Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu hình thái phôi và kết quả thụ tinh ống nghiệm ở bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang được trưởng thành noãn bằng GnRH đồng vận

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

ĐOÀN XUÂN KIÊN

NGHIÊN CỨU HÌNH THÁI PHÔI VÀ KẾT QUẢ THỤ TINH ỐNG NGHIỆM Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG ĐƢỢC TRƢỞNG THÀNH NOÃN BẰNG GnRH ĐỒNG VẬN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2021

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

ĐOÀN XUÂN KIÊN

NGHIÊN CỨU HÌNH THÁI PHÔI VÀ KẾT QUẢ THỤ TINH ỐNG NGHIỆM Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG ĐƢỢC TRƢỞNG THÀNH NOÃN BẰNG GnRH ĐỒNG VẬN

Chuyên ngành: Khoa học y sinh

Mã số: 972 0101

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Cán bộ hƣớng dẫn:

1. TS. Nguyễn Thanh Tùng

2. TS. Đoàn Thị Hằng

HÀ NỘI – 2021

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số

liệu, kết quả trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố

trong bất cứ công trình nghiên cứu nào khác.

TÁC GIẢ LUẬN ÁN

Đoàn Xuân Kiên

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc Học viện Quân Y, Phòng

sau đại học, Viện Mô Phôi lâm sàng quân đội – Học viện Quân Y, Sở Y tế

tỉnh Phú Thọ, Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ, Bệnh viện Sản Nhi tỉnh Phú

Thọ đã cho phép và tạo điều kiện cho tôi thực hiện thành công luận án này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Quản Hoàng Lâm,

PGS.TS. Trịnh Thế Sơn, GS.TS. Nguyễn Đình Tảo, TS. Nguyễn Thanh

Tùng và TS. Đoàn Thị Hằng những ngƣời thầy trực tiếp, tận tâm hết lòng

hƣớng dẫn, tạo điều kiện giúp đỡ và cho tôi những kinh nghiệm trong suốt

thời gian nghiên cứu và hoàn thành luận án.

Tôi xin trân trọng cảm ơn các nhà khoa học đã đóng góp những ý

kiến quý báu để tôi hoàn thiện luận án này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến: Tập thể cán bộ, nhân viên Viện Mô

phôi lâm sàng quân đội – Học viện Quân Y đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi

trong quá trình học tập, thu thập số liệu và hoàn thành luận án.

Cuối cùng, tôi xin cảm ơn gia đình, những ngƣời thân và bạn bè, cán

bộ Trung tâm Hỗ trợ sinh sản và Nam học – Bệnh viện Sản Nhi Phú Thọ đã

động viên, hỗ trợ tôi về mọi mặt trong cuộc sống, học tập và nghiên cứu.

Hà Nội, ngày 22 tháng 02 năm 2021

TÁC GIẢ LUẬN ÁN

Đoàn Xuân Kiên

MỤC LỤC

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Lời cảm ơn

Mục lục

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục bảng

Danh mục hình

Danh mục biểu đồ

ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………..………………………….. 1

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU …………………………………… 3

1.1. Sự phát triển và trƣởng thành noãn………………………………….. 3

1.1.1. Sự hình thành và phát triển của nang noãn …………………….. 3

1.1.2. Gây trƣởng thành noãn trong thụ tinh trong ống nghiệm ………. 5

1.1.3. Đánh giá độ trƣởng thành của noãn ……………………………. 10

1.2. Hội chứng buồng trứng đa nang ……………………………………. 11

1.2.1. Lịch sử phát hiện và tiêu chuẩn chẩn đoán …………………….. 11

1.2.2. Tỉ lệ lƣu hành …………………………………………………... 14

1.2.3. Sự phân bố kiểu hình …………………………………………... 15

1.2.4. Điều trị hiếm muộn cho nhóm bệnh nhân mong muốn có thai … 17

1.3. Đánh giá hình thái phôi nuôi cấy trong ống nghiệm ………………. 20

1.3.1. Các nghiên cứu hình thái phôi nuôi cấy giai đoạn phôi phân chia 20

1.3.2. Đồng thuận về đánh giá phân loại phôi ………………………... 26

1.4. Những nghiên cứu về GnRH đồng vận gây trƣởng thành noãn và

phác đồ GnRH đối vận ………………………………………………….. 28

1.4.1. Những nghiên cứu về GnRH đồng vận gây trƣởng thành noãn ... 28

1.4.2. Nghiên cứu về phác đồ GnRH đối vận trên bệnh nhân hội chứng

buồng trứng đa nang …………………………………………………. 32

CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ………. 38

2.1. Đối tƣợng nghiên cứu ………………………………………………. 38

2.1.1. Đối tƣợng ………………………………………………………. 38

2.1.2. Địa điểm nghiên cứu …………………………………………… 39

2.1.3. Thời gian nghiên cứu …………………………………………... 39

2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ………………………………………….... 39

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu …………………………………………..... 39

2.2.2. Cỡ mẫu và chọn mẫu …………………………………………... 39

2.2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu ………………………………………… 40

2.2.4. Quy trình nghiên cứu …………………………………………... 42

2.2.5. Sơ đồ nghiên cứu ………………………………………………. 55

2.3. Xử lý số liệu ………………………………………………………… 56

2.3.1. Xử lý số liệu ……………………………………………………. 56

2.3.2. Các biện pháp khống chế sai số ………………………………... 56

2.4. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu …………………………………... 57

CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU …………………………………. 58

3.1. Đặc điểm chung của đối tƣợng nghiên cứu và tỉ lệ phân bố kiểu hình 58

3.1.1. Đặc điểm chung của đối tƣợng nghiên cứu ……………………. 58

3.1.2. Phân bố theo kiểu hình của bệnh nhân hội chứng buồng trứng

đa nang ……………………………………………………………….. 60

3.2. Đánh giá đặc điểm hình thái và phân loại noãn, phôi ………………. 60

3.2.1. Đánh giá đặc điểm về hình thái và phân loại noãn …………….. 60

3.2.2. Đặc điểm hình thái và phân loại phôi nuôi cấy ngày 3 ………… 65

3.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị vô sinh ……… 72

3.3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tƣợng nghiên cứu …. 72

3.3.2. Kết quả điều trị vô sinh ………………………………………… 77

CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ………………………………………………… 89

4.1. Đặc điểm chung của đối tƣợng nghiên cứu ………………………… 89

4.1.1. Bàn về đối tƣợng, phƣơng pháp nghiên cứu, cách thu thập và

đánh giá noãn, phôi …………………………………………………… 89

4.1.2. Đặc điểm chung của đối tƣợng nghiên cứu ……………………. 91

4.1.3. Phân loại kiểu hình …………………………………………….. 92

4.2. Đặc điểm hình thái và phân loại noãn, phôi ………………………... 94

4.2.1. Đặc điểm hình thái và phân loại noãn ………………………….. 94

4.2.2. Đặc điểm hình thái và phân loại phôi nuôi cấy ngày 3 ………… 96

4.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị vô sinh theo

phân nhóm kiểu hình của bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang … 104

4.3.1. Các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tƣợng nghiên cứu104

4.3.2. Kết quả điều trị vô sinh ……………………………………….. 111

KẾT LUẬN ……………………………………………………………….. 120

KIẾN NGHỊ …………………………………………………………….... 122

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ ……………………… 123

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN …………………… 123

TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

1 AE – PCOS Androgen Excess & Polycystic Ovary Syndrome

2 AFC Antral Follicle Count

(Số nang thứ cấp)

3 AMH Anti – Müllerian Hormone

4 ASRM American Society for Reproductive Medicine

(Hiệp hội Y học sinh sản Hoa Kỳ)

5 BMI Body Mass Index

(Chỉ số khối cơ thể)

CC 6 Clomiphen citrate

E2 7 Estradiol

8 ESHRE European Society for Human Reproduction and

Embryology

(Hiệp hội Sinh sản và Phôi học Châu Âu)

9 FSH Follicle Stimulating Hormone

(Hormon kích thích phát triển nang noãn)

10 GnRH Gonadotropin Releasing Hormone

(Hormon giải phóng Gonadotropin)

11 GV Germinal Vesicle

12 HA Hyperandrogenism

(Cường androgen)

13 HCBTĐN Hội chứng buồng trứng đa nang

14 hCG Human Chorionic Gonadotropin

15 hMG Human menopausal gonadotropin

16 ICSI Intracytoplasmic Sperm Injection

(Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn)

TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

17 IGF Insulin – like Growth Factor

18 IVM In Vitro Maturation

(Trưởng thành noãn non)

19 KTBT Kích thích buồng trứng

20 LH Luteinizing Hormone

(Hormon hoàng thể hóa)

21 NIH National Institutes of Health

(Viện Y tế quốc gia Hoa Kỳ)

22 mFG Modified Ferriman – Gallwey

(Thang điểm Ferriman – Gallwey cải tiến)

23 MI Metaphase I

24 MII Metaphase II

25 MVBT Mảnh vỡ bào tƣơng

26 OD Ovulation Dysfunction

(Rối loạn phóng noãn)

27 PCOM Polycystic Ovarian Morphology

(Hình ảnh buồng trứng đa nang)

HCQKBT Hội chứng quá kích buồng trứng 28

29 SHBG Sex Hormone Binding Globulin

30 TTON Thụ tinh ống nghiệm

DANH MỤC BẢNG

Tên bảng Trang Bảng

1.1 Đồng thuận Alpha đánh giá phân loại phôi ngày 2 và 3 27

2.1 Phân loại hình thái phôi ngày 3 theo tiêu chuẩn đồng thuận 50

2.2 Phân loại hội chứng quá kích buồng trứng 54

3.1 Đặc điểm tuổi, khu vực sống của đối tƣợng nghiên cứu 58

3.2 Phân loại vô sinh, tiền sử 59

3.3 Phân bố theo số lƣợng noãn thu đƣợc 61

3.4 Phân loại số lƣợng noãn thu đƣợc trung bình theo nhóm

kiểu hình 63

3.5 Tỉ lệ noãn MII thu đƣợc 65

3.6 Phân loại số lƣợng phôi ngày 3 tạo đƣợc theo kiểu hình hội

chứng buồng trứng đa nang 66

3.7 Phân loại số lƣợng phôi bào theo kiểu hình của hội chứng

buồng trứng đa nang 67

3.8 Đặc điểm sự đồng đều của các phôi bào 68

3.9 Độ phân mảnh bào tƣơng theo tỉ lệ 69

3.10 Phân loại phôi ngày 3 71

3.11 Phân bố các đặc điểm lâm sàng của đối tƣợng nghiên cứu 72

3.12 Nồng độ trung bình của nội tiết và AMH huyết tƣơng 73

3.13 Đánh giá hình ảnh buồng trứng qua siêu âm 74

3.14 Các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng theo phân loại kiểu

hình 76

3.15 Thời gian kích thích buồng trứng 77

3.16 Phân loại liều FSH đầu sử dụng kích thích buồng trứng 78

3.17 Tổng liều FSH theo kiểu hình 79

3.18 Độ dày niêm mạc tử cung 80

Bảng Tên bảng Trang

3.19 Đặc điểm hình thái niêm mạc tử cung 81

3.20 Số nang noãn theo kích thƣớc ngày trigger 82

3.21 Nồng độ estrogen trong máu trung bình ngày trigger 82

3.22 Phân loại số phôi chuyển và phôi trữ theo kiểu hình hội

chứng buồng trứng đa nang 83

3.23 Tỉ lệ làm tổ phân theo nhóm kiểu hình hội chứng buồng

trứng đa nang 85

3.24 Tỉ lệ có thai lâm sàng 86

3.25 Tỉ lệ có thai tiến triển 87

3.26 Tỉ lệ thai sinh hóa, chửa ngoài tử cung, thai lƣu, đa thai 87

3.27 Phân loại quá kích buồng trứng 88

Phân loại kiểu hình của các nghiên cứu 4.1 93

Số lƣợng noãn thu đƣợc ở phác đồ GnRH đối vận 4.2 95

Kết quả các nghiên cứu điều trị vô sinh trên nhóm bệnh 4.3

nhân hội chứng buồng trứng đa nang 116

4.4 Kết quả thụ tinh ống nghiệm theo phân nhóm kiểu hình 117

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ Tên biểu đồ Trang

3.1 Phân bố tỉ lệ kiểu hình hội chứng buồng trứng đa nang 60

3.2 Phân loại số noãn thu đƣợc theo kiểu hình 64

3.3 Phân loại nồng độ AMH huyết tƣơng 75

3.4 Tỉ lệ số lƣợng phôi chuyển vào buồng tử cung 84

3.5 Tỉ lệ βhCG dƣơng tính sau chuyển phôi phân bố theo

kiểu hình 85

DANH MỤC HÌNH

Hình Tên hình Trang

1.1 Cấu trúc hCG và LH 6

1.2 Đỉnh LH khi dùng GnRH đồng vận gây trƣởng thành noãn 10

1.3 Đốt điểm buồng trứng đa nang 19

Mô tả tỉ lệ giữa các phôi bào đồng đều 23

1.4 1.5 24 Phân loại phôi phân chia bình thƣờng theo số lƣợng phôi bào

2.1 Đánh giá rậm lông theo điểm Ferriman – Gallway cải tiến 42

2.2 Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm 44

2.3 Cách đo thể tích buồng trứng 46

2.4 Phân loại noãn 48

2.5 Tiêu chuẩn đánh giá độ đồng đều của phôi bào 49

2.6 Phân loại phôi theo tỉ lệ mảnh vỡ bào tƣơng 50

2.7 Sơ đồ nghiên cứu 55

3.1 Noãn GV của bệnh nhân nghiên cứu (x400) 62

3.2 Noãn MI của bệnh nhân nghiên cứu (x400) 62

3.3 Noãn MII của bệnh nhân nghiên cứu (x400) 63

3.4 Phôi ngày 3 có chất lƣợng tốt (x400) 70

3.5 Phôi ngày 3 có chất lƣợng trung bình (x400) 70

3.6 Phôi ngày 3 có chất lƣợng xấu (x400) 71

4.1 Phôi ngày 3 trƣớc và sau khi lấy bỏ phân mảnh bào tƣơng 102

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) là một rối loạn nội tiết phổ

biến nhất ảnh hƣởng đến phụ nữ trong độ tuổi sinh sản [1], [2]. Hội chứng này

thƣờng dẫn đến vô sinh, trong đó chiếm 80% nguyên nhân gây vô sinh do rối

loạn phóng noãn [3] và các vấn đề khác nhƣ rối loạn kinh nguyệt, kháng

insulin, đái tháo đƣờng, tim mạch và rối loạn tâm lý. Nếu mang thai, những

phụ nữ này có nguy cơ tăng tỉ lệ mắc đái tháo đƣờng thai kỳ, tiền sản giật,

tăng trọng lƣợng sơ sinh, sinh non và tử vong chu sinh [4], [5]. Tỉ lệ nhập

viện của phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang cao gấp đôi so với nhóm

phụ nữ bình thƣờng [6].

Phƣơng pháp thụ tinh ống nghiệm (TTON) để điều trị vô sinh cho bệnh

nhân HCBTĐN trƣớc đây thƣờng sử dụng phác đồ dài đồng vận để kích thích

buồng trứng (KTBT) sau đó gây trƣởng thành noãn (trigger) bằng hCG. Tuy

nhiên, vấn đề đáng lo ngại là nguy cơ mắc hội chứng quá kích buồng trứng

(HCQKBT). Đây là một trong những biến chứng thƣờng gặp và nghiêm trọng

nhất khi KTBT ở bệnh nhân HCBTĐN [7]. Hơn nữa phác đồ dài đồng vận có

thời gian dùng thuốc kéo dài gây căng thẳng và tốn kém cho bệnh nhân.

Gần đây phác đồ KTBT GnRH đối vận có xu hƣớng ngày càng đƣợc sử

dụng phổ biến, tại Hoa Kỳ phác đồ này đã tăng từ 35,2% (2009) lên 75,1%

(2015) [8]. Theo một số nghiên cứu trên thế giới thì phác đồ GnRH đối vận có

nhiều ƣu điểm hơn nhƣ tính chất KTBT sinh lý hơn, không có hiện tƣợng

hình thành nang chức năng, rút ngắn thời gian điều trị, lƣợng thuốc dùng ít

hơn. Khi kết hợp trƣởng thành noãn bằng GnRH đồng vận sẽ làm giảm nguy

cơ HCQKBT [9]. Mặt khác, một số nghiên cứu chỉ ra rằng ở bệnh nhân

HCBTĐN có rất nhiều yếu tố tác động trực tiếp và gián tiếp làm ảnh hƣởng

đến noãn, phôi từ đó làm giảm chất lƣợng của noãn và phôi [10], [11], [12].

Từ các yếu tố trên, ngƣời ta lo ngại khi sử dụng phác đồ GnRH đối vận kết

hợp GnRH đồng vận gây trƣởng thành noãn sẽ làm ảnh hƣởng đến chất lƣợng

noãn và phôi ở bệnh nhân HCBTĐN. Do vậy, việc nghiên cứu, đánh giá hình

thái phôi và hiệu quả của GnRH đồng vận gây trƣởng thành noãn ở nhóm

bệnh nhân này có ý nghĩa hết sức quan trọng. Từ kết quả thu đƣợc sẽ giúp

thầy thuốc có thêm bằng chứng lâm sàng đƣa ra phác đồ điều trị an toàn, hiệu

quả cho bệnh nhân. Bên cạnh đó việc nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm

sàng theo từng nhóm kiểu hình từ đó tìm hiểu mối liên quan đến kết quả điều

trị vô sinh vừa góp phần xây dựng kiểu hình của HCBTĐN vừa giúp tiên

lƣợng và nâng cao chất lƣợng điều trị. Ở Việt Nam, chƣa có công trình nghiên

cứu nào về vấn đề này. Do vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu hình

thái phôi và kết quả thụ tinh ống nghiệm ở bệnh nhân hội chứng buồng

trứng đa nang được trưởng thành noãn bằng GnRH đồng vận” với 2 mục

tiêu sau:

1. Đánh giá đặc điểm hình thái phôi theo nhóm kiểu hình của bệnh

nhân hội chứng buồng trứng đa nang làm thụ tinh ống nghiệm được gây

trưởng thành noãn bằng GnRH đồng vận.

2. Phân tích đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị vô

sinh theo nhóm kiểu hình của bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang.

CHƢƠNG 1.

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Sự phát triển và trƣởng thành noãn

1.1.1. Sự hình thành và phát triển của nang noãn

Giai đoạn sớm nhất của noãn là các tế bào sinh dục nguyên thủy. Khi

thụ thai đƣợc khoảng 24 ngày, các tế bào sinh dục nguyên thủy nằm ở

thành của túi noãn hoàng phía ngoài phôi. Vào khoảng tuần thứ 4 – 5 của

quá trình mang thai, các tế bào này di chuyển đến vùng sinh dục, vị trí cơ

quan sinh dục (buồng trứng hoặc tinh hoàn) sẽ phát triển.. Đến tuần thứ 8

của thai kỳ đạt khoảng 600000 noãn nguyên bào và đến tuần thứ 20 đạt số

lƣợng tối đa là 7 triệu noãn. Đến tuần 20, tất cả các noãn nguyên bào bƣớc

vào giảm phân I và không còn hiện tƣợng nguyên phân tăng số lƣợng. Bên

cạnh đó, một số noãn sơ cấp bắt đầu thoái hóa dần. Do đó, sau tuần 20 số

lƣợng noãn bào ngày càng giảm.

Khi mới sinh ra, mỗi bé gái chỉ còn khoảng 1 triệu noãn trên hai

buồng trứng. Tất cả noãn này là noãn sơ cấp bị dừng lại ở kỳ trƣớc giảm

phân I và chứa bộ nhiễm sắc thể 2n kép. Chỉ khi nào bé gái bƣớc vào tuổi

dậy thì, có hoạt động nội tiết của trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng cụ

thể là đỉnh LH thì noãn sơ cấp này mới hoàn thành giảm phân I, cho ra

noãn thứ cấp và thể cực thứ nhất cùng chứa bộ nhiễm sắc thể n kép. Thể

cực thứ nhất không phát triển, còn noãn thứ cấp bƣớc vào giảm phân II.

Tuy nhiên, noãn thứ cấp này lại bị block lần hai ở giai đoạn trung kỳ của

giảm phân II, nên còn đƣợc gọi là noãn MII. Chỉ khi có sự xâm nhập của

tinh trùng, noãn MII mới tiếp tục giảm phân để phóng thích thể cực thứ hai

và có bộ nhiễm sắc thể n đơn để thụ tinh với tinh trùng [13].

Một chu kỳ phát triển của nang noãn bao gồm chuỗi các sự kiện diễn

ra một cách có trật tự: sự chiêu mộ các nang noãn, sự chọn lọc các nang

noãn, sự vƣợt trội của một nang noãn, trƣởng thành và phóng noãn. Quá

trình này diễn ra trong một khoảng thời gian rất dài, khoảng 175 ngày [14].

 Sự chiêu mộ nang noãn

Chiêu mộ nang noãn có hai dạng: chiêu mộ sơ cấp và chiêu mộ thứ cấp.

- Chiêu mộ sơ cấp: là sự chọn lọc các nang noãn nguyên thủy vào tập

hợp các nang noãn có khả năng phát triển. Quá trình này xảy ra liên tục vào

bất kỳ thời điểm nào của chu kỳ kinh và không phụ thuộc vào nội tiết tố.

- Chiêu mộ thứ cấp: là sự chọn lọc các nang noãn có hốc để phát

triển tiếp tục trong mỗi chu kỳ kinh nguyệt của ngƣời phụ nữ. Chiêu mộ

thứ cấp xảy ra có chu kỳ và phụ thuộc vào FSH [13], [14].

 Sự vượt trội của nang noãn

Sự vƣợt trội của nang noãn là một hiện tƣợng phức tạp diễn ra dƣới sự

chỉ huy của các yếu tố nội tiết, nội tại buồng trứng. Nang noãn vƣợt trội tiếp

tục bài tiết estrogen làm nồng độ estrogen tăng dần. Nồng độ estrogen tăng

sẽ tạo phản hồi âm lên vùng hạ đồi – tuyến yên, ức chế sự chế tiết GnRH và

FSH làm cho nồng độ FSH giảm xuống. Đồng thời tăng hình thành thụ thể

LH trên tế bào hạt, khởi phát sự chuyển đổi từ phụ thuộc vào FSH sang LH

ở các nang vƣợt trội. Trong khi đó các nang noãn còn lại vẫn phụ thuộc vào

FSH, do lƣợng FSH không đủ, androgen không chuyển thành estrogen đƣợc

nên ứ đọng lại trong nang gây thoái hóa nang [14].

 Sự phóng noãn

Hiện tƣợng phóng noãn xảy ra vào giữa chu kỳ kinh. Nang noãn

vƣợt trội ngày càng chế tiết nhiều estrogen đến một ngƣỡng đỉnh điểm sẽ

tạo phản hồi dƣơng lên vùng hạ đồi và tuyến yên. Kích thích tuyến yên tiết

ra LH với nồng độ cao, gọi là đỉnh LH. Dƣới tác dụng của đỉnh LH noãn

bào I bắt đầu bƣớc vào quá trình trƣởng thành nhân và bào quan tạo ra noãn

bào II (noãn MII). Đồng thời dƣới tác dụng của LH, dịch nang đƣợc tiết

nhiều trong hốc nang làm kích thƣớc nang noãn tăng nhanh, lớp vỏ nang

trở nên mỏng, mô liên kết bị phá vỡ gây phóng noãn cùng tế bào hạt quanh

noãn vào vòi tử cung. Hiện tƣợng phóng noãn xảy ra vào khoảng 34 – 36

giờ sau đỉnh LH [13], [14], [15].

1.1.2. Gây trưởng thành noãn trong thụ tinh trong ống nghiệm

1.1.2..1 Gây trưởng thành noãn bằng hCG

Cả LH và hCG là các glycoprotein không đồng nhất bao gồm các tiểu

đơn vị anpha và beta. Cũng nhƣ các hormon khác nhƣ: TSH, FSH, chúng có

chung một tiểu đơn vị anpha 92 axit amin, có gen nằm trên nhiễm sắc thể

6q12- q21 ở ngƣời. Các chức năng độc đáo và khả năng liên kết của thụ thể

của từng loại hormon này xuất phát từ sự khác biệt giữa các tiểu đơn vị beta.

Các gen của tiểu đơn vị beta LH và hCG nằm trong một cụm gồm bảy trình tự

tƣơng tự trên nhiễm sắc thể ngƣời 19q13.32. Cả hCG và LH cùng gắn chung

vào thụ thể là LH/Choriogonadotropin receptor (LHCGR) cùng có chức năng

gây trƣởng thành noãn và hoàng thể hóa [16].

* Nguồn: theo GoodwinT.M. (1998) [17]

Hình 1.1. Cấu trúc hCG và LH

Trong vài thập kỷ qua, hCG là loại thuốc đƣợc sử dụng thƣờng xuyên

gây trƣởng thành và phóng noãn thay cho đỉnh LH ở giữa chu kỳ kinh. Tuy

nhiên, có sự khác biệt quan trọng về thời gian bán hủy giữa LH và hCG: thời

gian bán hủy của LH là 60 phút [18] và của hCG là 2,32 ngày [19]. Do thời

gian bán hủy dài, hCG kéo dài hoạt động của hoàng thể và có vai trò quan

trọng gây ra HCQKBT [20].

Tiêu chuẩn gây trƣởng thành noãn tùy thuộc vào kích thƣớc và số

lƣợng nang noãn. Thông thƣờng nhiều trung tâm áp dụng tiêu chuẩn tiêm

khởi động trƣởng thành noãn khi có ít nhất 2 nang noãn có kích thƣớc từ 17 –

18 mm [21]. Khi quyết định cho kích thích trƣởng thành noãn, nếu GnRH đối

vận đang đƣợc tiêm vào buổi sáng thì nên tiếp tục dùng thuốc vào buổi sáng

của ngày sẽ kích thích trƣởng thành noãn sau cùng. Nếu GnRH đối vận đƣợc

tiêm vào buổi chiều, khoảng thời gian giữa mũi tiêm GnRH đối vận sau cùng

và hCG không nên vƣợt quá 8 giờ.

Liều hCG đƣợc khuyến cáo để kích thích trƣởng thành noãn sau cùng

trong phác đồ GnRH đối vận là 5000 - 10000 IU. Một số nghiên cứu cũng cho

thấy không có sự khác biệt về khả năng trƣởng thành noãn, tỉ lệ thụ tinh và

tỉ lệ có thai khi dùng hCG liều 4000 IU so với liều 6000 [22].

1.1.2.2. Gây trưởng thành noãn bằng Kisspeptin

Kisspeptin liên quan đến một nhóm các hormon peptide đƣợc phát hiện

gần đây, đóng vai trò chính trong sự điều hòa thần kinh sinh sản của con

ngƣời [23]. Sau khi phát hiện ra GnRH vào đầu năm 1970 [24], các nhà

nghiên cứu bắt đầu tìm kiếm vị trí giải phẫu của cơ chế tạo ra xung GnRH.

Việc phát hiện ra các tế bào thần kinh kisspeptin ở vùng dƣới đồi đã cung cấp

manh mối cho vị trí có thể của bộ tạo xung GnRH; những tế bào thần kinh

này dƣờng nhƣ đóng vai trò trung tâm trong việc tạo ra xung GnRH ở các loài

động vật có vú. Kisspeptin, một peptide vùng dƣới đồi đƣợc mã hóa bởi gen

KiSS1, có vai trò cơ bản trong việc kiểm soát trục tuyến sinh dục và hiện

đƣợc công nhận là một yếu tố điều chỉnh quan trọng của sự khởi phát của tuổi

dậy thì, sự điều tiết của tuyến sinh dục qua trung gian hormon và kiểm soát

khả năng sinh sản [25]. Kisspeptin truyền tín hiệu trực tiếp đến các tế bào

thần kinh GnRH thông qua các hoạt động trên thụ thể kisspeptin để giải

phóng GnRH vào cửa tuần hoàn, từ đó kích thích sự tiết ra cả LH và FSH từ

các tuyến sinh dục của thùy trƣớc tuyến yên [26].

Mặc dù vẫn còn nhiều điều cần biết về vai trò của kisspeptin trong việc

kiểm soát sự phóng noãn và các tác động của nó ở trung tâm và/hoặc buồng

trứng, kết quả của các nghiên cứu sơ bộ đã mở đƣờng cho việc sử dụng

kisspeptin nhƣ là tác nhân gây trƣởng thành noãn một cách sinh lý. Gần đây,

trong các chu kỳ TTON, Jayasena C.N. và cs mô tả rằng kisspeptin có thể tạo

ra một đỉnh LH để gây trƣởng thành nang noãn và tạo đƣợc trẻ sống. Thử

nghiệm đánh giá việc sử dụng kisspeptin - 54 để tạo ra sự trƣởng thành noãn

đã đƣợc thực hiện vào năm 2014 [27].

1.1.2.3. Gây trưởng thành noãn bằng GnRH đồng vận

Trong những trƣờng hợp có nguy cơ quá kích buồng trứng thì một

trong những biện pháp tránh HCQKBT là không sử dụng hCG, hoặc hủy chu

kỳ điều trị hay kích thích tạo đỉnh LH nội sinh gây trƣởng thành noãn. Việc

hủy chu kỳ điều trị thƣờng ít đƣợc bệnh nhân chấp nhận do đã tốn chi phí điều

trị KTBT trƣớc đó.

Với phác đồ GnRH đối vận, ngƣời ta có thể khởi động trƣởng thành

noãn sau cùng với một liều GnRH đồng vận thay cho hCG. GnRH đồng vận

thƣờng đƣợc dùng với liều Busereline 0,5mg (Suprefact), Triptoreline 0,2mg

(Decapeptyl, Diphereline), Leuprolin 1mg (Prostap SR). Trong phác đồ này,

GnRH đối vận tác động ức chế đỉnh LH nội sinh bằng cách cạnh tranh với thụ

thể của GnRH ở tuyến yên. Sự gắn kết GnRH đối vận vào thụ thể ở tuyến yên

có đặc tính gắn kết nhanh và giải phóng thụ thể cũng nhanh mà không gây

điều hòa giảm thụ thể. Vài giờ sau tiêm GnRH đồng vận gây trƣởng thành

noãn, thụ thể ở tuyến yên đã đƣợc giải phóng nhƣờng chỗ cho sự gắn kết của

GnRH đồng vận. GnRH đồng vận có tác động flare-up, kích thích giải phóng

LH ngay sau tiêm vào cơ thể. Tận dụng tác động này, GnRH đồng vận đƣợc

sử dụng trong chu kỳ có sử dụng phác đồ đối vận để kích thích tạo đỉnh LH

nội sinh gây trƣởng thành noãn đồng thời hạn chế đƣợc HCQKBT do không

phải sử dụng hCG [28].

Tuy nhiên, pha hoàng thể khi gây trƣởng thành noãn bằng GnRH đồng

vận có đặc điểm khác với chu kỳ tự nhiên và khác với gây trƣởng thành noãn

bằng hCG:

- Pha hoàng thể đƣợc định nghĩa là khoảng thời gian từ khi ngƣời

phụ nữ có phóng noãn cho đến khi bệnh nhân có thai hay bắt đầu có kinh

nguyệt khoảng 2 tuần sau đó. Sau khi phóng noãn, pha hoàng thể của chu

kỳ tự nhiên đƣợc đặc trƣng bởi sự hình thành nang hoàng thể, chế tiết

hormon steroid, bao gồm progesterone và estradiol. Nếu có hiện tƣợng

thụ tinh và làm tổ xảy ra, phôi làm tổ sẽ chế tiết hCG giúp duy trì

hoàng thể [29].

- Từ năm 1980, Edwards R.G. và cs đã nhận ra đặc điểm không bình

thƣờng của pha hoàng thể trong TTON [30]. Sau đó ngƣời ta thấy rằng tất cả

các chu kỳ KTBT làm thụ tinh ống nghiệm đều có bất thƣờng về pha hoàng

thể [31], [32]. Do hCG có thời gian bán hủy dài hơn LH nội sinh của cơ thể,

khi sử dụng hCG để khởi động trƣởng thành noãn trong các chu kỳ có KTBT

và theo sau bởi việc chọc hút trứng, các nang noãn và nang hoàng thể đƣợc

tạo ra nhiều hơn và chế tiết nhiều nội tiết steroid hơn so với chu kỳ bình

thƣờng. Hiện tƣợng đa hoàng thể chịu tác động của hCG ở giữa chu kỳ làm

nồng độ steroid tăng cao, ảnh hƣởng lên sự chấp nhận của nội mạc tử cung

đồng thời ức chế tuyến yên tiết LH. Thiếu LH làm cho hoàng thể thiếu kích

thích, dẫn đến chức năng hoàng thể suy giảm và pha hoàng thể ngắn đi. Thời

gian chế tiết của các steroid của pha hoàng thể trong chu kỳ có KTBT ngắn

hơn chu kỳ tự nhiên khoảng 1 – 3 ngày.

- Đối với phác đồ GnRH đối vận sử dụng GnRH đồng vận để gây

trƣởng thành noãn, trong 12 giờ đầu tiên sau tiêm thuốc, GnRH đồng vận bắt

đầu tạo ra một đỉnh LH nhƣng chỉ gồm có 2 pha: một pha tăng ngắn khoảng 4

giờ và một pha giảm dài khoảng 20 giờ, tổng cộng là khoảng 24 – 36 giờ

(hình 1.2) [28]. Đỉnh LH này làm cho progesterone và estradiol tăng. Sau đó,

nồng độ progesterone và estradiol giảm trong 24 giờ tiếp theo trƣớc khi chọc

hút noãn. Sau khi chọc hút noãn, nồng độ progesterone lại tăng thêm trong khi

estradiol tiếp tục giảm do sự tổng hợp steroid của buồng trứng đã chuyển từ

pha nang noãn sang pha hoàng thể. Nhìn chung, lƣợng progesterone và

estradiol trong pha hoàng thể khi sử dụng GnRH đồng vận để khởi động

trƣởng thành noãn sau cùng thấp hơn đáng kể so với các chu kỳ sử dụng hCG.

