuất hiện của đột

biến gen IDH và methyl hóa promoter gen MGMT có ảnh hưởng tích cực đến

đáp ứng khách quan của bệnh nhân theo đáp ứng RECIST. Tuy nhiên, trong

hai yếu tố này, chỉ có đột biến gen IDH là yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa thống

kê với OR=0,054 (95%CI = 0,004 – 0,695; p<0,05).

Kết quả các nghiên cứu trên cho thấy bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm

119

độ cao được hóa xạ đồng thời sau mổ với Temozolomide có tỉ lệ kiểm soát

bệnh khá cao và tỉ lệ bệnh tiến triển sau điều trị thường thấp, sự xuất hiện các

loại đột biến gen là một yếu tố thuận lợi trong đáp ứng khách quan theo

RECIST sau điều trị.

4.3.3. Thời gian sống thêm

4.3.3.1. Tỉ lệ bệnh không tiến triển sau điều trị

Trong nghiên cứu này, tỷ lệ bệnh nhân sống thêm không tiến triển bệnh

theo Kaplan-Meier sau 6 tháng, 12 tháng và 18 tháng theo dõi lần lượt là

98,1%; 63,5% và 28,8%. Kết quả này cũng phù hợp với nhiều nghiên cứu

khác.

Theo nghiên cứu của Stupp và cộng sự (2005), ở nhóm bệnh nhân u tế

bào thần kinh đệm độ IV, tỉ lệ bệnh tiến triển sau 6 tháng là 58% [12]. Nghiên

cứu của tác giả Donato và cs (2007) trên 43 bệnh nhân tế bào thần kinh đệm

bậc cao, được điều trị tại bệnh viện Rome La Sapienza ở Ý từ năm 2002 -

2004, nhằm xác định hiệu quả điều trị và khảo sát các yếu tố ảnh hưởng tới

thời gian sống thêm của các bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao được

hóa xạ trị với Temozolomide sau phẫu thuật. Kết quả nghiên cứu này cho thấy

tỉ lệ bệnh nhân không bệnh tiến triển sau 12 tháng điều trị là 44% [138]. Từ

kết quả nghiên cứu của chúng tôi và kết quả các nghiên cứu trên cho thấy

rằng bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao nếu được hóa xạ trị sau phẫu

thuật kết hợp với Temozolomide đa phần thường tiến triển sau 1 năm.

4.3.3.2. Thời gian sống thêm không tiến triển

Thời gian sống thêm không tiến triển trung bình là 13,9 ± 1,6 tháng,

trong đó thời gian PFS ở bệnh nhân độ III là 16,4 ± 0,6 tháng cao hơn so với

bệnh nhân độ IV (11,3 ± 1,3 tháng). Sự khác biệt này là có ý nghĩa thống kê

(p<0,05). Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với kết quả của các

nghiên cứu khác.

Theo nghiên cứu của Combs và cs (2005), nhóm tác giả tiến hành khảo

120

sát trên 53 bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm độ 4 được điều trị tại bệnh viện

đại học Heidelberg ở Đức, nghiên cứu này nhằm xác định hiệu quả của

phương pháp hóa xạ trị với Temozolomide sau phẫu thuật, kết quả nghiên cứu

này cho thấy trung vị thời gian tới khi bệnh tiến triển là 8 tháng [139]. Nghiên

cứu của Jennifer và cs (2013), một nghiên cứu mô tả, khảo sát trên 92 bệnh

nhân u tế bào thần kinh đệm độ 4 được điều trị tại Viện y tế Maryland ở Mỹ

từ năm 1998 tới năm 2012. Nhóm tác giả cho biết thời gian trung bình theo

dõi bệnh nhân là 18,7 tháng, qua đó nhận thấy trung vị thời gian tới khi bệnh

tiến triển là 7,6 tháng [120]. Một nghiên cứu khác của Aherne và cs (2014),

khảo sát trên 54 bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm độ 4 được điều trị tại Úc.

Mục tiêu nghiên cứu này nhằm xác định hiệu quả của phương pháp hóa xạ trị

với Temozolomide sau phẫu thuật có sử dụng kỹ thuật xạ trị điều biến liều

(IMRT). Qua đó, kết quả nghiên cứu này cho thấy trung vị thời gian tới khi

bệnh tiến triển là 9,1 tháng [140].

Kết quả thời gian tới khi bệnh tiến triển của chúng tôi tương tự như các

tác giả ngoài nước. Với ưu thế thuận tiện, bệnh nhân dễ dàng sử dụng bằng

Temozolomide đường uống, hiệu quả này đã được chứng minh qua nhiều

nghiên cứu. Trong nghiên cứu này của chúng tôi, bệnh nhân được điều trị liều

Temozolomide tiêu chuẩn 75mg/m2/ngày. Ngày nay, nhiều phương pháp và

phác đồ sử dụng Temozolomide cũng đã được nghiên cứu. Tuy nhiên, cho tới

nay, vẫn chưa có phác đồ hay phương pháp sử dụng nào vượt trội hơn so với

liều tiêu chuẩn 75mg/m2/ngày trong quá trình xạ trị và 150-200mg/m2/ngày,

mỗi 5 ngày trong chu kỳ 28 ngày nếu được điều trị hỗ trợ nối tiếp sau xạ trị.

Như vậy, đa số các bệnh nhân khi nhận đủ liều điều trị, thì có tỉ lệ và thời gian

bệnh ổn định được kiểm soát thường từ 9 tháng tới 1 năm đối với những bệnh

nhân UTBTKĐ độ 4, còn đối với những bệnh nhân độ 3 thời gian không tiến

triển bệnh có thể kéo dài hơn.

121

4.3.3.3. Thời gian sống thêm toàn bộ

Ở nghiên cứu này, chúng tôi ghi nhận thấy trung vị thời gian sống thêm

toàn bộ là 16,1 ± 0,5 tháng, trong đó, trung bình thời gian sống thêm ở bệnh

nhân độ 3 là 17,3 ± 0,4 tháng còn bệnh nhân độ 4 là 15,4 ± 0,7 tháng. Kết quả

này cũng phù hợp với nhiều nghiên cứu nước ngoài khác về thời gian sống

thêm của các bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm độ cao sau điều trị.

Tại Việt Nam, nghiên cứu của Trần Chiến (2011) đã công bố về thời

gian sống trung bình sau phẫu thuật của UNBTKĐ độ IV là 9,7 ± 0,3 tháng

[119]. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thơm về UNBTKĐ (2019) có kết quả

thời gian sống thêm sau phẫu thuật của người mắc UNBTKĐ trung bình là

10,1 ± 8,2 tháng [27]. Hai nghiên cứu này có kết quả thấp hơn so với nghiên

cứu của chúng tôi, nguyên nhân có thể do hai nghiên cứu trên chỉ tập trung

vào nghiên cứu ở bệnh nhân UNBTKĐ (độ 4) còn nghiên cứu chúng tôi có cả

hai nhóm bệnh nhân (độ 3 và độ 4) bên cạnh đó, do tiêu chí lựa chọn bệnh

nhân của chúng tôi đó là nghiên cứu ở những bệnh nhân mắc UTBTKĐ bậc

cao mới được chẩn đoán và điều trị, do đó thời gian sống thêm bệnh nhân sẽ

dài hơn dẫn tới sự khác biệt nói trên.

Trên thế giới, cũng có nhiều nghiên cứu về thời gian sống thêm của

bệnh nhân UTBTKĐ bậc cao. Theo nghiên cứu của Kanno và cộng sự (2012),

một nghiên cứu mô tả, khảo sát trên 111 bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm độ

cao được điều trị tại bệnh viện đại học Hokkaido ở Nhật từ năm 2006 tới

2009. Trong đó có 42 bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm độ 3 và 69 bệnh nhân

u tế bào thần kinh đệm độ 4. Kết quả nghiên cứu này cho thấy trung vị thời

gian sống thêm toàn bộ sau thời gian theo dõi là 24,3 tháng [141]. Một nghiên

cứu khác của Aboziada và cộng sự (2012), một nghiên cứu tiền cứu mô tả,

khảo sát trên 54 bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm được điều trị tại Viện ung

thư phía Nam Ai Cập từ năm 1996 – 1999, trong đó có 12 bệnh nhân u tế bào

thần kinh đệm độ thấp, 24 bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm độ 3, và 18 bệnh

122

nhân u tế bào thần kinh đệm độ 4. Kết quả nghiên cứu này cho thấy trung vị

thời gian sống thêm toàn bộ của nhóm bệnh nhân độ 3 và 4 sau thời gian theo

dõi là 23 tháng [142]. Thời gian sống thêm của bệnh nhân trong hai nghiên cứu

nói trên có cao hơn so với nghiên cứu của chúng tôi, nguyên nhân là do thời

gian nghiên cứu hạn chế, do đó chúng tôi chỉ theo dõi bệnh nhân tới 18 tháng

sau mổ, còn các nghiên cứu trên có thời gian dài hơn, đây là lí do chính dẫn tới

sự khác biệt nêu trên.

4.3.3.4. Tỉ lệ thời gian sống thêm toàn bộ

Trong nghiên cứu này, tỷ lệ sống thêm tích luỹ theo Kaplan-Meier sau

6 tháng, 12 tháng và 18 tháng lần lượt là 100,0%; 82,7% và 69,2%. Kết quả

này cũng phù hợp với nhiều nghiên cứu nước ngoài khác về tỉ lệ sống thêm

sau hóa xạ trị đồng thời ở các bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm độ cao.

Nghiên cứu của Combs và cs (2005) là nghiên cứu mô tả, khảo sát trên

53 bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm độ 4 được điều trị hóa xạ trị sau phẫu

thuật tại bệnh viện đại học Heidelberg ở Đức. Kết quả nghiên cứu này cho

thấy tỉ lệ bệnh nhân độ 4 sống thêm sau 1 năm điều trị là 72% [139]. Nghiên

cứu của Donato và cs (2007) là nghiên cứu tiền cứu mô tả, khảo sát trên 43

bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm độ 4 được điều trị tại bệnh viện Rome La

Sapienza ở Y từ năm 2002 - 2004. Mục tiêu nghiên cứu này nhằm xác định

hiệu quả điều trị và khảo sát các yếu tố ảnh hưởng tới thời gian sống thêm của

các bệnh nhân được hóa xạ trị với Temozolomide sau phẫu thuật. Kết quả

nghiên cứu này cho thấy tỉ lệ bệnh nhân độ 4 sống thêm sau 1 năm điều trị là

71% [138]. Theo nghiên cứu của Kelly và cs (2017) khi thu thập dữ liệu của

50 bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm được chẩn đoán xác định về mặt

mô học (u thần kinh đệm cấp IV theo phân loại của WHO). Kết quả nghiên

cứu này cho thấy tỉ lệ bệnh nhân độ sống thêm sau 1 năm điều trị hóa xạ trị

với Temozolomide là 68% [143].

Như vậy, qua việc điều trị đa mô thức bằng phẫu thuật kết hợp với hóa,

123

xạ trị đồng thời và hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật với Temozolomide đã cho

thấy hiệu quả trong việc cải thiện tỉ lệ và thời gian sống thêm không tiến triển

cũng như thời gian sống thêm toàn bộ ở những bệnh nhân UTBTKĐ bậc cao.

Đồng thời, Temozolomide là thuốc được nhiều hiệp hội ung thư khuyến cáo

ưu tiên sử dụng để hóa trị cho bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm độ cao. Do

có nhiều ưu điểm như dễ sử dụng, giá thành phải chăng, được sử dụng bằng

đường uống và đã chứng minh được hiệu quả trong điều trị, trong việc cải

thiện thời gian tới khi bệnh tiến triển hay thời gian sống thêm toàn bộ so với

các hóa chất khác.