Khi so sánh với chu kỳ tự nhiên, đỉnh LH giữa chu kỳ tự nhiên gồm có 3 pha:

một pha tăng nhanh kéo dài 14 giờ, một pha bình nguyên kéo dài 14 giờ và

một pha giảm kéo dài 20 giờ, tổng cộng là 48 giờ. Do đó, tổng lƣợng

gonadotropin đƣợc phóng thích khi sử dụng GnRH đồng vận để khởi động

trƣởng thành noãn sau cùng giảm đi đáng kể so với chu kỳ tự nhiên. Với các

đặc điểm trên của pha hoàng thể, ngƣời ta ghi nhận tỉ lệ sảy thai sớm rất cao

trong những nghiên cứu đầu tiên về sử dụng GnRH đồng vận để khởi động

trƣởng thành noãn sau cùng, dù các tác giả đã sử dụng các phác đồ hỗ trợ giai

đoạn hoàng thể hiện dùng: progesterone và estradiol [33].

* Nguồn: theo Humaidan P. và cs (2011) [28]

Hình 1.2. Đỉnh LH khi dùng GnRH đồng vận gây trƣởng thành noãn

1.1.3. Đánh giá độ trưởng thành của noãn

- Trƣởng thành nhân (nucleus maturation)

Trƣởng thành nhân của noãn thƣờng chỉ đƣợc đánh giá trong các chu

kỳ thực hiện tiêm tinh trùng vào bào tƣơng noãn (ICSI), sau khi các tế bào

hạt và tế bào vành tia đã đƣợc loại bỏ. Về hình thái thông thƣờng, những

noãn còn ở giai đoạn GV (germinal vescicle), trạng thái nhân vẫn còn ở

dạng túi hình cầu có chứa một hạt nhân to. Giai đoạn MI đƣợc xác định từ

lúc noãn ở trạng thái không có sự hiện diện của túi nhân (GV) và chƣa xuất

hiện thể cực thứ nhất. Noãn trƣởng thành MII thƣờng đƣợc nhận dạng bởi

sự hiện diện của thể cực thứ nhất trong khoang quanh noãn.

- Trƣởng thành tế bào chất (ooplasmic maturation)

Sự trƣởng thành về bào tƣơng noãn thƣờng đi kèm với việc không

xuất hiện các hình thái bất thƣờng trong bào tƣơng noãn, cùng với sự di

chuyển của những thể hạt vỏ từ bộ Golgi đến ngay bên dƣới bề mặt noãn,

với vai trò quan trọng trong ngăn ngừa hiện tƣợng đa thụ tinh.

1.2. Hội chứng buồng trứng đa nang

1.2.1. Lịch sử phát hiện và tiêu chuẩn chẩn đoán

Leventhal M.L và Stein I.F. là hai nhà phụ khoa đầu tiên của Hoa Kỳ

phát hiện và mô tả hội chứng này vào năm 1935. Hai ông đã mô tả 7 trƣờng

hợp ngƣời phụ nữ vô kinh, có buồng trứng to và nhiều nang. Các trƣờng hợp

này sau khi đƣợc mổ cắt góc buồng trứng thì kinh nguyệt trở về bình thƣờng

[34]. Hơn 10 năm sau, trong một báo cáo trên tạp chí Sản phụ khoa Hoa Kỳ,

Stein lần đầu tiên nhấn mạnh sự kết hợp của các triệu chứng trên với các triệu

chứng khác nhƣ rậm lông, béo phì và từ đó hội chứng Stein-Leventhal đƣợc

định nghĩa bao gồm các triệu chứng: vô kinh, rậm lông, béo phì, buồng trứng

to và có nhiều nang [35].

Những năm sau đó một số tác giả khác cũng đã ghi nhận sự tăng LH,

kháng insulin cũng nhƣ hình ảnh buồng trứng nhiều nang nhỏ. Đến năm

1985, Adams đƣa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán HCBTĐN một cách hoàn

chỉnh nhất và đây cũng là tiêu chuẩn đƣợc các nhà khoa học Châu Âu sử

dụng [36].

Tháng 4 năm 1990, tại Hoa Kỳ, Viện Y tế Quốc gia (NIH) đƣa ra

tiêu chuẩn chẩn đoán HCBTĐN. Theo tiêu chuẩn này yêu cầu bệnh nhân

phải có đầy đủ các triệu chứng cƣờng androgen trên lâm sàng và cận lâm

sàng, có rối loạn phóng noãn. Tuy nhiên tiêu chuẩn hình ảnh buồng trứng

đa nang trên siêu âm lại không đƣợc đƣa vào [37].

Tháng 5 năm 2003 tại Hà Lan hội nghị đƣợc tổ chức bởi Hiệp hội

Sinh sản và Phôi học Châu Âu (ESHRE) và Hiệp hội Y học Sinh sản Hoa

Kỳ (ASRM). Kết quả của cuộc họp này, các đặc điểm siêu âm cho hình thái

buồng trứng đa nang đã đƣợc thêm vào định nghĩa NIH 1990, làm cho nó

đƣợc mở rộng hơn. Tiêu chí HCBTĐN ESHRE/ASRM 2003 yêu cầu sự

hiện diện của hai trong ba dấu hiệu sau: (1) dấu hiệu cƣờng androgen trên

lâm sàng và/hoặc sinh hóa (HA - Hyperandrogenism); (2) rối loạn chức

năng phóng noãn mạn tính (OD - Ovulation dysfunction); và (3) hình ảnh

buồng trứng đa nang (PCOM - Polycystic ovarian morphology), sau khi

loại trừ các nguyên nhân thứ cấp [38]. Nhƣ vậy theo định nghĩa này có thể

chia ra thành 4 nhóm kiểu hình của HCBTĐN gồm:

+ Kiểu hình A: HA + OD + PCOM

+ Kiểu hình B: HA+ OD

+ Kiểu hình C: HA + PCOM

+ Kiểu hình D: OD + PCOM.

Định nghĩa này về cơ bản đã mở rộng chẩn đoán HCBTĐN bao gồm

cả những phụ nữ có PCOM kết hợp với HA hoặc PCOM kết hợp với OD là

một thuật ngữ hơi rộng hơn so với OA (Oligo-/Anovulation) và bao gồm

các dạng OD khác ngoài khả năng ít hoặc không phóng noãn. Việc đƣa ra

các tiêu chí Rotterdam đã dẫn đến sự gia tăng số lƣợng bệnh nhân đƣợc

chẩn đoán mắc HCBTĐN, cũng nhƣ mở rộng các kiểu hình HCBTĐN so

với định nghĩa NIH [39].

- Chẩn đoán rối loạn phóng noãn (OD):

Rối loạn phóng noãn đƣợc chẩn đoán trên lâm sàng thông qua các

biểu hiện của rối loạn kinh nguyệt. Rối loạn kinh nguyệt thƣờng theo kiểu

kinh thƣa (chu kỳ kinh nguyệt > 35 ngày hay có kinh < 8 lần/năm) hay vô

kinh (không có kinh >6 tháng), hoặc vòng kinh ngắn (khoảng cách giữa 2

lần hành kinh < 24 ngày).

- Chẩn đoán cƣờng androgen (HA):

Cƣờng androgen đƣợc chẩn đoán bằng các dấu hiệu lâm sàng

và/hoặc cận lâm sàng. Lâm sàng thƣờng có các biểu hiện: rậm lông, mụn trứng cá, hói đầu kiểu nam giới, béo phì (BMI > 23 kg/m2 đƣợc chẩn đoán thừa cân, BMI > 25 kg/m2 đƣợc chẩn đoán là béo phì). Cận lâm sàng: định

lƣợng testosteron máu, định lƣợng testosteron toàn phần có độ nhạy kém

trong chẩn đoán cƣờng androgen. Định lƣợng testosteron tự do trong máu

có giá trị dự báo cao hơn nhƣng khó khăn trong phƣơng pháp định lƣợng

trực tiếp testosteron tự do. Do đó, hiện nay chỉ số testosteron tự do (Free

Testosterone Index - FTI) đƣợc khuyến cáo sử dụng để chẩn đoán cƣờng

androgen.

Công thức tính nhƣ sau: FTI =Testosteron toàn phần/SHBG x 100

FTI > 6 đƣợc chẩn đoán là cƣờng androgen.

- Chẩn đoán hình ảnh buồng trứng đa nang (PCOM):

Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm: khi siêu âm từ ngày

2 – 5 chu kỳ kinh thấy có sự hiện diện của ≥ 12 nang noãn có kích thƣớc 2 – 9 mm trên một mặt cắt và/hay tăng thể tích buồng trứng > 10cm3

(thể tích buồng trứng = 0,523 x chiều dài x chiều rộng x độ dày) [40].

Sau đó, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy HA dƣờng nhƣ là

yếu tố quyết định mạnh nhất của sinh lý bệnh HCBTĐN và là yếu tố dự

báo chính của rối loạn chức năng trao đổi chất liên quan [41], [42]. Do đó,

ngƣời ta đã gợi ý rằng những bệnh nhân HCBTĐN không tăng androgen

(tức là gồm rối loạn phóng noãn và PCOM) không thực sự đại diện cho

bệnh nhân mắc hội chứng này và khác biệt về mặt căn nguyên với cƣờng

androgen của HCBTĐN [43], [44]. Năm 2006, một nhóm do Hiệp hội

Androgen Excess & PCOS (AE-PCOS) tập hợp, gồm các nhà điều tra từ

Hoa Kỳ, Châu Âu và Châu Đại Dƣơng, đã tiến hành đánh giá có hệ thống

các tài liệu đƣợc xuất bản để xác định mối liên hệ giữa kiểu hình

HCBTĐN và tỉ lệ mắc bệnh. Họ đã đƣa ra tiêu chí AE-PCOS 2006: loại

trừ kiểu hình không cƣờng androgen (tức là kiểu hình D, bao gồm

PCOM + OD) đƣợc đề xuất theo định nghĩa Rotterdam 2003 [43], [44].

Việc sử dụng toàn cầu các tiêu chí chẩn đoán HCBTĐN khác nhau

đã đặt ra các vấn đề về tính tƣơng thích cho nghiên cứu HCBTĐN trên toàn

thế giới, điều này dẫn đến sự nhầm lẫn trong thực hành lâm sàng và sự

chậm trễ trong tiến trình tìm hiểu về hội chứng. Do đó, NIH năm 2012 đã

tiến hành hội thảo HCBTĐN về phƣơng pháp dựa trên bằng chứng. Gồm

29 chuyên gia HCBTĐN từ các quốc gia khác nhau trình bày cho bốn thành

viên hội đồng có chuyên môn nghiên cứu không thuộc HCBTĐN. Do đó,

hội đồng đã khuyến nghị sử dụng các tiêu chí ESHRE/ASRM 2003 rộng

hơn, nhƣng kèm theo một mô tả chi tiết về kiểu hình HCBTĐN. Nhƣ đề

xuất trƣớc đây của Azziz R. và cs [43], hội đồng đồng thuận NIH khuyến

nghị sử dụng phân loại kiểu hình sau: kiểu hình A: HA + OD + PCOM;

kiểu hình B: HA + OD; kiểu hình C: HA + PCOM; và kiểu hình D: OD +

PCOM [45].

1.2.2. Tỉ lệ lưu hành

Hiểu đƣợc sự phổ biến toàn cầu và kiểu hình của HCBTĐN là rất

quan trọng, xem xét rằng các yếu tố địa lý và các biến thể sắc tộc, chủng

tộc có thể định hình biểu hiện lâm sàng của hội chứng. Các nghiên cứu đầu

tiên để xác định tỉ lệ lƣu hành trong dân số ngẫu nhiên đã đƣợc Azziz R. và

cs tiến hành, tác giả đã báo cáo tỉ lệ mắc HCBTĐN từ 4% đến 6,6% theo

tiêu chí NIH 1990 ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản ở khu vực Đông Nam

của Hoa Kỳ [1], [46]. Không có sự khác biệt đáng kể về thống kê đã đƣợc

phát hiện giữa phụ nữ da màu và da trắng trong các nghiên cứu này [1],

[46]. Một số nghiên cứu dịch tễ học sau đó đã báo cáo tỉ lệ lƣu hành

HCBTĐN ở các quần thể khác nhau bằng nhiều định nghĩa HCBTĐN [1],

[2], [47], [48], [49]. Tỉ lệ mắc HCBTĐN trên toàn thế giới dao động từ 4%

đến 21% [48], [49], tùy thuộc vào tiêu chí chẩn đoán đƣợc sử dụng. Tỉ lệ

mắc HCBTĐN giữa các vùng địa lý khác nhau dao động từ 5% đến 10%

theo tiêu chí NIH 1990; từ 10% đến 15% theo tiêu chí AE-PCOS 2006 và

từ 6% đến 21% khi áp dụng tiêu chí ESHRE/ASRM 2003. Sự khác biệt về

tỉ lệ hiện mắc đƣợc báo cáo trong cùng một định nghĩa giữa các quốc gia có

thể phần nào đƣợc giải thích bằng sự khác biệt về sắc tộc, bằng nhiều cách

tiếp cận đƣợc sử dụng để xác định dân số nghiên cứu và áp dụng các

phƣơng pháp khác nhau để đánh giá các tính năng chính của

HCBTĐN[45].

1.2.3. Sự phân bố kiểu hình

Hiểu đƣợc sự phân bố của kiểu hình HCBTĐN là điều cần thiết trong

việc xác định dịch tễ học của HCBTĐN trong dân số. Nhiều nghiên cứu từ

các khu vực khác nhau trên thế giới đã báo cáo sự phân bố kiểu hình trong

các nhóm lâm sàng của bệnh nhân HCBTĐN. Nhìn chung, dữ liệu đƣợc

công bố thấy rằng rất khác nhau về sự phân bố các kiểu hình giữa các

nghiên cứu [2], [47], [48], [50].

* Hội chứng buồng trứng đa nang “cổ điển” (Kiểu hình A và B)

Dữ liệu thu đƣợc từ các quần thể lâm sàng cho thấy phụ nữ mắc chứng

HCBTĐN cổ điển có liên quan đến rối loạn kinh nguyệt rõ rệt hơn [51],

[52]; tăng nồng độ insulin, tỉ lệ kháng insulin cao hơn và nguy cơ mắc hội

chứng chuyển hóa [53], [54], tăng chỉ số khối cơ thể và tăng tỉ lệ béo phì

[55] so với những phụ nữ đƣợc chẩn đoán có kiểu hình HCBTĐN kiểu hình

C và D. Cũng có một số bằng chứng cho thấy phụ nữ có kiểu hình

HCBTĐN A và B có nguy cơ nhiễm mỡ gan cao hơn so với phụ nữ mắc

HCBTĐN có kiểu hình không tăng androgen và so với các nhóm chứng

khỏe mạnh [54], [56]. Nồng độ hormon AMH cao nhất cũng đƣợc tìm thấy

ở những bệnh nhân mắc HCBTĐN cổ điển [57], [58], [59]. Dữ liệu từ

1.297 phụ nữ mắc HCBTĐN từ Hy Lạp đã chỉ ra rằng tỉ lệ phụ nữ có chu

kỳ không đều cao nhất ở phụ nữ có kiểu hình D, trung bình ở phụ nữ có

kiểu hình B và thấp nhất ở phụ nữ có kiểu hình A (lần lƣợt là 74,3%, 69,4%

và 61,7%; p = 0,027) [60].

* Kiểu hình có phóng noãn (kiểu hình C)

Bệnh nhân mắc HCBTĐN có phóng noãn nói chung chứng minh là có

nồng độ androgen và insulin huyết thanh ở mức độ trung bình, điểm rậm

lông, mỡ máu, tỉ lệ mắc hội chứng chuyển hóa trung bình so với bệnh

HCBTĐN cổ điển và các kiểu hình không tăng androgen [61], [62]. Một

nghiên cứu đoàn hệ của Ý: tình trạng kinh tế xã hội cao hơn có liên quan đến

tăng tỉ lệ kiểu hình có phóng noãn [63]. Sự khác biệt về khả năng phóng noãn

giữa các nhóm một phần có thể đƣợc giải thích bằng cách khác nhau về mức

độ insulin và phân phối mô mỡ [63].

* Kiểu hình không cƣờng androgen (kiểu hình D)

Trong phần lớn các nghiên cứu, bệnh nhân mắc HCBTĐN không

tăng androgen có mức độ rối loạn nội tiết và chuyển hóa nhẹ nhất và tỉ lệ

mắc hội chứng chuyển hóa thấp nhất so với nhóm kiểu hình có tăng

androgen [55]. Những phụ nữ này có tỉ lệ LH/FSH thấp hơn, nồng độ

testosteron tự do và tổng số thấp hơn và nồng độ SHGB cao hơn so với các

đối tƣợng có HCBTĐN cổ điển [59]. Bên cạnh đó, số phụ nữ có chu kỳ không

đều xen kẽ với chu kỳ đều gặp cao nhất ở phụ nữ có kiểu hình D [60].

- Tại Thổ Nhĩ Kỳ theo nghiên cứu của Yildiz B.O. và cs (2012) thấy

rằng kiểu hình thƣờng gặp nhất là kiểu hình C chiếm 46,2%, tiếp đến là kiểu

hình A: 25,6%, kiểu hình D: 23,1%, kiểu hình B ít gặp nhất chiếm 5,1% [2].

- Ở Trung Quốc tác giả Ma Y. và cs(2010) thấy rằng kiểu hình thƣờng

gặp nhất là A chiếm 31,0%, kiểu hình ít gặp nhất là B chiếm 16,3% [48], Li

R. và cs (2013) thấy rằng kiểu hình thƣờng gặp nhất là kiểu hình C chiếm

37,3%, kiểu hình D chiếm tỉ lệ 15%, kiểu hình A là 28,7%, kiểu hình B là

19,0% [47].

- Tại Việt Nam, tác giả Cao Ngọc Thành (2019) và cs thấy kiểu hình D

thƣờng gặp nhất chiếm 67,6%, kiểu hình B ít gặp nhất chiếm 3,1% [50].

1.2.4. Điều trị hiếm muộn cho nhóm bệnh nhân mong muốn có thai

Đối với nhóm ngƣời bệnh mong muốn có thai, điều trị chủ yếu là gây

phóng noãn đơn noãn để tránh các nguy cơ HCQKBT và đa thai. Tuy nhiên

gây phóng noãn ở ngƣời bệnh HCBTĐN luôn là một thách thức cho các

bác sĩ lâm sàng do khó tiên đoán đƣợc đáp ứng buồng trứng của những

phụ nữ này [64].

1.2.4.1. Thay đổi lối sống

Các phƣơng pháp thay đổi lối sống nhƣ tập thể dục, ăng kiêng, giảm

cân góp phần cải thiện khả năng phóng noãn và sinh sản của phụ nữ mắc

HCBTĐN. Giảm đƣợc 5 – 10% trọng lƣợng cơ thể trong thời gian 6 tháng có

thể cải thiện tình trạng béo trung tâm, cƣờng androgen và khả năng phóng

noãn [3].

1.2.4.2. Gây phóng noãn bằng Clomiphene citrate

Clomiphene citrate trƣớc đây là lựa chọn đầu tay cho những phụ nữ

HCBTĐN hiếm muộn, không có các yếu tố đi kèm khác nhƣ bất thƣờng

tinh trùng hay tổn thƣơng, tắc ống dẫn trứng. Đề kháng clomiphen citrate

xảy ra trong 30% các ngƣời bệnh HCBTĐN. Liều clomiphene citrate đƣợc

khuyến cáo từ 50 – 150 mg/ngày. Thời gian điều trị nên đƣợc giới hạn tới 6

chu kỳ gây phóng noãn [65]. Phân tích gộp của Brown J. và cs (2009) cũng

chứng minh clomiphen citrate đơn thuần làm tăng tỉ lệ có thai lâm sàng so

với giả dƣợc (OR = 5,8, 95% CI: 1,6 – 21,5) [66].

1.2.4.3. Thuốc ức chế men thơm hóa

Thuốc ức chế men thơm hóa (Aromatase inhibitors) là loại thuốc

ức chế quá trình thơm hóa của androgen thành estrogen, vì thế nó làm

giảm thực sự nồng độ estrogen trong máu. Những loại thuốc ức chế men

thơm hóa hiện nay gồm có: Letrozole (Femara), Anatrozone, Anazone,

Tamoxifen (Nolvadex)...

Hiện nay, Letrozole là thuốc gây phóng noãn đầu tay ở bệnh nhân

có HCBTĐN hiếm muộn do không phóng noãn và không kèm thêm

nguyên nhân khác [9].

1.2.4.4. Kích thích buồng trứng bằng FSH ngoại sinh

FSH kích thích trực tiếp sự phát triển của nang noãn. Tuy nhiên, sử

dụng gonadotropin chi phí cao hơn, nguy cơ quá kích buồng trứng và đa thai

cao hơn. Gây phóng noãn với gonadotropin đƣợc xem là lựa chọn hàng thứ

hai sau khi đã thất bại với điều trị gây phóng noãn bằng đƣờng uống ở những

bệnh nhân HCBTĐN không phóng noãn và không có nguyên nhân khác [9].

1.2.4.5. Nội soi đốt điểm buồng trứng đa nang

Nội soi đốt điểm buồng trứng đa nang (drilling) cũng có thể là

phƣơng pháp lựa chọn tiếp theo sau khi đã thất bại với điều trị gây

phóng noãn bằng đƣờng uống với bệnh nhân HCBTĐN không có nguyên

nhân khác [9].

Cách thực hiện: có thể thực hiện bằng đốt điện hay đốt laser, không

có sự khác biệt về kết quả [67].

Quy tắc “tứ quý” đƣợc khuyến cáo sử dụng trong kỹ thuật nội soi đốt

điểm buồng trứng đa nang: đốt 4 điểm, độ sâu mỗi điểm đốt là 4 mm, sử

dụng dòng điện 40w, thời gian đốt là 4 giây [68].

* Nguồn: theo Nguyễn Viết Tiến, (2013) [68]

Hình 1.3. Đốt điểm buồng trứng đa nang

Thời gian theo dõi đáp ứng của HCBTĐN sau mổ là từ 3 – 6 tháng.

Không có bằng chứng để khuyến cáo lặp lại đốt điểm buồng trứng đa nang,

nếu thực hiện lần đầu không hiệu quả. Hiệu quả và biến chứng của đốt điểm

buồng trứng đa nang phụ thuộc rất nhiều vào kỹ năng của phẫu thuật viên.

1.2.4.6. Thụ tinh trong ống nghiệm

TTON là lựa chọn hàng thứ ba sau khi thất bại với các phƣơng pháp

trên. Phác đồ KTBT tối ƣu ở những bệnh nhân HCBTĐN chƣa đƣợc thống

nhất, gần đây ngƣời ta khuyến cáo sử dụng phác đồ KTBT GnRH đối vận kết

hợp với gây trƣởng thành noãn bằng GnRH đồng vận [9]. Biến chứng quan

trọng nhất khi TTON ở ngƣời có HCBTĐN là hội chứng quá kích buồng

trứng. Do đó, lựa chọn phác đồ và liều FSH phù hợp để KTBT sẽ giúp giảm

đƣợc biến chứng này [9].

1.2.4.7. Trưởng thành noãn trong ống nghiệm (In-Vitro Maturation of

Oocytes)

Trƣởng thành noãn trong ống nghiệm (IVM) là kỹ thuật chọc hút lấy

noãn non từ buồng trứng không KTBT, nuôi cấy bên ngoài cơ thể tạo noãn

trƣởng thành, sau đó cho thụ tinh với tinh trùng tạo phôi và chuyển phôi

vào buồng tử cung. Kỹ thuật này tránh đƣợc hoàn toàn HCQKBT.

Tuy nhiên, hiện nay chƣa có nhiều trung tâm hỗ trợ sinh sản trên thế

giới áp dụng thành công thƣờng qui kỹ thuật IVM do kỹ thuật này thực

hiện khó và qui trình labo khá phức tạp và phôi tiềm năng phát triển có tỉ lệ

thấp. Dù vậy, kỹ thuật này hứa hẹn là một thay thế của TTON trong tƣơng

lai để điều trị cho bệnh nhân HCBTĐN.

1.3. Đánh giá hình thái phôi nuôi cấy trong ống nghiệm

1.3.1. Các nghiên cứu hình thái phôi nuôi cấy giai đoạn phôi phân chia

Ở hầu hết các cơ sở thực hiện kỹ thuật TTON trên thế giới, phổ biến

hiện nay vẫn áp dụng việc đánh giá lựa chọn phôi dựa trên các tiêu chuẩn

hình thái của phôi. Có rất nhiều tiêu chuẩn đánh giá phân loại hoặc cho

điểm phôi nuôi cấy ngày 2 và ngày 3 theo các đặc điểm hình thái đặc trƣng

của phôi ở giai đoạn này. Tiêu biểu có các công trình của các tác giả nhƣ

Alikani M. và cs (2000); Ebner T. và cs (2003), Baczkowski T. và cs

(2004); Rienzi L. và cs (2005); Holte J. và cs (2007). Nhìn chung việc

phân loại chất lƣợng phôi dựa hoàn toàn trên các đặc điểm:

(1) Số lƣợng phôi bào của phôi nuôi cấy

(2) Mức độ hay tỉ lệ mảnh vỡ bào tƣơng (MVBT) so với thể tích

phôi

(3) Sự đồng đều về mặt kích thƣớc và cân đối của các phôi bào

(4) Có hay không phôi bào đa nhân

Từ đây, tùy theo các tác giả khác nhau sẽ đƣa ra các thang điểm hay

hệ thống phân loại phôi khác nhau [69], [70], [71], [72], [73].

Phôi ở giai đoạn phân chia bắt đầu đƣợc tính từ khi phôi phân chia lần

đầu tiên, phôi có 2 phôi bào, đến hết giai đoạn phôi dâu. Khoảng thời gian

này kéo dài từ ngày thứ 2 đến ngày thứ 4 khi tiếp tục nuôi cấy phôi trong

ống nghiệm. Cùng với sự phát triển của những thiết bị nuôi cấy hiện đại, khi

nuôi cấy phôi với hệ thống time-lapse cho thấy không chỉ thời điểm phôi bắt

đầu phân chia là quan trọng mà còn cả khoảng thời gian giữa những lần phân

chia tiếp theo cũng giữ vai trò vô cùng quan trọng. Nếu những phôi bào

đƣợc phân chia đồng thời thì chỉ có thể có phôi với 2, 4 hoặc 8 phôi bào.

Trên thực tế, ta có thể gặp những phôi có 3, 5, 6, 7 hoặc là 9 phôi bào. Bên

cạnh đó, khi phôi bào phân chia sẽ xuất hiện những phần bào tƣơng có

màng bao bọc và không có nhân gọi là MVBT. Các tác giả, Ebner T. và cs

(2001); Munne S. (2006) nhận thấy kích thƣớc và sự phân bố của những

MVBT có thể rất khác nhau và cho phép gián tiếp đánh giá tiên lƣợng khả

năng làm tổ của phôi cũng nhƣ đánh giá sự bất thƣờng về nhiễm sắc thể

[74], [75]. Nếu số lƣợng các MVBT không vƣợt quá 10% thể tích của toàn

bộ phôi sẽ không ảnh hƣởng đến sự phát triển của phôi. Đây cũng chính là

căn cứ để đánh giá phôi có chất lƣợng tốt theo tiêu chí MVBT [72]. Thời

điểm tốt nhất để đánh giá tình trạng phôi bào đa nhân là thời điểm phôi

nuôi cấy ngày 2 vì ở giai đoạn này kích thƣớc phôi bào lớn hơn và nên khả

năng quan sát cũng dễ hơn.

1.3.1.1. Đánh giá về số lượng phôi bào của phôi giai đoạn phân chia

Số lƣợng phôi bào là một tiêu chí dự báo vô cùng cần thiết cho phép

đánh giá kết quả phôi làm tổ và tỉ lệ có thai của một chu kỳ TTON. Thậm

chí có thể nói đây là chỉ tiêu về mặt hình thái quan trọng nhất trong việc

xem xét đánh giá phân loại chất lƣợng phôi giai đoạn phân chia.

Một số nghiên cứu đánh giá có mối liên hệ chặt chẽ giữa kết quả

phôi làm tổ, tỉ lệ thai sinh sống với số lƣợng phôi bào của phôi chuyển

ngày 3 [76], [77].

1.3.1.2. Đánh giá về tỉ lệ mảnh vỡ bào tƣơng

MVBT là các phần nhỏ của tế bào chất đƣợc bao bọc bởi màng tế

bào nhƣng thƣờng không có DNA, hình thành trong quá trình phân chia

của tế bào. MVBT là một cấu trúc không nhân, có màng tế bào bao bọc

một lƣợng tế bào chất, đƣợc tìm thấy ở khoảng không gian giữa những

phôi bào hoặc giữa phôi bào và màng trong suốt đƣợc quan sát thấy ở

phôi giai đoạn phân chia ở động vật có vú. MVBT là một yếu tố không

thể thiếu trong các tiêu chí phân loại phôi trong TTON [78], [79].

Có nhiều nghiên cứu đánh giá ảnh hƣởng của MVBT đến chất

lƣợng của một chu kỳ TTON, phần lớn phân loại căn cứ vào tỉ lệ phần

trăm MVBT so với thể tích của phôi. Mức độ liên quan đƣợc xác định

theo 3 loại:

- Mức độ nhẹ: tỉ lệ MVBT < 10% thể tích phôi

- Mức độ vừa: tỉ lệ MVBT 10 – 25% thể tích phôi

- Mức độ nặng: tỉ lệ MVBT > 25% thể tích phôi

Ngƣời ta cũng thƣờng dựa vào mốc tỉ lệ này để đánh giá chất lƣợng

phôi theo 3 loại: phôi tốt (MVBT < 10%), phôi trung bình (MVBT 10 –

25%), và phôi xấu (MVBT > 25%) [80].

1.3.1.3. Sự đồng đều của phôi bào

Tác giả Holte J. và cs (2007), đánh giá sự “đồng đều” về mặt kích

thƣớc phôi bào của phôi giai đoạn phân chia có vai trò quan trọng làm tăng

tỉ lệ thành công của một chu kỳ TTON [72].

* Nguồn: theo Prados F. J. và cs (2012) [81]

Hình 1.4. Mô tả tỉ lệ giữa các phôi bào đồng đều

Năm 2012, Prados F.J. và cs đã đƣa ra tiêu chí để đánh giá về sự

đồng đều của các phôi bào. Theo đó nếu các phôi bào có mức độ chênh

lệch nhau về mặt đƣờng kính không vƣợt quá 25% đƣờng kính của phôi

bào lớn hơn đƣợc coi là đồng đều về kích thƣớc (Hình 1.4).

Khi phôi phân chia không đồng đều dẫn đến hậu quả là một phôi bào

hình thành không có đầy đủ phần bào tƣơng cần thiết cho nên sẽ thiếu hụt

một số thành phần nhƣ các protein và ARN thông tin có trong bào tƣơng

của phôi bào. Điều này đồng nghĩa với việc các phôi có các phôi bào chênh

lệch nhau về mặt kích thƣớc quá lớn sẽ dẫn đến hậu quả làm tăng tỉ lệ phôi

bào đa nhân hoặc có bất thƣờng về nhiễm sắc thể [82].

Hình 1.5. Phân loại phôi phân chia bình thƣờng theo số lƣợng phôi bào

Hình thái phôi bình thường tương ứng với số lượng phôi bào có màu xanh

* Nguồn: theo Prados F. J. và cs (2012) [81]

đậm. Những phôi có phôi bào sắp xếp không đồng đều có màu vàng.

Sự “đồng đều” giữa các phôi bào còn cần phải gắn với từng giai

đoạn phân chia hay số phôi bào cụ thể. Ở những phôi quá trình phân bào

diễn ra trọn vẹn, nhƣ ở phôi có 2, 4 và 8 phôi bào thì các phôi bào bình

thƣờng phải có kích thƣớc tƣơng đồng với nhau. Còn ở những phôi không

phân chia trọn vẹn, nhƣ phôi có 3, 5, 6, 7, 9 hay 10 phôi bào thì việc

xem xét sự “ đồng đều” về mặt kích thƣớc phôi bào cần phải thận trọng

để xác định đâu là phôi phân chia bình thƣờng và đâu là phôi phân chia

bất thƣờng.

Trong hình 1.5 mô tả những phôi bào phân chia bình thƣờng có màu

xanh đậm. Nhƣ vậy 1 phôi có 5 phôi bào phân chia bình thƣờng phải gồm 2

phôi bào nhỏ và 3 phôi bào lớn hơn. Lý do là vì có 1 phôi bào (ở giai đoạn

phôi có 4 phôi bào) đã phân chia trƣớc. Kết quả là có 2 phôi bào nhỏ và 3

phôi bào lớn tạo thành phôi có 5 phôi bào. Tƣơng tự, phôi có 6 phôi bào

phân chia bình thƣờng phải gồm: 4 phôi bào nhỏ và 2 phôi bào lớn. Phôi

có 7 phôi bào phân chia bình thƣờng có 6 phôi bào nhỏ và 1 phôi bào

lớn. Khi phôi bào lớn này phân chia sẽ tạo ra phôi có 8 phôi bào đồng

đều nhau [81].

1.3.1.4. Các nghiên cứu đánh giá về đặc điểm nhân của phôi bào

Năm 2003, Van Royen E. và cs nghiên cứu 10.388 phôi giai đoạn

phân chia đã nhận thấy tình trạng đa nhân của phôi bào liên quan đến bất

thƣờng phân bào, tăng tỉ lệ MVBT, làm giảm tỉ lệ phôi làm tổ, giảm tỉ lệ thai

diễn tiến. Phôi giai đoạn phân chia đƣợc xác định là có phôi bào đa nhân khi

quan sát thấy có ít nhất một phôi bào có trên một nhân. Tác giả cũng nhận

định có khó khăn khi đánh giá tình trạng đa nhân của phôi nuôi cấy ngày 3 vì

lý do có các phôi bào có kích thƣớc nhỏ hơn và số lƣợng phôi bào cũng

nhiều hơn so với phôi nuôi cấy ngày 2. Do đó tỉ lệ quan sát thấy phôi bào đa

nhân của ngày 3 cũng giảm thấp hơn so với quan sát ở nhóm phôi bào ngày

2 [83].

Các nghiên cứu của Van Royen E. và cs (2003); Moriwaki T. và cs

(2004) cho thấy khả năng làm tổ của phôi có phôi bào đa nhân giảm thấp

và giảm tỉ lệ có thai [83], [84]. Những nghiên cứu của Hardarson T. và cs

(2001); Agerholm I. E. và cs (2008), đều cho kết quả là tỉ lệ bất thƣờng

nhiễm sắc thể rất cao đối với phôi có phôi bào đa nhân khi đánh giá ở thời

điểm nuôi cấy giai đoạn phôi phân chia [85], [86]. Công trình nghiên cứu

của Scott L. và cs (2007), nhận thấy việc sử dụng phôi có chứa phôi bào đa

nhân để chuyển phôi còn làm tăng nguy cơ sảy thai, và giảm tỉ lệ có thai

diễn tiến [87].

1.3.2. Đồng thuận về đánh giá phân loại phôi

Vấn đề chính mà các nhà phôi thai học trên thế giới mong muốn là

làm sao có thể thống nhất cách đánh giá chất lƣợng phôi ở phạm vi quốc tế.

Khi đó, các thông tin thu đƣợc sẽ có tính giá trị cao hơn, tạo thuận lợi trong

những thử nghiệm lâm sàng, cũng nhƣ khả năng lặp lại thử nghiệm vì đã có

một bản quy chế thống nhất, dễ so sánh.

Xuất phát từ lý do này, 2 tổ chức lớn và uy tín về hỗ trợ sinh sản là

Hiệp hội các nhà phôi học thế giới (Alpha – Scientist in Reproductive

Medicine) và Hiệp hội sinh sản và phôi học ngƣời của Châu Âu (ESHRE)

đã nhóm họp tại Istanbul (Thổ Nhĩ Kỳ) vào đầu năm 2010 để cùng giải

quyết vấn đề. Đồng thuận Alpha về đánh giá chất lƣợng noãn và phôi đã ra

đời và đƣợc công bố rộng rãi trên toàn thế giới vào đầu năm 2011, với mục

đích nhƣ một văn bản hƣớng dẫn cách phân loại phôi đƣợc thống nhất bởi

các chuyên gia hàng đầu thế giới trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản.

Tại Việt Nam, cuối năm 2012, Hội phụ sản khoa và sinh đẻ có kế

hoạch Việt nam, tên viết tắt là VINAGOFPA, cũng đã xuất bản ấn phẩm về

đồng thuận đánh giá và phân loại noãn, phôi trong hỗ trợ sinh sản [88] dựa

theo các tiêu chí đánh giá của đồng thuận Alpha [80].

Để đánh giá phân loại phôi nuôi cấy giai đoạn phôi ngày 2 và 3 hiện

nay đa số sử dụng đồng thuận Alpha năm 2011 [80] (bảng 1.1).

Bảng 1.1. Đồng thuận Alpha đánh giá phân loại phôi ngày 2 và 3

Mức Đánh giá chất Mô tả độ lƣợng phôi

- Có 4 phôi bào đối với phôi ngày 2 và 8 phôi

bào đối với phôi ngày 3

Tốt - Các phôi bào có kích thƣớc tƣơng đối đồng đều 1

- Tỉ lệ MVBT < 10%

- Không có phôi bào đa nhân

- Có < 4 phôi bào đối với phôi ngày 2 và < 8

phôi bào đối với phôi ngày 3

- Số phôi bào kích thƣớc tƣơng đối đều chiếm Trung bình 2 đa số

- Tỉ lệ MVBT 10 – 25%

- Không có phôi bào đa nhân

- Có < 4 phôi bào đối với phôi ngày 2 và < 8

phôi bào đối với phôi ngày 3

Xấu - Các phôi bào có kích thƣớc không đồng đều 3

- Tỉ lệ MVBT > 25 %

* Nguồn: theo đồng thuận Alpha đánh giá phân loại noãn và phôi, (2011) [80]

- Có phôi bào đa nhân

Các tác giả thống nhất thời điểm đánh giá chất lƣợng phôi nuôi cấy

ngày 2 là 43 – 45 giờ và ngày 3 là 67 – 69 giờ tính từ thời điểm tinh trùng

tiếp xúc với noãn. Việc đánh giá chất lƣợng phôi giai đoạn phôi phân chia

ngày 2 và ngày 3 chủ yếu dựa vào số lƣợng phôi bào, độ đồng đều và kích

thƣớc giữa các phôi bào, tỉ lệ MVBT và sự có mặt của phôi bào đa nhân.

Bảng 1.1 mô tả chi tiết tiêu chuẩn đồng thuận đánh giá hình thái phôi giai

đoạn phân chia (phôi nuôi cấy ngày 2 và ngày 3). Sau khi căn cứ trên các

tiêu chuẩn đã lựa chọn, chất lƣợng phôi giai đoạn phôi phân chia đƣợc chia

thành 3 mức độ là: tốt, trung bình và xấu.

Nhƣ vậy, cùng với việc thống nhất tiêu chuẩn đồng thuận đánh giá

chất lƣợng noãn và phôi giữa các tác giả trên thế giới cho phép có "thƣớc đo

chuẩn" để đánh giá chất lƣợng của một chu kỳ TTON nói chung và chất

lƣợng hệ thống nuôi cấy phôi nói riêng giữa các trung tâm trên thế giới cũng

nhƣ tại Việt Nam.

1.4. Những nghiên cứu về GnRH đồng vận gây trƣởng thành noãn và phác

đồ GnRH đối vận

1.4.1. Những nghiên cứu về GnRH đồng vận gây trưởng thành noãn

Việc sử dụng GnRH đồng vận thay vì hCG để khởi phát trƣởng thành

noãn trong nỗ lực ngăn ngừa HCQKBT trong TTON đã đƣợc thực hiện từ

cuối những năm 1980 đến đầu những năm 1990 [89], [90].

 Gonen Y. và cs (1990) nghiên cứu 18 chu kỳ TTON ở 14 phụ nữ đƣợc

KTBT bằng CC/hMG và chọn ngẫu nhiên để nhận 0,5 mg leuprolide acetate

hoặc 5000 IU hCG ở giữa chu kỳ để gây trƣởng thành noãn. Cả hai nhóm đều

đƣợc KTBT và theo dõi chu kỳ nhƣ nhau, nồng độ estradiol và số lƣợng nang

15mm trở lên là nhƣ nhau ở cả hai nhóm. Số lƣợng noãn thu đƣợc là tƣơng

đƣơng nhau ở cả hai nhóm, GnRH đồng vận (8,7 noãn), hCG (8,8 noãn). Tỉ lệ

có thai ở nhóm GnRH đồng vận là 3/9, tỉ lệ có thai ở nhóm hCG là 0/9 [89].

 Itskovitz J. và cs (1991) nghiên cứu trên 14 phụ nữ đƣợc KTBT bằng

hMG hoặc CC/hMG sau đó dùng GnRH đồng vận thay cho hCG để gây

trƣởng thành noãn. 14 phụ nữ đƣợc chia thành 2 nhóm là đáp ứng bình

thƣờng (nhóm A) và đáp ứng tốt với KTBT (nhóm B). Bệnh nhân đƣợc tiêm

Buserelin acetate với liều 500µg 2 lần hoặc 250 µg tiêm 1 hoặc 2 lần. Số noãn

MII thu đƣợc trung bình ở nhóm A là 8,2 noãn ( từ 3-12 noãn), nhóm B là

20,2 noãn ( từ 13-28 noãn). Số noãn MII chiếm 67,3% (142/211). Tỉ lệ thụ

tinh là 82,4%, có 3 bệnh nhân có thai, một sảy thai ở tuần 16, một thai đôi

sinh non, 1 bệnh nhân đẻ con khỏe mạnh [90].

 Do sự bất thƣờng về pha hoàng thể làm cho tỉ lệ có thai sau chuyển

phôi thấp nên GnRH đồng vận ít đƣợc sử dụng. Cho đến khi thuốc GnRH đối

vận đƣợc giới thiệu để ngăn ngừa đỉnh LH trong quá trình KTBT có kiểm soát

vào cuối những năm 1990 thì GnRH đồng vận sau đó có thể đƣợc sử dụng lại

để gây ra sự trƣởng thành tế bào noãn [91]. Itskovitz J. và cs (2000) nghiên

cứu trên 8 bệnh nhân đƣợc KTBT bằng FSH tái tổ hợp từ ngày 2 – 3 của chu

kỳ, từ ngày 6 tiêm mỗi ngày 1ống ganirelix 0,25mg (Orgalutran). Tất cả bệnh

nhân này đƣợc đánh giá là có nguy cơ quá kích buồng trứng (khi có ít nhất 20

nang ≥ 11 mm và/hoặc oestradiol huyết thanh ≥ 3000 pg/ml). Đƣợc gây

trƣởng thành noãn bằng triptolerin 0,2mg (Decapeptyl) cách mũi GnRH đối

vận cuối cùng 30 giờ. Chọc hút noãn sau 35 giờ tiêm trƣởng thành noãn. Kết

quả: số lƣợng noãn trung bình thu đƣợc là 23,4 ± 15,4, trong đó 83% đã

trƣởng thành, không có bệnh nhân nào quá kích buồng trứng [91].

 Fauser B.C. và cs (2002) và cs thực hiện một nghiên cứu đa trung tâm

gồm 47 đối tƣợng nghiên cứu, những ngƣời đƣợc chọn ngẫu nhiên một liều

0,2 mg triptorelin (n = 17), 0,5 mg leuprorelin (n = 15), hoặc 10.000 IU hCG

(n = 15) để gây trƣởng thành noãn. Kết quả: số lƣợng noãn trung bình thu

đƣợc lần lƣợt là 9,8 ± 5,4, 8,7 ± 4,5 và 8,3 ± 3,3; tỉ lệ noãn MII là 72%, 85%

và 86%; và tỉ lệ thụ tinh lần lƣợt là 61%, 62% và 56% trong nhóm

triptorelin, leuprorelin và hCG, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa

cả 3 nhóm [92].

 Humaidan P. và cs (2005) nghiên cứu trên 122 phụ nữ đƣợc làm

IVF/ICSI đƣợc nghiên cứu ngẫu nhiên tại 2 trung tâm. Những bệnh nhân này

đƣợc KTBT bằng phác đồ GnRH đối vận và chia thành 2 nhóm gây trƣởng

thành noãn. Một nhóm gây trƣởng thành bằng buserelin 0,5mg (55 bệnh

nhân), nhóm hai bằng hCG 10000 IU (67 bệnh nhân). Đƣợc hỗ trợ hoàng thể

bằng 90mg progesterone và 4mg estradion mỗi ngày. Kết quả: tỉ lệ noãn MII

ở nhóm GnRH đồng vận cao hơn đáng kể so với nhóm hCG là 84 ± 18% so

với 68 ± 22% (p<0,02). Không có sự khác biệt về tỉ lệ thụ tinh là 60 ± 30 với

54 ± 25%. Tỉ lệ có thai ở nhóm GnRH đồng vận là 29% so với nhóm hCG là

44%, tỉ lệ làm tổ rất thấp ở nhóm GnRH đồng vận là 3/89 (3,3%) so với hCG

là 33/97 (34,0%). Tỉ lệ thai lâm sàng lần lƣợt là 6% so với 36%, tỉ lệ sảy thai

sớm là 79% so với 4%. Kết luận: mặc dù tỉ lệ noãn MII cao hơn rõ rệt nhƣng

tỉ lệ làm tổ và tỉ lệ thai lâm sàng rất thấp, trong khi tỉ lệ sảy thai sớm rất cao ở

nhóm gây trƣởng thành noãn bằng GnRH đồng vận [33].

 Kolibianakis E.M. và cs (2005) nghiên cứu trên 106 bệnh nhân đƣợc

chọn ngẫu nhiên để nhận 10000 IU hCG hoặc 0,2 mg triptorelin gây trƣởng

thành noãn làm TTON. KTBT bằng phác đồ GnRH đối vận. Hỗ trợ hoàng thể

với progesterone âm đạo và estradiol đƣờng uống. Kết quả: không có sự khác

biệt đáng kể về số lƣợng phức hợp tế bào noãn bào thu đƣợc, tỉ lệ tế noãn

MII, về tỉ lệ thụ tinh hoặc số lƣợng và chất lƣợng của phôi đƣợc chuyển giữa

hai nhóm. Tuy nhiên, xác suất có thai tiến triển ở nhóm GnRH đồng vận thấp

hơn đáng kể do đó thử nghiệm đã đƣợc dừng lại (OR: 0,11; khoảng tin cậy

95% CI: 0,02 - 0,52) [93].

 Các nghiên cứu bổ sung sau đó đã đƣợc công bố trong nỗ lực tìm hiểu

nguyên nhân cơ bản của tỉ lệ mang thai quá thấp và để cải thiện hiệu quả lâm

sàng của GnRH đồng vận. Một nhóm các nhà điều tra quốc tế đã họp vào

tháng 12 năm 2009 tại Copenhagen để đánh giá bằng chứng hiện có về việc

sử dụng GnRH đồng vận để gây trƣởng thành noãn, chia sẻ kinh nghiệm và

xác định những lĩnh vực nào cần tiếp tục nghiên cứu. Các dữ liệu chỉ ra rằng

việc sử dụng GnRH đồng vận gây trƣởng thành noãn có hiệu quả trong việc

ngăn ngừa hội chứng QKBT nhƣng do sự bất thƣờng về pha hoàng thể làm

cho tỉ lệ có thai thấp và tăng nguy cơ sảy thai sớm sau chuyển phôi [94].

 Youssef M.A. và cs (2014) đã tiến hành một phân tích gộp nhằm đánh

giá hiệu quả của GnRH đồng vận so sánh với hCG trong gây trƣởng thành

noãn. Dữ liệu đƣợc lấy từ các thƣ viện lớn gồm tất cả các nghiên cứu đã công

bố và chƣa công bố (bằng bất kể ngôn ngữ nào). Tác giả phân tích trên 17 thử

nghiệm lâm sàng có đối chứng (gồm 1847 bệnh nhân). Kết luận: trƣởng thành

noãn bằng GnRH đồng vận thay thế hCG làm giảm nguy cơ HCQKBT nhƣng

cũng làm tăng tỉ lệ sảy thai (< 12 tuần), giảm tỉ lệ sinh sống (trong chu kỳ cho

nhận noãn thì không có sự khác biệt về tỉ lệ trẻ sinh sống). Tác giả khuyến

cáo nên đông phôi toàn bộ rồi chuyển phôi trữ [95]. Từ đó xu hƣớng trƣởng

thành noãn bằng GnRH đồng vận rồi đông phôi toàn bộ, chuyển phôi trữ đông

đƣợc xem là một lựa chọn tốt hơn chuyển phôi tƣơi [96], [97]. Tuy nhiên,

không phải tất cả các trung tâm TTON đều có quy trình bảo quản phôi đông

lạnh tốt nhƣ nhau. Bằng cách tối ƣu hóa pha hoàng thể để chuyển phôi tƣơi

sau khi trƣởng thanh noãn bằng GnRH đồng vận, tỉ lệ có thai có thể tƣơng

đƣơng với tỉ lệ thu đƣợc sau trƣởng thành noãn bằng hCG trong khi giảm

hoặc loại bỏ các rủi ro của HCQKBT [98], [99], [100], [101].

 Jones B.P. và cs (2019) nghiên cứu ở nhóm ngƣời bệnh hiến noãn gồm

333 chu kỳ KTBT bằng phác đồ GnRH đối vận, đƣợc chia thành 3 nhóm sử

dụng các cách gây trƣởng thành noãn khác nhau: nhóm sử dụng GnRH đồng

vận đơn thuần gồm 232 bệnh nhân, nhóm sử dụng GnRH đồng vận kết hợp

hCG liều thấp (2500IU) gồm 59 bệnh nhân và nhóm sử dụng hCG đơn thuần

(10000IU). Kết quả: số noãn thu đƣợc và trữ đông cao hơn ở nhóm sử dụng

GnRH đồng vận và nhóm kết hợp với hCG. Tuy nhiên HCQKBT gặp nhiều

hơn ở nhóm sử dụng GnRH đồng vận kết hợp hCG so với dùng GnRH đồng

vận đơn thuần [102].

 Tuy nhiên hầu hết các nghiên cứu trên thế giới cũng nhƣ ở Việt Nam

đều nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân đƣợc lựa chọn ngẫu nhiên, nhóm cho

noãn hoặc nhóm bệnh nhân có nguy cơ quá kích buồng trứng. Có rất ít các

nghiên cứu đánh giá hiệu quả gây trƣởng thành noãn của GnRH đồng vận cho

riêng nhóm bệnh nhân có HCBTĐN sử dụng phác đồ đối vận KTBT.

1.4.2. Nghiên cứu về phác đồ GnRH đối vận trên bệnh nhân hội chứng

buồng trứng đa nang

Các nghiên cứu đã báo cáo về sử dụng phác đồ GnRH đối vận KTBT

làm TTON trên nhóm bệnh nhân HCBTĐN.

 Hwang J.-L. và cs (2004) nghiên cứu trên 29 bệnh nhân HCBTĐN.

Bệnh nhân đƣợc dùng cetrorelix acetate liều 0,25mg ngày vào ngày 3 chu kỳ

kinh. Từ ngày 4 – 9 chu kỳ kinh dùng hMG liều 150IU, cetrorelix acetate liều

0,125mg/ngày. Từ ngày 10 đến trƣớc ngày cho hCG dùng cetrorelix acetate

liều 0,25mg. Kết quả: thời gian tiêm thuốc KTBT trung bình 9,4 ± 1,9 ngày;

số noãn thu đƣợc trung bình 15,5 ± 6,9 noãn, tỉ lệ thụ tinh trung bình 76%, tỉ

lệ làm tổ là 18,7%; tỉ lệ thai lâm sàng trên chu kỳ là 37,9% [103].

 Bahçeci M. và cs (2005) nghiên cứu 129 bệnh nhân HCBTĐN chia

ngẫu nhiên thành 2 nhóm. Nhóm 1 sử dụng phác đồ KTBT GnRH đối vận

nhóm 2 sử dụng phác đồ dài đồng vận. Tác giả thấy không có trƣờng hợp nào

phải hủy chu kỳ do đỉnh LH xuất hiện sớm. Không có sự khác biệt về số

lƣợng Gonadotropin dùng đối với 2 phác đồ. Mặc dù tƣơng đƣơng nhau về số

lƣợng noãn thu đƣợc nhƣng chất lƣợng noãn của nhóm GnRH đối vận thấp

hơn so với nhóm sử dụng phác đồ dài đồng vận. Tỉ lệ có thai ở nhóm GnRH

đối vận và đồng vận lần lƣợt là 57,6% và 58,5%. Tỉ lệ làm tổ không có sự

khác biệt giữa hai nhóm (34,0% và 34,6% lần lƣợt). Tỉ lệ HCQKBT không

khác nhau giữa hai nhóm (5% và 7,1%) [104].

 Ashrafi M. và cs (2005) nghiên cứu so sánh phác đồ dài đồng vận và

phác đồ GnRH đối vận trên 60 bệnh nhân HCBTĐN. Trong nhóm sử dụng

phác đồ đối vận có 7/23 bệnh nhân sử dụng gây trƣởng thành noãn bằng

GnRH đồng vận (những bệnh nhân có nguy cơ mắc hội chứng quá kích buồng

trứng với E2 > 3000 pg/mL). Tác giả thấy rằng sự khác biệt không có ý nghĩa

thống kê giữa hai nhóm về tỉ lệ thụ tinh và tỉ lệ có thai. Tuy nhiên có sự khác

biệt về thời gian điều trị, thời gian tiêm thuốc, số lƣợng noãn MII và tỉ lệ quá

kích buồng trứng giữa 2 nhóm [105].

 Ragni G. và cs (2005) nghiên cứu tại 3 trung tâm TTON khác nhau từ

2002 - 2003 có 87 bệnh nhân tiền sử làm TTON ở chu kỳ trƣớc (sử dụng phác

đồ dài đồng vận) có nguy cơ mắc HCQKBT, chu kỳ này sử dụng phác đồ

GnRH đối vận thay thế với liều FSH tƣơng tự. Nhận thấy phác đồ đối vận

giảm đƣợc HCQKBT so với phác đồ dài đồng vận, phác đồ GnRH đối vận có

thể thu đƣợc số noãn và tạo đƣợc nhiều phôi hơn [106].

 Lainas T.G. và cs (2007) nghiên cứu 78 bệnh nhân HCBTĐN đƣợc

chia ngẫu nhiên vào 2 nhóm. Nhóm sử dụng phác đồ KTBT GnRH đối vận

(26 bệnh nhân), nhóm 2 sử dụng phác đồ dài đồng vận (52 bệnh nhân). Nhận

thấy số nang noãn và nồng độ E2 ở các ngày 5, 7, 8 của KTBT cao hơn có ý

nghĩa thống kê ở nhóm đối vận so với nhóm đồng vận [107].

 Kurzawa R. và cs (2008) nghiên cứu 70 bệnh nhân HCBTĐN không

béo phì chia thành 2 nhóm (33 bệnh nhân sử dụng phác đồ GnRH đối vận và

37 bệnh nhân sử dụng phác đồ đồng vận). Kết quả: tỉ lệ noãn MII tƣơng

đƣơng nhau giữa 2 nhóm (76% với 76%), chất lƣợng phôi và các kết quả lâm

sàng tƣơng đƣơng nhau giữa hai phác đồ [108].

 Engmann L. và cs (2008) nghiên cứu 66 bệnh nhân HCBTĐN và bệnh

nhân PCOM hoặc có tiền sử quá kích buồng trứng các bệnh nhân đƣợc KTBT

bằng phác đồ GnRH đối vận. Nhóm nghiên cứu trƣởng thanh noãn bằng

leuprolide 1mg, nhóm chứng gồm 32 bệnh nhân trƣởng thanh noãn bằng hCG.

Kết quả: nhóm trƣởng thành noãn bằng GnRH đồng vận không có bệnh nhân

nào gặp HCQKBT so với 31% HCQKBT ở nhóm chứng. Không có sự khác biệt

về tỉ lệ làm tổ, tỉ lệ thai lâm sàng và thai tiến triển giữa hai nhóm [109].

 Orvieto R. và cs (2009) nghiên cứu dữ liệu sau 8 năm. Có 152 chu kỳ

TTON của bệnh nhân HCBTĐN chia làm 2 nhóm sử dụng phác đồ dài đồng

vận và phác đồ GnRH đối vận, ở phác đồ đối vận có thể thay thế GnRH đồng

vận thay cho hCG gây trƣởng thành noãn. Kết quả: tỉ lệ có thai ở nhóm phác

đồ dài đồng vận là 36,0% (18/50), phác đồ GnRH đối vận là 19,6% (20/102)

sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Số lƣợng noãn thu đƣợc và tỉ lệ thụ tinh

tƣơng đƣơng giữa hai nhóm [110].

 Lainas T.G. và cs (2010) nghiên cứu 220 bệnh nhân HCBTĐN đƣợc

chia ngẫu nhiên vào 2 nhóm. Nhóm 1 sử dụng phác đồ dài đồng vận (110

bệnh nhân) và nhóm 2 sử dụng phác đồ GnRH đối vận (110 bệnh nhân) cả hai

nhóm đƣợc gây trƣởng thành noãn bằng hCG. Không thấy có sự khác biệt về

tỉ lệ thai tiến triển giữa hai nhóm (50,9% nhóm đồng vận và 47,3% nhóm đối

vận). HCQKBT độ 2 thấp hơn ở nhóm đối vận, thời gian KTBT ngắn hơn (2

ngày), tổng lƣợng FSH ít hơn ở nhóm đối vận [111].

 Tehraninejad E.S. và cs (2010) nghiên cứu trên 95 bệnh nhân

HCBTĐN dƣới 35 tuổi, vô sinh nguyên phát chia ngẫu nhiên vào 2 nhóm.

Nhóm nghiên cứu sử dụng phác đồ GnRH đối vận, nhóm chứng sử dụng phác

đồ dài đồng vận. Ở nhóm chứng khi nồng độ E2 > 3000 pgr/mL dừng tiêm

hMG (coasting) cho đến khi E2 < 3000 pgr/mL. Ở nhóm nghiên cứu khi E2 >

3000 pgr/mL sẽ đƣợc trƣởng thanh noãn bằng superfact. Kết quả: không có sự

khác biệt về số noãn thu đƣợc, số phôi chuyển, tỉ lệ thụ tinh, tỉ lệ thai sinh hoá

và lâm sàng giữa 2 nhóm, không gặp trƣờng hợp nào có HCQKBT ở nhóm

nghiên cứu, tuy nhiên tỉ lệ HCQKBT gặp 22,2% ở nhóm chứng [112].

 Hosseini M.A. và cs (2010) nghiên cứu 112 bệnh nhân đƣợc chia ngẫu

nhiên vào 2 nhóm sử dụng phác đồ GnRH đối vận và nhóm sử dụng phác đồ

dài đồng vận, cả hai nhóm đƣợc trƣởng thanh noãn bằng hCG. Kết quả: kết

quả xét nghiệm có thai, tỉ lệ thai lâm sàng, số noãn thu đƣợc của nhóm GnRH

đối vận cao hơn có ý nghĩa thống kê với nhóm dài đồng vận. Tỉ lệ HCQKBT

giảm có ý nghĩa thống kê ở nhóm GnRH đối vận [113].

 Choi M.H. và cs (2012) nghiên cứu 67 chu kỳ trên 61 bệnh nhân hiếm

muộn có HCBTĐN chia ngẫu nghiên vào 3 nhóm: nhóm IVM (14 chu kỳ),

nhóm sử dụng phác đồ dài đồng vận (14 chu kỳ), nhóm GnRH đối vận (39

chu kỳ). Kết quả: không có sự khác nhau về tuổi, BMI, nồng độ FSH, LH. Số

noãn thu đƣợc và phôi 2 tiền nhân thấp hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm IVM

so với 2 nhóm còn lại [114].

 Onofriescu A. và cs (2013) nghiên cứu so sánh phác đồ dài đồng vận

với phác đồ GnRH đối vận. Gồm 50 bệnh nhân chia ngẫu nhiên vào 2 nhóm

tƣơng ứng với 2 phác đồ, bệnh nhân đƣợc trƣởng thanh noãn bằng hCG. Kết

quả: không có sự khác biệt về tỉ lệ thai lâm sàng giữa 2 phác đồ, tỉ lệ HCQKBT

thấp hơn ở nhóm sử dụng phác đồ GnRH đối vận (4% so với 28%) [115].

 Singh N. và cs (2014) nghiên cứu hồi cứu trong 6 năm 117 bệnh nhân

HCBTĐN, có 81 bệnh nhân sử dụng phác đồ dài đồng vận, 36 bệnh nhân sử

dụng phác đồ GnRH đối vận, tất cả bệnh nhân đƣợc trƣởng thành noãn bằng

hCG. Kết quả: tổng liều gonadotropin thấp hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm đối

vận, không có sự khác biệt về tỉ lệ có thai và HCQKBT giữa 2 nhóm [116].

 Mokhtar S. và cs (2015) cho rằng việc tăng LH ở bệnh nhân HCBTĐN

và đặc biệt ở phác đồ GnRH đối vận có liên quan đến giảm chất lƣợng noãn

và phôi, tác giả đã tiến hành nghiên cứu 150 bệnh nhân HCBTĐN để so sánh

phác đồ GnRH đối vận linh hoạt và phác đồ dài đồng vận sau đó so sánh với

phác đồ GnRH đối vận có bổ sung GnRH đối vận sớm ở pha nang noãn (cho

0,25mg cetrorelix từ ngày 1, 2 của KTBT cho đến khi có ít nhất 2 nang đạt

kích thƣớc 13 – 14mm), tất cả bệnh nhân đƣợc trƣởng thanh noãn bằng hCG

10000 IU. Kết quả: không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỉ lệ có thai,

tỉ lệ thai lâm sàng giữa 3 nhóm, nghiên cứu cũng chỉ ra số lƣợng, chất lƣợng

noãn và phôi là nhƣ nhau [117].

 Chen R. và cs (2018) nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân HCBTĐN thừa

cân, béo phì (138 bệnh nhân) so sánh với nhóm HCBTĐN có cân nặng bình

thƣờng đƣợc KTBT bằng phác đồ GnRH đối vận, tiến hành đông phôi toàn

bộ. Kết quả: nhóm thừa cân, béo phì có tỉ lệ làm tổ, tỉ lệ trẻ sinh sống, tỉ lệ

thai đôi thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm có cân nặng bình thƣờng,

trong khi tỉ lệ sảy thai lại cao hơn [118].

 Cela V. và cs (2018) tiến hành nghiên cứu 71 bệnh nhân HCBTĐN

đƣợc chia thành 4 nhóm kiểu hình A, B, C, D để đánh giá đáp ứng của các

kiểu hình khác nhau với KTBT, trong đó 61 bệnh nhân đƣợc gây trƣởng thành

noãn bằng hCG, 10 bệnh nhân đƣợc trƣởng thành noãn bằng GnRH đồng vận.

Kết quả: nồng độ AMH và số AFC có liên quan đến rối loạn phóng noãn, kiểu

hình A dƣờng nhƣ là kiểu hình có nguy cơ với HCQKT hơn so với nhóm kiểu

hình khác. Dùng GnRH đồng vận gây trƣởng thành noãn làm tăng chất lƣợng

noãn, phân loại kiểu hình giúp cho bác sĩ lâm sàng xác định đƣợc nguy cơ với

HCQKBT [119].

 Behery M.A. và cs (2020) nghiên cứu 400 bệnh nhân HCBTĐN chia

làm 2 nhóm bằng nhau về số lƣợng bệnh nhân: nhóm 1 sử dụng phác đồ dài

đồng vận, nhóm 2 sử dụng phác đồ GnRH đối vận, cả hai nhóm đƣợc trƣởng

thành noãn bằng hCG 5000 IU. Kết quả: tổng liều gonadotropin ở nhóm 1 cao

hơn nhóm 2 (1901,7 ± 400,6 và 1789 ± 368 với p = 0,004), thời gian KTBT

(11,3 ± 0,8 vs. 10,3 ± 1,1 với p = 0,017), nhóm sử dụng phác đồ GnRH đối

vận có nguy cơ bị HCQKBT thấp hơn so với nhóm sử dụng phác đồ dài cả về

mức độ nhẹ, trung bình và nặng [120].

 Tuy nhiên, hầu hết các nghiên cứu sử dụng phác đồ KTBT bằng GnRH

đối vận trên nhóm bệnh nhân HCBTĐN đã đƣợc báo cáo ở trên sử dụng

trƣởng thành noãn bằng hCG, có rất ít báo cáo đánh giá hiệu quả của GnRH

đồng vận gây trƣởng thành noãn trong phác đồ GnRH đối vận.

CHƢƠNG 2

ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tƣợng nghiên cứu

2.1.1. Đối tượng

Đối tƣợng nghiên cứu là những bệnh nhân đƣợc chẩn đoán HCBTĐN

đến khám và điều trị hiếm muộn tại Viện Mô phôi lâm sàng Quân đội – Học

viện Quân y, đƣợc hỗ trợ sinh sản bằng phƣơng pháp TTON sử dụng phác đồ

KTBT đối vận kết hợp GnRH đồng vận trƣởng thành noãn.

 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân đƣợc chọn là bệnh nhân đƣợc chẩn đoán xác định bị

HCBTĐN theo tiêu chuẩn Rotterdam (2003) ), yêu cầu sự hiện diện của hai

trong ba dấu hiệu sau: (1) dấu hiệu cƣờng androgen trên lâm sàng và/hoặc

sinh hóa; (2) rối loạn chức năng phóng noãn mãn tính; và (3) hình ảnh

buồng trứng đa nang [38].

- Đƣợc điều trị vô sinh bằng phƣơng pháp TTON, đƣợc thụ tinh bằng

kỹ thuật ICSI.

- Bệnh nhân có chồng tinh dịch đồ bình thƣờng.

- Bệnh nhân đồng ý tham gia vào nghiên cứu.

 Tiêu chuẩn loại trừ

- Những trƣờng hợp cho – nhận noãn.

- Dị dạng tử cung: tử cung 2 sừng, tử cung đôi, tử cung nhi tính.

- Tử cung có nhân xơ, tiền sử phẫu thuật ở tử cung.

- Lạc nội mạc tử cung, dính tiểu khung, lao ổ bụng, ứ nƣớc vòi tử cung.

- Bệnh nhân có các bệnh lý về nội tiết, toàn thân: tăng prolactin máu;

bệnh lý tuyến thƣợng thận; bệnh lý tuyến giáp; đái tháo đƣờng; bệnh lý về

gan thận; bệnh lý tim mạch.

2.1.2. Địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu đƣợc tiến hành tại Viện Mô phôi lâm sàng Quân đội –

Học viện Quân y.

2.1.3. Thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu đƣợc thực hiện từ tháng 06/ 2017 đến tháng 02/2020.

2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu mô tả tiến cứu.

2.2.2. Cỡ mẫu và chọn mẫu

* Cỡ mẫu nghiên cứu đƣợc sử dụng công thức tính cỡ mẫu ƣớc tính

một tỉ lệ của nghiên cứu mô tả.

* Trong đó:

+ n: cỡ mẫu nghiên cứu tối thiểu.

+ p: tỉ lệ có thai của bệnh nhân HCBTĐN khi KTBT bằng phác đồ

GnRH đối vận theo nghiên cứu của Mokhtar S. là 34% (p = 0,34)

[117].

+ α: ngƣỡng xác suất, với α = 0,05 ứng với độ tin cậy 95% thì

Z1-α/2 là hệ số tin cậy bằng 1,96.