4.3.3.5. Liên quan giữa thời gian sống thêm và độ mô học

Trong nghiên cứu này, chúng tôi ghi nhận thấy trung bình thời gian

sống thêm ở bệnh nhân độ 3 là 17,3 tháng còn ở bệnh nhân độ 4 là 15,4 tháng.

Có sự khác biệt về thời gian sống thêm toàn bộ ở hai nhóm bệnh nhân độ 3 và

độ 4. Kết quả của chúng tôi cũng phù hợp với các nghiên cứu khác, nhiều

nghiên cứu trong và ngoài nước cho thấy độ mô học là yếu tố ảnh hưởng tới

thời gian sống thêm của bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm độ cao sau điều trị.

Theo nghiên cứu của Kanno và cs báo cáo năm 2012. Đây là nghiên

cứu mô tả, khảo sát trên 111 bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm độ cao ở Nhật

từ năm 2000 tới 2009, trong đó có 42 bệnh nhân là độ 3 và 69 bệnh nhân là độ

4. Kết quả nghiên cứu cho thấy độ mô học là yếu tố ảnh hưởng tới thời gian

sống thêm của bệnh nhân sau điều trị [141]. Năm 2017, Hiệp hội ung thư Hoa

Kỳ cũng khẳng định rằng, tiên lượng của bệnh nhân với đáp ứng điều trị tùy

thuộc vào độ mô học, độ ác tính của khối u và thể trạng người bệnh [144].

Các nghiên cứu trên cho thấy, mặc dù cùng một phác đồ điều trị, tuy nhiên ở

các bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm độ cao, độ mô học thường là yếu tố ảnh

hưởng tới thời gian sống thêm của các bệnh nhân. Trong đó, những bệnh nhân

u tế bào thần kinh đệm độ 4 thường có thời gian sống thêm thấp hơn so với

nhóm bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm độ 3.

124

Ngoài độ mô học thì tình trạng toàn thân của bệnh nhân cũng một trong

những là yếu tố quan trọng, ảnh hưởng tới kết quả điều trị. Việc sử dụng các

thang điểm khác nhau để đánh giá tổng trạng còn tùy vào điều kiện thực tế

của các trung tâm ung thư khác nhau. Tuy nhiên, việc sử dụng thang điểm

Karnofski (KPS) hay RECIST đều phản ánh khách quan đáp ứng điều trị và

chỉ số này đều là yếu tố ảnh hưởng tới thời gian sống thêm ở bệnh nhân u tế

bào thần kinh đệm độ cao sau hóa xạ trị. Nghiên cứu của Ulutin và cs (2006)

là nghiên cứu mô tả, khảo sát trên 70 bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm độ

cao được được hóa xạ trị với Temozolomide sau phẫu thuật tại Thổ Nhĩ Kỳ từ

năm 1996 - 2004. Mục tiêu nghiên cứu nhằm xác định hiệu quả điều trị của

phương pháp hóa xạ trị sau phẫu thuật và các yếu tố ảnh hưởng tới thời gian

sống thêm của các bệnh nhân sau điều trị. Kết quả nghiên cứu này cho thấy

tình trạng toàn thân theo KPS cũng là yếu tố ảnh hưởng tới thời gian sống

thêm của bệnh nhân sau điều trị [145].

Như vậy, độ mô học và tình trạng toàn thân của bệnh nhân là những

yếu tố quan trọng ảnh hưởng tới sự đáp ứng của bệnh nhân với các phương

pháp điều trị và thời gian sống thêm ở những bệnh nhân u tế bào thần kinh

đệm bậc cao.

4.3.4. Mối liên quan của các loại đột biến gen với kết quả điều trị và tiên lượng

ở bệnh nhân UTBTKĐ bậc cao

4.3.4.1. Đột biến gen IDH

Khi phân tích mối liên quan giữa có hay không có đột biến gen IDH

với thời gian sống thêm cho thấy, thời gian sống thêm không tiến triển và thời

gian sống thêm toàn bộ ở nhóm có đột biến IDH cao hơn so với nhóm không

có đột biến IDH. Sự khác biệt này đều có ý nghĩa thống kê với p<0,05. Như

vậy, sự hiện diện của đột biến nhóm gen IDH ảnh hưởng đến quyết định điều

trị đồng thời tiên lượng đáp ứng sau điều trị. Kết quả nghiên cứu của chúng

tôi phù hợp với nhiều nghiên cứu khác trên thế giới.

125

Nghiên cứu của Cairncross và cộng sự cho thấy trung bình sống còn

của nhóm bệnh nhân có đột biến nhóm gen IDH điều trị kết hợp hóa xạ trị cao

hơn hẳn so với nhóm đơn trị liệu bằng xạ trị (9,4 năm so với 5,7 năm). Ngược

lại với nhóm không có đột biến nhóm gen IDH, không có sự khác biệt giữa

hai phương án điều trị (1,3 và 1,8 năm) [22].

Những bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm với đột biến IDH có độ tuổi

trung bình trẻ hơn so với những bệnh nhân không có đột biến IDH. Mặt khác,

mặc dù đột biến IDH thường gặp trong u thần kinh đệm ở thanh thiếu niên từ

14 tuổi trở lên nhưng đột biến IDH rất hiếm gặp trong u thần kinh đệm ở trẻ

em [18]. Trong một nghiên cứu tiến cứu, cho thấy bệnh nhân u thần kinh đệm

độ II-IV có đột biến IDH1 hoặc IDH2 có thời gian sống sót tổng thể lâu hơn

đáng kể so với bệnh nhân không có đột biến IDH, phát hiện này đã được xác

nhận bởi những kết quả của nghiên cứu khác nhau [16], [17].

Tiên lượng của đột biến IDH độc lập với các yếu tố bao gồm tuổi, độ

mô học và tình trạng methyl hóa MGMT [18]. Tuy nhiên, vẫn phải xác định

liệu đột biến IDH chỉ là một yếu tố tiên lượng hay đơn thuần là dự đoán về

kết quả đáp ứng của các phương pháp điều trị đích cụ thể. Trong môi trường

In vitro, cảm ứng IDH đột biến làm tăng độ nhạy của u thần kinh đệm đến xạ

trị [19]. Các nghiên cứu hồi cứu khác đã gợi ý rằng tỷ lệ đáp ứng đối với hóa

trị alkyl hóa cũng cao hơn trong các khối u độ II có đột biến IDH so với kiểu

hình wild type. Ngoài ra, thời gian sống thêm sau khi xạ trị hoặc hóa trị liệu

alkyl hóa cũng cao hơn đối với những người có khối u đột biến IDH so với

những người không có đột biến IDH [20]. Trong thử nghiệm EORTC 26951,

một thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh việc bổ sung hóa trị liệu với procarbazine,

CCNU và vincristin để điều trị bổ trợ kết hợp với xạ trị trong u thần kinh đệm

ít nhánh kém biệt hóa, sự hiện diện của đột biến IDH dự đoán thời gian tồn tại

kéo dài ở nhóm hóa trị liệu [21]. Thử nghiệm NOA-04 so sánh xạ trị với hóa

126

trị liệu alkyl hóa trong điều trị u thần kinh đệm độ III, kết quả cho thấy đột

biến IDH có liên quan đến cải thiện PFS ở cả hai nhóm điều trị [146].

4.3.4.2. Đột biến gen TP53

Kết quả nghiên cứu về đột biến TP53 và thời gian sống thêm cho thấy,

đối với thời gian sống thêm không tiến triển ở nhóm có đột biến TP53 cao

hơn so với thời gian sống thêm không tiến triển ở nhóm không có đột biến

TP53. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p<0,05. Đối với thời gian

sống thêm toàn bộ ở nhóm có đột biến TP53 cao hơn so với thời gian sống

thêm toàn bộ ở nhóm không có đột biến TP53, tuy nhiên, sự khác biệt này

chưa có ý nghĩa thống kê với p>0,05. Kết quả về giá trị tiên lượng của đột

biến TP53 còn chưa rõ ràng đối với thời gian sống thêm toàn bộ. Điều này

cũng đã được khẳng định bởi nhiều nghiên cứu trên thế giới.

Một số các nhà nghiên cứu cho rằng đột biến TP53 không có tác dụng

về khả năng sống sót của bệnh nhân có khối u tế bào hình sao [55]. Nhóm

khác cho rằng tiên lượng của u tế bào hình sao tương đối kém hơn so với các

loại khác do liên quan đến tần suất đột biến TP53 cao hơn [56]. Ngược lại,

một nghiên cứu khác lại cho thấy sự tồn tại của đột biến TP53 trong các khối

u tế bào thần kinh đệm bậc cao tái phát có thể cho thấy tiên lượng tốt hơn

[57]. Có sự khác biệt như vậy, là do việc xẩy ra các điểm đột biến trên gen

TP53 ở các vị trí khác nhau, chức năng từng vùng gen này là khác nhau do đó

dẫn tới sự tiên lượng khác nhau [85].

Từ góc độ lâm sàng, việc xác định tình trạng TP53 sau phẫu thuật sẽ có

tầm quan trọng lớn và có thể giúp thiết lập các chiến lược điều trị mới cho u

tế bào hình sao. Vẫn còn nhiều tranh cãi về việc các phác đồ điều trị sẽ được

sử dụng ở những bệnh nhân này. Vai trò của hóa trị và xạ trị vẫn còn không rõ

ràng, cả trong u tế bào hình sao cấp thấp và cấp cao. Các nghiên cứu gần đây

về ung thư biểu mô ở người, chẳng hạn như đại trực tràng, buồng trứng, và

nguyên bào lympho cấp tính bệnh bạch cầu, cũng như các xét nghiệm trong

127

phòng thí nghiệm trong u thần kinh đệm và các dòng tế bào khối u khác đã

chỉ ra rằng đột biến TP53 làm bất hoạt con đường tự chế theo chương trình

của tế bào và gây ra kháng hóa chất và xạ trị [147], [148], [149], [150], [151].

Thay thế chức năng TP53 bình thường hoặc kích thích con đường apoptotic

dẫn đến việc tái thiết lập nhạy cảm với hóa chất. Do đó, u nguyên bào đệm

với kiểu hình không đột biến gen TP53 (wild-type) có tiên lượng kém hơn

những người có TP53 đột biến. Điều này có thể là do sự đột biến của các gen

khác trong nhóm cũ khiến chúng trở nên bền với bức xạ hơn [59].

Xem xét mối liên quan giữa đột biến TP53 và các phương pháp điều trị,

các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng trạng thái của gen TP53 ảnh hưởng đến

hiệu quả của việc điều trị alkyl hóa DNA bằng cách sử dụng temozolomide,

hóa chất trị liệu hiệu quả nhất cho GBM. Blough và cộng sự cho thấy các

dòng tế bào GBM không biểu hiện chức năng TP53 có sự nhạy cảm nhiều

hơn đáng kể với TMZ hơn các dòng tế bào có không có đột biến TP53 còn

nguyên vẹn về mặt chức năng, khi bị thay đổi biểu hiện hoặc chức năng TP53

chỉ có tác động nhỏ đến độ nhạy TMZ trong việc khởi phát khối u não tế bào

và có xu hướng giảm nhạy cảm với TMZ.

Như vậy, đối với những bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao, sự

xuất hiện của đột biến TP53 có thể là một yếu tố tiên lượng có lợi, đồng thời

nhờ có đột biến khả năng điều trị bằng hóa xạ trị cho kết quả tích cực hơn so

với nhưng bệnh nhân không có đột biến này. Tuy nhiên, kết luận này vẫn cần

được nghiên cứu thêm trong tương lai.