+ d: sai số tuyệt đối cho phép, chúng tôi chọn sai số cho phép

8% (d=0,08).

Từ đó tính đƣợc cỡ mẫu n = 134,69. Chúng tôi chọn mẫu nghiên cứu

là 140 bệnh nhân HCBTĐN.

2.2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu

2.2.3.1. Các chỉ tiêu về đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

- Phân bố HCBTĐN theo nhóm tuổi, nhóm tuổi của bệnh nhân đƣợc

phân nhóm theo tác giả Leridon H. [121].

- Phân bố HCBTĐN theo khu vực sống.

- Phân bố HCBTĐN theo thời gian vô sinh.

- Phân bố HCBTĐN theo phân loại vô sinh.

- Phân bố HCBTĐN theo đặc điểm tiền sử.

2.2.3.2. Các chỉ tiêu về hình thái và đánh giá chất lượng noãn, phôi

 Chỉ tiêu về đánh giá và phân loại noãn

- Đánh giá số noãn thu đƣợc, số noãn thu đƣợc phân nhóm theo tác giả

Blais I. và cs [122].

- Đánh giá tỉ lệ noãn trƣởng thành.

- Phân loại noãn theo mức độ trƣởng thành của noãn: GV, MI, MII.

 Các chỉ tiêu về đánh giá và phân loại phôi

- Đánh giá số lƣợng phôi tạo đƣợc.

- Đánh giá về số lƣợng phôi bào.

- Đánh giá độ đồng đều giữa các phôi bào.

- Đánh giá tỉ lệ MVBT.

- Đánh giá, phân loại phôi ngày 3 theo các mức: tốt, trung bình, xấu.

- Đánh giá số lƣợng phôi trữ đông chuyển lần đầu.

- Đánh giá số lƣợng phôi trữ đông còn lại.

2.2.3.3. Các chỉ tiêu về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị

vô sinh

 Chỉ tiêu về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

- Đánh giá các đặc điểm lâm sàng: tính chất kinh nguyệt, dấu hiệu

cƣờng androgen trên lâm sàng (mụn trứng cá, rụng tóc, hói đầu, rậm lông).

- Đánh giá về chỉ số khối cơ thể.

- Đánh giá nội tiết ngày 2 chu kỳ kinh: FSH, LH, E2 , LH/FSH.

- Đánh giá dự trữ buồng trứng AMH. Nồng độ AMH đƣợc phân làm 2

nhóm ≥ 4,7 ng/mL và < 4,7 ng/mL theo tác giả Iliodromiti S. và cs[123].

- Đánh giá số nang thứ cấp đầu chu kỳ.

- Đánh giá thể tích hai buồng trứng.

 Đặc điểm về kết quả điều trị vô sinh

Các bệnh nhân trong nghiên cứu đƣợc đánh giá các đặc điểm của chu

kỳ TTON và các kết quả sau chuyển phôi. Với những trƣờng hợp có thai sẽ

đƣợc tiếp tục theo dõi đến tuần thứ 12 của thai kỳ.

- Đánh giá thời gian KTBT.

- Đánh giá liều FSH đầu sử dụng KTBT.

- Đánh giá tổng liều FSH sử dụng để KTBT.

- Đánh giá độ dày, đặc điểm niêm mạc tử cung ngày trigger.

- Đánh giá nồng độ estradiol ngày cho thuốc trƣởng thành noãn.

- Đánh giá tỉ lệ có thai.

- Đánh giá tỉ lệ làm tổ.

- Đánh giá tỉ lệ thai sinh hóa.

- Đánh giá tỉ lệ thai lâm sàng.

- Đánh giá tỉ lệ thai tiến triển.

- Đánh giá tỉ lệ và phân độ HCQKBT.

- Đánh giá về tỉ lệ sảy thai, đa thai, chửa ngoài tử cung.

2.2.4. Quy trình nghiên cứu

2.2.4.1. Khám lâm sàng và cận lâm sàng

* Khám lâm sàng

- Khai thác đặc điểm kinh nguyệt: chu kỳ kinh đều, kinh thƣa, kinh

ngắn, vô kinh…

- Đánh giá tình trạng cƣờng androgen trên lâm sàng thông qua các dấu

hiệu: tình trạng rậm lông dựa vào thang điểm Ferriman – Gallway cải tiến,

xác định có rậm lông khi mFG ≥ 5 điểm theo tác giả Huang Z. và cs (2016)

[124].

* Nguồn: theo Zuuren E.J. và cs(2016) [125]

Hình 2.1. Đánh giá rậm lông theo điểm Ferriman – Gallway cải tiến

- Đánh giá tình trạng hói đầu dựa theo thang phân độ Ludwig và khám

bằng nghiệm pháp kéo tóc khi có trên 6 sợi tóc rơi ra trong một lần kéo nhẹ

nhàng khoảng 50 sợi tóc [126].

- Đo chiều cao, cân nặng tính chỉ số khối cơ thể (BMI).

BMI = Trọng lƣợng cơ thể (kg)/chiều cao (m) x chiều cao (m)

- Khai thác tiền sử: tiền sử sản phụ khoa, số lần TTON, thời gian

vô sinh.

* Xét nghiệm nội tiết

Tất cả bệnh nhân đƣợc lấy máu ngoại vi, xét nghiệm bằng hệ thống tự

động Elecsys 2010 của hãng Roche, dựa trên nguyên lý Sandwich và kỹ

thuật điện hóa phát quang. Bao gồm các bƣớc sau:

- Mẫu xét nghiệm là huyết thanh hoặc huyết tƣơng.

- Số lƣợng máu cần lấy: 3ml cho vào ống nghiệm có chất chống đông

nếu là mẫu huyết tƣơng hoặc cho vào ống nghiệm không có chất chống

đông nếu mẫu là huyết thanh.

- Ly tâm với tốc độ 5000 vòng/phút trong 10 – 15 phút để tách lấy

huyết thanh hoặc huyết tƣơng.

- Hút lấy huyết thanh hoặc huyết tƣơng số lƣợng khoảng 400 – 600 µl

cho vào bộ phận nhận mẫu của máy Elecsys 2010.

- Khai báo thông số mẫu xét nghiệm.

- Tiến hành cho máy chạy tự động xác định nồng độ FSH, LH,

Estradiol, AMH.

* Siêu âm đếm nang thứ cấp (AFC)

- Siêu âm đếm nang thứ cấp đƣợc thực hiện trong khoảng ngày thứ 2

đến ngày thứ 4 của chu kỳ kinh.

- Sử dụng đầu dò âm đạo có tần số thấp nhất là 7 MHz để thấy đƣợc

các nang có đƣờng kính từ 2 mm.

- Xác định buồng trứng, đếm tất cả các nang noãn có kích thƣớc từ 2

mm đến 9mm ở cả hai buồng trứng. Nang thứ cấp là những nang có kích

thƣớc từ 2 đến 9 mm có cấu trúc trống âm, hình tròn hay hình oval nằm

trong buồng trứng.

Hình 2.2. Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm

2.2.4.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán buồng trứng đa nang và phân loại kiểu hình

- HCBTĐN đƣợc chẩn đoán theo tiêu chuẩn Rotterdam 2003 [38].

Ngƣời bệnh đƣợc chẩn đoán có HCBTĐN khi có ít nhất 2 trong 3 tiêu

chuẩn sau:

 Dấu hiệu OD đƣợc chẩn đoán trên lâm sàng thông qua các biểu hiện

của rối loạn kinh nguyệt. Kinh thƣa khi chu kỳ kinh nguyệt dài > 35

ngày hay có kinh < 8 lần trong 1 năm, vô kinh là tình trạng không có

kinh nguyệt > 6 tháng, vòng kinh ngắn là khi khoảng cách giữa 2 lần

hành kinh < 24 ngày.

 Dấu hiệu HA đƣợc chẩn đoán bằng các dấu hiệu lâm sàng và/hay cận

lâm sàng. Trên lâm sàng chẩn đoán dựa vào các biểu hiện: rậm lông,

mụn trứng cá, rụng tóc, hói đầu kiểu nam, béo phì. Cận lâm sàng dựa

vào chỉ số testosteron tự do (FTI) > 6.

 Dấu hiệu PCOM: khi siêu âm từ ngày 2 – 5 chu kỳ kinh thấy có sự hiện

diện của ≥ 12 nang có kích thƣớc 2 – 9 mm trên một mặt cắt và/hay tăng thể tích buồng trứng > 10 cm3 .

 Các nhóm kiểu hình theo NIH [45]:

 Kiểu hình A: HA + OD + PCOM

 Kiểu hình B: HA + OD

 Kiểu hình C: HA + PCOM

 Kiểu hình D: OD + PCOM

2.2.4.3. Tiêu chuẩn xác định độ dày niêm mạc tử cung

Siêu âm đầu dò để xác định độ dày của niêm mạc tử cung ở mặt cắt

dọc giữa của tử cung. Cố định hình ảnh và đo độ dày niêm mạc tử cung lớn

nhất tính từ ranh giới giữa niêm mạc và cơ tử cung.

2.2.4.4. Đo thể tích buồng trứng.

Thể tích buồng trứng đƣợc tính bằng 0,523 x chiều dài x chiều rộng

x độ dày của buồng trứng [40].

Hình 2.3. Cách đo thể tích buồng trứng

2.2.4.5. Kích thích buồng trứng và theo dõi nang noãn

* Phác đồ kích thích buồng trứng GnRH đối vận và gây trưởng thành noãn

Sử dụng phác đồ GnRH đối vận: Thuốc FSH đƣợc dùng từ ngày thứ

2 chu kỳ kinh, các dạng FSH thƣờng dùng: follitropin α (Gonal-f; Merck

Serono, Ý hoặc Follitrope; GL, Hàn Quốc) hoặc follitropin β (Puregon; Hà

Lan). Vào ngày thứ 6 của KTBT hoặc khi trên siêu âm xuất hiện có nang

noãn ≥ 14 mm thì bổ sung GnRH đối vận. Sản phẩm thƣờng sử dụng là:

Cetrotide (hãng Merck Serono). Siêu âm theo dõi nang noãn và điều chỉnh

liều cho phù hợp vào các ngày thứ 6, 8 và 10 KTBT. Tiếp tục theo dõi khi

trên siêu âm có trên 2 nang noãn đạt kích thƣớc ≥ 18 mm thì sử dụng

GnRH đồng vận thƣờng dùng Diphereline 0,2mg tiêm dƣới da gây trƣởng

thành nang noãn. Để thống nhất trong nghiên cứu sau đây chúng tôi thống

nhất sử dụng từ trigger thay cho từ trƣởng thành noãn.

Noãn sẽ đƣợc lấy bằng chọc hút dƣới hƣớng dẫn siêu âm qua đƣờng

âm đạo sau khi trigger trong khoảng thời gian sau 35 giờ. Noãn lấy ra sẽ

đƣợc rửa sạch bằng dung dịch G-MOPS (Vitrolife; Thụy Điển) sau đó

chuyển vào môi trƣờng G-IVF (Vitrolife; Thụy Điển) và đặt trong tủ ấm CO2 37oC.

* Chuẩn bị tinh trùng cho kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm

Tinh trùng bệnh nhân đƣợc lấy vào lọ sạch trong ngày chọc hút noãn.

Đối với mẫu tinh trùng xuất tinh bình thƣờng, lọ đựng tinh trùng đƣợc để trong tủ ấm 37oC trong khoảng thời gian 30 phút để chờ ly giải. Sau khi ly

giải, mẫu đƣợc đánh giá các chỉ số phân tích mẫu tinh trùng theo tiêu chuẩn

của Tổ chức y tế thế giới năm 2010.

Đầu tiên, tinh trùng đƣợc lọc bằng phƣơng pháp thang nồng độ ở môi

trƣờng SpermGrad (Vitrolife; Thụy Điển) với 2 bậc nồng độ là 90% và 45%,

quay li tâm tốc độ 1500 vòng/phút × 15 phút và 1000 vòng/phút x 10 phút

bằng máy li tâm văng ngang. Tinh trùng sau lọc đƣợc rửa lần 2 bằng môi

trƣờng SpermRinse (Vitrolife; Thụy Điển), quay ly tâm tốc độ 1000

vòng/phút × 10 phút. Cuối cùng cho bơi lên (Swim up) với môi trƣờng G- IVF Plus (Vitrolife; Thụy Điển), đặt trong tủ ấm CO2 37oC trong khoảng

thời gian 15 – 30 phút.

* Kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn

Tất cả noãn trong nghiên cứu đều đƣợc thụ tinh bằng kỹ thuật ICSI,

noãn trƣởng thành đƣợc làm sạch khối tế bào hạt bao quanh bằng cách sử

dụng enzyme hyaluronidaze (Hyase; Vitrolife, Thụy Điển). Kỹ thuật

ICSI đƣợc thực hiện trên kính hiển vi đảo ngƣợc Olympus IX 70 hoặc

Nikon ECLIPSE Ti, độ phóng đại 200 lần có gắn bộ vi thao tác. Noãn

sau khi lấy bỏ đám tế bào nang đƣợc cho vào các giọt môi trƣờng

Gamete hoặc G-IVF (Vitrolife) trên đĩa làm ICSI có đƣờng kính đĩa 3cm

(đĩa Falcon). Sử dụng thể tích khoảng 1 µl dung dịch G-IVF có chứa các

tế bào tinh trùng đã đƣợc chuẩn bị để làm ICSI cho vào giọt dầu PVP

trên đĩa làm ICSI. Mục đích để làm cho tế bào tinh trùng bơi chậm lại.

Đĩa tiêm ICSI đƣợc phủ dầu OVOIL (Vitrolife) trên bề mặt. Noãn đƣợc

cố định bằng kim giữ có đƣờng kính trong lòng khoảng 15µm. Tinh

trùng đƣợc hút bằng kim tiêm có đƣờng kính trong lòng khoảng 4µm, và

đƣợc tiêm vào trong bào tƣơng của noãn.

Noãn đƣợc đánh giá thụ tinh sau khoảng thời gian 14 - 16 giờ sau

ICSI. Các phôi tạo thành đƣợc nuôi cấy trong tủ ấm Benchtop tiếp đến

ngày thứ 3 bằng môi trƣờng G-1 plus và G-2 plus (Vitrolife).

2.2.4.6. Đánh giá phân loại noãn

Noãn đƣợc đánh giá dựa vào các đặc điểm hình thái học theo tiêu

chuẩn Đồng thuận Alpha (2011) [80]

Noãn đƣợc phân làm 3 loại: GV, MI, MII.

Noãn chƣa trƣởng thành GV (Germinal Vesicle) • Nhân còn dạng túi hình cầu chứa 1 hạt nhân to

Noãn chƣa trƣởng thành MI (Metaphase I) • Không có sự hiện diện của túi nhân (GV) • Chƣa xuất hiện thể cực thứ nhất • Các lớp tế bào hạt không tỏa rộng

Noãn trƣởng thành MII (Metaphase II) • Có 1 thể cực • Bào tƣơng noãn chiết quang sáng, đều, màu vàng nhạt

* Nguồn: theo Cristina M. (2012) [127]

Hình 2.4. Phân loại noãn

2.2.4.7. Đánh giá thụ tinh

Thời điểm tiến hành kiểm tra thụ tinh đƣợc thống nhất ở tất cả các

labo vào khoảng 17± 1 giờ sau khi thực hiện ISCI. Noãn thụ tinh thƣờng có

hình cầu, với 2 thể cực và 2 tiền nhân có màng bao riêng biệt, kích thƣớc

bằng nhau, nằm sát nhau ở vùng trung tâm của noãn. Mỗi PN có số lƣợng

và kích thƣớc của các thể hạt nhân tƣơng đƣơng nhau, sắp xếp thẳng hàng

tại vùng giao nhau của màng 2 tiền nhân.

2.2.4.8. Đánh giá phôi nuôi cấy ngày 3

Việc đánh giá phân loại hình thái phôi nuôi cấy ngày 3 đƣợc thực hiện

cho toàn bộ phôi của bệnh nhân nghiên cứu. Chất lƣợng phôi nuôi cấy ngày 3

đƣợc đánh giá theo 3 đặc điểm chính là: số lƣợng phôi bào, độ đồng đều của

phôi bào và tỉ lệ MVBT.

Hình 2.5. Tiêu chuẩn đánh giá độ đồng đều của phôi bào

B-Phôi bào không đồng A-Phôi bào đồng đều

- Số lƣợng phôi bào: đếm trực tiếp tổng số phôi bào khi quan sát trên

kính hiển vi.

- Độ đồng đều phôi bào: đánh giá mức độ đồng đều phôi bào căn cứ

theo tỉ lệ chênh lệch không vƣợt quá 25% theo tiêu chuẩn đƣợc công bố

của Prados F. J. và cs, 2012 (Hình 1.5), có thể khái quát hình ảnh phôi có

phôi bào đồng đều và không đồng đều theo hình 2.5 [81]

- Tỉ lệ MVBT: đánh giá tổng số thể tích MVBT so với tổng thể tích

của khối phôi và phân thành các loại: <10%, từ 10 – 25% và > 25%.

MVBT = 0%

MVBT <10%

MVBT 10 - 25%

MVBT >25%

Hình ảnh khái quát tỉ lệ MVBT đƣợc mô tả trong hình 2.6.

Hình 2.6. Phân loại phôi theo tỉ lệ mảnh vỡ bào tƣơng

Kết quả phân loại phôi ngày 3 chia làm 3 loại: tốt, trung bình, xấu căn

cứ theo tiêu chuẩn đồng thuận Alpha 2011 (bảng 2.1).

Bảng 2.1. Phân loại hình thái phôi ngày 3 theo tiêu chuẩn đồng thuận

Phân loại Mô tả

 Phôi 8 phôi bào, các phôi bào tƣơng đối đồng đều

Tốt  Tỉ lệ MVBT <10%

 Các phôi bào đơn nhân

 Phôi có < 8 phôi bào, đa số phôi bào tƣơng đối đồng đều

Trung bình  Tỉ lệ MVBT 10 - 25%

 Các phôi bào đơn nhân

 Phôi có < 8 phôi bào

 Các phôi bào có kích thƣớc không đồng đều Xấu  Tỉ lệ MVBT > 25 %

* Nguồn: theo Đồng thuận đánh giá phân loại noãn và phôi của Alpha (2011) [80]

 Có phôi bào đa nhân

2.2.4.9. Quy trình đông và rã đông phôi bằng kỹ thuật thủy tinh hóa

* Quy trình đông lạnh phôi:

Đông lạnh phôi thƣờng quy sử dụng bộ kit đông lạnh của hãng

Kitazato, của Nhật Bản sản xuất. Áp dụng quy trình đông lạnh cực nhanh

theo phƣơng pháp Cryotop của Kuwayama M.(2005) [128].

- Chuẩn bị môi trường:

+ Môi trƣờng cân bằng (ES) và môi trƣờng thủy tinh hóa (VS)

đƣợc chuẩn bị khoảng 30 phút trƣớc khi sử dụng và giữ ở nhiệt độ phòng (25 – 270C).

- Bước đông lạnh:

Đặt phôi vào giếng ES trong thời gian 12 phút. Sau khi hoàn thành

bƣớc cân bằng, chuyển phôi sang giếng VS1, sau 60 giây, chuyển phôi

sang giếng VS2 trong 30 giây. Nhanh chóng đặt phôi lên phần đầu của

cryotop với lƣợng rất ít môi trƣờng VS, rồi nhúng trực tiếp vào nitơ lỏng,

toàn bộ quá trình diễn ra trong vòng 1 phút 30 giây. Sau khi đậy nắp dụng

cụ chứa phôi cho vào cassette đã ghi đầy đủ thông tin bệnh nhân và cất vào

thùng ni tơ lỏng.

* Quy trình rã đông

Chuẩn bị môi trường rã đông

- Môi trƣờng rã đông (TS) 1ml đƣợc chuẩn bị trong giếng hộp cấy

nunc làm ấm đến 370C trong thời gian ít nhất là 1 giờ.

- Môi trƣờng hòa tan (DS), môi trƣờng rửa (WS) lần lƣợt đƣợc cho

vào các giếng DS, WS1, WS2 của đĩa repro, mỗi giếng chứa 300l môi trƣờng, để ở nhiệt độ phòng (25 - 270C) trong thời gian 1 giờ.

- Rã đông phôi:

Cryotop chứa phôi lấy từ trong nitơ lỏng, đƣợc nhúng trực tiếp vào

môi trƣờng rã đông TS trong thời gian 1 phút, chuyển phôi sang môi

trƣờng hòa tan DS trong 3 phút, Từ môi trƣờng hòa tan, phôi lần lƣợt

chuyển sang WS1 trong 5 phút và WS2 trong 1 phút. Sau đó phôi đƣợc

chuyển sang môi trƣờng nuôi cấy G2 và nuôi trong tủ cấy Benchtop ở nhiệt độ 37oC, 6% CO2, 5%O2 trong thời gian 2 giờ trƣớc khi tiến hành chuyển phôi.

2.2.4.10. Chuẩn bị niêm mạc tử cung để chuyển phôi đông lạnh

- Thuốc sử dụng: estradiol (Valiera 2 mg, Progynova 2 mg) từ 4mg –

6mg/ngày từ ngày thứ 2 của chu kỳ kinh. Siêu âm đo niêm mạc tử cung vào

ngày thứ 10 của chu kỳ kinh, chỉnh liều estradiol.

- Ngày 12 – 14: Siêu âm đo niêm mạc tử cung: nếu niêm mạc tử

cung ≥ 7 mm thì chuyển dạng niêm mạc tử cung bằng Utrogestan 800

mg/ngày (đặt âm đạo) trƣớc 3 ngày chuyển phôi, tiếp tục duy trì estradiol

4mg/ngày. Chỉ chuyển phôi khi niêm mạc tử cung có độ dày từ 7 -14mm.

2.2.4.11. Kết quả của điều trị hiếm muộn bằng thụ tinh trong ống nghiệm

Tất cả bệnh nhân đƣợc trữ phôi toàn bộ và đƣợc chuyển phôi trữ ở chu

kỳ sau đó. Kết quả đƣợc đánh giá ở chu kỳ chuyển phôi trữ đầu tiên. Để thống

nhất các tiêu chuẩn đánh giá kết quả có thai của một chu kỳ TTON, các kết

quả đƣợc đánh giá theo định nghĩa của tổ chức Y tế thế giới năm 2009 [129].

* Tỉ lệ làm tổ

Định nghĩa tỉ lệ phôi làm tổ là tỉ lệ phần trăm giữa số túi ối quan sát

trên siêu âm trên tổng số lƣợng phôi chuyển.

* βhCG dương tính

βhCG dƣơng tính đƣợc xác định bằng định lƣợng nồng độ βhCG trong

máu sau 14 ngày chuyển phôi > 25 mIU/mL.

* Thai sinh hóa:

Thai sinh hóa đƣợc xác định là có thai bằng định lƣợng nồng độ βhCG

trong máu của bệnh nhân > 25 mIU/mL, nhƣng không phát triển thành thai

lâm sàng.

Tỉ lệ thai sinh hóa là tỉ lệ phần trăm giữa số chu kỳ có thai sinh hóa

trên tổng số chu kỳ chuyển phôi. Hay số ca có thai sinh hóa trên tổng số

100 ca chuyển phôi (tính theo số chu kỳ).

* Thai lâm sàng

Thai lâm sàng đƣợc xác định khi siêu âm đánh giá ở thời điểm tuần

thứ 5 hoặc 6 tính từ thời điểm chuyển phôi thấy có hình ảnh của một hay

nhiều túi thai, bao gồm cả thai ngoài tử cung.

Tỉ lệ thai lâm sàng đƣợc hiểu là tỉ lệ phần trăm giữa số chu kỳ có thai

lâm sàng trên tổng số chu kỳ chuyển phôi.

* Đa thai

Đa thai trong hỗ trợ sinh sản đƣợc định nghĩa là những trƣờng hợp có trên

một thai mà ngƣời mẹ có sử dụng sự can thiệp của kỹ thuật hỗ trợ sinh sản.

Tỉ lệ đa thai là tỉ lệ phần trăm giữa số chu kỳ chuyển phôi có đa thai

trên tổng số chu kỳ có thai lâm sàng.

* Thai tiến triển

Thai tiến triển đƣợc xác định không xảy ra các biến cố nhƣ sảy thai,

thai lƣu đến hết tuần thứ 12.

Tính bằng số trƣờng hợp có thai phát triển đến sau tuần thứ 12 trong

tổng số các trƣờng hợp có thai lâm sàng.

2.2.4.12. Phân độ quá kích buồng trứng

Golan A. (1989) đã phân loại HCQKBT làm 3 mức nhƣ sau

Bảng 2.2. Phân loại hội chứng quá kích buồng trứng

Phân Phân Kích thƣớc BT Triệu chứng loại độ trên siêu âm

1 5 – 10 cm Căng bụng, đau, khó chịu Nhẹ 2 Độ 1 + buồn nôn, nôn, ỉa chảy

Vừa 3 > 10 cm Độ 2 + cổ chƣớng trên siêu âm

(*)Nguồn Golan A. (1989) [130]

Độ 3 + cổ chƣớng trên lâm sàng, tràn 4 > 12 cm dịch màng phổi và khó thở nhiều Nặng Độ 4 + cô đặc máu, giảm thể tích, 5 thiểu niệu

2.2.5. Sơ đồ nghiên cứu

140 BN HCBTĐN

LÀM TTON

KIỂU HÌNH KIỂU HÌNH KIỂU HÌNH KIỂU HÌNH

D A B C

ĐẶC ĐIỂM

KTBT: GnRHant

LÂM SÀNG CẬN LÂM SÀNG

TRIGGER: GnRHa

CHỌC HÚT NOÃN

ĐÁNH GIÁ HÌNH

ĐẶC ĐIỂM CHU

THÁI NOÃN

KỲ ĐIỀU TRỊ

ICSI

CHUYỂN

PHÔI

ĐÁNH GIÁ HÌNH

TRỮ PHÔI

KẾT QUẢ ĐIỀU

THÁI PHÔI

TRỊ VÔ SINH

TOÀN BỘ

Hình 2.7. Sơ đồ nghiên cứu

2.3. Xử lý số liệu

2.3.1. Xử lý số liệu

Các số liệu thống kê đƣợc tính toán, phân tích, so sánh sử dụng phần

mềm chuyên ngành thống kê SPSS 20.0 (Statistical Package for the Social

Sciences).

Mô tả tần số (số lƣợng), tỉ lệ phần trăm với các biến, mô tả giá trị

trung bình và độ lệch chuẩn với các biến định lƣợng tuân theo định luật

phân phối chuẩn, mô tả bằng tứ phân vị với các biến không tuân theo định

luật phân phối chuẩn.

Kiểm định Paired-Sapmles T Test để kiểm định giá trị trung bình của

cùng đối tƣợng nghiên cứu. Trƣờng hợp so sánh giá trị trung bình giữa các

nhóm kiểu hình chúng tôi sử dụng kiểm định One-Way ANOVA Test để

đánh giá sự khác biệt của các nhóm nghiên cứu. Sử dụng Chi – square Test

kiểm định sự khác biệt giữa các tỉ lệ. Sử dụng kiểm định phi tham số

Kruskal Wallis Test để đánh giá sự khác biệt của các biến không đồng nhất

giữa các nhóm kiểu hình.

Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05.

2.3.2. Các biện pháp khống chế sai số

Để hạn chế một số sai số hệ thống có thể xuất hiện trong quá trình

nghiên cứu chúng tôi có sử dụng một số biện pháp sau:

- Sử dụng mẫu bệnh án thống nhất của Viện Mô phôi lâm sàng

Quân đội - Học viện Quân y. Đây là mẫu bệnh án đã và đang đƣợc sử

dụng nhiều năm nay tại Học viện Quân y.

- Việc ghi chép và nhập số liệu từ bệnh án, sổ theo dõi kết quả điều

trị của trung tâm hay các nguồn xét nghiệm tin cậy khi nhập vào bệnh án

nghiên cứu và sổ theo dõi noãn, phôi trong Lab đều đƣợc thực hiện kiểm

tra 2 lần để tránh nguy cơ sai sót.

- Ngƣời thu thập thông tin, ngƣời làm bệnh án, ngƣời nhập số liệu,

phân tích và xử lý số liệu, ngƣời thực hiện các kỹ thuật đều là các cán bộ

của Viện Mô phôi lâm sàng Quân đội, có nhiều năm kinh nghiệm trong

nghiên cứu, khám, tƣ vấn và điều trị vô sinh.

2.4. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

- Các thủ tục hành chính trong nghiên cứu đã tuân thủ đúng theo qui

định và luật pháp Việt Nam đƣợc ban hành trong lĩnh vực Hỗ trợ sinh sản.

- Mọi thông tin về bệnh và sức khỏe của đối tƣợng nghiên cứu đƣợc

giữ bí mật, chỉ phục vụ cho mục đích điều trị cho bệnh nhân và nghiên cứu.

- Đối tƣợng nghiên cứu đồng ý và tự nguyện tham gia, tự nguyện

có đơn xin hỗ trợ sinh sản và cam kết thực hiện kỹ thuật thụ tinh ống

nghiệm, các thông tin cá nhân của đối tƣợng đƣợc giữ kín theo đúng

nguyên tắc.

- Đánh giá phôi theo các chỉ tiêu nghiên cứu chỉ thực hiện trên

ảnh, thời gian chụp ảnh khống chế dƣới 2 phút nhằm đảm bảo không ảnh

hƣởng đến chất lƣợng phôi.

CHƢƠNG 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Đặc điểm chung của đối tƣợng nghiên cứu và tỉ lệ phân bố kiểu hình

Trong thời gian từ tháng 6 năm 2017 đến tháng 02 năm 2020, tại Viện

Mô phôi lâm sàng Quân đội – Học viện Quân y chúng tôi đã tiến hành thu

thập số liệu của 140 bệnh nhân HCBTĐN đủ tiêu chuẩn lựa chọn đƣa vào đối

tƣợng nghiên cứu.

3.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

Các đặc điểm chung của đối tƣợng nghiên cứu gồm có tuổi, khu vực

sống, phân loại vô sinh, thời gian vô sinh và tiền sử. Trong đó, tuổi của bệnh

nhân đƣợc chia làm các nhóm < 25 tuổi, từ 25 – 29 tuổi, 30 – 34 tuổi và ≥ 35

tuổi theo tác giả Leridon H. khi đánh giá về cơ hội có thai ở chu kỳ tự nhiên

và tiên lƣợng tỉ lệ có thai khi hỗ trợ sinh sản.

Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi, khu vực sống của đối tƣợng nghiên cứu

Số lƣợng Tỉ lệ (%) Đặc điểm

Nhóm tuổi

< 25 16 11,4

25 – 29 59 42,1

30 – 34 48 34,3

≥ 35 17 12,2

29,4 ± 4,4 Tuổi trung bình ( ̅ ± SD)

Khu vực sống Thành phố, thị xã Nông thôn 84 56 60,0 40,0

Bệnh nhân có độ tuổi từ 25 – 29 tuổi là thƣờng gặp nhất (42,1%,), tiếp

đến là nhóm tuổi từ 30 – 34 tuổi (34,3%), nhóm tuổi ≥ 35 tuổi chỉ chiếm

12,2%. Tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu là: 29,4 ± 4,4 tuổi.

Đa số bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu sống ở thành phố, thị xã

(60,0%), bệnh nhân ở nông thôn chiếm 40,0%.

Bảng 3.2. Phân loại vô sinh, tiền sử

Đặc điểm Số lƣợng Tỉ lệ (%)

Phân loại vô sinh Nguyên phát 87 62,1

Thứ phát 53 37,9

Thời gian vô sinh

< 2 năm 20 14,3

2 – 5 năm 82 58,6

> 5 năm 38 27,1

3 (2 – 6) Thời gian vô sinh (năm) Trung vị (Q1 – Q3)

Số lần TTON

Lần đầu 120 85,7

Lần 2 12 8,6

Lần ≥ 3 8 5,7

Vô sinh nguyên phát chiếm đa số (62,1%), nhóm vô sinh thứ phát chiếm 37,9%.

Thời gian vô sinh thƣờng gặp nhất là từ 2 – 5 năm (58,6%), thời gian vô sinh

> 5 năm chiếm 27,1%, nhóm có thời gian vô sinh dƣới 2 năm chiếm 14,3%.

Trung vị thời gian vô sinh của nhóm nghiên cứu là khoảng 3 năm. Trong đó,

thời gian vô sinh lâu nhất trong nhóm nghiên cứu là 20 năm, ngắn nhất là 1 năm.

Phần lớn bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu là làm TTON lần đầu tiên

(85,7%), nhóm làm TTON ≥ 3 lần chỉ chiếm 5,7%.

3.1.2. Phân bố theo kiểu hình của bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa

nang

Từ 140 bệnh nhân nghiên cứu căn cứ theo tiêu chuẩn phân loại thành 4

nhóm kiểu hình: A, B, C, D theo khuyến cáo của NIH.

Kiểu hình A Kiểu hình B Kiểu hình C Kiểu hình D

17,1%

30,0%

44,3% 8,6%

Biểu đồ 3.1. Phân bố tỉ lệ kiểu hình hội chứng buồng trứng đa nang

Nhóm bệnh nhân có kiểu hình D thƣờng gặp nhất (44,3%), tiếp đến là

nhóm có kiểu hình C và A lần lƣợt chiếm tỉ lệ 30% và 17,1%, kiểu hình B ít

gặp nhất chiếm 8,6%.

3.2. Đánh giá đặc điểm hình thái và phân loại noãn, phôi

3.2.1. Đánh giá đặc điểm về hình thái và phân loại noãn

3.2.1.1. Đánh giá số noãn chọc hút được

140 bệnh nhân nghiên cứu đƣợc chọc hút noãn dƣới siêu âm đƣờng âm

đạo sau khi tiêm trƣởng thành noãn 35 giờ. Số noãn thu đƣợc là 1898 noãn

đƣợc chia thành các nhóm có số noãn ≤ 10 noãn, từ 11 – 15 noãn và ≥ 16 noãn.

Bảng 3.3. Phân bố theo số lƣợng noãn thu đƣợc

Kiểu hình p

Số noãn thu đƣợc (noãn)

Tổng Số lƣợng (%)

A Số lƣợng (%) 8 B Số lƣợng (%) 4 C Số lƣợng (%) 17 D Số lƣợng (%) 23 52 ≤ 10 (33,3) (33,3) (37,1) (37,1) (40,5)

7 3 13 17 40 11 – 15 0,9* (29,2) (25,0) (30,9) (27,4) (28,6)

≥ 16 9 (37,5) 5 (41,7) 12 (28,6) 22 (35,5) 48 (34,3)

 SD 14,1  6,2 14,2  5,7 12,6  5,3 13,8  6,2 13,6 ± 5,9 0,7**

Tổng 24 12 42 62 140

(*) Chi-square Test; (**) One-Way ANOVA Test.

Số noãn thu ở nhóm ≤ 10 noãn chiếm tỉ lệ cao nhất 37,1%, tiếp đến là

nhóm có số noãn ≥ 16 chiếm 34,3%, số noãn thu đƣợc 11- 15 noãn chiếm

28,6%. Số noãn thu đƣợc trung bình của nhóm nghiên cứu là 13,6 ± 5,9 noãn.

Không có sự khác biệt về số noãn thu đƣợc trung bình giữa các nhóm kiểu

hình (p>0,05).

3.2.1.2. Số noãn thu được theo phân loại mức độ trưởng thành

Từ 140 bệnh nhân có 1898 noãn thu đƣợc sẽ đƣợc phân loại là: noãn

GV, noãn MI, noãn MII theo mức độ trƣởng thành của noãn. Số lƣợng noãn

thu đƣợc trung bình của từng loại thể hiện ở bảng 3.4.

Hình 3.1. Noãn GV của bệnh nhân nghiên cứu (x400)

* Nguồn bệnh nhân Nguyễn Thị G mã số 11088

1. Túi mầm 2. Bào tương 3. Màng trong suốt

Hình 3.2. Noãn MI của bệnh nhân nghiên cứu (x400)

* Nguồn bệnh nhân Nguyễn Thị G mã số 11088

1. Bào tương 2. Màng trong suốt

Hình 3.3. Noãn MII của bệnh nhân nghiên cứu (x400)

* Nguồn bệnh nhân Nguyễn Thị G mã số 11088

1. Bào tương 2. Thể cực thứ nhất 3. Màng trong suốt

Bảng 3.4. Phân loại số lƣợng noãn thu đƣợc trung bình

theo nhóm kiểu hình

Phân

MII

0,8

11,5 (6,2 – 15,7) 11,9 ± 6,1

12,5 (9,0 – 15,7) 12,6 ± 4,5

10,0 (7,0 – 15,0) 11,1 ± 5,1

11,0 (8,0 – 16,0) 12,2 ± 5,7

11,0 (8,0 – 15,7) 11,9 ± 5,5

0,8

1,0 (0,0 – 2,0) 1,0 ± 1,4

0,0 (0,0 – 1,0) 0,8 ± 1,3

1,0 (0,0 – 1,0) 0,7 ± 0,8

0,0 (0,0 – 2,0) 0,8 ± 1,2

0,0 (0,0 – 1,0) 0,8 ± 1,1

0,5

1,0 (0,0 – 2,0) 1,2 ± 1,3

1,0 (0,0 – 1,0) 0,7 ± 0,6

0,0 (0,0 – 1,0) 0,9 ± 1,4

0,5 (0,0 – 1,0) 0,8 ± 0,9

1,0 (0,0 – 1,0) 0,9 ± 1,1

(*) Kruskal Wallis Test.

loại Kiểu hình Trung vị(Q1 – Q3)  SD p(*) noãn A (n = 24) B (n = 12) C (n = 42) D (n = 62) Tổng

Trung vị số noãn MII thu đƣợc của nhóm nghiên cứu khoảng 11 noãn,

tứ phân vị dƣới là 8,0 noãn, tứ phân vị trên là 15,7 noãn.

Trung vị số noãn MI và GV lần lƣợt khoảng 0,0 và 1,0 noãn.

Không có sự khác biệt về trung vị số noãn MII, MI, GV giữa các

nhóm kiểu hình (p>0,05).

Số lƣợng noãn MII trung bình của nhóm nghiên cứu thu đƣợc là 11,9 ±

5,5 noãn. Số lƣợng noãn MI và GV trung bình lần lƣợt là 0,8 ± 1,1 và 0,8 ±

Số noãn thu đƣợc

1000

900

800

700

600

Số noãn GV

500

Số noãn MI

Số noãn MII

400

300

200

100

1,1 noãn.

Kiểu hình A Kiểu hình B Kiểu hình C Kiểu hình D

Kiểu hình

Biểu đồ 3.2. Phân loại số noãn thu đƣợc theo kiểu hình

Tỉ lệ noãn MII là tỉ lệ phần trăm số noãn MII trên tổng số noãn thu

đƣợc. Kết quả thể hiện dƣới bảng 3.5.

Bảng 3.5. Tỉ lệ noãn MII thu đƣợc

Kiểu hình

Đặc điểm Tổng p(*) A B C D

Tổng số noãn 338 170 531 859 1898

0,19 Số noãn MII 285 151 467 758 1661

Tỉ lệ noãn MII (%) 84,3 88,8 87,9 88,2 87,5

Tổng số noãn thu đƣợc là 1898 noãn từ 140 bệnh nhân nghiên cứu,

(*) Chi-square Test.

trong đó số noãn MII là 1661 noãn chiếm tỉ lệ 87,5%. Không có sự khác

biệt về tỉ lệ noãn MII giữa các nhóm kiểu hình (p>0,05).

3.2.2. Đặc điểm hình thái và phân loại phôi nuôi cấy ngày 3

3.2.2.1. Đánh giá số lượng phôi ngày 3 tạo được

Tất cả 1149 phôi của 140 bệnh nhân đều đƣợc nuôi cấy đến ngày 3. Số

lƣợng phôi tạo đƣợc của mỗi bệnh nhân đƣợc chia thành các nhóm: nhóm

tạo đƣợc ≤ 5 phôi, nhóm từ 6 – 10 phôi, nhóm từ 11 – 15 phôi và nhóm có

≥ 16 phôi.

Bảng 3.6. Phân loại số lƣợng phôi ngày 3 tạo đƣợc theo kiểu hình hội chứng

buồng trứng đa nang

Kiểu hình Tổng

Số lƣợng Số phôi p

A Số lƣợng B Số lƣợng C Số lƣợng D Số lƣợng (%)

(%) (%) (%) (%)

14 16 40 9 1 ≤ 5 (37,5) (8,3) (33,3) (25,8) (28,6)

21 30 69 9 9 6 – 10 (37,5) (75,0) (50,0) (48,4) (49,3) 0,2

(*) 6 11 21 2 2 11 – 15 (8,3) (16,7) (14,3) (17,7) (15,0)

1 4 0 5 10 ≥ 16 (16,7) (0,0) (2,4) (8,1) (7,1)

8,4 ± 5,3 9,2 ± 2,8 7,3 ± 3,8 8,6 ± 4,6 8,2 ± 4,4

0,4 (**) 2 – 21 5 – 15 2 – 19 2 – 23 2 – 23 ± SD Min - Max

Tổng 24 12 42 62 140

(*) Chi-square Test; (**)One-Way ANOVA Test.

Từ 140 bệnh nhân nghiên cứu tạo đƣợc 1149 phôi. Trong đó nhóm có số

phôi tạo đƣợc từ 6 – 10 phôi chiếm tỉ lệ cao nhất (49,3%), tiếp theo là nhón có

số phôi tạo đƣợc ≤ 5 phôi (28,6%). Số phôi tạo đƣợc ≥ 16 chiếm tỉ lệ 7,1%.

Số phôi tạo đƣợc trung bình của nhóm nghiên cứu là 8,2 ± 4,4 phôi,

nhiều nhất là 23 phôi, ít nhất là 2 phôi. Không có sự khác biệt về số phôi tạo

đƣợc trung bình giữa các nhóm kiểu hình (p > 0,05).

3.2.2.2. Đánh giá các đặc điểm hình thái phôi ngày 3

Chúng tôi sử dụng các thông số thu đƣợc từ tất cả 1149 phôi ngày 3 để

phân tích các đặc điểm hình thái. Các đặc điểm số lƣợng phôi bào, mức độ

cân đối đồng đều giữa các phôi bào và tỉ lệ MVBT so với thể tích phôi kết

hợp, kết quả phân tích so sánh giữa các nhóm kiểu hình đƣợc tổng hợp trong

các bảng 3.7, bảng 3.8, bảng 3.9.

 Đặc điểm số lƣợng phôi bào của phôi nuôi cấy ngày 3

Tỉ lệ phân bố 1149 phôi nuôi cấy ngày 3 theo số lƣợng phôi bào. Chúng

tôi phân nhóm theo số lƣợng phôi bào thành 4 nhóm: ≤ 4 phôi bào; 5 – 6 phôi

bào; 7 – 8 phôi bào và ≥ 9 phôi bào.

Bảng 3.7. Phân loại số lƣợng phôi bào theo kiểu hình của hội chứng buồng

trứng đa nang

Kiểu hình

Tổng Số lƣợng Số lƣợng p(*) A Số lƣợng B Số lƣợng C Số lƣợng D Số lƣợng (%) phôi bào

(%) (%) (%) (%)

21 10 16 42 89 ≤ 4 (10,4) (9,1) (5,2) (7,9) (7,7)

22 17 53 61 153 5 – 6 (10,9) (15,4) (17,5) (11,4) (13,3) 0,01 134 76 217 393 820 7 – 8 (66,3) (69,1) (71,1) (73,9) (71,4)

25 7 19 36 87 ≥ 9 (6,2) (6,8) (7,6) (12,4) (6,4)

305 532 1149 Tổng 202 110

(*) Chi-square Test.

Kết quả bảng 3.7 cho thấy số lƣợng phôi ngày 3 của nhóm nghiên

cứu có số phôi bào từ 7 – 8 chiếm tỉ lệ cao nhất 71,4%, trong đó kiểu hình

D có tỉ lệ phôi có số phôi bào từ 7 – 8 chiếm tỉ lệ cao nhất (73,9%), nhóm

kiểu hình A có tỉ lệ phôi có số phôi bào từ 7 – 8 chiếm tỉ lệ thấp nhất

(66,3%). Nhóm bệnh nhân có số phôi bào ≤ 4 và ≥ 9 có tỉ lệ tƣơng đƣơng

nhau lần lƣợt là 7,7% và 7,6%. Sự khác biệt về số lƣợng phôi bào giữa các

nhóm kiểu hình có ý nghĩa thống kê (p < 0,05).

 Đặc điểm về sự đồng đều giữa các phôi bào

Độ đồng đều và cân đối giữa các phôi bào đối với phôi nuôi cấy ngày 3

cũng là một tiêu chí quan trọng cho phép đánh giá khả năng phân chia bình

thƣờng của phôi.

Bảng 3.8. Đặc điểm sự đồng đều của các phôi bào

Kiểu hình

Sự đồng Tổng A B C D Số lƣợng đều phôi p(*) Số lƣợng Số lƣợng Số lƣợng Số lƣợng (%) bào (%) (%) (%) (%)

124 69 186 328 707 Đồng đều (61,4) (62,7) (61,0) (61,7) (61,5) 0,1 78 41 119 204 442 Không ĐD (38,6) (37,3) (39,0) (38,3) (38,5)

Tổng 202 110 305 532 1149

(*) Chi-square Test.

Có 707/1149 phôi có sự đồng đều giữa các phôi bào chiếm 61,5%,

số phôi không đồng đều giữa các phôi bào là 442/1149 chiếm 38,5%. Sự

khác biệt về độ đồng đều của các phôi bào giữa các nhóm kiểu hình không

có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

 Đặc điểm về tỉ lệ mảnh vỡ bào tƣơng

Độ phân mảnh bào tƣơng của 1149 phôi đƣợc đánh giá thông qua tỉ lệ

MVBT đƣợc phân thành các mốc là: < 10%; 10 – 25% và > 25% so với thể

tích phôi căn cứ theo đồng thuận phân loại noãn, phôi của đồng thuận Alpha.

Bảng 3.9. Độ phân mảnh bào tƣơng theo tỉ lệ

Kiểu hình

Tỉ lệ Tổng A B C D

Số lƣợng MVBT p(*) Số lƣợng Số lƣợng Số lƣợng Số lƣợng

(%) (%) (%) (%) (%)

534 139 277 61 57 < 10% (30,2) (51,8) (45,6) (52,1) (46,5)

94 33 116 187 430 10 - 25% <0,01 (46,5) (30,0) (38,0) (35,1) (37,4)

47 20 50 68 185 > 25% (23,3) (18,2) (16,4) (12,8) (16,1)

Tổng 202 110 305 532 1149

(*) Chi-square Test.

Đa số bệnh nhân có phôi với tỉ lệ MVBT của các phôi bào < 10%

(46,5%), Bệnh nhân có phôi với tỉ lệ MVBT > 25% chiếm 16,1%. Nhóm kiểu

hình D và B có tỉ lệ MVBT dƣới 10% lần lƣợt là 52,1% và 51,8% lớn hơn, tiếp

đến nhóm kiểu hình C là 45,6%, nhóm kiểu hình A có tỉ lệ thấp nhất (30,2%),

sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Nhƣ vậy nếu đánh giá chất lƣợng

phôi chỉ xét riêng về tỉ lệ MVBT thì chất lƣợng phôi của nhóm kiểu hình D có

chất lƣợng tốt nhất, tiếp đến là nhóm kiểu hình B, nhóm kiểu hình A có chất

lƣợng phôi kém nhất.

3.2.2.3. Đánh giá, phân loại phôi ngày 3

Tất cả 1149 phôi ngày 3 của 140 bệnh nhân sẽ đƣợc đánh giá, phân loại

thành 3 mức độ: tốt, trung bình, xấu dựa vào các đặc điểm về hình thái nhƣ số

lƣợng phôi bào, độ đồng đều của phôi bào và tỉ lệ MVBT. Kết quả đƣợc thể

hiện dƣới bảng 3.10.

Hình 3.4. Phôi ngày 3 có chất lƣợng tốt (x400) (Phôi nuôi cấy ngày 3 có 8 phôi bào, đồng đều, tỉ lệ MVBT <10%)

1. Phôi bào 2. Màng trong suốt * Nguồn bệnh nhân Vương Thị N, mã số 11831

Hình 3.5. Phôi ngày 3 có chất lƣợng trung bình (x400)

(Phôi nuôi cấy ngày 3 có 6 phôi bào, tương đối đồng đều, tỉ lệ MVBT 15%)

* Nguồn bệnh nhân Vương Thị N, mã số 11831

1. Phôi bào 2. MVBT 3. Màng trong suốt

Hình 3.6. Phôi ngày 3 có chất lƣợng xấu (x400)

(Phôi nuôi cấy ngày 3 có 4 phôi bào, không đồng đều, tỉ lệ MVBT > 25%)

* Nguồn bệnh nhân Vương Thị N, mã số 11831

1. Phôi bào 2. MVBT 3. Màng trong suốt

Bảng 3.10. Phân loại phôi ngày 3

Kiểu hình

Phân loại Tổng Số lƣợng p(*) A Số lƣợng B Số lƣợng C Số lƣợng D Số lƣợng phôi (%) (%) (%) (%) (%)

551 84 50 141 276 Tốt 0,6 (41,6) (45,5) (46,2) (51,9) (48,0)

53 28 89 129 299 Trung bình 0,4 (26,2) (25,4) (29,2) (24,2) (26,0)

65 32 75 127 299 Xấu 0,06 (32,2) (29,1) (24,6) (23,9) (26,0)

Tổng 202 110 305 532 1149

(*) Chi-square Test.

Số phôi đƣợc xếp loại tốt là 551/1149 phôi chiếm 48,0%. Số phôi trung

bình và phôi xấu bằng nhau chiếm 26,0%. Trong đó số phôi tốt ở nhóm kiểu

hình D chiếm tỉ lệ cao nhất (51,9%), nhóm kiểu hình A có tỉ lệ phôi tốt thấp

nhất (41,6%), tỉ lệ phôi tốt ở nhóm kiểu hình B và C lần lƣợt 45,5% và 46,2%.

Tuy nhiên sự khác biệt về chất lƣợng phôi giữa các kiểu hình không có ý

nghĩa thống kê (p > 0,05).

3.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị vô sinh

3.3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu

3.3.1.1. Đặc điểm lâm sàng

Các đặc điểm kinh nguyệt, dấu hiệu cƣờng androgen trên lâm sàng và

chỉ số khối cơ thể của đối tƣợng nghiên cứu đƣợc thể hiện ở bảng 3.11.

Bảng 3.11. Phân bố các đặc điểm lâm sàng của đối tƣợng nghiên cứu

Đặc điểm Số lƣợng Tỉ lệ (%)

Đặc điểm kinh nguyệt

Kinh đều 43 30,7

Kinh thƣa, mất kinh 86 61,4

Kinh ngắn 11 7,9

Triệu trứng cƣờng

25,7 androgen lâm sàng Mụn trứng cá 36

9,3 Rụng tóc, hói đầu 13

47,1 Rậm lông (mFG ≥5) 66

Điểm mFG Trung vị (Q1 – Q3): 4 (2 – 6)

Chỉ số BMI (kg/m2) < 18,5 11 7,9

18,5 – 22,9 97 69,3

≥ 23 22,8

32 Chỉ số BMI trung bình ( ̅ ± SD) 21,5 ± 2,5

Kết quả bảng 3.11 cho thấy bệnh nhân có đặc điểm kinh nguyệt thƣa

hoặc mất kinh thƣờng gặp nhất (61,4%), tiếp đến là nhóm có kinh nguyệt bình

thƣờng (30,7%), nhóm bệnh nhân có chu kỳ kinh ngắn ít gặp nhất (7,9%).

Triệu trứng cƣờng androgen trên lâm sàng thể hiện qua bảng 3.10 thấy

rằng dấu hiệu mụn trứng cá chiếm tỉ lệ là 25,5%, dấu hiệu rụng tóc hoặc hói

đầu chiếm 9,3%. Dấu hiệu rậm lông chiếm 41,7%, trung vị điểm mFG là

khoảng 4 điểm, tứ phân vị dƣới là khoảng 2 điểm, tứ phân vị trên là 6 điểm.

Chỉ số khối cơ thể trung bình trong nhóm nghiên cứu là 21,5 ± 2,5kg/m2.

Đa số bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu có chỉ số BMI bình thƣờng (18,5 – 22,9 kg/m2) chiếm tỉ lệ 69,3%, bệnh nhân thừa cân (BMI ≥ 23 kg/m2) chỉ

chiếm 22,8%.

3.3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng

* Nồng độ nội tiết ngày 2 chu kỳ kinh

Nồng độ nội tiết ngày 2 chu kỳ kinh có vai trò quan trọng phản ánh

hoạt động chức năng của buồng trứng, giúp tiên lƣợng và làm cơ sở đƣa ra

liều KTBT cho bệnh nhân. Nồng độ nội tiết trung bình ở ngày 2 chu kỳ kinh

của bệnh nhân thể hiện dƣới bảng 3.12.

Bảng 3.12. Nồng độ trung bình của nội tiết và AMH huyết tƣơng

Nội tiết Nhỏ nhất Lớn nhất  SD

FSH (mIU/mL) 7,8 ± 2,5 1,5 14,8

LH (mIU/mL) 10,9 ± 6,6 1,4 30,4

E2 (ng/mL) 59,3 ± 62,9 4,5 603,0

LH/FSH 1,4 ± 0,8 0,1 3,8

AMH (ng/mL) 10,6 ± 5,7 2,3 25,0

Qua bảng 3.12 thấy rằng nồng độ FSH trung bình của nhóm nghiên cứu

là 7,8 ± 2,5 mIU/mL, nồng độ LH trung bình là 10,9 ± 6,6 mIU/mL, trong đó

nồng độ LH thấp nhất là 1,4 mIU/mL cao nhất là 30,4 mIU/mL.

Tỉ lệ LH/FSH trung bình là 1,4 ± 0,8.

Nồng độ estradiol trung bình của nhóm nghiên cứu là 58,3 ± 62,9 ng/mL.

Nồng độ AMH huyết tƣơng trung bình của nhóm nghiên cứu là 10,6 ±

5,7 ng/mL.

* Hình ảnh buồng trứng qua siêu âm

Bệnh nhân đƣợc siêu âm đánh giá hình ảnh hai buồng trứng thông qua số

AFC đầu chu kỳ và đo thể tích buồng trứng. Số AFC trung bình và thể tích

buồng trứng trung bình đƣợc thể hiện ở bảng 3.13.

Bảng 3.13. Đánh giá hình ảnh buồng trứng qua siêu âm

Buồng trứng phải Buồng trứng trái Hình ảnh buồng trứng p(*) (  SD) (  SD)

Số AFC (nang) 15,7 ± 4,9 16,4 ± 4,3 0,1

Thể tích buồng trứng (cm3) 8,9 ± 2,8 8,4 ± 2,5 0,009

(*) Paired-Samples T Test

Không có sự khác biệt về số AFC trung bình ở hai buồng trứng phải và

trái. Số AFC trung bình ở buồng trứng phải là 15,7 ± 4,9 nang, số AFC trung

bình ở buồng trứng trái là 16,4 ± 4,3 nang.

Thể tích buồng trứng phải trung bình lớn hơn (8,9 ± 2,8 cm3) thể tích buồng

trứng trái (8,4 ± 2,5cm3), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.

* Phân nhóm nồng độ AMH huyết tương

Nồng độ AMH huyết tƣơng đƣợc chia làm 2 nhóm: nhóm AMH ≥ 4,7

ng/mL và AMH < 4,7 ng/mL, kết quả thể hiện ở biểu đồ 3.3.

AMH < 4,7 ng/mL AMH ≥ 4,7 ng/mL

9,3%

90,7%

Biểu đồ 3.3. Phân loại nồng độ AMH huyết tƣơng

Qua biểu đồ 3.3 cho thấy rằng đa số bệnh nhân có nồng độ AMH ≥ 4,7

ng/mL (90,7%), chỉ có 9,3% bệnh nhân nghiên cứu có nồng độ AMH < 4,7 ng/mL

3.3.1.3. Đánh giá các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng theo kiểu hình

Các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của 140 bệnh nhân nghiên cứu

đƣợc đánh giá theo 4 nhóm kiểu hình khác nhau, kết quả thể hiện ở bảng 3.14.

Bảng 3.14. Các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng theo phân loại kiểu hình

Kiểu hình Đặc điểm p(*) A (n = 24) B (n = 12) C (n = 42) D (n = 62)

Tuổi 29,7 ± 4,9 29,9 ± 4,4 28,6 ± 4,1 29,8 ± 4,5 0,4

BMI (kg/m2) 0,3 22,1 3,3 20,7  1,8 21,7  2,5 21,3  2,2

FSH(mIU/mL) 0,2 7,6  3,2 6,8  1,3 7,6  2,7 8,3  2,3

LH(mIU/mL) 0,1 11,4  7,5 8,6  5,3 9,5  6,3 12,1  6,6

LH/FSH 0,5 1,6  0,9 1,2  0,6 1,3  0,9 1,5  0,7

AMH (ng/mL) 0,07 12,3  4,9 9,3  6,3 9,1  4,1 11,1  6,4

Buồng

trứng 16,2  5,2 8,1  2,9 15,4  4,1 17,3  4,4 <0,01 Số phải AFC Buồng (nang) trứng 17,9  3,3 8,2  2,3 16,9  3,1 17,0  4,0 <0,01

trái

Buồng

trứng 0,04 9,6  2,5 6,8  2,2 9,0  3,3 9,0  2,4

phải

Buồng Thể tích (cm3)

trứng 0,20 8,3  2,5 7,1  2,3 8,4  2,4 8,7  2,5

trái

P(**) Trung vị (Q1 – Q3)

(*) One-Way ANOVA Test; (**) Kruskal Wallis Test

6,0 5,0 5,0 2,0 mFG (điểm) <0,01 (5,0 - 6,0) (5,0 - 6,0) (4,7 - 6,0) (1,0 - 3,0)

Không có sự khác biệt về tuổi trung bình, BMI trung bình, nồng độ FSH,

LH, tỉ lệ LH/FSH giữa các nhóm kiểu hình (p>0,05).

Số AFC ở nhóm kiểu hình B thấp hơn so với các nhóm kiểu hình khác (p

< 0,05).

Thang điểm điểm mFG cho thấy nhóm kiểu hình D thấp nhất là khoảng

2 điểm, trung vị thang điểm mFG cao nhất ở kiểu hình A là khoảng 6 điểm, sự

khác biệt có ý nghĩa thống kê (p< 0,05).

3.3.2. Kết quả điều trị vô sinh

3.3.2.1. Thời gian kích thích buồng trứng

Thời gian KTBT để làm TTON là số ngày sử dụng thuốc FSH để KTBT

đƣợc trình bày dƣới bảng 3.15.

Bảng 3.15. Thời gian kích thích buồng trứng

Kiểu hình

Số ngày A B C D Tổng Số lƣợng p(*) KTBT Số lƣợng Số lƣợng Số lƣợng Số lƣợng (%)

(%) (%) (%) (%)

7 11 6 0 24 ≤ 8 ngày (25,0) (0,0) (16,7) (17,7) (17,1)

5 6 14 18 43 9 ngày (20,8) (50,0) (33,3) (29,0) (30,7)

10 4 17 29 60 10 ngày (41,7) (33,3) (40,5) (46,8) (42,9) 0,2

1 2 2 2 7 11 ngày (4,2) (16,7) (4,8) (3,2) (5,0)

2 0 2 2 6 > 11 ngày (8,3) (0,0) (4,8) (3,2) (4,3)

9,5 ± 1,1  SD

Tổng 24 12 42 62 140

(*)Chi-square Test.

Thông thƣờng thời gian KTBT từ 8 –11 ngày. Thời gian KTBT trung

bình trong nghiên cứu của chúng tôi là 9,5 ± 1,1 ngày. Có 42,9% số bệnh

nhân có thời gian KTBT là 10 ngày chiếm tỉ lệ cao nhất, số bệnh nhân có thời

gian kích trứng >11 ngày chỉ chiếm 4,3%. Không có sự khác biệt về thời gian

KTBT giữa các nhóm kiểu hình (p > 0,05).

3.3.2.2. Đánh giá liều FSH sử dụng kích thích buồng trứng

* Liều FSH ban đầu sử dụng để kích thích buồng trứng

Liều FSH ban đầu sử dụng để KTBT tùy thuộc vào tuổi bệnh nhân, BMI,

tiền sử đáp ứng với KTBT cũng nhƣ kinh nghiệm của bác sĩ điều trị. Chúng

tôi phân liều FSH ban đầu sử dụng thành các nhóm: ≤ 100 IU, từ 101 – 125

IU, 126 – 150 IU và >150 IU. Kết quả đƣợc thể hiện ở bảng 3.16.

Bảng 3.16. Phân loại liều FSH đầu sử dụng kích thích buồng trứng

Kiểu hình

p(*) Liều FSH (IU) Tổng Số lƣợng (%)

0,5

≤ 100 101 – 125 126 – 150 > 150 A Số lƣợng (%) 0 (0,0) 1 (4,2) 15 (62,6) 8 (33,3) B Số lƣợng (%) 1 (8,3) 0 (0,0) 6 (50,0) 5 (41,7) C Số lƣợng (%) 1 (2,4) 0 (0,0) 29 (69,0) 12 (28,6) D Số lƣợng (%) 1 (1,6) 2 (3,2) 34 (54,8) 25 (40,3) 3 (2,1) 3 (2,1) 84 (60,0) 50 (35,7)

169,3 ± 37,4  SD

Tổng 24 12 42 62 140

(*) Chi-square Test.

Liều FSH ban đầu sử dụng để KTBT trung bình là 169,3 ± 37,4 IU.

Liều từ 126 – 150 IU sử dụng nhiều nhất chiếm 60,0%. Liều ≤ 100 IU có 3

bệnh nhân chiếm 2,1%. Không có sự khác biệt về liều đầu FSH sử dụng để

KTBT giữa các nhóm kiểu hình.

* Tổng liều FSH sử dụng để KTBT theo nhóm kiểu hình

Tổng liều FSH sử dụng trong toàn bộ quá trình KTBT giữa các nhóm

kiểu hình đƣợc thể hiện dƣới bảng 3.17.

Bảng 3.17. Tổng liều FSH theo kiểu hình

Kiểu hình

Tổng liều FSH (IU) p(*) A (n = 24) B (n = 12) C (n = 42) D (n = 62)

1575 ±347,3 1716,7±420,8 1582±473,7 1617,3±377,3 0,75  SD

Chung 1608,0 ± 405,1

Kết quả bảng 3.17 cho thấy không có sự khác biệt về tổng liều FSH sử

(*) One-Way ANOVA Test.

dụng KTBT giữa các nhóm kiểu hình. Tổng liều FSH trung bình của nhóm

nghiên cứu là 1608,0 ± 405,1 IU.

3.3.2.3. Đánh giá đặc điểm độ dày và hình thái niêm mạc tử cung ngày

trigger

* Độ dày niêm mạc tử cung

Niêm mạc tử cung ngày trigger đƣợc chia làm các nhóm: nhóm có độ

dày < 9 mm, nhóm từ 9 – 12,9 mm và nhóm có độ dày ≥ 13mm.

Bảng 3.18. Độ dày niêm mạc tử cung

Kiểu hình Niêm mạc Tổng

A B C D Số lƣợng tử cung p(*)

Số lƣợng Số lƣợng Số lƣợng Số lƣợng (%) (mm)

(%) (%) (%) (%)

1 1 2 3 7

< 9 (8,3) (4,8) (4,8) (4,2) (5,0)

20 9 28 45 102

9 - 12,9 (83,3) (75,0) (66,6) (72,6) (72,9) 0,7

3 2 12 14 31

≥13 (12,5) (16,7) (28,6) (22,6) (22,1)

11,4 ± 1,9  SD

Tổng 24 12 42 62 140

(*) Chi-square Test.

Kết quả bảng 3.18 cho thấy độ dày niêm mạc tử cung trung bình của

nhóm nghiên cứu là 11,4 ± 1,9 mm. Đa số bệnh nhân có độ dày mạc tử cung

trong khoảng từ 9 – 12,9 mm (72,9%). Không có sự khác biệt về độ dày niêm

mạc giữa các nhóm kiểu hình ở ngày tiêm GnRH đồng vận.

* Hình thái niêm mạc tử cung ngày trigger

Hình thái niêm mạc tử cung đƣợc chia làm 3 dạng: dạng niêm mạc tử

cung 3 lá, dạng niêm mạc tử cung hỗn hợp âm và dạng niêm mạc tử cung tăng

âm. Đặc điểm niêm mạc tử cung ngày trigger thể hiện ở bảng 3.19.

Bảng 3.19. Đặc điểm hình thái niêm mạc tử cung

Kiểu hình Tổng Đặc điểm A B C D Số lƣợng p(*) niêm mạc Số lƣợng Số lƣợng Số lƣợng Số lƣợng (%) tử cung (%) (%) (%) (%)

18 8 109 31 52 Ba lá (75,0) (66,7) (73,8) (83,9) (77,9)

1 0 3 2 0 Hỗn hợp 0,5 (4,2) (0,0) (4,8) (0,0) (2,1)

5 4 28 9 10 Tăng âm (20,8) (33,3) (21,4) (16,1) (20,0)

62 Tổng 24 12 42 140

(*) Chi-square Test.

Đặc điểm niêm mạc tử cung dạng 3 lá là thƣờng thấy nhất (77,9%),

niêm mạc dạng hỗn hợp âm ít gặp (2,1%). Sự khác biệt về đặc điểm niêm mạc

giữa các nhóm kiểu hình không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

3.3.2.4. Đánh giá số nang noãn trên siêu âm ngày trigger

Nang noãn đo đƣợc triên siêu âm ngày trigger đƣợc phân làm các

nhóm: kích thƣớc từ 10 – 13 mm, nhóm từ 14 – 17 mm và nhóm ≥ 18 mm,

kết quả trình bày dƣới bảng 3.20.

Bảng 3.20. Số nang noãn theo kích thƣớc ngày trigger

Kích

thƣớc Kiểu hình Trung vị (Q1 – Q3)

0,0

1,0

1,5

3,0

2,0

10 – 13

0,06

(0,0 - 2,7)

(0,0 - 4,7)

(0,0 - 4,0)

(0,0 - 6,0)

(0,0 - 4,7)

12,5

10,5

12,0

9,0

10,5

14 – 17

0,4

(8,0 - 15,7)

(4,7 - 17,5)

(8,0 - 16,2)

(7,0 - 15,0)

(8,0 - 16,0)

6,0

5,5

6,0

≥ 18

0,1

(3,2 - 10,0)

(3,5 - 9,5)

(3,7 - 10,0)

(2,0 - 9,0)

(3,0 - 10,0)

nang noãn p(*) A (n = 24) B (n = 12) C (n = 42) D (n = 62) Tổng (mm)

(*) Kruskal Wallis Test.

Trung vị số nang noãn có kích thƣớc từ 14 – 17 mm trên siêu âm là

khoảng 10,5 nang, trong đó nhóm có số nang cao nhất ở nhóm kiểu hình

C, số nang thấp nhất ở nhóm kiểu hình D.

Trung vị số nang noãn ≥ 18 mm trên siêu âm ngày trigger là khoảng

6,0 nang, trong đó thấp nhất ở nhóm kiểu hình B (5,5 nang).

Không có sự khác biệt về số lƣợng phân loại theo kích thƣớc nang

noãn giữa các kiểu hình ở ngày trigger (p>0,05).

3.3.2.5. Đánh giá nồng độ estradiol trong máu ngày trigger

Bảng 3.21. Nồng độ estrogen trong máu trung bình ngày trigger

Kiểu hình Estradiol A B C D (ng/mL) p(*) (n = 24) (n = 12) (n = 42) (n = 62)

 SD 4454,4 ± 1957,4 3583,4 ± 1583,7 4565,9 ± 1871,5 4670,4 ± 1842,7 0,4

Chung 4594,6 ± 1848,9

(*) One-Way ANOVA Test.