4.3.4.3. Methyl hóa promoter gen MGMT

Trong nghiên cứu của chúng tôi về tình trạng methyl hóa promoter gen

MGMT với thời gian sống của bệnh nhân, cho thấy, thời gian sống thêm

không tiến triển và thời gian sống thêm toàn bộ ở nhóm có methyl hóa

MGMT cao hơn so với ở nhóm không có methyl hóa promoter gen MGMT.

Tuy nhiên, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê đối với thời gian sống thêm

128

không tiến triển. Thời gian sống trung bình của tất cả 52 BN là 16,1 ± 0,5

tháng. Khi so sánh với các nghiên cứu khác, chúng tôi ghi nhận thời gian sống

trung bình của tất cả BN trong nghiên cứu này cao hơn trong nghiên cứu của

tác giả Dunn J. (2009). Điều này có thể lý giải là do trong nghiên cứu của

chúng tôi chỉ chọn lựa những BN UTBKĐ bậc cao được phẫu thuật, trên 96%

số BN được phẫu thuật lấy hoàn toàn hay gần hoàn toàn u. Trong khi đó, tỉ lệ

tỉ lệ phẫu thuật lấy u trong nghiên cứu của tác giả Dunn J. (2009) là 76%

[152]. Và như đã phân tích ở trên thì phẫu thuật lấy hoàn toàn u đã được

chứng minh là một trong những yếu tố tiên lượng độc lập cho hiệu quả điều

trị ở các BN UTBTKĐ bậc cao.

Khi đánh giá mối liên quan giữa tình trạng methyl hóa promoter gen

MGMT và thời gian sống còn của các BN trong NC, chúng tôi ghi nhận thời

gian sống trung vị của từng nhóm BN có và không có tình trạng methyl hóa

promoter gen MGMT lần lượt là 16,6 ± 0,7 tháng và 15,7 ± 0,7 tháng. Thời

gian sống trung vị của nhóm BN có tình trạngmethyl hóa promoter gen

MGMT có khuynh hướng dài hơn so với nhóm BN không có tình trạng

methyl hóa promoter gen MGMT, tuy nhiên sự khác biệt này không có ý

nghĩa thống kê với giá trị p>0,05 (phép kiểm Log-Rank). Kết quả nghiên cứu

này của chúng tôi tương tự với kết quả nghiên cứu của Costa B.M. và cộng sự

(2010), nghiên cứu trên các bệnh nhân mắc UTBTKĐ tại Bồ Đào Nha. Kết

quả nghiên cứu này cũng cho thấy chưa có mối liên quan có ý nghĩa thống kê

giữa tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT và thời gian sống còn của

bệnh nhân với giá trị p > 0,05 (phép kiểm Log-Rank và theo phân tích mô

hình hồi quy Cox) [153]. Tang K. và cộng sự (2011) thực hiện nghiên cứu

đánh giá thời gian sống thêm và giá trị của tình trang methyl hóa MGMT ở

những bệnh nhân UTBTKĐ tại Trung Quốc cũng nhận thấy thời gian sống

trung vị có khuynh hướng tăng ở các BN có tình trạng methyl hóa promoter

gen MGMT, tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên

129

hạn chết của nghiên cứu này là chỉ có 46% số bệnh nhân được xác định tình

trạng methyl hóa promoter gen MGMT bằng phương pháp giải trình tự gen

còn lại được sử dụng bằng phương pháp hóa mô miễn dịch, [154].

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với kết quả của các tác

giả khác trên thế giới. Tuy nhiên trong nghiên cứu của chúng tôi, thời gian

theo dõi 18 tháng và tại thời điểm phân tích kết quả, chỉ mới có 30,8% BN tử

vong (16 BN). Trong khi nghiên cứu của tác giả Gilbert đã báo cáo các BN

được theo dõi trong thời gian trung vị là 31,9 tháng, tỉ lệ BN tử vong tại thời

điểm phân tích là 80% [155]. Do đó các nghiên cứu trong tương lai cần có

thời gian theo dõi dài hơn.

Bảng 4.2. Thời gian sống của bệnh nhân UNBTKĐ trong các nghiên cứu

Thời gian sống trung bình (tháng) Giá trị Nghiên cứu methyl hóa Không P Chung promoter methyl

Dunn J. (2009) [152] 12,4 gen 16,8 hóa 11,1 (**)

Costa B.M. (2010) [153] (*) 16 MGMT 13 0,0583

Gilbert & Cs(2013) [155] 16,0 23,5 16,6 (**)

(*) không báo cáo, (**) sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

Chúng tôi 16,1 16,6 15,7 0,280

Qua đó, có thể nhận thấy rằng kết quả từ các nghiên cứu trước đây cho

thấy tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT luôn được coi là yếu tố tiên

lượng độc lập hiệu quả điều trị ở các bệnh nhân UTBTKĐ mà có sử dụng

phác đồ hóa trị với TMZ. Tuy nhiên kết quả nghiên cứu của chúng tôi chỉ ghi

nhận được khuynh hướng gia tăng thời gian sống còn của các BN có tình

trạng methyl hóa promoter gen MGMT, nhưng chưa nhận thấy có mối liên

quan có ý nghĩa thống kê. Điều này có thể được lý giải do cách lựa chọn bệnh

nhân vào nghiên cứu, ở nghiên cứu của chúng tôi chỉ đưa vào nghiên cứu

130

những BN tham gia đầy đủ hóa xạ trị và các thông tin nghiên cứu khác và

việc loại các trường hợp BN không tham gia đầy đủ phác đồ hóa xạ trị và mất

hồ sơ nghiên cứu do đó sẽ ảnh hưởng đến tính đại diện của mẫu và sai số.

Một nguyên nhân nữa đó là cỡ mẫu của nghiên cứu này là chưa lớn, chỉ có 52

trường hợp vậy nên chưa chứng minh được sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.

Ngoài ra, thời gian theo dõi bệnh nhân trong nghiên cứu này là chưa dài, tại

thời điểm phân tích chỉ mới có 30,8% BN tử vong. Khi phân tích đường cong

Kaplan-Meier biểu diễn xác suất sống còn ở hai nhóm có và không có tình

trạng methyl hóa promoter gen MGMT, chúng tôi ghi nhận sự khác biệt giữa

2 nhóm bắt đầu thể hiện rõ sau hơn 12 tháng theo dõi và theo thời gian sự

khác biệt ở hai nhóm càng lớn, vậy nên nếu thời gian theo dõi ngắn sẽ làm

hạn chế sự khác biệt giữa 2 nhóm bệnh nhân phân tích. Chính vì vậy, đây là

một trong những hạn chế trong nghiên cứu này của chúng tôi.

Phân tích đa biến theo mô hình hồi quy Cox về ảnh hưởng tổng hợp của

các loại đột biến gen đối với sống thêm toàn bộ cho thấy, chưa có sự liên quan

giữa việc có mặt của đột biến gen có tác động tới thời gian sống thêm toàn bộ

ở bệnh nhân trong nghiên cứu này (p>0,05) và khoảng tin cậy 95% có chứa 1.

Về mặt lý thuyết, việc methyl hóa promoter gen MGMT sẽ làm giảm biểu

hiện của gen MGMT, từ đó giảm lượng protein MGMT. Như chúng ta đã

biết, chức năng của protein MGMT là sửa chữa DNA, tách bỏ nhóm alkyl ở

vị trí O6 của guanine, một vị trí quan trọng trên DNA mà các nhóm thuốc

Alkyl hóa, trong đó điển hình là TMZ, sẽ tác động vào, từ đó gây ra cơ chế

kháng thuốc. Việc giảm biểu hiện gen MGMT sẽ tăng hiệu quả của thuốc

TMZ. Về mặt lâm sàng, hầu hết các nghiên cứu thực hiện trên dân số châu Âu

đều chứng minh được mối liên quan giữa tình trạng methyl hóa promoter gen

MGMT và kết cục sống còn trên bệnh nhân UTBTKĐ được điều trị với phác

đồ có TMZ [152], [155] tuy nhiên các nghiên cứu trên dân số Bồ Đào Nha và

Trung Quốc chưa chứng minh được mối liên quan này [153], [154]. Nghiên

131

cứu của chúng tôi là nghiên cứu được thực hiện trên dân số người Việt Nam,

với kết quả nghiên cứu này bước đầu đã chỉ ra được có chiều hướng gia tăng

thời gian sống còn ở các bệnh nhân UTBTKĐ có tình trạng methyl hóa

promoter gen MGMT được điều trị với phác đồ có TMZ, tuy nhiên chưa

chứng minh được sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Nguyên nhân của sự khác

biệt không có ý nghĩa thống kê có thể là do đặc điểm riêng của dân số Việt

Nam tương tự như hai nghiên cứu trên bệnh nhân ở Bồ Đào Nha [153] và

Trung Quốc [154] hoặc do những hạn chế của nghiên cứu đã phân tích ở trên.

Với kết quả nghiên cứu ban đầu của chúng tôi, chưa thể giúp trả lời cho câu

hỏi này. Chính vì vậy để có thể khẳng định được giả thuyết này cần có những

nghiên cứu tiến cứu với cỡ mẫu lớn hơn và thời gian theo dõi dài hơn, đặc

biệt đối với những bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao nói riêng và u

não ác tính nói chung.

Tóm lại, vai trò tiên đoán đáp ứng điều trị với TMZ của tình trạng

methyl hóa promoter gen MGMT đã được khẳng định qua hầu hết các nghiên

cứu tuy nhiên vai trò tiên lượng thì chưa đủ các bằng chứng ủng hộ, cần có

những nghiên cứu tiếp theo trong tương lai. Kết quả nghiên cứu từ hai thử

nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên NOA và Nordic, cho thấy tình trạng methyl hóa

promoter gen MGMT đã được xem như là một yếu tố định hướng cho việc

chọn lựa phác đồ điều trị cho các BN UTBTKĐ bậc cao lớn tuổi. Các BN có

tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT nên được hóa trị TMZ đơn thuần,

ngược lại các BN không có tình trạng methyl hóa nên được xạ trị đơn thuần

(phác đồ giảm liều xạ 34 Gy trong 2 tuần hoặc phác đồ xạ chuẩn 60 Gy trong

6 tuần) [65], [66]. Điều trị u tế thào thần kinh đệm bậc cao ở các BN lớn tuổi

thường có tiên lượng xấu hơn các BN trẻ tuổi. Bệnh nhân càng lớn tuổi tác

dụng của hóa trị càng giảm và tác dụng phụ của xạ trị lên nhận thức càng tăng

[62]. Hơn nữa sự dung nạp với phác đồ kết hợp xạ trị và hóa trị của các BN

lớn tuổi thường kém [63], [64].

132

Nhờ vai trò tiên đoán đáp ứng điều trị với TMZ mà tình trạng methyl

hóa promoter gen MGMT đã được sử dụng thường quy trong hầu hết các

khuyến cáo điều trị và định hướng cho các thử nghiệm lâm sàng trong tương

lai. Lợi ích của phác đồ chuẩn (xạ trị kết hợp với hóa trị đồng thời bằng TMZ,

sau đó hóa trị TMZ bổ sung) bị hạn chế trên các BN không có tình trạng

methyl hóa promoter MGMT. Do đó các nghiên cứu các thuốc mới kết hợp

với xạ trị được tập trung vào nhóm BN này. Quá trình methyl hóa promoter

MGMT là một chỉ số tiên lượng cho khả năng sống sót và thời gian điều trị

thất bại ở bệnh nhân với u thần kinh đệm mang đột biến IDH1 hoặc IDH2, đại

diện cho phần lớn u thần kinh đệm bậc cao.