Nồng độ E2 trung bình là 4594,6 ± 1848,9 ng/mL. Nồng độ E2 ngày

trigger ở nhóm kiểu hình B thấp hơn các nhóm kiểu hình khác, tuy nhiên sự

khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p>0,05).

3.3.2.6. Đánh giá số lượng phôi chuyển, số phôi trung bình còn lại

Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi đƣợc đông lạnh phôi

toàn bộ và tiến hành chuyển phôi trữ ở chu kỳ sau đó. Lựa chọn số lƣợng phôi

chuyển tùy thuộc tuổi mẹ, chất lƣợng phôi và kinh nghiệm của bác sĩ. Số phôi

chuyển vào buồng tử cung ở lần chuyển phôi đầu tiên và số phôi dƣ còn lại

sau lần chuyển phôi trữ đầu đƣợc thể hiện dƣới bảng 3.22.

Bảng 3.22. Phân loại số phôi chuyển và phôi trữ theo kiểu hình hội chứng

buồng trứng đa nang

Kiểu hình Số phôi Tổng A B C D

1 0 0 0 3 3

2 20 12 33 55 120 Chuyển 3 4 0 9 4 17

Tổng 24 12 42 62 140

0 5 0 9 7 21

1 1 0 3 3 7

2 2 2 6 7 17

3 5 3 8 9 25

4 4 4 6 13 27 Lƣu trữ 5 2 1 1 7 11

6 2 1 6 4 13

7 0 0 0 2 2

8 0 0 1 2 3

9 1 0 0 2 3

1 0 10 1 0 2

0 1 11 0 2 3

0 0 12 0 2 2

0 1 13 1 0 2

0 0 14 0 1 1

0 0 15 0 1 1

Tổng 24 12 42 62 140

Tỉ lệ và số lƣợng phôi chuyển đƣợc chia thành 3 nhóm: nhóm chuyển 1

phôi, nhóm chuyển 2 phôi và nhóm chuyển 3 phôi. Kết quả đƣợc thể hiện ở

biểu đồ 3.4.

85,7 Tỉ lệ %

12,2 2,1 Số phôi

Chuyển 1 phôi Chuyển 2 phôi Chuyển 3 phôi

Biểu đồ 3.4. Tỉ lệ số lƣợng phôi chuyển vào buồng tử cung

Qua biểu đồ 3.4 thấy rằng tỉ lệ bệnh nhân đƣợc chuyển 2 phôi chiếm tỉ

lệ cao nhất (85,7%), bệnh nhân đƣợc chuyển 3 phôi chiếm 12,2%, không có

bệnh nhân nào chuyển > 3 phôi.

3.3.2.7. Đánh giá tỉ lệ βhCG dương tính sau chuyển phôi

Tất cả bệnh nhân đƣợc đông phôi toàn bộ, kết quả đánh giá ở lần chuyển

phôi trữ đầu tiên. Kết quả đƣợc thể hiện qua biểu đồ 3.5.

58,3

57,1

54,2

51,6

51,4

48,6

48,4

45,8

42,9

41,7

βhCG dƣơng tính βhCG âm tính Tỉ lệ %

Kiểu hình A Kiểu hình B Kiểu hình C Kiểu hình D

Tổng

Kiểu hình

Biểu đồ 3.5. Tỉ lệ βhCG dƣơng tính sau chuyển phôi phân bố theo kiểu hình

Có 68/140 bệnh nhân đƣợc xác định là có thai qua kết quả xét

nghiệm βhCG dƣơng tính chiếm 48,6%. Tỉ lệ có thai ở nhóm kiểu hình B

cao nhất (58,3%), tỉ lệ có thai ở nhóm kiểu hình C thấp nhất (42,9%) tuy

nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.

3.3.2.8. Đánh giá tỉ lệ làm tổ

Số lƣợng túi thai, số lƣợng phôi chuyển, tỉ lệ làm tổ đƣợc thể hiện ở

bảng 3.23.

Bảng 3.23. Tỉ lệ làm tổ phân theo nhóm kiểu hình

hội chứng buồng trứng đa nang

Thông số Tổng A Kiểu hình B C D

Số phôi chuyển 52 24 93 125 294

Số túi thai 13 10 22 35 80 p(*)

Tỉ lệ làm tổ (%) 25,0 41,7 23,6 28,0 0,09 27,2

(*) Chi-square Test.

Kết quả bảng 3.23 cho thấy có tổng số 294 phôi đƣợc chuyển vào

buồng tử cung của 140 bệnh nhân nghiên cứu ở lần chuyển phôi đầu tiên và

có 80 túi thai đƣợc quan sát thấy trên siêu âm. Tỉ lệ làm tổ trung bình của

nhóm nghiên cứu là 27,2%. Không có sự khác biệt về tỉ lệ làm tổ giữa các

nhóm kiểu hình (p>0,05).

3.3.2.9. Đánh giá tỉ lệ thai lâm sàng

Số lƣợng và tỉ lệ thai lâm sàng giữa các nhóm kiểu hình cũng nhƣ tỉ lệ

có thai lâm sàng chung của nghiên cứu đƣợc trình bày dƣới bảng 3.24.

Bảng 3.24. Tỉ lệ có thai lâm sàng

Kiểu hình

Thai lâm sàng p(*)

Tổng Số lƣợng (%)

Có thai

0,7

Không có A Số lƣợng (%) 13 (54,2) 11 (45,8) B Số lƣợng (%) 6 (50,0) 6 (50,0) C Số lƣợng (%) 17 (40,5) 25 (59,5) D Số lƣợng (%) 26 (41,9) 36 (58,1) 62 (44,3) 78 (55,7)

Tổng 24 12 42 62 140

(*) Chi-square Test.

Kết quả bảng 3.24 cho thấy có 62/140 bệnh nhân có thai lâm sàng

chiếm tỉ lệ 44,3%. Không có sự khác biệt về tỉ lệ thai lâm sàng giữa các

nhóm kiểu hình (p>0,05).

3.3.2.10. Đánh giá tỉ lệ thai tiến triển

Bảng 3.25. Tỉ lệ có thai tiến triển

Kiểu hình

Thai tiến Tổng

Số lƣợng triển p(*) A Số lƣợng B Số lƣợng C Số lƣợng D Số lƣợng (%) (%) (%) (%) (%)

13 6 16 24 59 Có thai (54,2) (50,0) (38,1) (38,7) (42,1) 0,5 11 6 26 38 81 Không có (45,8) (50,0) (61,9) (61,3) (57,9)

(*) Chi-square Test.

Tổng 24 12 42 62 140

Tỉ lệ thai tiến triển trong nghiên cứu là 42,1%. Không có sự khác biệt về

tỉ lệ thai tiến triển giữa các nhóm kiểu hình (p>0,05).

3.3.2.11. Đánh giá tỉ lệ thai sinh hóa, chửa ngoài tử cung, thai lưu, đa thai

Bảng 3.26. Tỉ lệ thai sinh hóa, chửa ngoài tử cung, thai lƣu, đa thai

Kiểu hình

Kết quả

Tổng Số lƣợng (%)

A Số lƣợng (%) 0/24 B Số lƣợng (%) 1/12 C Số lƣợng (%) 1/42 D Số lƣợng (%) 2/62 4/140 Thai sinh hóa (8,3) (2,4) (3,3) (0) (2,8)

1/17 1/26 0/6 0/13 2/62 Chửa ngoài TC (5,9) (3,8) (0) (0) (3,2)

0/17 1/26 0/6 0/13 1/62 Thai lƣu (0) (3,8) (0) (0) (1,6)

5/17 6/26 4/6 0/13 15/62 Đa thai (0) (66,7) (29,4) (23,1) (24,2)

Tổng 0 5 7 10 22

Có 4 bệnh nhân bị thai sinh hóa chiếm 2,8%, 2 bệnh nhân bị chửa ngoài

tử cung sau chuyển phôi ở kiểu hình C và kiểu hình D. Một bệnh nhân thai

lƣu (1,6%) ở nhóm kiểu hình D. Có 15 trƣờng hợp đa thai trên tổng số 62

bệnh nhân có thai lâm sàng, chiếm 24,2%. Nhóm kiểu hình A không có đa

thai, chúng tôi không ghi nhận trƣờng hợp thai 3 nào trong tổng số 15 trƣờng

hợp đa thai.

3.3.2.12. Đánh giá mức độ quá kích buồng trứng

Tỉ lệ và mức độ của HCQKBT đƣợc đánh giá tại thời điểm sau tiêm

trƣởng thành noãn và thời điểm sau chuyển phôi trữ.

Bảng 3.27. Phân loại quá kích buồng trứng

Kiểu hình

Tổng Số lƣợng Mức độ

A Số lƣợng B Số lƣợng C Số lƣợng D Số lƣợng (%) HCQKBT

(%) (%) (%) (%)

2 (8,3) 2(4,8) 3(4,8) Nhẹ 0 7(5,0)

Vừa 0 0 0 0 0

Nặng 0 0 0 0 0

Tổng 0 2 2 3 7

Có 7 bệnh nhân (5%) có biểu hiện của HCQKBT nhẹ ở 1 – 3 ngày đầu

sau trƣởng thành noãn. Không có trƣờng hợp nào bị HCQKBT vừa và nặng.

CHƢƠNG 4

BÀN LUẬN

4.1. Đặc điểm chung của đối tƣợng nghiên cứu

4.1.1. Bàn về đối tượng, phương pháp nghiên cứu, cách thu thập và đánh

giá noãn, phôi

* Đối tƣợng nghiên cứu: Để nghiên cứu về hình thái phôi và hiệu quả của

GnRH đồng vận gây trƣởng thành noãn trên bệnh nhân HCBTĐN. Chúng tôi

tiến hành nghiên cứu 140 bệnh nhân đã đƣợc chẩn đoán xác định có

HCBTĐN theo tiêu chuẩn đồng thuận Rotterdam (2003). Các bệnh nhân này

đƣợc chia thành 4 nhóm kiểu hình:

 Kiểu hình A: HA + OD + PCOM;

 Kiểu hình B: HA + OD;

 Kiểu hình C: HA + PCOM;

 Kiểu hình D: OD + PCOM.

Chúng tôi đánh giá các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, số lƣợng, chất

lƣợng noãn thu đƣợc, tỉ lệ noãn MII, số phôi thu đƣợc, đánh giá phân loại

phôi và xác định tỉ lệ có thai sau lần chuyển phôi trữ đầu tiên. So sánh kết quả

giữa các nhóm kiểu hình và kết quả của nghiên cứu với các nghiên cứu sử

dụng phác đồ KTBT khác hoặc gây trƣởng thành noãn bằng thuốc khác, từ đó

rút ra kết luận về đặc điểm hình thái phôi, hiệu quả gây trƣởng thành noãn của

GnRH đồng vận, kết quả điều trị vô sinh của bệnh nhân HCBTĐN đƣợc

KTBT bằng phác đồ GnRH đối vận.

* Cỡ mẫu nghiên cứu: Cỡ mẫu nghiên cứu đƣợc tính theo công thức cho

nghiên cứu mô tả cỡ mẫu tối thiểu cần cho nghiên cứu là 134, chúng tôi lấy

140 bệnh nhân vào nghiên cứu. Từ 140 bệnh nhân chúng tôi thu đƣợc 1898

noãn và 1149 phôi, số noãn và phôi đủ lớn đã đảm bảo cho tính đại diện của

nghiên cứu.

* Kỹ thuật thụ tinh và thu thập số liệu: Hiện nay, tại các trung tâm TTON

tại Việt Nam và thế giới, đa số là thực hiện kỹ thuật ICSI thay thế cho TTON

kinh điển. Trƣớc đây, kỹ thuật ICSI chủ yếu đƣợc áp dụng với những trƣờng

hợp vô sinh do nam giới nhƣng hiện nay chỉ định này đƣợc mở rộng cho cả

những trƣờng hợp vô sinh không do nam giới vì lý do làm tăng tỉ lệ thành

công, giúp kiểm soát tỉ lệ thụ tinh tốt hơn. Tại Viện Mô phôi lâm sàng Quân

đội, tỉ lệ làm kỹ thuật TTON cổ điển còn rất ít. Trong nghiên cứu của chúng

tôi, tất cả các noãn đều đƣợc thụ tinh bằng kỹ thuật ICSI.

Các số liệu về hình ảnh noãn và phôi nuôi cấy ngày thứ 3 đƣợc thu thập

bằng cách chụp ảnh qua kính hiển vi đảo ngƣợc Olympus IX-70 hoặc Nikon

ECLIPSE Ti, các noãn, phôi của bệnh nhân đặt trong môi trƣờng nuôi cấy, giữ ấm bằng đĩa nhiệt ở nhiệt độ 37oC, thời gian chụp ảnh trong vòng 2 phút.

Vì vậy luôn đảm bảo tính chính xác của hình ảnh phôi mà không ảnh hƣởng

đến chất lƣợng và tỉ lệ sống của phôi.

* Về phương pháp đánh giá độ trưởng thành của noãn và hình thái phôi

nuôi cấy ngày 3: Trong nghiên cứu chúng tôi sử dụng thống nhất cách đánh

giá phân loại noãn, phôi theo tiêu chuẩn đồng thuận Alpha, 2011 của Hiệp hội

các nhà phôi thai học thế giới và châu Âu. Giúp đánh giá xác định sự trƣởng

thành của 1898 noãn và đánh giá chất lƣợng cho 1149 phôi nuôi cấy ngày 3

của 140 bệnh nhân nghiên cứu. Để tiện cho cách gọi, sau đây sẽ gọi chung là

đồng thuận đánh giá chất lƣợng noãn và phôi. Với cách đánh giá nhƣ vậy các

số liệu nghiên cứu sẽ áp dụng theo cùng hệ quy chiếu đã đƣợc thống nhất trên

quy mô cả nƣớc cũng nhƣ trên phạm vi thế giới để đánh giá chất lƣợng của

phôi nuôi cấy trong ống nghiệm.

4.1.2. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

Độ tuổi trong nghiên cứu của chúng tôi cũng tƣơng tự kết quả nghiên

cứu của một số tác giả khác trong nƣớc nhƣ: nghiên cứu của Trần Thị Ngọc

Hà (2010) tuổi trung bình của bệnh nhân là 28,8 ± 4,6 tuổi [131], nghiên cứu

của Lê Minh Tâm và cs (2018) nghiên cứu trên 318 bệnh nhân HCBTĐN,

tuổi trung bình của nghiên cứu là 28,3 ± 3,87 tuổi [132], nghiên cứu của Cao

Ngọc Thành và cs (2019) trên 479 bệnh nhân mắc HCBTĐN tuổi trung bình

là 28,9 tuổi trẻ hơn so với nhóm chứng là 31,6 tuổi [50]. Kết quả bảng 3.1 cho

thấy tuổi trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi là 29,4 ± 4,4 tuổi. Độ tuổi

25 – 29 đến khám và điều trị nhiều nhất (42,1%). Rối loạn kinh nguyệt ở bệnh

nhân HCBTĐN là một dấu hiệu thƣờng gặp do vậy có thể đây cũng là một

yếu tố làm cho bệnh nhân đến khám và điều trị sớm hơn so với các nhóm

bệnh nhân khác. Điều này lý giải cho độ tuổi trung bình trong nghiên cứu của

chúng tôi cũng nhƣ các nghiên cứu trên còn khá trẻ.

Phân bố về khu vực sống trong nghiên cứu của chúng tôi thấy rằng nhóm

bệnh nhân ở thành phố, thị xã thƣờng gặp hơn (60%) là bệnh nhân ở nông

thôn. Điều này có thể lý giải do HCBTĐN có liên quan nhiều đến lối sống

cũng nhƣ chất lƣợng cuộc sống. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng béo phì khi

nhỏ tuổi là một yếu tố nguy cơ cao của HCBTĐN. Những bé gái béo phì sẽ

tăng nguy cơ đề kháng insulin, rối loạn chuyển hóa và mắc HCBTĐN khi

trƣởng thành. Mặt khác, phụ nữ HCBTĐN sẽ tăng khả năng mắc chứng béo

phì [9]. Hơn nữa ở Việt Nam hiện nay chi phí cho việc làm TTON vẫn còn

cao so với điều kiện kinh tế của nhiều ngƣời, đặc biệt là ngƣời dân vùng nông

thôn, một lý do nữa là Viện Mô phôi lâm sàng Quân đội nằm ở Hà Nội do vậy

ngƣời dân ở Hà Nội và các vùng đô thị lân cận thuận tiện cho việc thăm khám

và điều trị. Tất cả điều này lý giải cho kết quả nhóm bệnh nhân ở vùng thành

thị trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn vùng nông thôn. Phân loại vô sinh

trong nghiên cứu của chúng tôi chủ yếu là bệnh nhân vô sinh nguyên phát

(62,1%), vô sinh thứ phát chỉ chiếm 37,9%, kết quả này cũng tƣơng đƣơng với

tác giả Trần Thị Ngọc Hà nghiên cứu trên 126 bệnh nhân thấy rằng vô sinh

nguyên phát chiếm 73,8% [131], nghiên cứu của Cao Ngọc Thành và cs vô sinh

nguyên phát chiếm 74,1% [50].

Trung vị thời gian vô sinh trong nghiên cứu của chúng tôi là khoảng 3

năm. Nghiên cứu của Trần Thị Ngọc Hà tại Huế thời gian vô sinh trung bình

là 3,5 ± 2,6 năm [131], nghiên cứu của Cao Ngọc Thành và cs tại Huế thời gian

vô sinh trung bình là 3,0 ± 2,2 năm [50]. Nhƣ vậy, thời gian vô sinh của nghiên

cứu của chúng tôi cũng tƣơng tự với nghiên cứu của các tác giả trên.

Phần lớn bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi là làm TTON lần

đầu (75,7%), bệnh nhân có tiền sử đã làm TTON chiếm 14,3% trong đó có 8

bệnh nhân (5,7%) làm TTON từ lần 3 trở lên. Kết quả này cũng tƣơng tự với

nghiên cứu của Lainas T.G. và cs (2010) đa số bệnh nhân HTBTĐN trong

nghiên cứu là làm TTON lần đầu [111].

4.1.3. Phân loại kiểu hình

Việc sử dụng các tiêu chí khác nhau trong chẩn đoán HCBTĐN đã gây

ra các vấn đề không tƣơng thích cho các nghiên cứu HCBTĐN trên toàn thế

giới. Điều này dẫn đến sự nhầm lẫn trong thực hành lâm sàng và sự chậm trễ

trong tiến trình tìm hiểu về hội chứng [45]. Do đó, NIH năm 2012 đã tiến

hành hội thảo HCBTĐN về phƣơng pháp chẩn đoán dựa trên bằng chứng, đã

đề cập đến lợi ích của ngƣời dùng và những hạn chế của các tiêu chí chẩn

đoán hiện có. Cuộc họp đƣợc tổ chức theo tiêu chí NIH sử dụng tất cả các

bằng chứng hiện có đƣợc 29 chuyên gia HCBTĐN từ các quốc gia khác nhau

trình bày cho 4 thành viên của hội đồng chuyên môn nghiên cứu không thuộc

HCBTĐN. Tại đó, hội đồng đã khuyến nghị sử dụng các tiêu chí

ESHRE/ASRM 2003 rộng hơn, nhƣng kèm theo một mô tả chi tiết về kiểu

hình HCBTĐN [45], nhƣ đề xuất trƣớc đây của Azziz R. và cs [43]. Đã có

nhiều nghiên cứu báo cáo về tỉ lệ kiểu hình của HCBTĐN đƣợc đƣa ra, kết

quả đƣợc chúng tôi tổng hợp dƣới bảng 4.1.

Bảng 4.1. Phân loại kiểu hình của các nghiên cứu

Phân bố kiểu hình

(%) Số lƣợng N Tác giả, (năm) quốc gia

(HCBTĐN) A B C D

Ma Y. (2010)Trung Quốc [48] 2111(129) 31,0 16,3 27,1 25,6

Tehrani F.R. (2011), Iran [133] 929(136) 8,8 39,7 31,6 19,9

Yildiz B. O. (2012) Thổ Nhĩ Kỳ [2] 392 (78) 25,6 5,1 46,2 23,1

Li R. (2013) Trung Quốc [47] 15924(886) 28,7 19,0 37,3 15,0

Tehrani F.R. (2014) Iran [134] 602(85) 12,9 22,4 49,4 15,3

Cao Ngọc Thành (2019) Việt Nam 901(479) 16,5 3,1 12,7 67,6 [50]

Chúng tôi (2021) (140) 17,1 8,6 30,0 44,3

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi thấy rằng kiểu hình D là thƣờng gặp

nhất (44,3%), tiếp đến là kiểu hình C và A lần lƣợt là 30,0% và 17,1%, kiểu

hình B ít gặp nhất (8,6%). Kết quả của chúng tôi cũng tƣơng đƣơng với

nghiên cứu trong nƣớc của Cao Ngọc Thành và cs [50]. Qua bảng trên cho

thấy tỉ lệ phân bố kiểu hình bệnh nhân HCBTĐN của ngƣời Việt Nam có vẻ

tƣơng đối khác so với nghiên cứu của các nƣớc khác [2], [47], [48], [134].

Tuy nhiên mẫu nghiên cứu của chúng tôi cũng nhƣ tác giả Cao Ngọc Thành

lấy từ các bệnh nhân vô sinh đến điều trị tại các cơ sở khám bệnh có thể chƣa

hoàn toàn đại diện cho tỉ lệ kiểu hình của HCBTĐN ngoài cộng đồng.

4.2. Đặc điểm hình thái và phân loại noãn, phôi

4.2.1. Đặc điểm hình thái và phân loại noãn

Bệnh nhân đƣợc tiến hành chọc hút noãn qua đƣờng âm đạo 35 giờ sau

mũi tiêm GnRH đồng vận gây trƣởng thành noãn. Từ những năm 1990 đã có

một số nghiên cứu KTBT bằng CC/hMG sau đó gây trƣởng thành noãn bằng

GnRH đồng vận. Các báo cáo cho thấy số noãn thu đƣợc và số noãn MII khi

gây trƣởng thành noãn bằng GnRH đồng vận tƣơng đƣơng với hCG. Mặc dù

tỉ lệ làm tổ thấp và tỉ lệ sảy thai cao [89], [90], [92], [93].

Humaidan P. và cs (2005) ghi nhận thấy số noãn MII thu đƣợc khi KTBT

bằng GnRH đối vận và gây trƣởng thành bằng GnRH đồng vận cao hơn so

với sử dụng hCG (84 ± 18% so với 68 ± 22%) [33].

Những nghiên cứu gần đây sử dụng KTBT bằng phác đồ GnRH đối

vận trên bệnh nhân có nguy cơ quá kích buồng trứng hoặc bệnh nhân có

HCBTĐN đã đƣợc báo cáo (bảng 4.2).

Bảng 4.2. Số lƣợng noãn thu đƣợc ở phác đồ GnRH đối vận

Thuốc

trƣởng Số noãn thu Số noãn Tác giả, năm Đối tƣợng thanh đƣợc MII, tỉ lệ

noãn

HCBTĐN, GnRH PCOM, Engmann L., 2008 [109] đồng 20,2 ± 9,9 81% tiền sử vận QKBT

Hosseini M.A., 2010 hCG HCBTĐN 11,95 ± 8,33 83% [113]

Lainas T.G., 2010 [111] hCG HCBTĐN 28 (20 – 36) 21 (10 – 26)

Tehraninejad E.S., 2010 hCG HCBTĐN 13,37 ± 9,2 83,8% [112]

Choi M.H., 2012 [114] hCG HCBTĐN 19,4 ± 11,1 14,8 ± 9,5

Haydardedeoglu B., hCG HCBTĐN 14,88 ± 8,56 2012 [135]

Onofriescu A., 2013 hCG HCBTĐN 14,90 ± 4,8 [115]

Singh N., 2014 [116] hCG HCBTĐN 11,5 ± 5,5 81,2%

Mokhtar S., 2015 [117] hCG HCBTĐN 14,96 ± 6,63 12,92 ± 6,14

Behery M.A, 2020 [120] hCG HCBTĐN 12,2 ± 3,9

GnRH 11,9 ± 5,5 Chúng tôi, 2021 đồng HCBTĐN 13,6 ± 5,9 87,5% vận

Qua bảng 4.2 thấy rằng số noãn thu đƣợc của các nghiên cứu từ 11,5 –

28 noãn, trong đó số noãn MII trung bình chiếm 81 – 86%. Tuy nhiên, đa số

các nghiên cứu gây trƣởng thành noãn bằng hCG. Nghiên cứu của Engmann

L. và cs sử dụng GnRH đồng vận gây trƣởng thành noãn ở nhóm bệnh nhân

HCBTĐN và nhóm có nguy cơ quá kích buồng trứng thu đƣợc số noãn trung

bình là 20,2 ± 9,9 noãn, trong đó tỉ lệ noãn MII là 81% [109]. Nghiên cứu của

chúng tôi thu đƣợc số noãn trung bình là 13,6 ± 5,9, trong đó số noãn MII là

11,9 ± 5,5 (chiếm 87,5%). Nhƣ vậy, số noãn trung bình thu đƣợc trong nghiên

cứu của chúng tôi thấp hơn so với nghiên cứu trên. Điều này có thể do đối

tƣợng nghiên cứu trong nghiên cứu của chúng tôi và tác giả Engmann L. và cs

(2008) chƣa thật sự tƣơng đồng. Các nghiên cứu khác gây trƣởng thành noãn

bằng hCG cho thấy số noãn trung bình thu đƣợc từ 11 – 28 noãn, trong đó tỉ

lệ noãn MII khoảng 81 – 83% [113], [115], [116], [117]. Nhƣ vậy, mặc dù

đỉnh LH nội sinh khi gây trƣởng thành bằng GnRH đồng vận ngắn hơn (gồm

có 2 pha: một pha tăng ngắn khoảng 4 giờ và một pha giảm dài khoảng 20

giờ) và khác với chu kỳ tự nhiên cũng nhƣ khác với hCG [33]. Nhƣng số noãn

thu đƣợc trong nghiên cứu của chúng tôi tƣơng đƣơng và tỉ lệ noãn MII cao

hơn so với các nghiên cứu khác sử dụng hCG gây trƣởng thành noãn.

Về số lƣợng noãn thu đƣợc liên quan đến tỉ lệ trẻ sống tác giả Blais I.

và cs (2015) nghiên cứu hồi cứu trên 1590 chu kỳ TTON thấy rằng tỉ lệ trẻ

sinh sống cao nhất khi số noãn thu đƣợc ở khoảng từ 11 – 15 noãn. Khi số

noãn thu đƣợc dƣới 10 thì tỉ lệ thụ tinh và số phôi giai đoạn phân chia thấp

hơn, số noãn trên 15 không làm tăng cơ hội có thai và tỉ lệ trẻ sinh sống

[122]. Nhƣ vậy, trong nghiên cứu của chúng tôi số noãn thu đƣợc là khá tốt

đảm bảo có đƣợc số lƣợng, chất lƣợng phôi và tỉ lệ có thai ở mức tối ƣu. Số

noãn thu đƣợc trung bình, số noãn MII, noãn MI, noãn GV không có sự

khác biệt giữa các nhóm kiểu hình (p > 0,05). Tác giả Cela V. và cs (2018)

cũng cho thấy không có sự khác biệt về số lƣợng noãn thu đƣợc giữa các

nhóm kiểu hình của bệnh nhân HCBTĐN [119].

4.2.2. Đặc điểm hình thái và phân loại phôi nuôi cấy ngày 3

4.2.2.1. Số phôi ngày 3 tạo được

Số phôi tạo đƣợc là một chỉ tiêu quan trọng liên quan đến việc chọn lựa

phôi chuyển và tỉ lệ có thai cộng dồn. Số phôi tạo đƣợc nhiều đồng nghĩa với

việc chúng ta có thể lựa chọn đƣợc nhiều phôi có chất lƣợng tốt và tăng tỉ lệ

có thai cộng dồn sau mỗi lần chuyển phôi.

Từ 140 bệnh nhân nghiên cứu chúng tôi thu đƣợc 1149 phôi, đa số

bệnh nhân có số phôi tạo đƣợc là 6 – 10 phôi (49,3%), 7,1% bệnh nhân có số

phôi từ ≥ 16 phôi, 28,6% bệnh nhân có số phôi tạo đƣợc ≤ 5 phôi.

Trong các nhóm kiểu hình thì số phôi tạo đƣợc trung bình ở nhóm kiểu

hình B là 9,2 ± 2,8 phôi cao hơn các nhóm kiểu hình khác, tuy nhiên sự khác

biệt không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Số phôi tạo đƣợc trung bình của

nhóm nghiên cứu là 8,2 ± 4,4 phôi. Tìm kiếm dữ liệu của tất cả các nghiên

cứu về sử dụng phác đồ GnRH đối vận KTBT ở bệnh nhân HCBTĐN từ

trƣớc đến nay chỉ có 01 nghiên cứu báo cáo về số liệu này. Theo

Haydardedeoglu B. và cs (2012) có số phôi tạo đƣợc là 9,55 ± 5,79 phôi

[135]. Nhƣ vậy, so với nghiên cứu này mặc dù số noãn MII thu đƣợc trong

nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn (11,9 ± 5,5 noãn so với 14,88 ± 8,56)

nhƣng số phôi ngày 3 trung bình tạo đƣợc vẫn tƣơng đƣơng.

4.2.2.2. Đặc điểm hình thái phôi nuôi cấy ngày 3

Hình thái phôi là tiêu chí để chọn lựa phôi chuyển cho bệnh nhân. Hình

thái phôi ngày 3 thể hiện qua các đặc điểm về số lƣợng phôi bào, độ đồng đều

phôi bào, và tỉ lệ của các MVBT.

* Về số lƣợng phôi bào: Trong nghiên cứu của chúng tôi phôi ngày 3 có

820/1149 phôi có 7 – 8 phôi bào chiếm tỉ lệ 71,4%, có 15/1149 phôi có số

phôi bào từ 5 - 6, số phôi có phôi bào ≤ 4 và ≥ 9 lần lƣợt là 7,7% và 7,6%

(Bảng 3.7). Kết quả của chúng tôi tƣơng đƣơng với nghiên cứu của Dƣơng Đình

Hiếu đánh giá trên 1323 phôi ngày 3 ghi nhận số phôi có từ 7 – 8 phôi bào chiếm

tỉ lệ đa số [136]. Kết quả của chúng tôi cũng giống với nhận định của Stylianou

C. và cs (2012) rằng phôi ngày 3 bình thƣờng có từ 7 – 8 phôi bào. Tuy nhiên

Stylianou C. không đƣa ra tỉ lệ số phôi có 7 – 8 phôi bào [76]. Phôi ngày 3 đƣợc

đánh giá là phôi tốt khi có 8 phôi bào, trong nghiên cứu của chúng tôi thấy rằng

tỉ lệ phôi có 7 – 8 phôi bào ở nhóm kiểu hình D cao nhất (73,9%), kiểu hình A

thấp nhất (66,3%), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,05).

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng tƣơng đồng với những nghiên

cứu đánh giá số lƣợng phôi bào của phôi ngày 3. Trong đó, đa số phôi nuôi

cấy ngày 3 có 7 – 8 phôi bào khi đƣợc đánh giá hình thái ở thời điểm 67 – 69

giờ tính từ thời điểm thụ tinh [80], [88]. Số lƣợng phôi bào của phôi giai đoạn

phân chia hay cụ thể là phôi nuôi cấy ngày 3 có vai trò rất quan trọng trong

việc tiên lƣợng chất lƣợng phôi và khả năng thành công khi lựa chọn phôi

chuyển. Các nghiên cứu của Holte J. và cs (2007); Scott L. và cs (2007), đều

khẳng định vai trò quan trọng của số lƣợng phôi bào có liên quan đến kết quả

thành công khi chuyển phôi nuôi cấy ngày 3 có 7 – 8 phôi bào sẽ làm tăng tỉ

lệ phôi làm tổ, tỉ lệ thai lâm sàng và thai sinh sống [72], [87]. Năm 2006,

Hourvitz A. và cs cho rằng khi chuyển những phôi ngày 3 phân chia chậm

(phôi có ít hơn 6 phôi bào) sẽ làm tăng nguy cơ sảy thai [137].

Số lƣợng phôi bào là yếu tố trực tiếp đánh giá khả năng phân chia cũng

nhƣ phát triển bình thƣờng của phôi. Trong một loạt nghiên cứu đƣợc Munne

S. và cs (2007 và 2009), nghiên cứu trên 6000 phôi giai đoạn phân chia, cho

thấy tỉ lệ bất thƣờng nhiễm sắc thể rất cao đối với những phôi có ít hơn 7 phôi

bào và nhiều hơn 9 phôi bào khi nuôi cấy ngày 3 [75], [138]. Dƣơng Đình

Hiếu (2016) tỉ lệ hình thành phôi túi ở những phôi có 7 – 8 phôi bào khi nuôi

cấy ngày 3 là 65,4%. Tỉ lệ này ở những phôi có 5 – 6 phôi bào khi nuôi cấy

ngày 3 chỉ là 19,7% [136].