4.4. Hạn chế của nghiên cứu

Giới hạn lớn nhất của nghiên cứu này là do thời gian nghiên cứu hạn

chế, nên chưa theo dõi kết quả về thời gian sống còn của bệnh nhân trong thời

gian dài hơn đối với bệnh lý ung thư. Nguyên nhân là do toàn bộ thời gian

nghiên cứu là 03 năm và chúng tôi phải thực hiện các công việc từ lựa chọn

đối tượng nghiên cứu, xác định các chỉ tiêu nghiên cứu, thu thập số liệu đến

theo dõi bệnh nhân sau điều trị, do đó chúng tôi chỉ theo dõi được tối đa với

thời gian sau điều trị phẫu thuật là 18 tháng. Do đó, việc đánh giá kết quả về

thời gian sống của bệnh nhân còn hạn chế.

Hạn chế tiếp theo của nghiên cứu này là cũng chính do thời gian nghiên

cứu có giới hạn cộng với việc chỉ lựa chọn những bệnh nhân đầy đủ các tiêu

chuẩn đưa vào nghiên cứu do đó cỡ mẫu nghiên cứu của chúng tôi còn chưa

lớn (52 bệnh nhân), chính vì vậy, việc phân tích mối liên quan, xác định tỉ lệ

các loại đột biến cho kết quả còn có một số chỉ số chưa có ý nghĩa thống kê.

Ngoài ra, sau khi bệnh nhân nhận được các biện pháp điều trị đa mô

thức (phẫu thuật kết hợp hóa xạ trị) thì việc đánh giá kết quả điều trị của bệnh

nhân vào thời gian sau đó, khi bệnh nhân nhận đủ phác đồ và liều lượng hóa

trị bổ trợ tương đối khó khăn, do lúc này một số bệnh nhân đã chết, một số

133

khác không thể tham gia điều trị đủ liều hóa trị bổ trợ (6 chu kỳ bổ trợ với

Temozolomide) do tác dụng phụ của hóa chất, do thời gian hóa trị bổ trợ kéo

dài, đi lại nhiều do đó bệnh nhân còn e ngại vì vậy việc đánh giá kết quả về

lâm sàng đáp ứng điều trị tại thời điểm còn khó khăn. Nếu được theo dõi và

tiến hành với thời gian dài hơn, chúng tôi hy vọng sẽ theo dõi và đánh giá kết

quả trong một báo cáo khác.

134

KẾT LUẬN

Qua nghiên cứu 52 trường hợp u não tế bào thần kinh đệm bậc cao được

điều trị phẫu thuật, hóa xạ trị tại bệnh viện K, cơ sở Tân Triều từ tháng 1/2019

tới tháng 12/2020 và theo dõi bệnh nhân sau điều trị, chúng tôi đưa ra một số kết

luận sau.

1. Đặc điểm lâm sàng, cộng hưởng từ, đột biến gen IDH, TP53, methyl

hóa promoter gen MGMT của u não tế bào thần kinh đệm bậc cao

- Tuổi mắc trung bình của bệnh nhân là 45,2 ± 14,4 tuổi. Nhóm tuổi 40-

59 tuổi chiếm đa số (51,9%).

- Giới: nam gặp 61,5%, nữ gặp 38,5%

- Thời gian được chẩn đoán trong vòng 1 tháng chiếm tỷ lệ 50,0%, 1-3

tháng chiếm tỷ lệ 42,3% với lý do vào viện chủ yếu là đau đầu (88,5%).

- Khi nhập viện, có 76,9% trường hợp có điểm Karnofsky từ 60 điểm

trở lên.

- Hình ảnh trên phim chụp cộng hưởng từ sọ não: Trong đó u vùng trán

(40,4%), thái dương (21,2%), hỗn hợp (28,8%); Đường kính khối u trung bình

là 5,1 ± 1,7 cm; chủ yếu là các khối u có ranh giới không rõ (59,6%), tín hiệu

không đồng nhất (90,4%), u dạng hỗn hợp (90,4%). Các đặc điểm khác đi

kèm khối u như phù não chiếm 84,6%; chèn ép não thất chiếm 65,4%; vôi hóa

chiếm 1,9%, hoại tử - xuất huyết chiếm 26,9%; có 86% khối u bắt thuốc đối

quang từ sau tiêm. Có 65,4% bệnh nhân bị lệch đường giữa do u.

- Tỉ lệ đột biến gen IDH, TP53, methyl hóa promoter gen MGMT lần

lượt là 34,6%; 48,1%; 42,3%. Đột biến IDH chủ yếu xẩy ra ở bệnh nhân độ

III với 66,7%.

135

2. Kết quả điều trị và liên quan của đột biến gen IDH, TP53, methyl hoá

promoter gen MGMT ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao

* Đánh giá kết quả điều trị u não tế bào thần kinh đệm bậc cao

- Kết quả lấy u trong quá trình phẫu thuật cho thấy, các bệnh nhân được

mổ lấy tối đa khối u có thể (lấy toàn bộ và gần hết u) chiếm 96,2%.

- Tại thời điểm sau điều trị phẫu thuật 6 tháng và kết thúc chu trình trị

liệu hóa xạ đồng thời, triệu chứng lâm sàng còn lại được ghi nhận phổ biến ở

bệnh nhân là đau đầu (55,8%), liệt nửa người (21,2%), buồn nôn và nôn

(9,6%); nhìn mờ, giảm thị lực (11,5%).

- Sau phẫu thuật và hóa xạ đồng thời, có 51 trong tổng số 52 bệnh nhân

đạt tỉ lệ kiểm soát bệnh (98,1%). Chỉ có 1 bệnh nhân không đáp ứng với điều

trị chiếm 1,9%.

- Thời gian sống thêm không tiến triển trung bình là 13,9 ± 1,6 tháng.

Có 37 BN tiến triển lên trong thời gian theo dõi, tỷ lệ tiến triển sau 18 tháng là

37/52 (71,15%).

- Thời gian sống thêm tích luỹ trung bình là 16,1 ± 0,5 tháng. Có 16

BN tử vong trong thời gian theo dõi, tỷ lệ tử vong sau 18 tháng là 16/52

(30,7%).

* Mối liên quan của đột biến gen IDH, TP53, methyl hóa MGMT trong

điều trị u não tế bào thần kinh đệm bậc cao

- Những bệnh nhân có biểu hiện đột biến gen IDH, TP53, có tình trạng

methyl hóa promoter gen MGMT có mức đáp ứng theo RECIST tốt hơn so

với những bệnh nhân không có những biểu hiện này.

- Những bệnh nhân có biểu hiện đột biến gen IDH, TP53, có tình trạng

methyl hóa promoter gen MGMT có thời gian sống thêm không tiến triển và

thời gian sống thêm toàn bộ lớn hơn so với nhóm không có biểu hiện các đột

biến này.

136

BỆNH ÁN MINH HỌA

- Họ và tên : Hoàng Minh Th. Tuổi : 34 Chế độ : BHYT

- Ngày vào viện: 22/4/2020

- Ngày phẫu thuật: 5/5/2020

- Lí do vào viện: đau đầu.

- Bệnh sử: Theo người nhà bệnh nhân kể lại: Cách vào viện 2,5 tháng,

Bệnh nhân xuất hiện đau đầu, đau từng cơn, có điều trị nội khoa tuy nhiên

không hết đau đầu, không kèm buồn nôn hay nôn, xin vào viện K khám và

điều trị.

- Tiền sử: Khỏe mạnh

- Khám bệnh:

+ Ý thức tỉnh, tiếp xúc tốt, Glassgow = 15, Karnofsky = 90

+ Thể trạng béo, BMI = 27,64 (78 kg, 168 cm), da niêm mạc bình

thường.

+ HC nhiễm trùng (-)

+ Hạch ngoại vi không sưng đau, tuyến giáp không sờ thấy.

+ Thần kinh: Bệnh nhân tỉnh, đau đầu, kèm chóng mặt, HC màng não (-)

+ Các cơ quan khác khác: chưa phát hiện bệnh lý

+ CHT trước mổ : Hình ảnh u não thùy thái dương, bán cầu trái

+ Mô bệnh học: Anaplastic Astrocytoma Grade III

+ XN Đột biến gen: IDH (+), P53 (+), Methyl hóa Promoter gen

MGMT (+)

- Điều trị:

Bệnh nhân đã được vi phẫu thuật lấy gần hết u dưới định vị thần

kinh. Sau mổ 4 tuần đã được điều trị hóa xạ trị đồng thời, xạ trị liều 60Gy/ 6

tuần, mỗi ngày 2Gy, trong 5 ngày, hóa trị đồng thời với liều 75mg/m2

da/ngày. Sau đó nghỉ 4 tuần, tiếp tục hóa trị bổ trợ 6 chu kỳ, mỗi chu kỳ 28

ngày, dùng 150-200mg/m2/ngày trong 5 ngày/ chu kỳ. Sau điều trị, bệnh nhân

ổn định, tại thời điểm 18 tháng, bệnh nhân còn sống và bệnh chưa tiến triển,

Karnofsky = 90 điểm

137

Phim trước phẫu thuật

138

Phim sau phẫu thuật 12 tháng

139

Phim sau phẫu thuật 18 tháng

140

141

142

KIẾN NGHỊ

Từ kết quả nghiên cứu và hạn chế của nghiên cứu, chúng tôi xin đưa ra

một số kiến nghị như sau:

1. Cần tiếp tục theo dõi toàn bộ bệnh nhân nghiên cứu trong thời gian

dài hơn, từ đó có thể đánh giá kết quả theo dõi thời gian sống thêm không tiến

triển, thời gian sống thêm toàn bộ của các bệnh nhân.

2. Tiến hành nghiên cứu tương tự với cỡ mẫu lớn hơn, đa trung tâm

hơn, để cho cỡ mẫu có tính đại diện cao hơn giúp thuận lợi cho việc phân tích

mối liên quan, xác định tỉ lệ các loại đột biến gen IDH, TP53, methyl hóa

MGMT có nhiều ý nghĩa thống kê hơn.

3. Những bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao nên được tiến hành

xét nghiệm đột biến gen IDH, TP53 và tình trạng methyl hóa gen MGMT để

tạo điều kiện thuận lợi cho các bác sĩ lâm sàng trong việc đánh giá, tiên lượng

bệnh.

143

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

1. Tran Anh Duc, Nguyen Thanh Bac, Nguyen Van Ba, Nguyen Duc Lien

(2022). Study on some clinical features, histopathology and mutationsin

IDH, TP53 genes, MGMT methylation in patients with highgrade glioma.

Journal of Military Pharmaco-medicine, 47(6): 191- 199.

2. Trần Anh Đức, Nguyễn Văn Ba, Nguyễn Thành Bắc, Nguyễn Đức Liên

(2022). Kết quả bước đầu điều trị tế bào thần kinh đệm bậc cao tại Bệnh

viện K Trung ương. Tạp chí Y học Việt Nam, 519 (2): 179 - 183.

3. Tran Anh Duc, Nguyen Van Ba, Nguyen Thanh Bac, Vu Van Hoe, Nguyen

Duc Lien (2022). The relationship between IDH, TP53 mutations, MGMT

methylation with characteristics in high grade glioma patients. Revista

Cubana de Medicina Militar, 2022; 51 (3): e02202004.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Ostrom Q.T., Gittleman H., Xu J., et al. (2016). CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2009–2013. Neuro-Oncology, 18(suppl_5): v1-v75. Xu S., Tang L., Li X., et al. (2020). Immunotherapy for glioma: current management and future application. Cancer Letters, 476: 1-12. Paolillo M., Boselli C., Schinelli S. (2018). Glioblastoma under Siege: An Overview of Current Therapeutic Strategies. Brain Sciences, 8(1): 15. Dandy W.E. (1928). Removal of right cerebral hemisphere for certain tumors with hemiplegia: Preliminary report. Journal of the American Medical Association, 90(11): 823-825.