* Đặc điểm về độ đồng đều giữa các phôi bào:

Đặc điểm về độ đồng đều của các phôi bào cũng là một yếu tố quan

trọng liên quan trực tiếp đến tỉ lệ có thai của bệnh nhân. Kết quả (bảng 3.8)

trong nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có 707 phôi trên tổng số 1149 phôi

có sự đồng đều giữa các phôi bào chiếm đa số (61,5%), số phôi không có sự

đồng đều giữa các phôi bào chiếm 38,5%. Chúng tôi không thấy có sự khác

biệt về đặc điểm độ đồng đều của các phôi bào giữa các nhóm kiểu hình. Kết

quả này tƣơng đƣơng với nghiên cứu của Holte J. và cs (2007) tỉ lệ các phôi

có phôi bào đồng đều chiếm 60% so với tổng số phôi [72]. Nghiên cứu của

Dƣơng Đình Hiếu (2016) thấy số phôi ngày 3 có độ đồng đều giữa các phôi

bào là 42,4% [136] thấp hơn so với nghiên cứu của chúng tôi. Tác giả Holte J.

và cs cũng khẳng định vai trò quan trọng của việc sử dụng phôi có phôi bào

đồng đều làm tăng tỉ lệ có thai rõ rệt khi so sánh với chuyển phôi có các phôi

bào không đồng đều [72]. Các nghiên cứu của Magli M. C. và cs năm 2007,

đã chứng minh có mối liên quan giữa tình trạng phân chia không cân đối giữa

các phôi bào và sự lệch bội của nhiễm sắc thể. Kể cả các trƣờng hợp phôi

đƣợc đánh giá có hình thái bình thƣờng thì cũng chỉ có 30 - 40% số phôi có

bộ nhiễm sắc thể bình thƣờng [82]. Theo nghiên cứu của Dƣơng Đình Hiếu về

độ đồng đều của phôi ngày 3 liên quan đến khả năng hình thành phôi túi thấy

rằng khả năng hình thành phôi túi ở những phôi có phôi bào đồng đều khi nuôi

cấy ngày 3 là 67,4% (120 phôi túi trên tổng số 178 phôi có phôi bào đồng đều),

trong khi tỉ lệ này ở những phôi có phôi bào không đồng đều chỉ đạt đƣợc 25,4

% (64 phôi túi trên tổng số 252 phôi có phôi bào không đồng đều), sự khác biệt

có ý nghĩa thống kê với p < 0,01 [136].

Về khía cạnh lý thuyết, khi phôi bắt đầu phân chia giai đoạn 4 phôi bào

sẽ xuất hiện những phôi bào có kích thƣớc lớn hơn. Trên thực tế sự chênh

lệch kích thƣớc đó khó xác định khi quan sát mang tính chất ƣớc lƣợng bằng

mắt của ngƣời nghiên cứu. Các phôi bào chỉ xác định khác nhau về mặt kích

thƣớc khi chênh lệch lên tới 1/3 thể tích của phôi bào nhỏ hơn. Trong nghiên

cứu của Prados F. J. và cs (2012) sự chênh lệch vƣợt quá 25% đƣờng kính của

phôi bào nhỏ hơn mới đƣợc tính là có bất thƣờng về kích thƣớc giữa các phôi

bào (hình 1.4). Ngoài ra, cũng cần phải xác định sự đồng đều về kích thƣớc

phôi bào dựa vào số lƣợng phôi bào tại thời điểm đánh giá (hình 1.5) [81].

100

* Về tỷ lệ mảnh vỡ bào tƣơng: Mức độ phân mảnh bào tƣơng đƣợc đánh giá

trong hầu hết mọi hệ thống tính điểm của phôi. Nguyên nhân và cơ chế của

phân mảnh bào tƣơng vẫn chƣa rõ ràng. Có một số giả thuyết đƣợc đƣa ra:

thứ nhất có thể bắt nguồn từ các khiếm khuyết vốn có trong noãn; thứ hai có

liên quan đến phác đồ KTBT, cụ thể là gonadotropin ngoại sinh; thứ 3 là môi

trƣờng nuôi cấy phôi; và cuối cùng là do sự đóng góp từ yếu tố tinh trùng.

Chất lƣợng noãn thu đƣợc trong chu kì TTON có liên quan trực tiếp đến phác

đồ KTBT. Do vậy, việc sử dụng gonadotropin ngoại sinh có thể ảnh hƣởng

đến tiềm năng phát triển của noãn. Tuy nhiên, vẫn chƣa có bằng chứng xác

thực đối với một quy trình nhất định có đƣa đến mức độ phân mảnh cao hay

không. Ziebe S. và cs đã báo cáo rằng 61% phôi từ KTBT với gonadotropin

có tỉ lệ MVBT < 10% ở ngày 2, so với phôi từ chu kỳ tự nhiên, không kích

thích là 69% (sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê). Trong nghiên cứu

MERIT (Menotropin so với FSH tái tổ hợp sử dụng trong TTON), KTBT

bằng hMG cho kết quả là 83% phôi phân mảnh ở mức độ < 20%, lớn hơn

đáng kể so với sử dụng FSH (77%) [139], [140].

Mức độ phân mảnh thƣờng đƣợc biểu thị bằng tỉ lệ phần trăm của tổng

thể tích tế bào chất. Có 5 dạng phân mảnh thƣờng gặp trong in-vitro, đặt biệt

là dạng phân mảnh rải rác và phân mảnh lớn. Trong nghiên cứu của chúng tôi

tỉ lệ MVBT đƣợc chia theo các mốc < 10%, 10 – 25% và > 25% (bảng 3.9).

Cách phân chia này cũng phù hợp với một số tác giả nhƣ Prados F. J. và cs

(2012), và đồng thuận đánh giá chất lƣợng phôi (2012), khi đánh giá xếp loại

chất lƣợng phôi nuôi cấy ngày 3 [80], [81], [88]. Nhƣ vậy sẽ cho phép xếp

loại chất lƣợng phôi nuôi cấy thành phôi tốt, trung bình và xấu. Cụ thể:

- Phôi tốt là những phôi không có hoặc có tỉ lệ MVBT < 10%.

- Phôi trung bình có tỉ lệ MVBT từ 10 - 25%.

- Phôi xấu có tỉ lệ MVBT > 25%.

101

Nghiên cứu của chúng tôi phôi có tỉ lệ MVBT < 10% chiếm đa số

(46,5%), số phôi có tỉ lệ MVBT từ 10 – 25% chiếm 37,4%, phôi có t tỉ lệ

MVBT > 25% chiếm 16%. Trong nhóm kiểu hình A có tỉ lệ MVBT < 10%

thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với các kiểu hình khác (30,2%). Nghiên cứu

của Dƣơng Đình Hiếu (2016) phôi nuôi cấy ngày 3 có tỉ lệ phân mảnh bào

tƣơng < 10% chiếm 49,2%, từ 10 – 25% chiếm 22,4%, > 25% chiếm 28,4%

[136]. Nhƣ vậy kết quả nghiên cứu của chúng tôi khá tƣơng đồng với nghiên

cứu này về tỉ lệ MVBT.

Trong các nhóm kiểu hình thì tỉ lệ phôi có MVBT < 10% ở nhóm kiểu

hình D cao nhất (52,1%), kiểu hình A có tỉ lệ thấp nhất (30,2%), sự khác biệt

này có ý nghĩa thống kê (p<0,05). Nhƣ vậy cả số lƣợng phôi bào và tỉ lệ

MVBT của phôi ngày 3 ở nhóm kiểu hình D đều cho thấy có xu hƣớng tốt

hơn phôi các nhóm kiểu hình còn lại và phôi ngày 3 ở nhóm kiểu hình A

dƣờng nhƣ có chất lƣợng phôi kém nhất.

Tỉ lệ MVBT còn là một yếu tố giúp tiên lƣợng khả năng phát triển thành

phôi túi, khả năng làm tổ của phôi cũng nhƣ một số bất thƣờng khác. Hai giả

thuyết đƣợc đƣa ra để nói lên tác động bất lợi của MVBT đến sự phát triển và

làm tổ của phôi là: thứ nhất MVBT gây ra sự bắt giữ và hoại tử các phôi xung

quanh, thứ hai MVBT làm biến dạng và chèn ép sự phát triển các phôi bào

[78]. Theo nghiên cứu đánh giá ảnh hƣởng của sự phân mảnh lên quá trình tạo

phôi nang cho thấy, với độ phân mảnh càng tăng sẽ ít có phôi trải qua giai

đoạn nén, tạo khoang và phôi nang bình thƣờng. Khi tỉ lệ MVBT vƣợt quá

35%, ảnh hƣởng rất nghiêm trọng đến chất lƣợng phôi, vì vậy, hầu hết các

phôi nang chọn để chuyển có độ phân mảnh < 15% ở ngày 3. Ngoài ra, sự

phân mảnh còn ảnh hƣởng lên phân bố của các tế bào trong quá trình biệt hóa

[69]. Một nghiên cứu khác, sự phân mảnh tăng không chỉ dẫn đến giảm sự

hình thành phôi mà còn giảm ở số lƣợng tế bào của phôi nang. Nếu phôi phân

mảnh ở mức ít đến trung bình, chỉ làm giảm số lƣợng tế bào ở ngoại bì lá

102

nuôi, còn số lƣợng tế bào ở khối nội phôi bào vẫn ổn định. Nhƣng nếu tỉ lệ

MVBT vƣợt quá 25%, số lƣợng tế bào sẽ giảm ở cả tế bào ngoại bì và khối tế

bào nội phôi [141]. Nghiên cứu của Dƣơng Đình Hiếu cho thấy tỉ lệ hình

thành phôi túi ở nhóm có ≤ 10% MVBT đạt đƣợc trên 60%. Đặc biệt tỉ lệ hình

thành phôi túi ở nhóm phôi không có MVBT lên tới 80,7%. Sự khác biệt có ý

nghĩa thống kê với p < 0,01. Có mối tƣơng quan nghịch giữa tỉ lệ MVBT của

phôi nuôi cấy ngày 3 với tỉ lệ hình thành phôi túi [136].

Có nghiên cứu cho rằng, để tăng tỉ lệ mang thai thì không nên chuyển

những phôi có phân mảnh nhiều [69]. Nghiên cứu của Kim S.-G. và cs (2018)

thực hiện việc loại bỏ các MVBT ra khỏi phôi ngày 2 giúp cải thiện đáng kể

tiềm năng phát triển và kết quả thai ở những phôi phân mảnh [142].

Hình 4.1. Phôi ngày 3 trƣớc và sau khi lấy bỏ phân mảnh bào tƣơng

(A: Phôi ngày 2 trước khi lấy MVBT, B: Phôi ngày 2 sau khi lấy MVBT,

* Nguồn: theo Kim S.-G., (2018) [142]

C: Phôi ngày 3 sau khi lấy MVBT 24 giờ).

4.2.2.3. Đánh giá phân loại phôi ngày 3 theo hình thái

Tất cả 1149 phôi ngày 3 của 140 bệnh nhân nghiên cứu đƣợc đánh giá

và phân loại thành 3 mức độ dựa vào các đặc điểm về hình thái: Phôi tốt, phôi

trung bình và phôi xấu theo các đặc điểm về số lƣợng phôi bào, độ đồng đều

giữa các phôi bào và tỉ lệ MVBT theo Đồng thuận phân loại noãn, phôi.

- Phôi tốt: phôi có 8 phôi bào, các phôi bào đồng đều và tỉ lệ MVBT <

10% (Hình 3.4)

103

- Phôi trung bình: phôi có < 8 phôi bào, đa số phôi bào có kích thƣớc

tƣơng đối đồng đều, tỉ lệ MVBT 10 - 25% (Hình 3.5)

- Phôi xấu: phôi có < 8 phôi bào, kích thƣớc phôi bào không đồng đều,

tỉ lệ MVBT >25% (Hình 3.6)

Nghiên cứu của chúng tôi qua bảng 3.10 thấy rằng có 551 phôi đƣợc

đánh giá tốt chiếm 48,0%, 299 phôi (26,%) đánh giá là trung bình, 299 phôi

(26%) đánh giá là phôi xấu. Mặc dù khi xem xét riêng các tiêu chí về số

lƣợng phôi bào và tỉ lệ MVBT thấy rằng nhóm kiểu hình D có chất lƣợng

phôi ngày 3 tốt nhất, nhóm kiểu hình A có chất lƣợng phôi kém nhất. Khi

tổng hợp cả 3 tiêu chí đánh giá gồm số lƣợng phôi bào, độ đồng đều và tỉ lệ

MVBT thấy rằng kiểu hình D có tỉ lệ thôi tốt cao nhất (51,9%) so với các kiểu

hình còn lại, kiểu hình A có tỉ lệ phôi tốt thấp nhất (41,6%). Tuy nhiên sự

khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Theo nghiên cứu của

Dƣơng Đình Hiếu (2016) thực hiện cũng tại Viện Mô phôi lâm sàng Quân đội

thời gian thu thập số liệu từ 2012 – 2014 trên 1323 phôi nuôi cấy ngày 3 thấy

số phôi tốt là 28,3 %, phôi trung bình là 43,4% và phôi xấu là 28,3 % [136].

Nhƣ vậy tỉ lệ phôi ngày 3 có chất lƣợng tốt ở nghiên cứu của chúng tôi trên

nhóm bệnh nhân HCBTĐN là khá cao khi so sánh với nghiên cứu trên. Khi

đánh giá chất lƣợng phôi liên quan đến sự phát triển thành phôi túi Dƣơng

Đình Hiếu thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỉ lệ hình thành phôi túi

ở nhóm phôi nuôi cấy ngày 3 có chất lƣợng tốt, trung bình và phôi chất lƣợng

xấu. Tỉ lệ hình thành phôi túi là 68,9% ở nhóm phôi nuôi cấy ngày 3 có chất

lƣợng tốt, 40,9% ở nhóm có chất lƣợng trung bình và 20,8% ở nhóm phôi xấu

[136]. Nghiên cứu của Singh N. và cs (2014) so sánh phác đồ GnRH đối vận

và phác đồ dài đồng vận ở bệnh nhân HCBTĐN thấy rằng số phôi độ 1 trung

bình là 74,1 % ở phác đồ đối vận so với 81,1% ở phác đồ đồng vận, tuy nhiên

sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê [116]. Nghiên cứu của Kdous M. và

cs (2009) đánh giá chất lƣợng noãn phôi của 100 bệnh nhân HCBTĐN với

104

200 bệnh nhân có phóng noãn thông thƣờng thấy rằng phôi độ 1 có tỉ lệ 69%

cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm HCBTĐN so với nhóm có phóng noãn

bình thƣờng là 53% [143]. Nghiên cứu của Sigala J. và cs (2015) gồm 194

bệnh nhân đƣợc phân loại thành 2 nhóm. Nhóm nghiên cứu có hình ảnh

buồng trứng đa nang (PCOM, gồm 97 bệnh nhân), nhóm chứng (gồm 97 bệnh

nhân) không có PCOM. Bệnh nhân đƣợc KTBT bằng phác đồ GnRH đối vận

và phác đồ dài đồng vận. Nhóm nghiên cứu thu đƣợc 1013 noãn, nhóm chứng

thu đƣợc 774 noãn. Tiến hành ICSI và đánh giá chất lƣợng phôi qua hình thái

thấy rằng: số phôi trung bình tạo đƣợc ở nhóm PCOM cao hơn có ý nghĩa

thống kê so với nhóm chứng không PCOM (6,3 phôi so với 4,7 phôi), tuy

nhiên tỉ lệ phôi tốt ở ngày 3 tƣơng đƣơng nhau giữa 2 nhóm (36,5% và

37,3%) [144]. Nhƣ vậy có thể nói trong nghiên cứu của chúng tôi có tỉ lệ thu

đƣợc phôi ngày 3 có chất lƣợng tốt khá cao, các nghiên cứu khác cũng cho

thấy nhóm bệnh nhân HCBTĐN hoặc PCOM có chất lƣợng phôi tƣơng đƣơng

hoặc tốt hơn nhóm bệnh nhân khác.

4.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị vô sinh theo

phân nhóm kiểu hình của bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang

4.3.1. Các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu

4.3.1.1. Đặc điểm lâm sàng

Về đặc điểm và tính chất kinh nguyệt của bệnh nhân HCBTĐN, theo

nghiên cứu của Li R. và cs (2013) ở Trung Quốc trên 833 bệnh nhân

HCBTĐN thấy rằng kinh nguyệt bất thƣờng chiếm 47,2% [47], Nghiên cứu

của Trần Thị Ngọc Hà (2010) kinh nguyệt bất thƣờng chiếm 82,6% [131].

Trong nghiên cứu của chúng tôi thấy bệnh nhân có kinh nguyệt bất thƣờng

chiếm 69,3%, trong đó chủ yếu là kinh nguyệt thƣa, mất kinh (61,4%), kinh

ngắn dƣới 24 ngày có 11 bệnh nhân chiếm 7,9%. Tác giả Cao Ngọc Thành và

cs cũng ghi nhận tỉ lệ kinh thƣa mất kinh khá cao (55,1%) [50], tác giả Trần

105

Thị Ngọc Hà thấy tỉ lệ kinh thƣa chiếm 76,2% [131]. Nhƣ vậy kết quả về đặc

điểm kinh nguyệt trong nghiên cứu của chúng tôi cũng tƣơng đƣơng với kết quả

nghiên cứu của các tác giả trên.

HA là một dấu hiệu quan trọng trong chẩn đoán HCBTĐN. Để chẩn

đoán HA có thể dựa vào đặc điểm lâm sàng hoặc cận lâm sàng. Tuy nhiên,

việc đánh giá cả hai dấu hiệu này cũng có những khó khăn bởi các phƣơng

pháp đánh giá và biểu hiện của các chủng tộc ngƣời khác nhau, ngoài ra yếu

tố cân nặng và lối sống cũng ảnh hƣởng đến kết quả đánh giá. Đánh giá cƣờng

androgen lâm sàng cũng gặp nhiều khó khăn do sự khác nhau về kết quả giữa

các máy móc và kỹ thuật xét nghiệm, dẫn đến giá trị của chúng còn hạn chế

[9]. Việc đánh giá HA trên lâm sàng dựa vào các đặc điểm: mụn trứng cá,

rụng tóc, hói đầu, dấu hiệu rậm lông. Trong nghiên cứu của chúng tôi có

25,7% bệnh nhân có dấu hiệu mụn trứng cá, 9,3% bệnh nhân có biểu hiện

rụng tóc, hói đầu, trong đó chủ yếu là dấu hiệu rụng tóc. Theo Lizneva D. và

cs có khoảng 15 – 30% phụ nữ HCBTĐN gặp vấn đề về mụn trứng cá, chúng

xuất hiện nhiều ở mặt và ảnh hƣởng tới thẩm mỹ và tâm lý của ngƣời bệnh.

Mụn trứng cá ở bệnh nhân HCBTĐN đƣợc lý giải bởi tình trạng tăng

androgen máu dẫn tới tăng hoạt động của tuyến bã. Tuy nhiên hiện nay chƣa

có thang điểm nào đƣợc chấp nhận để đánh giá mụn trứng cá. Khoảng 67%

phụ nữ HCBTĐN đƣợc báo cáo có tình trạng hói đầu ở các mức độ khác nhau

[126]. Theo nghiên cứu của Cao Ngọc Thành và cs (2019) tỉ lệ mụn trứng cá

là 23,8%, tỉ lệ hói đầu là 8,9% [50]. Nhƣ vậy, kết quả nghiên cứu của chúng

tôi tƣơng tự với kết quả nghiên cứu của Cao Ngọc Thành về các dấu hiệu mụn

trứng cá và hói đầu. Rậm lông là một dấu hiệu phổ biến và dễ nhận biết ở phụ

nữ HCBTĐN. Một nửa bệnh nhân có rậm lông mức độ nhẹ và phần lớn bệnh

nhân có rậm lông mức độ vừa và nặng có tăng testosteron tự do, phụ nữ có

rậm lông thƣờng có nồng độ SHBG thấp cũng làm tăng nồng độ testosteron tự

106

do [126]. Tỉ lệ rậm lông thấp đã đƣợc ghi nhận ở phụ nữ HCBTĐN tại các

nƣớc Đông Á, Trung Quốc, Thái Lan và ngƣời Nhật Bản gốc, có thể do hoạt

động kém của 5 – alpha reductase là enzym cần thiết cho sự tổng hợp

testosteron [124], [145]. Đặc điểm rậm lông đƣợc đánh giá bằng thang điểm

Ferriman – Gallwey cải tiến. Trung vị điểm mFG trong nghiên cứu của chúng

tôi là khoảng 4 điểm, tứ phân vị dƣới khoảng 2 điểm và tứ phân vị trên

khoảng 6 điểm. Do chƣa có sự thống nhất về điểm cắt mFG để chẩn đoán rậm

lông cho ngƣời Việt Nam, chúng tôi lấy mFG ≥ 5 điểm để xác định rậm lông,

việc lấy điểm cutoff này dựa vào nghiên cứu của Huang Z. (2016) [124].

Chúng tôi quan sát thấy có đến 52,9% bệnh nhân có điểm mFG dƣới 5 điểm.

Tác giả Zhao X. và cs nghiên cứu trên 2988 phụ nữ ở độ tuổi 20 – 45 trong

dân số chung ở miền Nam Trung Quốc thấy rằng điểm mFG từ 5 trở lên sẽ có

biểu hiện của sự phát triển quá mức của lông và tóc, trong một nghiên cứu

riêng biệt thấy rằng điểm mFG từ 3 - 5 có đến 50% có biểu hiện hữu hình về

dƣ thừa androgen [146]. Nghiên cứu của Guo M. và cs (2012) trên 547 ngƣời

Trung Quốc và 427 ngƣời Hà Lan thấy rằng điểm mFG trung bình của ngƣời

Trung Quốc là 3,6 ± 4,9 điểm, ngƣời Hà Lan là 5,2 ± 5,4 điểm [147]. Nghiên

cứu của Li R. (2013) có điểm mFG trung bình là 2,7 ± 3,7 điểm [47]. Theo

nghiên cứu của Cao Ngọc Thành và cs thấy điểm mFG trung bình là 1,49 ±

2,24 điểm [50]. Nhƣ vậy, để xác định điểm cutoff của mFG để chẩn đoán rậm

lông cho ngƣời Việt Nam chƣa có dữ liệu thống nhất, cần có các nghiên cứu

với cỡ mẫu lớn hơn để xác định.

Đa số bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi có chỉ số khối cơ thể ở

mức bình thƣờng (69,3%), bệnh nhân có thừa cân chiếm 22,8%. Chỉ số BMI trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi là 21,5 ± 2,5 kg/m2 tƣơng đƣơng

với kết quả nghiên cứu của một số tác giả trên nhóm bệnh nhân HCBTĐN nhƣ Lê Minh Tâm (2017) có BMI trung bình là 20,96 ± 2,88 kg/m2 [148],

107

nghiên cứu của Cao Ngọc Thành và cs (2019) có BMI trung bình là 21,0 ± 2,8 kg/m2 [50]. Trong khi một số nghiên cứu khác trên thế giới đều cho thấy chỉ

số BMI trung bình của bệnh nhân HCBTĐN cao hơn nhiều [47], [111], [149].

Qua đây, chúng ta có thể thấy rằng chỉ số BMI trung bình của ngƣời Việt

Nam thấp hơn một số nƣớc khác ở nhóm bệnh nhân HCBTĐN.

4.3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng

Trong nghiên cứu của chúng tôi thấy nồng độ FSH trung bình là 7,8 ±

2,5 mIU/mL, nồng độ LH trung bình là 10,9 ± 6,6 mUI/mL. Kết quả nghiên

cứu của Lê Minh Tâm (2017) có nồng độ FSH trung bình là: 5,51 ± 1,68

IU/L, nồng độ LH trung bình là 10,58 ± 6,48 IU/L [148], nghiên cứu của Cao

Ngọc Thành và cs (2019) có nồng độ FSH trung bình là 5,58 ± 1,65 IU/L,

nồng độ LH trung bình là 10,57 ± 6,43 [50], một nghiên cứu cùng Viện Mô

phôi lâm sàng Quân đội của Nguyễn Thanh Tùng và cs có nồng độ LH trung

bình là 10,76 ± 6,63 mIU/mL [150]. Nhƣ vậy, kết quả nồng độ FSH và LH ở

ngày 2 của chu kỳ kinh trong nghiên cứu của chúng tôi với các nghiên cứu

trong nƣớc là khá tƣơng đồng. Khi so sánh với một số nghiên cứu nƣớc ngoài:

nghiên cứu của Lauritsen M.P. và cs (2014) có nồng độ FSH trung bình là 6,4

± 1,4 IU/L, nồng độ LH trung bình là 6,4 ± 2,3 IU/L [149], nghiên cứu của

Guo M. và cs (2012) trên nhóm bệnh nhân Trung Quốc và Hà Lan thấy nhóm

bệnh nhân Trung Quốc có nồng độ FSH trung bình là 6,9 ± 3,5 IU/L, nồng độ

LH trung bình là 10,4 ± 6,3 UI/L; trên nhóm bệnh nhân ngƣời Hà Lan nồng

độ FSH trung bình là 7,1 ± 2,3 IU/L, nồng độ LH trung bình là 10,8 ± 8,9

IU/L [147]. Nghiên cứu của Singh N. và cs (2014) có nồng độ FSH trung bình

là 5,4 ± 1,6 IU/L, nồng độ LH trung bình là 7,3 ± 4,1 IU/L [116]. Qua đó thấy

rằng, nồng độ FSH và LH trong nghiên cứu của chúng tôi cũng tƣơng đƣơng

với kết quả của một số tác giả trên.

108

Tỉ lệ LH/FSH là một chỉ số đặc trƣng của bệnh nhân có HCBTĐN, tỉ lệ

LH/FSH tăng ở 95% bệnh nhân có HCBTĐN [38], tỉ lệ LH/FSH lớn hơn 1

đƣợc xem là sự bất thƣờng của các hormon hƣớng sinh dục do sự tăng tiết LH

ở những bệnh nhân HCBTĐN. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ này là

1,4 ± 0,8, tỉ lệ LH/FSH cao nhất là 3,8. Kết quả của chúng tôi cũng tƣơng

đƣơng với các nghiên cứu khác trong và ngoài nƣớc [50], [132], [148], [149].

Tăng nồng độ LH trong máu ở ngƣời bệnh HCBTĐN là do tăng tần số và biên

độ của xung LH. Tuy nhiên, nồng độ LH trong máu có thể bị thay đổi do hiện

tƣợng phóng noãn thỉnh thoảng có xảy ra (khi có phóng noãn sẽ làm giảm

nồng độ LH tạm thời), bởi BMI (nồng độ LH thƣờng cao ở ngƣời gầy) và loại

xét nghiệm đƣợc sử dụng để định lƣợng LH. Ngoài ra, sự ảnh hƣởng của

LH lên khả năng sinh sản vẫn còn bàn cãi. Do đó, theo đồng thuận

Rotterdam, các chuyên gia đề nghị không cần đƣa định lƣợng LH vào tiêu

chuẩn chẩn đoán HCBTĐN [38], [67].

Về đánh giá số AFC đầu chu kỳ để chẩn đoán dấu hiệu PCOM, chúng

tôi đánh giá theo tiêu chuẩn Rotterdam 2003 (số lƣợng nang noãn ≥ 12 nang

từ 2 – 9 mm trên một mặt cắt buồng trứng và/hoặc thể tích buồng trứng ≥ 10 cm3). Mặc dù gần đây một tổng quan hệ thống gồm 11 nghiên cứu với 2961

ngƣời tham gia thấy rằng, số lƣợng nang noãn trên một buồng trứng ở ngƣỡng

> 19 nang noãn có độ nhạy và độ đặc hiệu tối ƣu để chẩn đoán PCOM [9].

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi về số AFC và thể tích trung bình của buồng

trứng tƣơng đƣơng với kết quả của một số nghiên cứu nhƣ: Cao Ngọc Thành và cs có thể tích buồng trứng phải trung bình: 10,6 ± 7,1 cm3, thể tích buồng trứng trái trung bình là 9,6 ± 6,1 cm3 cao hơn có ý nghĩa thống kê với thể

tích trung bình của nhóm trứng là bệnh nhân không có HCBTĐN [50].

Nghiên cứu của Lauritsen M.P. và cs số nang AFC trung bình của hai buồng

trứng là 32,8 ± 11,8 nang, thể tích trung bình của buồng trứng là 6,8 ± 2,1

109

cm3 [149], nghiên cứu trên nhóm phụ nữ Thổ Nhĩ Kỳ có HCBTĐN thấy rằng

số AFC trung bình là 12,5 ± 8,1 nang, và thể tích buồng trứng trung bình là 10cm3, tác giả cũng ghi nhân số AFC và thể tích buồng trứng có giá trị cao

trong chẩn đoán HCBTĐN tuy nhiên ngƣỡng khác nhau tùy thuộc từng chủng

tộc [151]. Nghiên cứu của Singh N. và cs thấy số AFC trung bình là 19,9 ±

4,5 nang [116]. Một phân tích hệ thống 12 nghiên cứu với 2096 bệnh nhân

thấy rằng không có sự đồng nhất về thể tích trung bình buồng trứng ở bệnh

nhân HCBTĐN [9]. Điều này cho thấy chƣa có sự thống nhất về ngƣỡng số

nang AFC trên siêu âm, nó phụ thuộc rất nhiều vào công nghệ của máy siêu âm,

độ phân giải, kỹ thuật của ngƣời thực hiện, đƣờng tiếp cận (đƣờng âm đạo hay

đƣờng bụng), tuổi của đối tƣợng nghiên cứu [9].

Về nồng độ AMH, mặc dù có rất nhiều nghiên cứu về tìm giá trị

ngƣỡng nồng độ AMH để chẩn đoán HCBTĐN. Trong đó có một phân tích

gộp từ 10 nghiên cứu gồm 683 bệnh nhân HCBTĐN đƣợc chuẩn đoán theo

tiêu chuẩn Rotterdam thấy rằng với ngƣỡng giá trị cutoff của nồng độ AMH

là 4,7 ng/mL thì độ nhạy và độ đặc hiệu trong chẩn đoán HCBTĐN lần lƣợt là

82,9% và 79,4%. Diện tích dƣới đƣờng cong là 0,87 (khoảng tin cậy 95%)

[123]. Nghiên cứu của Song D.K. và cs (2017) đƣa ra ngƣỡng cutoff tối ƣu

của AMH để chẩn đoán HCBTĐN cho phụ nữ Hàn Quốc là 10,0 ng/mL (độ

nhạy 71%, độ đặc hiệu 93%) [152]. Tuy nhiên, cũng có nghiên cứu chỉ ra

rằng nồng độ AMH không có giá trị nhiều trong chẩn đoán HCBTĐN nhƣng

có thể có giá trị với bệnh nhân HCBTĐN không phóng noãn [42]. Mới đây,

tác giả Teede H. và cs (2018) tổng hợp các nghiên cứu dựa trên bằng chứng ở

bệnh nhân HCBTĐN đã khuyến cáo nồng độ AMH huyết thanh chƣa nên

đƣợc sử dụng thay thế cho việc phát hiện PCOM hoặc nhƣ một xét nghiệm

duy nhất để chẩn đoán HCBTĐN [9]. Trong nghiên cứu của chúng tôi (bảng

3.12), nồng độ AMH trung bình là 10,6 ± 5,7 ng/mL, nồng độ thấp nhất là 2,3

110

ng/mL, nồng độ AMH cao nhất là 25 ng/mL. Đa số bệnh nhân có nồng độ

AMH trên 4,7 ng/mL (90,7%). Theo nghiên cứu của Nguyễn Thanh Tùng và

cs có nồng độ AMH trung bình là 9,68 ± 3,57 ng/mL [150], Lê Minh Tâm

nồng độ AMH trung bình là 8,95 ± 5,68 ng/mL [148], nghiên cứu của Cao

Ngọc Thành và cs nồng độ AMH trung bình là 8,92 ± 5,88 ng/mL [50]. Nhƣ

vậy, nồng độ AMH trong nghiên cứu của chúng tôi cũng tƣơng đƣơng với kết

quả của một số tác giả trên.

4.3.1.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng theo phân nhóm kiểu hình

Eftekhar M. và cs (2019) nghiên cứu trên 351 bệnh nhân HCBTĐN

chia thành 4 nhóm kiểu hình thấy rằng: tuổi, thời gian vô sinh, BMI, FSH

không có sự khác biệt giữa các nhóm kiểu hình. Có sự khác biệt về nồng độ

LH, AMH, testosteron toàn phần giữa các nhóm kiểu hình [153]. Trong

nghiên cứu của chúng tôi không thấy có sự khác biệt về tuổi trung bình, chỉ số

BMI, FSH, LH, tỉ lệ LH/FSH, AMH giữa các nhóm kiểu hình. Theo nghiên

cứu của Song D.K. và cs (2017) nồng độ AMH ở những bệnh nhân có kinh

nguyệt không đều cao hơn bệnh nhân có chu kỳ kinh đều, không cƣờng

androgen và AMH ở bệnh nhân có PCOM cao hơn bệnh nhân không có

PCOM [152]. Chúng tôi thấy đặc điểm rậm lông thấy nhóm kiểu hình D (OD

+ PCOM) có trung vị điểm mFG thấp nhất khoảng 2 điểm, nhóm kiểu hình A

(có đầy đủ các dấu hiệu HA, OD, PCOM) có trung vị điểm mFG cao nhất, sự

khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,05). Trong phân nhóm thì kiểu hình này

không dấu hiệu cƣờng androgen, phần lớn các nghiên cứu chỉ ra rằng bệnh

nhân mắc HCBTĐN không tăng androgen có mức độ rối loạn nội tiết và

chuyển hóa nhẹ nhất và tỉ lệ mắc hội chứng chuyển hóa nhẹ nhất so với nhóm

chứng khỏe mạnh [154], [155]. Nghiên cứu của chúng tôi cũng tƣơng tự nhƣ

nghiên cứu của một số tác giả khác [47], [50].

111

Nhóm kiểu hình B không có dấu hiệu PCOM nên thể tích buồng trứng

và số AFC của nhóm kiểu hình B thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với các

nhóm kiểu hình khác (p < 0,05).