5. Manrique-Guzman S., Castillo-Rueda L., Wolfsberger S., et al. (2015). Fluorescence guided brain tumor surgery: Case report. Int. J. of Neurol. Res, 1(2): 88-92. Hart M.G., Metcalfe S.E., Grant R. (2000). Biopsy versus resection for high grade glioma. Cochrane Database of Systematic Reviews, (2): Art. No.: CD002034. Hanif F., Muzaffar K., Perveen K., et al. (2017). Glioblastoma Multiforme: A Review of its Epidemiology and Pathogenesis through Clinical Presentation and Treatment. Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP, 18(1): 3-9. Batash R., Asna N., Schaffer P., et al. (2017). Glioblastoma Multiforme, Diagnosis and Treatment; Recent Literature Review. Current Medicinal Chemistry, 24(27): 3002-3009. Khosla D. (2016). Concurrent therapy to enhance radiotherapeutic outcomes in glioblastoma. Annals of translational medicine, 4(3): 54.

10. Eyre H.J., Crowley J.J., Townsend J.J., et al. (1993). A randomized trial of radiotherapy versus radiotherapy plus CCNU for incompletely resected low-grade gliomas: a Southwest Oncology Group study. Journal of Neurosurgery, 76(6): 909–914.

11. Medical Research Council Brain Tumour Working Party (2001). Randomized Trial of Procarbazine, Lomustine, and Vincristine in the Adjuvant Treatment of High-Grade Astrocytoma: A Medical Research Council Trial19(2): 509-518.

13.

12. Stupp R., Mason W. P., van den Bent M. J., et al. (2005). Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma. The New England Journal of Medicine, 352(10): 987-996. Jain K.K. (2018). A Critical Overview of Targeted Therapies for Glioblastoma. Frontiers in oncology, 8: 1-19.

14. Sasmita A.O., Wong Y.P., Ling A.P.K. (2018). Biomarkers and therapeutic advances in glioblastoma multiforme. Asia‐Pacific Journal of Clinical Oncology, 14(1): 40-51.

15. Carlsson S.K., Brothers S.P., Wahlestedt C. (2014). Emerging treatment strategies for glioblastoma multiforme. EMBO Mol Med, 6(11): 1359-70.

16. Sanson M., Marie Y., Paris S., et al. (2009). Isocitrate dehydrogenase 1 codon 132 mutation is an important prognostic biomarker in gliomas. J Clin Oncol, 27(25): 4150-4.

17. Yan H., Parsons DW., Jin G. (2009). IDH1 and IDH2 mutations in

gliomas. N Engl J Med, 360(8): 765-73.

18. Paugh B.S., Qu C., Jones C., et al. (2010). Integrated molecular genetic profiling of pediatric high-grade gliomas reveals key differences with the adult disease. J Clin Oncol., 28(18): 3061-8.

20.

19. Li S., Chou AP., Chen W., et al. (2012). Overexpression of isocitrate dehydrogenase mutant proteins renders glioma cells more sensitive to radiation. Neuro Oncol: pp. Juratli T.A., Kirsch M., Robel K., et al. (2012). IDH mutations as an early and consistent marker in low-grade astrocytomas WHO grade II and their consecutive secondary high-grade gliomas. J Neurooncol: pp. 21. Van den Bent M.J., Brandes A.A., Taphoorn M.J., et al. (2012). Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma: long-term follow-up of EORTC Brain Tumor Group study 26951. J Clin Oncol.

22. Cairncross J.G., Wang M., Jenkins R.B., et al. (2014). Benefit from procarbazine, lomustine, and vincristine in oligodendroglial tumors is associated with mutation of IDH. J Clin Oncol, 32: 783-90.

23. Blough M.D., Beauchamp D.C., Westgate M.R., et al. (2011). Effect of aberrant TP53 function on temozolomide sensitivity of glioma cell lines and brain tumor initiating cells from glioblastoma. Journal of Neuro- oncology 102(1): 1-7.

24. Hegi M.E., Diserens A.C., Gorlia T., et al. (2005). MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med, 352(10): 997-1003.

25. Yin A.A., Zhang L.H., Cheng J.X., et al. (2013). Radiotherapy plus concurrent or sequential temozolomide for glioblastoma in the elderly: a meta-analysis. PLoS One, 8(9): e7424.

26. Chen Y., Hu F., Zhou Y., et al. (2013). MGMT promoter methylation and glioblastoma prognosis: a systematic review and meta-analysis. Arch Med Res, 44(4): 281-290.

27. Nguyễn Thị Thơm (2019), Nghiên cứu đột biến gen trên bệnh nhân u

nguyên bào thần kinh đệm, Luận án tiên sĩ Y học, Đại học Y Hà Nội.

28. Trần Kim Tuyến (2022), Nghiên cứu đột biến gen IDH1/2 của u tế bào thần kinh đệm lan tỏa ở người trưởng thành, Luận án tiến sĩ y học, Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh.

29. Louis D.N., Perry A., Reifenberger G., et al. (2016). The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system: a summary. Acta neuropathologica, 131(6): 803-820.

30. Young G.S. (2007). Advanced MRI of Adult Brain Tumors. Neurologic

Clinics, 25(4): 947–973.

31. Kim H.S., Kwon S.L., Choi S.H., et al. (2020). Prognostication of leakage anaplastic astrocytoma patients: application of contrast information of dynamic susceptibility contrast-enhanced MRI and dynamic contrast-enhanced MRI. European Radiology, 30(4): 2171- 2181.

32. Nozaki T., Sato H., Yamazoe T., et al. (2015). Diffuse Astrocytoma Initially Presenting as a Massive Intracerebral Hemorrhage: Case Report. Neurologia Medico-Chirurgica, 55(1): 86–88.

33. Ștefan F.L., Suşman S.

(2019), Diffuse Astrocytoma and Oligodendroglioma: An Integrated Diagnosis and Management. Glioma - Contemporary Diagnostic Therapeutic Approaches.

34. Khaddour K., Harrison N., Govindan A., et al. (2020). Development of Aplastic Anemia during Treatment of Anaplastic Astrocytoma with Temozolomide. Case Rep Oncol, 13: 1244-1251.

35. Zhang Y., Chen C., Cheng Y., et al. (2019). Ability of Radiomics in Differentiation of Anaplastic Oligodendroglioma From Atypical Low- Grade Oligodendroglioma Using Machine-Learning Approach. Frontiers in Oncology, 9: 1-8.

36. Senturk S., Oguz K.K., Cila A. (2009). Dynamic contrast-enhanced susceptibility-weighted perfusion imaging of intracranial tumors: a study using a 3T MR scanner. Diagn Interv Radiol, 15(1): 3-12. 37. Miller J.J., Shih H.A., Andronesi O.C., et al. (2017). Isocitrate therapeutic

dehydrogenase-mutant glioma: evolving clinical and implications. Cancer, 123(23): 4535-46.

38. Testa U., Castelli G., Pelosi E. (2020). Isocitrate Dehydrogenase Mutations in Myelodysplastic Syndromes and in Acute Myeloid Leukemias. Cancers, 12(9): 2427.

39. Parsons D.W., Jones S., Zhang X., et al. (2008). An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science, 321(5897): 1807- 12.

40. Turkalp Z., Karamchandani J., Das S. (2014). IDH mutation in glioma: new insights and promises for the future. JAMA Neurol, 71(10): 1319- 25.

41. Zhao S., Lin Y., Xu W., et al. (2009). Glioma-derived mutations in IDH1 dominantly inhibit IDH1 catalytic activity and induce HIF-1α. Science, 324(5924): 261-5.

42. Choi C., Ganji S.K., DeBerardinis R.J., et al.

(2012). 2- hydroxyglutarate detection by magnetic resonance spectroscopy in IDH-mutated patients with gliomas. Nat Med, 18(4): 624-9.

43. Turcan S., Rohle D., Goenka A., et al. (2012). IDH1 mutation is sufficient to establish the glioma hypermethylator phenotype. Nature, 483(7390): 479-83.

44. Andronesi O.C., Rapalino O., Gerstner E., et al. (2013). Detection of oncogenic IDH1 mutations using magnetic resonance spectroscopy of 2-hydroxyglutarate. J Clin Invest, 123(9): 3659-53.

45. Wang H.Y., Tang K., Liang T.Y., et al. (2016). The comparison of clinical and biological characteristics between IDH1, and IDH2, mutations in gliomas. J Exp Clin Cancer Res, 35: 86.

46. Smith J.S., Perry A., Borell T.J., et al. (2000). Alterations of chromosome arms 1p and 19q as predictors of survival in oligodendrogliomas, astrocytomas, and mixed oligoastrocytomas. J Clin Oncol, 18(3): 636-45.

47. Killela P.J., Reitman Z.J., Jiao Y., et al. (2013). TERT promoter mutations occur frequently in gliomas and a subset of tumors derived from cells with low rates of self-renewal. Proc Natl Acad Sci U S A, 110(15): 6021-6.

48. Labussière M., Boisselier B., Mokhtari K., et al. (2014). Combined analysis of TERT, EGFR, and IDH status defines distinct prognostic glioblastoma classes. Neurology, 83(13): 1200-1206.

49. Phaoah P.D, Whibley C., Hollstein M. (2009). TP53 polymorphisms:

cancer implications. Nat Rev cancer, 9(2): 95-107.

50. Vogelstein B., Lane D., Levine A.J. (2000). Surfing the TP53 network.

Nature, 408, 307–310, 408(307-310).

51. Wu D., Zhang Z., Chu H., et al. (2013). Intron 3 sixteen base pairs duplication polymorphism of TP53 contributes to breast cancer susceptibility: evidence from meta-analysis. PloS one, 8(4): e61662.

52. Bode A.M., Dong Z. (2004). Post-translational modification of TP53 in

tumorigenesis. Nature Reviews Cancer, 4(10): 793-805.

53. Tanaka T., Watanabe M., Yamashita K. (2018). Potential therapeutic targets of TP53 gene in the context of its classically canonical functions

and its latest non-canonical functions in human cancer. Oncotarget, 9(22): 16234.

54. Deimling A., Ammon K., Schoenfeld D., et al. (1993). Subsets of glioblastoma multiforme defined by molecular genetic analysis. Brain Pathology, 3: 19-26.

55. Rainov N.G., Dobberstein K.U., Bahn H., et al. (1997). Prognostic factors in malignant glioma : Influence of the overexpression of oncogene and tumor-suppressor gene products on survival. J. Neuro- Oncol., 35: 13-28.

56. Watanabe K., Tachibana O., Yonekawa Y., et al. (1997). Role of gemistocytes in astrocytoma progression. Lab. Invest., 76: 277-84. 57. Van Meyel D.J., Ramsay D.A., Casson A.G., et al. (1994). TP53 mutation, expression, and DNA ploidy in evolving gliomas: evidence for two pathways of progression. J. Natl. Canc. Inst., 86: 1011-7. 58. Keller S., Schmidt M. (2017). EGFR and EGFRvIII Promote Angiogenesis and Cell Invasion in Glioblastoma: Combination Therapies for an Effective Treatment. International Journal of Molecular Sciences, 18(6): 1295.

59. Tada M., Matsumoto R., Iggo R.D., et al. (1998). Selective sensitivity to radiation of cerebral glioblastomas harboring TP53 mutations. Cancer Research, 58: 1793097.

60. Gerson S.L. (2004). MGMT: its role in cancer aetiology and cancer

therapeutics. Nat Rev Cancer, 4(4): 296-307.

61. Weller M., Stupp R., Reifenberger G., et al. (2010). MGMT promoter methylation in malignant gliomas: ready for personalized medicine. Nat Rev Neurol, 6(1): 39-51.

62. Stupp R., Hegi M.E., Mason W.P., et al. (2009). Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5- year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol, 10(5): 459-466. 63. Weller M., Platten M., Roth P., et al. (2011). Geriatric neurooncology: from mythology to biology. Curr Opin Neurol, 24(6): 599-604. 64. Sijben A.E., McIntyre J.B., Roldan G.B., et al. (2008). Toxicity from chemoradiotherapy in older patients with glioblastoma multiforme. J Neurooncol, 89(1): 97-103.

radiotherapy alone

65. Wick W., Platten M., Meisner C., et al. (2012). Temozolomide for malignant chemotherapy alone versus astrocytoma in the elderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol, 13(7): 707-15.

66. Malmstrom A., Gronberg B.H., Marosi C., et al. (2012). Temozolomide radiotherapy versus hypofractionated standard 6-week versus

radiotherapy in patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol, 13(9): 916-926. 67. Franceschi E., Depenni R., Paccapelo A., et al. (2016). Which elderly newly diagnosed glioblastoma patients can benefit from radiotherapy and temozolomide? A PERNO prospective study. J Neurooncol, 128(1): 157-162.

to predict overall survival testing

68. Brandner S., McAleenan A., Kelly C., et al. (2021). MGMT promoter methylation in people with glioblastoma treated with temozolomide: a comprehensive meta- analysis based on a Cochrane Systematic Review. Neuro-oncology, 23(9): 1457-1469.

69. Alnahhas I., Alsawas M., Rayi A., et al. (2020). Characterizing benefit from temozolomide in MGMT promoter unmethylated and methylated glioblastoma: a systematic review and meta-analysis. Neuro-oncology advances, 2(1-7).

70. Manrique-Guzman S., Castillo-Rueda L., Wolfsberger S., et al. (2015). Fluorescence guided brain tumor surgery: Case report. Int. J. of Neurol. Res, 1(2): 88-92.

71. Hentschel S.J., Lang F.F. (2003). Current Surgical Management of

Glioblastoma. The Cancer Journal, 9(2): 113-125.

72. Ribas G.C., Yasuda A., Ribas E.C., et al. (2006). Surgical Anatomy of Microneurosurgical Sulcal Key Points. Operative Neurosurgery, 59: ONS–177–ONS–211.

73. Vasudevan K. (2018). Book Review: Applied Cranial–Cerebral and Anatomically Oriented

Anatomy: Brain Architecture Microneurosurgery. Neurosurgery, 84(4): E243–E244.

74. Ganslandt O., Behari S., Gralla J., et al. (2002). Neuronavigation: concept, techniques and applications. Neurol India, 50(3): 244-55. 75. Albert F.K., Forsting M., Sartor K., et al. (1994). Early Postoperative Magnetic Resonance Imaging after Resection of Malignant Glioma: Objective Evaluation of Residual Tumor and Its Influence on Regrowth and Prognosis. Neurosurgery, 34(1): 45–61.

76. Krieg S.M., Sabih J., Bulubasova L., et al. (2014). Preoperative motor mapping by navigated transcranial magnetic brain stimulation improves outcome for motor eloquent lesions. Neuro-Oncology, 16(9): 1274- 1282.

77. Liang B.C., Thornton A.F., Sandler H.M., et al. (1991). Malignant astrocytomas: focal tumor recurrence after focal external beam radiation therapy. J Neurosurg, 75(4): 559-63.

78. Karim A.B.M., Afra D., Cornu P., et al. (2002). Randomized trial on the efficacy of radiotherapy for cerebral low-grade glioma in the adult:

European Organization for Research and Treatment of Cancer Study 22845 with the Medical Research Council study BRO4: an interim Radiation Journal International analysis. Oncology*Biology*Physics, 52(2): 316–324.

79. Baumert B.G., Lutterbach J., Bernays R., et al. (2003). Fractionated stereotactic radiotherapy boost after post-operative radiotherapy in patients with high-grade gliomas. Radiotherapy and Oncology, 67(2): 183–190.

80. Davis M. (2016). Glioblastoma: Overview of Disease and Treatment.

Clinical Journal of Oncology Nursing, 20(5): S2–S8.

81. Kirsch D.G. (2004). Conformal Radiation Therapy for Childhood CNS

Tumors. The Oncologist, 9(4): 442–450.

82. Santa B., Giuseppe B., Stefania C., et al. (2020), Radiation Therapy, in Imaging Gliomas After Treatment, T. Scarabino, Pollice, S., Editor Springer, 23-28.

International irradiation. Journal of

83. Thornton A.F., Hegarty T.J., Ten Haken R.K., et al. (1991). Three- dimensional treatment planning of astrocytomas: A dosimetric study of cerebral Radiation Oncology*Biology*Physics,, 20(6): 1309–1315.

84. Taylor A. (2004). Intensity-modulated radiotherapy - what is it? Cancer

Imaging, 4(2): 68–73.

to normal brain? .

85. Hermanto U., Frija E.K., Lii M.J., et al. (2007). Intensity-modulated radiotherapy (IMRT) and conventional three-dimensional conformal radiotherapy for high-grade gliomas: Does IMRT increase the integral International Journal of Radiation dose Oncology*Biology*Physics, 67(4): 1135-1144.

86. Floyd N.S., Woo S.Y., Teh B.S., et al. (2004). Hypofractionated intensity-modulated radiotherapy for primary glioblastoma multiforme. International. Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 58(3): 721–726.

87. Carlos A.P, Luther W.B (2011), Radiation oncology: management

decisions, Lippincott Williams & Wilkins.

88. Teoh M., Clark C.H., Wood K., et al. (2011). Volumetric modulated arc therapy: a review of current literature and clinical use in practice. The British Journal of Radiology, 84(2011): 967-996.

89. Macchia G., Deodato F., Cilla S., et al. (2017). Volumetric modulated arc therapy for treatment of solid tumors: current insights. OncoTargets and Therapy, 10: 3755–3772.

90. Medical Research Council Brain Tumour Working Party (2001). Randomized Trial of Procarbazine, Lomustine, and Vincristine in the

Adjuvant Treatment of High-Grade Astrocytoma: A Medical Research Council Trial. Journal of Clinical Oncology, 19(2): 509-518.

91. Yung W., Albright R., Olson J., et al. (2000). A phase II study of in patients with glioblastoma

temozolomide vs. procarbazine multiforme at first relapse. Br J Cancer, 83: 588–593.

92. Newlands E.S., Stevens M.F.G., Wedge S.R., et al. (1997). Temozolomide: a review of its discovery, chemical properties, pre- clinical development and clinical trials. Cancer Treatment Reviews, 23(1): 35–61.

93. Stupp R., Dietrich P.Y., Kraljevic S.O., et al. (2002). Promising Survival for Patients With Newly Diagnosed Glioblastoma Multiforme Treated With Concomitant Radiation Plus Temozolomide Followed by Adjuvant Temozolomide. Journal of Clinical Oncology, 20(5): 1375– 1382.

94. Kawabata S., Miyatake S.I., Hiramatsu R., et al. (2011). Phase II clinical study of boron neutron capture therapy combined with X-ray radiotherapy/temozolomide in patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme—Study design and current status report. Applied Radiation and Isotopes, 69(12): 1796–1799.

95. Van Genugten JA.B., Leffers P., Baumert B.G., et al. (2009). Effectiveness of temozolomide for primary glioblastoma multiforme in routine clinical practice. Journal of Neuro-Oncology, 96(2): 249–257.

97.

96. Gerstein J., Franz K., Steinbach J.P., et al. (2010). Postoperative radiotherapy and concomitant temozolomide for elderly patients with glioblastoma. Radiotherapy and Oncology, 97(3): 382–386. Johnson D.R., O’Neill B.P. (2011). Glioblastoma survival in the United States before and during the temozolomide era. Journal of Neuro- Oncology, 107(2): 359–364.

98. Chen Z., Lai X., Song S., et al. (2015). Nanostructured lipid carriers based temozolomide and gene co-encapsulated nanomedicine for gliomatosis cerebri combination therapy. Drug Delivery: 1–5.

the

99. Khan A., Imam S.S., M. Aqil, et al. (2016). Brain Targeting of Temozolomide via Intranasal Route Using Lipid-Based Nanoparticles: Brain Pharmacokinetic and Scintigraphic Analyses. Molecular Pharmaceutics, 13(11): 3773-3782.

100. Iorio A. L., da Ros M., Genitori L., et al. (2017). Tumor response of temozolomide in combination with morphine in a xenograft model of human glioblastoma. OncoTargets and Therapy, 8(52): 89595–89606.

101. S. Hsu, J. S. Kuo, H. C. Chiang, et al. (2018). Temozolomide, sirolimus and chloroquine is a new therapeutic combination that synergizes to

disrupt lysosomal function and cholesterol homeostasis in GBM cells. OncoTargets and Therapy, 9(6883–6896).

102. Gerstner E., Emblem K.E., Chang K., et al. (2019). Bevacizumab reduces permeability and concurrent temozolomide delivery in a subset of patients with recurrent glioblastoma. Clinical Cancer Research, clincanres, 1739(2019): 1-25.

103. Oken M.M., Creech R.H., Tormey D.C., et al. (1982). Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol, 5(6): 649-55.

104. Pallud J., Blonski M., Mandonnet E., et al. (2013). Velocity of tumor spontaneous expansion predicts long-term outcomes for diffuse low- grade gliomas. Neuro-oncology, 15(5): 595-606.

105. Pujari R., Hutchinson P.J., Kolias A.G. (2018). Surgical management of traumatic brain injury. Journal of Neurosurgical Sciences, 62(5): 584-92.

106. Wach J., Hamed M., Schuss P., et al. (2020). Impact of initial midline

shift in glioblastoma on survival. Neurosurgical Review.

107. Qin X., Liu R., Akter F., et al. (2021). Peri-tumoral brain edema associated with glioblastoma correlates with tumor recurrence. Journal of Cancer, 12(7): 2073-82.

108. Ideguchi M., Kajiwara K., Goto H., et al. (2015). MRI findings and pathological features in early-stage glioblastoma. J Neurooncol, 123(2): 289-97.

109. M. Esteller, Hamilton S.R., Burger P.C., et al. (1999). Inactivation of the DNA repair gene O6-methylguanine-DNAmethyltransferase by promoter hypermethylation is a common event in primary human neoplasia. Cancer Research, 59(4): 793-797.

110. Zhang Y., Dube C., Gibert M., et al. (2018). The TP53 Pathway in

Glioblastoma. Cancers (Basel), 10(9).

111. Christof M.K., Sabine W., Stefan V.G., et al. (2006). Improved Survival after Gross Total Resection of Malignant Gliomas in Pediatric Patients from the HIT-GBM Studies. Anticancer research, 23(5B): 3773-80.

112. Padhani A.R., Ollivier L. (2001). The RECIST criteria: implications for diagnostic radiologists. The British journal of radiology, 74(887): 983- 986.

113. Hoàng Minh Đỗ (2009), Nghiên cứu chẩn đoán và thái độ điều trị u não thể glioma ở bán cầu đại não, Luận án tiến sĩ Y học, Học viện Quân Y.

114. Ichimura K., Narita Y., Hawkins C.E. (2015). Diffusely infiltrating astrocytomas: pathology, molecular mechanisms and markers. Acta Neuropathologica, 129(6): 789-808.

115. Shibahara I., Sonoda Y., Shoji T., et al. (2015). Malignant clinical features of anaplastic gliomas without IDH mutation. Neuro-oncology, 17(1): 136-144.

116. Narita Y., Shibui S. (2015). Trends and outcomes in the treatment of gliomas based on data during 2001–2004 from the Brain Tumor Registry of Japan. Neurologia medico-chirurgica, 55(4): 286-95. 117. Rasmussen B.K., Hansen S., Laursen R.J., et al. (2017). Epidemiology of glioma: Clinical characteristics, symptoms, and predictors of glioma patients grade I–IV in the the Danish Neuro-Oncology Registry. Journal of Neuro-oncology, 135(3): 571-579.

118. Molinaro A.M., Taylor J.W., Wiencke J.K., et al. (2019). Genetic and molecular epidemiology of adult diffuse glioma. Nature Reviews Neurology, 15(7): 405-417.

119. Trần Chiến (2011), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh và kết quả phẫu thuật u não tế bào thần kinh đệm hình sao Astrocytoma vùng bán cầu đại não, Luận án tiến sĩ Y học, Đại học Y Hà Nội.

120. Ho J., Ondos J., Ning H., et al. (2013). Chemoirradiation for glioblastoma multiforme: the national cancer institute experience. PloS one, 8(8): e70745.

121. Chen H., Judkins J., Thomas C., et al. (2017). Mutant IDH1 and

seizures in patients with glioma. Neurology, 88(9): 1805-1813.

122. Shen S., Bai Y., Zhang B., et al. (2020). Correlation of preoperative seizures with a wide range of tumor molecular markers in gliomas: An analysis of 442 glioma patients from China. Epilepsy Research, 166(106430).

123. Duan W.C., Wang L., Li K., et al. (2018). IDH mutations but not TERTp mutations are associated with seizures in lower-grade gliomas. Medicine, 97(50): e13675.

124. Li Y., Shan X., Wu Z., et al. (2018). IDH1 mutation is associated with a higher preoperative seizure incidence in low-grade glioma: A systematic review and meta-analysis. Seizure, 55: 76-82.

for high-grade gliomas:

125. Wen P.Y., Macdonald D.R.,. Reardon D.A, et al. (2010). Updated response response assessment criteria assessment in neuro-oncology working group. Journal of clinical oncology, 28(11): 1963-1972.

IDH2 mutations are related

126. Saneei T.M., Aghaei M., Jalali A., et al. (2008). Evaluation of CT scan and MRI findings of pathologically proved gliomas in an Iranian population. International Journal of Clinical Practice, 4: 179-82. 127. Mellai M., Caldera V., Annovazzi L., et al. (2013). The distribution and significance of IDH mutations in gliomas. Evolution of the Molecular Biology of Brain Tumors and Therapeutic Implications: 299-342. 128. Hartmann C., Meyer J., Balss J., et al. (2009). Type and frequency of IDH1 and to astrocytic and oligodendroglial differentiation and age: a study of 1,010 diffuse gliomas. Acta neuropathologica, 118(4): 469-474.

129. Tada M., Iggo R.D., Waridel F., et al. (1997). Reappraisal of TP53 mutations in human malignant astrocytic neoplasms by TP53 functional assay: comparison with conventional structural analyses. Mol Carcinog, 18(3): 171-176.

130. Hayes V.M., Dirven C.M., Dam A., et al. (1999). High frequency of TP53 mutations in juvenile pilocytic astrocytomas indicates role of TP53 in the development of these tumors. Brain Pathology, 9(3): 463- 7.

131. Mellai M., Monzeglio O., Piazzi A., et al. (2012). MGMT promoter hypermethylation and its associations with genetic alterations in a series of 350 brain tumors. Journal of Neuro-oncology, 107(3): 617-31. 132. Meyer-Puttlitz B., Hayashi Y., Waha A., et al. (1997). Molecular genetic analysis of giant cell glioblastomas. The American Journal of Pathology, 151(3): 853-857.

133. Weller M., Felsberg J., Hartmann C., et al. (2009). Molecular Predictors of Progression-Free and Overall Survival in Patients With Newly Diagnosed Glioblastoma: A Prospective Translational Study of the German Glioma Network. Journal of Clinical Oncology, 27(34): 5743–5750.

134. Barbagallo G.M.V., Paratore S., Caltabiano R., et al. (2014). Long-term therapy with temozolomide is a feasible option for newly diagnosed glioblastoma: a single-institution experience with as many as 101 temozolomide cycles. Neurosurgical Focus, 37(6): E4.

135. Kim D.C., Kim K.U., Kim Y.Z. (2016). Prognostic role of methylation the MGMT promoter determined quantitatively by in glioblastoma patients. Journal of Korean

status of pyrosequencing Neurosurgical Society, 59(1): 26-36.

136. Senft C., Bink A., Franz K., et al. (2011). Intraoperative MRI guidance and extent of resection in glioma surgery: a randomised, controlled trial. The lancet oncology, 12(11): 997-1003.

137. Omuro A., Beal K., Gutin P., et al. (2014). Phase II study of bevacizumab, stereotactic temozolomide, and hypofractionated radiotherapy for newly diagnosed glioblastoma. Clinical Cancer Research, clincanres, 20(19): 5023-5031.

138. Donato V., Papaleo A., Castrichino A., et al. (2007). Prognostic implication of clinical and pathologic features in patients with glioblastoma multiforme treated with concomitant radiation plus temozolomide. Tumori Journal, 93(3): 248-256.

139. Combs S.E., Gutwein S., Schulz-Ertner D., et al.

(2005). Temozolomide combined with irradiation as postoperative treatment of primary glioblastoma multiforme. Strahlentherapie und Onkologie, 181(6): 372-377.

140. Aherne N.J., Benjamin L.C., Horsley P.J., et al. (2014). Improved outcomes with intensity modulated radiation therapy combined with for newly diagnosed glioblastoma multiforme. temozolomide Neurology Research International, 2014: 1-5.

141. Kanno H., Nishihara H., Narita T., et al. (2012). Prognostic implication of histological oligodendroglial tumor component: clinicopathological analysis of 111 cases of malignant gliomas. PloS one, 7(7): e41669. 142. Aboziada M.A., Abo-Kresha A.E. (2012). Hypofractionated conformal irradiation of patients with malignant glioma. Journal of the Egyptian National Cancer Institute, 24(3): 139-143.

143. Kelly C., Majewska P., Ioannidis S., et al. (2017). Estimating progression-free survival in patients with glioblastoma using routinely collected data. Journal of neuro-oncology, 135(3): 621–627.

144. American Brain Tumor Associtaion (2017), Glioblastoma and

Malignant Astrocytoma: 18.

145. Ulutin C., Fayda M., Aksu G., et al. (2006). Primary glioblastoma multiforme in younger patients: a single-institution experience. Tumori Journal, 92(5): 407-411.

146. Wick W., Hartmann C., Engel C., et al. (2009). NOA-04 randomized phase III trial of sequential radiochemotherapy of anaplastic glioma with procarbazine, lomustine, and vincristine or temozolomide. J Clin Oncol, 27(35): 5874-80.

147. Benhattar J., Cerottini J.P., Saraga E., et al. (1996). TP53 mutations as a possible predictor of response to chemotherapy in metastatic colorectal carcinomas. Int. J. Cancer, 69: 190-2.

148. Righetti S.C., Della T.G., Pilotti S., et al. (1996). A comparative study of TP53 gene mutations, protein accumulation, and response to cisplatin-based chemotherapy in advanced ovarian carcinoma. Cancer Research, 56: 689-93.

149. Marks D.I., Kurz B.W., Link M.P., et al. (1997). Altered expression of TP53 and mdm-2 proteins at diagnosis is associated with early treatment failure in childhood acute lymphoblastic leukemia. J. Clin. Oncol, 15: 1158-62.

150. Iwadate Y., Fujimoto S., Tagawa M., et al. (1996). Association of TP53 gene mutation with decreased chemosensitivity in human malignant gliomas. Int. J. Cancer, 69: 236-40.

151. Lowe S.W., Bodis S., McClatchey A., et al. (1994). TP53 status and the

efficacy of cancer therapy in vivo. Science, 266: 807-10.

152. J. Dunn, Baborie A., Alam F., et al. (2009). Extent of MGMT promoter methylation correlates with outcome in glioblastomas given temozolomide and radiotherapy. British journal of cancer, 101(1): 124- 131.

153. Costa B.M., Caeiro C., Guimarães I., et al. (2010). Prognostic value of MGMT promoter methylation in glioblastoma patients treated with temozolomide-based chemoradiation: a Portuguese multicentre study. Oncology reports, 23(6): 1655-62.

154. Tang K., Jin Q., Yan W., et al. (2011). Clinical correlation of MGMT protein expression and promoter methylation in Chinese glioblastoma patients. Medical Oncology, 29(2): 1292–1296.

155. Gilbert M.R., Wang M., Aldape K.D., et al. (2013). Dose-dense temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: a randomized phase III clinical trial. Journal of clinical oncology, 31(32): 4085-91.

BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

Số thứ tự: ………

Tên đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm một số dấu ấn sinh học và kết quả điều

trị u não tế bào thần kinh đệm bậc cao”

Nghiên cứu sinh: BS. Trần Anh Đức.

I. Hành chính:

Họ & tên bệnh nhân: …………………………………………………………

Năm sinh: ………/………/……………… Giới: [1] Nam □ [2] Nữ □

Địa chỉ: ………………………………...............................................................

Số điện thoại BN: ……………………. ……………………………………….

Mã bệnh án: ………………………………...

Ngày vào viện: ………../………../………...

Ngày ra viện …………../………./…………

Ngày phẫu thuật: ……../….….../…………..

Chiều cao:……………….. (cm) Cân nặng: ………………(kg)

II. Tiền sử:

1. Tăng huyết áp:

2. ĐTĐ Type II:

3. Bệnh tim mạch: [2]

4. Bệnh lý thận:

5. Bệnh lý tiêu hóa: [1]

6. Bệnh lý khác:

7. Hút thuốc lá: Có Không

III. Chuyên môn

1. Lý do vào viện:

Có [1] Không [2] Lý do vào viện

1. Đau đầu

2. Liệt nửa người, hoặc một chi

3. Rối loạn thăng bằng

4. Co giật – động kinh

5. Lý do khác

2. Thời gian từ khi có triệu chứng lâm sàng đến khi chẩn đoán bệnh:

………… (tháng)

< 1 tháng 1 - <3 tháng 3 - ≤6 tháng 3] > 6 tháng 4]

3. Triệu chứng lâm sàng tại thời điểm nhập viện:

Có [1] Không [2] Triệu chứng

1. Đau đầu

2. Chóng mặt

3. Rối loạn trí nhớ

3. Liệt nửa người

4. Động kinh

6. Liệt dây thần kinh sọ

7. Buồn nôn, nôn

8. Giảm thị lực

9. Rối loạn ngôn ngữ

10. Rối loạn đại, tiểu tiện

11. Hôn mê

4. Điểm Glasgow thời điểm vào viện: …………...

5. Điểm Karnofski thời điểm vào viện: …………..

6. Đặc điểm khối u trên phim cổng hưởng từ:

6.1. Vị trí khối u

[1]. Thùy trán [4]. Thùy chẩm

[2]. Thùy đỉnh [5]. Hố sọ sau

[3]. Thùy thái dương [6]. Hỗn hợp

6.2 Tính chất khối u

Đặc điểm khối u Đặc điểm trên phim MRI

Trái [1]

Phải [2] Bán cầu Hai bán cầu [3]

Hố sọ sau [4]

Ranh giới khối u Ranh giới rõ [1]

Ranh giới không rõ [2]

Đường kính khối u (cm):

Tín hiệu Đồng nhất [1]

Không đồng nhất [2]

Cấu trúc Đặc [1]

Hỗn hợp [2]

Phù não quanh Có [1]

khối u Không [2]

Chèn ép não thất Có [1]

Không [2]

Vôi hóa Có [1]

Không [2]

Hoại tử - xuất Có [1]

huyết Không [2]

Bắt thuốc đối Có [1]

quang từ sau tiêm Không [2]

6.3 Mức độ đè đẩy đường giữa: …………. mm

Đường giữa lệch < 5mm [1] Đường giữa lệch >10mm [3]

Đường giữa lệch 5-10mm [2] Không đẩy đường giữa [4]

7. Tuýp mô bệnh học khối u

[1]. Anaplastic astrocytoma [3]. Anaplastic oligoastrocytoma

[2]. Anaplastic oligodendroglioma [4]. Glioblastoma

8. Phân loại mô bệnh học theo mức độ ác tính WHO: [3] Độ III [4] Độ IV

9. Tình trạng đột biến:

Loại đột biến Có [1] Không [2]

IDH

TP53

MGMT

11. Thời gian phẫu thuật: ………………… (phút)

12. Kết quả lấy u:

1. Mổ lấy toàn bộ u 3. Mổ lấy 1 phần u

2. Mổ lấy gần hết u 4. Chỉ sinh thiết

13. Biến chứng trong và sau phẫu thuật của bệnh nhân:

Biến chứng Có [1] Không [2]

1. Tử vong

2. Hôn mê

3. Chảy máu (ổ mổ, não thất, trong não)

4. Phù não

5. Mổ lần 2

6. Liệt nửa người, một chi

7. Viêm màng não

8. Giãn não thất

9. Động kinh

10. Rối loạn ngôn ngữ

11. Rối loạn nội tiết

12. Nhiễm trùng vết mổ

14. Triệu chứng lâm sàng sau phẫu thuật:

Triệu chứng lâm sàng Sau 1 tháng Sau 6 tháng

1. Đau đầu

2. Buồn nôn, nôn

3. Nhìn mờ, mất thị lực

4. Run chân tay

5. Rối loạn trí nhớ

6. Liệt nửa người

7. Động kinh

8. Rối loạn thăng bằng

9. Hôn mê, rối loạn tri giác

10. Rối loạn ngôn ngữ

15. Thay đổi điểm Karnofsky sau phẫu thuật:

Điểm Karnofsky sau mổ 1 tháng Điểm Karnofsky sau mổ 6 tháng

16. Đáp ứng khách quan sau phẫu thuật 6 tháng

[1]. Đáp ứng hoàn toàn [3]. Bệnh ổn định

[2]. Đáp ứng một phần [4]. Bệnh tiến triển

17. Thông tin bệnh nhân sau điều trị

[1]. Đã chết [2]. Còn sống

18. Thời gian sống thêm không tiến triển: ……………… (tháng)

19. Thời gian sống thêm toàn bộ: …………………………(tháng)

Xác nhận của khoa Nghiên cứu sinh

TS.BS. Nguyễn Đức Liên BS. Trần Anh Đức

Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đột biến gen IDH, TP53, Methyl hóa promoter gen MGMT và kết quả điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao

O6-methylguanine–DNA methyltransferase (Tình

trạng methyl hóa MGMT)

Nhận xét:

Tỉ lệ đột biến gen IDH trong toàn bộ số bệnh nhân nghiên cứu là 34,6%.

Tất cả các bệnh nhân nghiên cứu đều được tiến hành xét nghiệm đột biến gen

IDH, kết quả cho thấy đối với những bệnh nhân độ III có tỉ lệ dương tính (66,7%)

cao hơn so với tỉ lệ đột biến này ở những bệnh nhân có độ ác tính IV (17,6%). Sự

khác biệt này là có ý nghĩa thống kê với p<0,05.

Nhận xét:

Tỉ lệ đột biến gen TP53 trong toàn bộ số bệnh nhân nghiên cứu là 48,1%.

Kết quả nghiên cứu cho thấy đối với đột biến gen TP53 thì tỉ lệ dương tính ở

bệnh nhân độ IV có tỉ lệ dương tính (44,1%) thấp hơn so với tỉ lệ đột biến này ở

những bệnh nhân có độ ác tính III (55,6%). Tuy nhiên sự khác biệt này chưa có ý

nghĩa thống kê với p>0,05.

Nhận xét:

Tỉ lệ methyl hóa promoter gen MGMT trong toàn bộ số bệnh nhân nghiên

cứu là 42,3%.

Kết quả nghiên cứu cho thấy đối với tình trạng methyl hóa promoter gen

MGMT thì tỉ lệ dương tính ở bệnh nhân độ III có tỉ lệ dương tính (50,0%) cao hơn

so với tỉ lệ này ở những bệnh nhân có độ ác tính IV (38,2%). Tuy nhiên, sự khác

biệt về tỉ lệ methyl hóa promoter gen MGMT ở hai độ ác tính chưa có sự khác biệt

có ý nghĩa thống kê (p>0,05).

Biểu đồ 3.3. Biểu đồ đường cong xác suất không tiến triển tích

Biểu đồ 3.4. Biểu đồ đường cong xác suất sống sót tích lũy theo độ ác tính

Biểu đồ 3.8. Biểu đồ đường cong xác suất sống sót tích lũy theo đột biến IDH

Biểu đồ 3.10. Biểu đồ đường cong xác suất sống sót tích lũy theo methyl hóa

Có thể bạn quan tâm

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ: Cơ sở lý luận và thực tiễn kiểm sát việc giải quyết các vụ án kinh doanh, thương mại về tranh chấp hợp đồng tín dụng theo thủ tục giám đốc thẩm của Viện kiểm sát nhân dân ở Việt Nam

Luận án Tiến sĩ: Cơ sở lý luận và thực tiễn kiểm sát việc giải quyết các vụ án kinh doanh, thương mại về tranh chấp hợp đồng tín dụng theo thủ tục giám đốc thẩm của Viện kiểm sát nhân dân ở Việt Nam

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ: Chất lượng công chức quản lý nhà nước về kinh tế cấp huyện ở thành phố Hà Nội

Luận án Tiến sĩ: Chất lượng công chức quản lý nhà nước về kinh tế cấp huyện ở thành phố Hà Nội

Luận án Tiến sĩ: Xây dựng đội ngũ giảng viên trẻ theo tư tưởng Hồ Chí Minh ở các trường sĩ quan quân đội hiện nay

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ: Xây dựng đội ngũ giảng viên trẻ theo tư tưởng Hồ Chí Minh ở các trường sĩ quan quân đội hiện nay

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ: Các điều kiện thúc đẩy sự ra đời tiền kỹ thuật số (CBDC) của Ngân hàng Nhà nước Việt Nam

Luận án Tiến sĩ: Các điều kiện thúc đẩy sự ra đời tiền kỹ thuật số (CBDC) của Ngân hàng Nhà nước Việt Nam

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ: Xây dựng lối sống cho sinh viên các trường đại học ở Đồng bằng sông Cửu Long hiện nay theo tư tưởng Hồ Chí Minh

Luận án Tiến sĩ: Xây dựng lối sống cho sinh viên các trường đại học ở Đồng bằng sông Cửu Long hiện nay theo tư tưởng Hồ Chí Minh

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ: Hoàn thiện pháp luật về quyền thành lập tổ chức của người lao động tại doanh nghiệp ở Việt Nam

Luận án Tiến sĩ: Hoàn thiện pháp luật về quyền thành lập tổ chức của người lao động tại doanh nghiệp ở Việt Nam

Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị ở bệnh nhân tổn thương mạn tính động mạch đùi - khoeo bằng phương pháp can thiệp nội mạch qua da

Luận án Tiến sĩ: Biến đổi sinh kế của người Sán Dìu huyện Sơn Dương, tỉnh Tuyên Quang

Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu hình ảnh cộng hưởng từ sức căng khuếch tán, tưới máu thận ghép và mối quan hệ với lâm sàng và siêu âm Doppler

Luận án Tiến sĩ: Phát triển suy luận và thái độ thống kê cho sinh viên sư phạm toán qua dạy học thống kê

Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu lựa chọn dung dịch lôi cuốn sử dụng trong công nghệ màng thẩm thấu chuyển tiếp để xử lý nước nhiễm mặn thành nước sinh hoạt

Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu phương pháp nâng cao độ chính xác phát hiện và nhận dạng tiếng Việt trong ảnh căn cước công dân và ảnh ngoại cảnh

Luận án Tiến sĩ: Biến đổi của hát Xoan tại các làng Xoan gốc tỉnh Phú Thọ (qua nghiên cứu trường hợp làng Xoan Phù Đức và An Thái)

Luận án Tiến sĩ: Bồi dưỡng năng lực thực hành cho học sinh qua sử dụng thí nghiệm tự tạo trong dạy học chương “Từ trường” Vật lí 12 trung học phổ thông CHDCND Lào

Tài liêu mới

Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu xây dựng thuật toán thích nghi và học tăng cường cấu trúc Actor - Critic điều khiển bám quỹ đạo cho robot di động đa hướng mecanum

Luận án Tiến sĩ: Cơ cấu bệnh tim mạch và chất lượng cuộc sống của người cao tuổi mắc suy tim, rung nhĩ điều trị tại Bệnh viện Thống Nhất, thành phố Hồ Chí Minh

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu hiện tượng nứt dăm đê sông vùng đồng bằng sông Hồng và dự báo khả năng bị nứt của một số đoạn đê

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu xây dựng giải pháp đảm bảo an toàn thông tin cho quá trình học liên kết dựa trên mật mã

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ: Phát triển năng lực đánh giá công nghệ cho học sinh trong dạy học môn Công nghệ 11 ở trường trung học phổ thông

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu phân loại chi cầu diệp – Bulbophyllum Thouars (Orchidaceae) ở vùng Tây Nguyên bằng phương pháp hình thái và phân tử

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu đặc điểm phân bố và dinh dưỡng của các loài lưỡng cư ở Vườn Quốc gia Bến En và Khu bảo tồn thiên nhiên Pù Luông, tỉnh Thanh Hóa

Luận án Tiến sĩ: Tổng hợp luật dẫn và điều khiển cho một lớp tên lửa đối hải trên cơ sở ứng dụng mạng nơ ron và hệ mờ

Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu tổng hợp hệ điều khiển góc Pitch tua bin gió trong điều kiện có nhiễu tác động

Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu hóa học lipid của hai loài san hô thủy tức Millepora dichotoma và Millepora platyphylla ở Việt Nam

Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu kiểm soát phân phối công suất kéo trên cầu chủ động của ô tô con bằng ABS

Luận án Tiến sĩ: Ứng dụng phản ứng Domino vào tổng hợp các dẫn xuất Podophyllotoxin, Pyrimidine và đánh giá hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được

Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu thành phần hóa học và một số hoạt tính sinh học của cây chùm ngây (Moringa oleifera)

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu thành phần hóa học và ứng dụng ức chế ăn mòn cho thép của cao chiết xuất từ cây Lộc vừng thuộc họ Lecythidaceae

Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu hiện tượng nứt dăm đê sông vùng đồng bằng sông Hồng và dự báo khả năng bị nứt của một số đoạn đê

AI tóm tắt

Giới thiệu tài liệu

Đối tượng sử dụng

Từ khoá chính

Nội dung tóm tắt

Giới thiệu

Về chúng tôi

Việc làm

Quảng cáo

Liên hệ

Chính sách

Thoả thuận sử dụng

Chính sách bảo mật

Chính sách hoàn tiền

DMCA

Hỗ trợ