4.3.2. Kết quả điều trị vô sinh

4.3.2.1. Thời gian kích thích buồng trứng, liều FSH đầu, tổng liều FSH

KTBT là khâu rất quan trọng, quyết định kết quả của TTON. Mục đích

của KTBT có kiểm soát là thu đƣợc số lƣợng noãn trƣởng thành với chất

lƣợng tốt đủ nhiều để làm TTON nhƣng không gây ra hiện tƣợng quá kích

buồng trứng, một biến chứng nguy hiểm ảnh hƣởng nghiêm trọng đến sức

khỏe và có thể đe dọa tính mạng ngƣời bệnh. Thời gian KTBT là một chỉ tiêu

quan trọng đƣợc quan tâm, thời gian KTBT kéo dài sẽ gây tâm lý căng thẳng,

tốn kém, tuy nhiên thời gian KTBT cũng phải đủ dài để thụ thể của tế bào hạt

nang noãn có thời gian tăng sinh và biệt hóa. Thời gian KTBT trong nghiên

cứu của chúng tôi là 9,5 ± 1,1 ngày. Thời gian KTBT không có sự khác nhau

giữa các nhóm kiểu hình. Kết quả của chúng tôi cũng tƣơng đƣơng với nghiên

cứu Singh N. và cs có số ngày KTBT trung bình là 9,5 ± 1,8 ngày [116],

nghiên cứu của Behery. M.A. và cs có thời gian KTBT ở nhóm sử dụng phác

đồ GnRH đối vận là 10,3 ± 1,1 ngày [120]. Một số nghiên cứu cũng chỉ ra

rằng thời gian KTBT ở phác đồ GnRH đối vận ngắn hơn thời gian KTBT ở

phác đồ dài đồng vận [116], [120].

Lựa chọn liều FSH phù hợp có ý nghĩa quan trọng nó liên quan đến số

lƣợng nang noãn thu đƣợc, thời gian dùng thuốc và kết quả điều trị. Trong

nghiên cứu của chúng tôi và một số nghiên cứu khác, liều FSH khởi đầu đƣợc

quyết định dựa vào các yếu tố nhƣ tuổi, BMI, AMH, số lƣợng nang thứ cấp,

tiền sử đáp ứng với KTBT. Đa số ngƣời bệnh đều đƣợc sử dụng liều FSH

khởi đầu trung bình và thấp, trong nghiên cứu của chúng tôi có 64,2% bệnh

nhân bắt đầu bằng liều ≤ 150 IU, chỉ có 30 (21,4%) bệnh nhân sử dụng liều

112

FSH đầu ≥ 200 IU. Những trƣờng hợp này đều có ít nhất một trong các yếu tố

nhƣ tuổi ≥ 35, BMI > 25. Liều FSH đầu trung bình trong nghiên cứu của

chúng tôi là 169,3 ± 37,4 IU. Không có sự khác biệt về liều FSH ban đầu giữa

các nhóm kiểu hình.

Tổng liều FSH trung bình theo nghiên cứu của Engmann L. và cs

(2008) 1589 IU ± 155 IU [109], nghiên cứu của Lainas T.G. và cs (2010) là

1575 (1306 – 2212) IU [111]. Tổng liều FSH sử dụng trung bình trong nghiên

cứu của chúng tôi là 1608,0 ± 405,1 IU. Nhƣ vậy, kết quả chúng tôi tƣơng

đƣơng với kết quả của một số nghiên cứu trên. Tuy nhiên, nghiên cứu của

Singh N. và cs (2014) thực hiện tai Ấn Độ sử dụng tổng liều FSH trung bình

cao hơn so với nghiên cứu của chúng tôi (2073 ± 9,15IU). Điều này có thể do chỉ số khối cơ thể của nhóm nghiên cứu cao hơn (25,8 ± 3,5kg/m2) so với

nghiên cứu của chúng tôi và cũng có thể do sự khác nhau về thói quen và kinh

nghiệm dùng thuốc của từng trung tâm TTON. Chúng tôi nhận thấy, mặc dù

đặc điểm về số nang noãn đầu chu kỳ khác nhau nhƣng tổng lƣợng FSH

dùng không có sự khác biệt giữa các nhóm kiểu hình. Nghiên cứu của Cela

V. và cs thấy rằng tổng liều FSH của kiểu hình B lớn hơn có ý nghĩa thống

kê với kiểu hình D [119].

4.3.2.2. Đặc điểm, độ dày của niêm mạc tử cung ngày trigger

Độ dày, tính chất của niêm mạc tử cung là một yếu tố quan trong liên

quan trực tiếp đến kết quả chuyển phôi. Tuy nhiên, trong nghiên cứu của

chúng tôi tất cả bệnh nhân đƣợc trữ phôi toàn bộ và đƣợc chuyển phôi trữ ở

chu kỳ có chuẩn bị niêm mạc tử cung. Do vậy, độ dày và tính chất của niêm

mạc tử cung ngày trigger chỉ có giá trị khảo sát, đƣa ra những số liệu phục vụ

cho nghiên cứu khoa học, không ảnh hƣởng đến kết quả có thai của bệnh

nhân. Chúng tôi nhận thấy rằng hầu hết bệnh nhân có độ dày niêm mạc tốt từ

9 đến 12,9mm (72,9%), độ dày niêm mạc trung bình trong nghiên cứu của

113

chúng tôi là 11,4 ± 1,9 mm. Hình ảnh niêm mạc tử cung dạng ba lá cũng là

dạng thƣờng gặp nhất (77,9%). Không có sự khác biệt về đặc điểm hình dạng,

độ dày niêm mạc tử cung giữa các nhóm kiểu hình. Nghiên cứu của Cela V.

và cs (2018) thấy rằng độ dày niêm mạc ngày trigger của nhóm kiểu hình A là

10,12 ± 1,79 mm, kiểu hình B là 9,42 ± 1,95 mm, kiểu hình C và D lần lƣợt là

9,63 ± 3,54 mm và 10,32 ± 1,90 mm. Tác giả cũng nhận thấy không có sự

khác biệt về độ dày niêm mạc tử cung ngày trigger giữa các nhóm kiểu hình

[119]. Mokhtar S. và cs (2014) nghiên cứu thấy độ dày niêm mạc tử cung

ngày trigger ở nhóm bệnh nhân HCBTĐN sử dụng phác đồ dài đồng vận dày

hơn bệnh nhân sử dụng phác đồ đối vận là 11,2 ± 14,28 mm so với 9,12 ±3,35

mm [117].

4.3.2.3. Số nang noãn trên siêu âm, nồng độ E2 ngày trigger

Số lƣợng nang noãn có kích thƣớc ≥14 mm kết hợp với nồng độ E2 là

yếu tố tiên lƣợng số noãn có thể thu đƣợc cũng nhƣ nguy cơ quá kích buồng

trứng. Trung vị số lƣợng nang noãn có kích thƣớc ≥ 14 mm là khoảng 10,5

nang, trung vị số lƣợng nang noãn có kích thƣớc ≥ 18mm là khoảng 6 nang.

Nhƣ vậy, với số nang noãn này đã đáp ứng đƣợc kỳ vọng thu đƣợc số noãn

ở khoảng 11 – 15 nang để đảm bảo tỉ lệ có thai cao nhất. Nghiên cứu của

Mokhtar S. và cs tổng số nang ≥ 12 mm ngày cho hCG trung bình là 23,30

± 35,56 nang [117]. Qua bảng 3.20 thấy rằng, nhóm kiểu hình B có số

nang ≥ 18 mm thấp hơn so với các nhóm kiểu hình còn lại, điều này cũng

phù hợp với kết quả nồng độ E2 ở bảng 3.21 rằng nhóm kiểu hình B có

nồng độ estradiol trung bình thấp hơn các nhóm kiểu hình khác. Tuy nhiên,

sự khác biệt này không có ý nghĩa về mặt thống kê. Nghiên cứu của Lainas

G. và cs thấy nồng độ E2 ngày trigger trung bình là 2850 pg/ml ở nhóm sử

dụng phác đồ dài và 2144 ng/mL ở nhóm sử dụng phác đồ đối vận [111].

Tehraninejad E.S. thấy nồng độ E2 ngày trigger của bệnh nhân HCBTĐN ở

114

nhóm sử dụng phác đồ GnRH đối vận là 2179,51 pg/mL [112]. Tác giả

Hoisseini M.A. và cs (2010) thấy nồng độ E2 ở trung bình ngày trigger là

2638,55 pg/mL [113]. Nhƣ vậy kết quả nồng độ E2 ngày trigger trong nghiên

cứu của chúng tôi khá tƣơng đồng với nghiên cứu của các tác giả trên.

4.3.2.4. Số phôi chuyển, số phôi dư

Từ 1149 phôi tạo đƣợc ở ngày 3 sau khi phân loại dựa vào đặc điểm

hình thái, các phôi này sẽ đƣợc đông phôi toàn bộ và chuyển phôi trữ ở chu

kỳ sau đó. Niêm mạc tử cung cũng là một yếu tố liên quan đến kết quả chuyển

phôi. Do vậy, trong nghiên cứu chúng tôi chỉ chuyển phôi khi niêm mạc tử

cung có độ dày đạt kích thƣớc từ ≥ 7 mm đến ≤14 mm, không có bất thƣờng

về hình thái niêm mạc.

Tiêu chí lựa chọn số lƣợng phôi chuyển vào buồng tử cung của chúng

tôi dựa theo tài liệu hƣớng dẫn của ASRM và Hiệp hội kỹ thuật hỗ trợ sinh

sản (SART) về số phôi chuyển trong một chu kỳ TTON nhằm giảm tỉ lệ đa

thai, số phôi ít nhất có thể đƣợc chuyển vào buồng tử cung đƣợc dựa vào tuổi

bệnh nhân, chất lƣợng phôi, cơ hội có phôi trữ lạnh và kinh nghiệm của ngƣời

bác sĩ [156]:

- Bệnh nhân dƣới 35 tuổi có tiên lƣợng tốt nên chuyển 1 phôi hoặc

không quá 2 phôi (phôi giai đoạn phân chia hoặc phôi nang).

- Bệnh nhân 35 đến 37 tuổi có tiên lƣợng tốt, chuyển tối đa 2 phôi giai

đoạn phân chia. Những bệnh nhân còn lại trong nhóm tuổi này thì chuyển tối

đa 3 phôi giai đoạn phân chia hoặc tối đa 2 phôi nang.

- Bệnh nhân 38 đến 40 tuổi có tiên lƣợng tốt chuyển tối đa 3 phôi giai

đoạn phân chia hoặc 2 phôi nang. Những bệnh nhân còn lại trong nhóm tuổi

này thì không chuyển hơn 4 phôi giai đoạn phân chia hoặc hơn 3 phôi nang.

- Bệnh nhân 41 đến 42 tuổi, chuyển tối đa 5 phôi giai đoạn phân chia

hoặc 3 phôi nang.

115

Bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi có độ tuổi trung bình là 29,4

± 4,4 tuổi, còn khá trẻ, tỉ lệ bệnh nhân ở tuổi > 35 chỉ chiếm 10,7%. Hơn nữa

tất cả phôi chuyển đều là phôi trữ lạnh đã đƣợc lựa chọn có chất lƣợng trung

bình và tốt. Do đó, số phôi chuyển vào buồng tử cung ở lần chuyển phôi trữ

đầu tiên chủ yếu là 2 phôi (85,7%), chuyển 3 phôi chiếm 12,2%, không có

trƣờng hợp nào chuyển > 3 phôi. Số phôi chuyển trung bình trong nghiên cứu

của chúng tôi là 2,1 ± 0,4 phôi. Không có sự khác biệt về số lƣợng phôi

chuyển vào buồng tử cung giữa các nhóm kiểu hình. So sánh với một số

nghiên cứu KTBT bằng phác đồ đối vận trên bệnh nhân HCBTĐN có tuổi mẹ

tƣơng đƣơng với nghiên cứu của chúng tôi. Nghiên cứu của Haydardedeoglu

B. và cs (2012) có số phôi chuyển trung bình là 2,58 ± 0,61 phôi [135],

nghiên cứu của Onofriescu A. và cs (2013) có số phôi chuyển trung bình là

3,85 ± 0,7 phôi [115], Singh N. và cs (2014) có số phôi chuyển trung bình là

2,69 ± 0,6 phôi [116]. Nhƣ vậy, số phôi chuyển trong nghiên cứu của chúng

tôi thấp hơn so với một số tác giả trên, điều này có thể lý giải do nghiên cứu

của chúng tôi thực hiện sau nên xu hƣớng giảm số lƣợng phôi chuyển càng

thể hiện rõ hơn nữa phôi chuyển của chúng tôi là phôi trữ đông đã đƣợc lựa

chọn nên đa phần có chất lƣợng tốt hơn.

Sau khi chuyển phôi lần 1 số phôi dƣ còn trữ lại trung bình trong

nghiên cứu của chúng tôi là 3,9 ± 3,2 phôi. Số phôi dƣ không có sự khác biệt

giữa các nhóm kiểu hình. Nhƣ vậy, số phôi còn dƣ lại sau lần chuyển phôi

đầu trong nghiên cứu của chúng tôi là khá cao, số phôi còn lại nhƣ vậy đảm

bảo tăng tỉ lệ có thai cộng dồn ở những chu kỳ chuyển phôi sau với những

bệnh nhân thất bại ở lần chuyển phôi này.

4.3.2.5. Kết quả sau chuyển phôi

Kết quả đánh giá sau chu kỳ chuyển phôi trữ đầu tiên qua các tỉ lệ nhƣ:

tỉ lệ βhCG dƣơng tính , tỉ lệ làm tổ, tỉ lệ thai lâm sàng, tỉ lệ thai tiến triển. Hầu

hết các nghiên cứu trên thế giới đã báo cáo sử dụng phác đồ KTBT GnRH đối

vận ở nhóm ngƣời bệnh HCBTĐN và đƣợc trigger bằng hCG. Có duy nhất 01

116

nghiên cứu trigger bằng GnRH đồng vận của Engmann L. [109]. Các kết quả

đƣợc báo cáo dƣới bảng 4.3.

Bảng 4.3. Kết quả các nghiên cứu điều trị vô sinh trên nhóm bệnh nhân hội

chứng buồng trứng đa nang

Tác giả, năm Tỉ lệ Tỉ lệ làm Thai lâm Thai tiến

βhCG (+) tổ (%) sàng (%) triển (%)

(%)

34,0 57,6 Bahçeci M., 2005 [104]

57,5 46,2 76,9 Lainas T.G., 2007 [107]

36 56,7 53,3 63,3 Engmann L., 2008 [109]

30 61 Kurzawa R., 2008 [108]

40,3 43,8 Hosseini M.A., 2010 [113]

61,8 50,9 62,7 Lainas T.G., 2010 [111]

40 35 44,4 Tehraninejad, 2010 [112]

23,3 Choi M.H., 2012 [114]

33,3 40,0 Haydardedeoglu B., 2012 [135] 63,3

36 Onofriescu A., 2013 [115]

30,3 Singh N., 2014 [116]

34 Mokhtar S., 2015 [117]

48,6 Chúng tôi, 2021 27,2 44,3 42,1

Tỉ lệ có thai của các nghiên cứu đƣợc báo cáo trong khoảng từ 34 –

76,9%, Tỉ lệ βhCG dƣơng tính của bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi

là 48,6%. Tỉ lệ làm tổ của các nghiên cứu báo cáo từ 23,3 – 36%, kết quả

nghiên cứu của chúng tôi có tỉ lệ làm tổ là 27,2%. Tỉ lệ thai lâm sàng các báo

cáo từ 30,3 – 61,8%, tỉ lệ thai lâm sàng của chúng tôi là 44,3%. Tỉ lệ thai tiến

triển của các nghiên cứu từ 35 – 53,3%, kết quả tỉ lệ thai tiến triển trong

nghiên cứu của chúng tôi là 42,1%. Nhƣ vậy kết quả về điều trị vô sinh trong

117

nghiên cứu của chúng tôi tƣơng đƣơng với các nghiên cứu trên [107], [112],

[113], [114], [115], [116].

Tác giả Selçuk S. và cs nghiên cứu trên 262 bệnh nhân đƣợc chia ra làm

3 nhóm: nhóm 1có PCOM, nhóm 2 gồm HA và OD, nhóm 3 gồm PCOM và

OD, nhóm chứng là nhóm vô sinh không rõ nguyên nhân hoặc vô sinh do vòi

tử cung. Kết quả: thấy rằng tỉ lệ phôi tốt ở nhóm có PCOM thấp hơn có ý

nghĩa thống kê so với nhóm bệnh nhân HCBTĐN không PCOM và nhóm

chứng, tuy nhiên tỉ lệ có thai, tỉ lệ thai lâm sàng và thai tiến triển tƣơng đƣơng

nhau giữa các nhóm kiểu hình [157].

Bảng 4.4. Kết quả thụ tinh ống nghiệm theo phân nhóm kiểu hình

Phân loại Tỉ lệ Tỉ lệ Tỉ lệ Tỉ lệ thai Tỉ lệ thai

kiểu hình phôi tốt làm tổ có thai lâm sàng tiến triển

Kiểu hình A 41,6 25,0 54,2 54,2 54,2

Kiểu hình B 45,5 41,7 58,3 50,0 50,0

Kiểu hình C 46,2 23,6 42,9 40,5 38,1

Kiểu hình D 51,9 28,0 48,4 41,9 38,7

Kết quả đƣợc tổng hợp ở bảng 4.4 thấy rằng, tỉ lệ thai lâm sàng và thai

tiến triển ở nhóm kiểu hình A và B là cao hơn so với kiểu hình C và D. Chúng

tôi cũng ghi nhận nhóm kiểu hình D có tỉ lệ thai sinh hóa, chửa ngoài tử cung

và thai lƣu cao hơn các nhóm kiểu hình khác (với 2 trƣờng hợp thai sinh hóa,

1 trƣờng hợp chửa ngoài tử cung và 1 thai lƣu). Nhóm kiểu hình A có 13/24

bệnh nhân có thai và không ghi nhận bệnh nhân nào bị thai sinh hóa, chửa

ngoài tử cung, thai lƣu hay đa thai. Tuy nhiên, tất cả sự khác biệt này chƣa đủ

có ý nghĩa về mặt thống kê. Rất cần thiết một nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn

để đánh giá kết quả điều trị vô sinh ở từng nhóm kiểu hình khác nhau, từ đó

đƣa ra những tiên lƣợng về mặt lâm sàng giúp nâng cao hiệu quả điều trị với

từng kiểu hình cụ thể của bệnh nhân HCBTĐN.

118

4.3.2.6. Tỉ lệ hội chứng quá kích buồng trứng

Nghiên cứu của Tehraninejad E.S. và cs (2010) trên 95 bệnh nhân

HCBTĐN dƣới 35 tuổi, vô sinh nguyên phát chia ngẫu nhiên vào 2 nhóm.

Nhóm nghiên cứu sử dụng phác đồ GnRH đối vận, nhóm chứng sử dụng phác

đồ dài đồng vận. Ở nhóm chứng khi nồng độ E2 > 3000 pgr/mL dừng tiêm

hMG (coasting) cho đến khi E2 < 3000 pgr/mL. Ở nhóm nghiên cứu khi

E2 > 3000 pgr/mL sẽ đƣợc trƣởng thanh noãn bằng superfact. Thấy rằng

không gặp trƣờng hợp nào có HCQKBT ở nhóm nghiên cứu, tuy nhiên tỉ lệ

HCQKBT gặp 22,2% ở nhóm chứng [112].

Tác giả Pundir J. và cs (2012) tiến hành phân tích gộp dựa trên dữ liệu

lấy từ thƣ viện Cochrane gồm 966 bệnh nhân từ 9 thử nghiệm lâm sàng để so

sánh nguy cơ mắc HCQKBT giữa phác đồ GnRH đối vận và phác đồ dài đồng

vận, thấy rằng: không có sự khác biệt về tỉ lệ mắc HCQKBT mức độ nặng

giữa hai phác đồ. Tuy nhiên, khi gộp mức độ HCQKBT nặng và mức độ vừa

thấy rằng phác đồ GnRH đối vận làm giảm nguy cơ HCQKBT có ý nghĩa

thống kê so với phác đồ dài đồng vận [7].

Mourad S. và cs (2017) tiến hành phân tích gộp trên 27 thử nghiệm

lâm sàng thấy rằng: sử dụng phác đồ GnRH đối vận, trƣởng thành noãn bằng

GnRH đồng vận làm giảm nguy cơ quá kích buồng trứng [158]. Tác giả

Teede H. (2018) cũng khuyến cáo sử dụng phác đồ GnRH đối vận cho nhóm

bệnh nhân HCBTĐN để làm giảm nguy cơ HCQKBT [9]. Kết quả của chúng

tôi cũng tƣơng tự nhƣ các báo cáo trên, chúng tôi chỉ gặp 5,0% bệnh nhân có

biểu hiện của HCQKBT mức độ nhẹ nhƣ: đau tức bụng, khó chịu và có dịch

cùng đồ dƣới 10 cm. Các triệu chứng này chỉ xuất hiện khoảng 1 – 3 ngày sau

khi trƣởng thành noãn, sau đó các triệu chứng giảm dần.

Bệnh nhân của chúng tôi đƣợc đông phôi toàn bộ và chuyển phôi trữ

khi buồng trứng đã trở về trạng thái bình thƣờng sau chọc hút noãn nên cũng

không gặp HCQKBT thứ phát sau khi có thai. Nhƣ vậy nghiên cứu của chúng

119

tôi một lần nữa khẳng định sử dụng phác đồ GnRH đối vận ở nhóm bệnh

nhân HCBTĐN an toàn hơn do giảm nguy cơ HCQKBT đặc biệt khi kết hợp

trigger bằng GnRH đồng vận.

120

KẾT LUẬN

Qua nghiên cứu 140 bệnh nhân đƣợc chẩn đoán xác định là HCBTĐN

và 1149 phôi của họ đã đƣợc điều trị vô sinh bằng phƣơng pháp TTON sử

dụng phác đồ KTTB bằng GnRH đối vận kết hợp gây trƣởng thành noãn bằng

GnRH đồng vận, chúng tôi thu đƣợc kết quả nhƣ sau:

1. Đặc điểm hình thái phôi theo nhóm kiểu hình ở bệnh nhân hội chứng

buồng trứng đa nang đƣợc gây trƣởng thành noãn bằng GnRH đồng vận

- Số phôi tạo đƣợc và số phôi trung bình giữa các nhóm kiểu hình là

tƣơng đƣơng nhau.

- Số phôi tốt chiếm tỉ lệ cao nhất (48,0%), phôi có chất lƣợng trung bình

và chất lƣợng xấu bằng nhau chiếm 26,0%. Không có sự khác biệt về chất

lƣợng phôi giữa các nhóm kiểu hình.

- Phôi ngày 3 có số lƣợng phôi bào từ 7 – 8 chiếm 71,4%. Trong đó

nhóm kiểu hình D phôi ngày 3 có từ 7 – 8 phôi bào chiếm tỉ lệ cao nhất, kiểu

hình A có tỉ lệ thấp nhất, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,05).

- Số phôi đồng đều chiếm tỉ lệ đa số (61,5%). Không có sự khác biệt về độ

đồng đều của phôi giữa các nhóm kiểu hình.

- Tỉ lệ MVBT ở nhóm < 10% chiếm tỉ lệ cao nhất (46,5%), nhóm phôi

có tỉ lệ MVBT > 25% chiếm tỉ lệ thấp nhất (16,1%). Nhóm kiểu hình D có số

phôi với tỉ lệ MVBT < 10% cao nhất, nhóm kiểu hình A có số phôi với tỉ lệ

MVBT < 10% thấp nhất.

2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị vô sinh theo phân

nhóm kiểu hình của bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang

- Nhóm kiểu hình thƣờng gặp nhất là kiểu hình D (44,3%), tiếp đến là

kiểu hình C (30,0%), kiểu hình A chiếm 17,1%, kiểu hình B ít gặp nhất

(8,6%).

121

- Không có sự khác biệt về BMI, nồng độ AMH, FSH, LH, tỉ lệ

LH/FSH giữa các nhóm kiểu hình.

- Kết quả điều trị vô sinh:

+ Tỉ lệ làm tổ trung bình của nghiên cứu là 27,2%.

+ Tỉ lệ βhCG dƣơng tính trung bình là 48,6%.

+ Tỉ lệ thai lâm sàng là 44,3%.

+ Tỉ lệ thai tiến triển là 42,1%.

Không có sự khác biệt về tỉ lệ làm tổ, tỉ lệ có thai, tỉ lệ thai lâm sàng,

tỉ lệ thai tiến triển giữa các nhóm kiểu hình.

- Tỉ lệ thai sinh hóa, chửa ngoài tử cung, thai lƣu, đa thai không có sự

khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm kiểu hình.

- Tỉ lệ HCQKBT nhẹ chiếm 5,0%, không gặp HCQKBT mức độ trung

bình và nặng.

122

KIẾN NGHỊ

Phác đồ KTBT GnRH đối vận kết hợp với trƣởng thành noãn bằng

GnRH đồng vận có thể áp dụng cho nhóm bệnh nhân HCBTĐN, giúp thu

đƣợc số noãn trƣởng thành, số lƣợng phôi và chất lƣợng phôi tốt, giảm tỉ lệ

mắc HCQKBT và không ảnh hƣởng đến tỉ lệ có thai lâm sàng.

Cần có nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn để xác định các yếu tố ảnh

hƣởng đến kết quả điều trị và tiếp tục đánh giá hình thái phôi nang theo từng

nhóm kiểu hình giúp tiên lƣợng, nâng cao hiệu quả của điều trị hiếm muộn

cho nhóm bệnh nhân HCBTĐN.

123

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

1. Doan Xuan Kien, Nguyen Thanh Tung, Doan Thi Hang (2020).

Evaluation of the morphology of the day-3 embryo in patients with polycystic

ovary syndrome applied the GnRH antagonist protocol with GnRH agonist for

triggering final oocyte maturation. Journal of military pharmaco-medicine

.,(4): 90-96.

2. Đoàn Xuân Kiên, Nguyễn Thanh Tùng, Đoàn Thị Hằng (2020).

Đánh giá kết quả điều trị vô sinh trên bệnh nhân có hội chứng buồng trứng đa

nang sử dụng phác đồ GnRH đối vận trong thụ tinh ống nghiệm. Tạp chí Y

Dược học lâm sàng 108., 15(5): 140-150.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Azziz R., Woods K.S., Reyna R., et al. (2004). The Prevalence and

Features of the Polycystic Ovary Syndrome in an Unselected Population.

J Clin Endocrinol Metab., 89(6): 2745–2749.

2. Yildiz B.O., Bozdag G., Yapici Z., et al. (2012). Prevalence, phenotype

and cardiometabolic risk of polycystic ovary syndrome under different

diagnostic criteria. Hum Reprod., 27(10): 3067–3073.

3. Melo A.S., Ferriani R.A., Navarro P.A. (2015). Treatment of infertility in

women with polycystic ovary syndrome: approach to clinical practice.

Clinics., 70(11): 765–769.

4. Kjerulff L.E., Sanchez-Ramos L., Duffy D. (2011). Pregnancy outcomes

in women with polycystic ovary syndrome: a metaanalysis. Am J Obstet

Gynecol., 204(6): 558.e1-558.e6.

5. Qin J.Z., Pang L.H., Li M.J., et al. (2013). Obstetric complications in

women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-

analysis. Reprod Biol Endocrinol., 11(1): 56.

6. Hart R., Doherty D.A. (2015). The Potential Implications of a PCOS

Diagnosis on a Woman’s Long-Term Health Using Data Linkage. J Clin

Endocrinol Metab., 100(3): 911–919.

7. Pundir J., Sunkara S.K., El-Toukhy T., et al. (2012). Meta-analysis of

GnRH antagonist protocols: do they reduce the risk of OHSS in PCOS?.

Reprod Biomed Online., 24(1): 6–22.

8. Mottla G.L., Richter K.S., Kaplan B., et al. (2016). Evaluating change in

gonadotropin-releasing hormone analog (GnRH) use in a US real-world

database study of 96,446 in vitro fertilization cycles over 6.5 years. Fertil

Steril., 106(3): e343–e344.

9. Teede H. (2018), International evidence-based guideline for the

assessment and management of polycystic ovary syndrome 2018, Monash

University, Melbourne .

10. Qiao J., Feng H.L. (2011). Extra- and intra-ovarian factors in polycystic

ovary syndrome: impact on oocyte maturation and embryo

developmental competence. Hum Reprod Update., 17(1): 17–33.

11. Niu Z., Lin N., Gu R., et al. (2014). Associations Between Insulin

Resistance, Free Fatty Acids, and Oocyte Quality in Polycystic Ovary

Syndrome During In Vitro Fertilization. J Clin Endocrinol Metab.,

99(11): E2269–E2276.

12. Xiao S., Li Y., Li T., et al. (2014). Evidence for Decreased Expression of

ADAMTS-1 Associated With Impaired Oocyte Quality in PCOS

Patients. J Clin Endocrinol Metab., 99(6): E1015–E1021.

13. Nguyễn Thị Ngọc Phƣợng (2011), Nội tiết sinh sản nữ: cơ chế tác động

và điều hòa, Nội tiết sinh sản, TP Hồ Chí Minh.

14. Nguyễn Đình Tảo (2018), Mô phôi ứng dụng trong hỗ trợ sinh sản, Nhà

xuất bản Y học, Hà Nội.

15. Hồ Mạnh Tƣờng, Đặng Quang Vinh, Vƣơng Thị Ngọc Lan (2020), Thụ

tinh trong ống nghiệm, Nhà xuất bản Tổng Hợp, TP Hồ Chí Minh.

16. Choi J., Smitz J. (2014). Luteinizing hormone and human chorionic

gonadotropin: Origins of difference. Mol Cell Endocrinol., 383(1–2):

203–213.

17. Goodwin T.M. (1998). Human chorionic gonadotropin and hyperemesis

gravidarum. , accessed:

06/18/2020.

18. Yen S. S., Llerena O., Little B., et al. (1968). Disappearance rates of

endogenous luteinizing hormone and chorionic gonadotropin in man. The

Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism., 28(12): 1763–1767.

19. Damewood M. D., Shen W., Zacur H. A., et al. (1989). Disappearance of

exogenously administered human chorionic gonadotropin. Fertility and

Sterility., 52(3): 398–400.

20. Castillo J.C., Humaidan P., Bernabéu R. (2014). Pharmaceutical

Options for Triggering of Final Oocyte Maturation in ART. BioMed Res

Int.,: 1–7.

21. Abbara A., Clarke S.A., Dhillo W.S. (2018). Novel Concepts for

Inducing Final Oocyte Maturation in In Vitro Fertilization Treatment.

Endocr Rev., 39(5): 593–628.

22. Lin H., Wang W., Li Y., et al. (2011). Triggering final oocyte maturation

with reduced doses of hCG in IVF/ICSI: a prospective, randomized and

controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol., 159(1): 143–147.

23. Seminara S.B., Messager S., Chatzidaki E.E., et al. (2003). The GPR54

Gene as a Regulator of Puberty. N Engl J Med., 349(17): 1614–1627.

24. Schally A.V., Arimura A., Kastin A.J., et al. (1971). Gonadotropin-

releasing hormone: One polypeptide regulates secretion of luteinizing

and follicle-stimulating hormones. Science., 173(4001): 1036–1038.

25. Pinilla L., Aguilar E., Dieguez C., et al. (2012). Kisspeptins and

Reproduction: Physiological Roles and Regulatory Mechanisms. Physiol

Rev., 92(3): 1235–1316.

26. Skorupskaite K., George J.T., Anderson R.A. (2014). The kisspeptin-

GnRH pathway in human reproductive health and disease. Hum Reprod

Update., 20(4): 485–500.

27. Jayasena C.N., Abbara A., Comninos A.N., et al. (2014). Kisspeptin-54

triggers egg maturation in women undergoing in vitro fertilization. J Clin

Invest., 124(8): 3667–3677.

28. Humaidan P., Kol S., Papanikolaou E., et al. (2011). GnRH agonist for

triggering of final oocyte maturation: time for a change of practice?. Hum

Reprod Update., 17(4): 510–524.

29. Mesen T.B., Young S.L. (2015). Progesterone and the Luteal Phase.

Obstet Gynecol Clin North Am., 42(1): 135–151.

30. Edwards R.G., Steptoe P.C., Purdy J.M. (1980). Establishing full-term

human pregnancies using cleaving embryos grown in vitro. BJOG Int J

Obstet Gynaecol., 87(9): 737–756.

31. Fauser B.C.J.M., Devroey P. (2003). Reproductive biology and IVF:

ovarian stimulation and luteal phase consequences. Trends Endocrinol

Metab., 14(5): 236–242.

32. Beckers N.G.M., Macklon N.S., Eijkemans M.J., et al. (2003).

Nonsupplemented Luteal Phase Characteristics after the Administration

of Recombinant Human Chorionic Gonadotropin, Recombinant

Luteinizing Hormone, or Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH)

Agonist to Induce Final Oocyte Maturation in in Vitro Fertilization

Patients after Ovarian Stimulation with Recombinant Follicle-Stimulating

Hormone and GnRH Antagonist Cotreatment. J Clin Endocrinol Metab.,

88(9): 4186–4192.

33. Humaidan P., Ejdrup Bredkjær H., Bungum L., et al. (2005). GnRH

agonist (buserelin) or hCG for ovulation induction in GnRH antagonist

IVF/ICSI cycles: a prospective randomized study. Hum Reprod., 20(5):

1213–1220.

34. Leventhal M.L., Stein I.F. (1935). Amenorrhea associated with bilateral

polycystic ovaries. Am.J. Obstet. Gynecol., 29: 181–189.

35. Halbe H.W., da Fonseca A.M., de Paula e Silva P., et al. (1972). Stein-

Leventhal syndrome. Am J Obstet Gynecol., 114(2): 280–281.

36. Adams J., Polson D.W., Abdulwahid N., et al. (1985). Multiforlicular

ovaries: clinical and endocrine features and respond to pulsatile

gonadotropin releasing hormone. The Lancet., 326(8469): 1375–1379.

37. Zawadski J.K., Dunaif A. (1992). Diagnostic criteria for polycystic ovary

syndrome: towards a rational approach. in: A. Dunaif, J.R. Givens, F.

Haseltine (Eds.) Polycystic ovary syndrome. Blackwell Scientific, Boston:

377–384.

38. The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop

group (2004). Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-

term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum

Reprod., 19(1): 41–47.

39. Broekmans F.J., Knauff E. A. H., Valkenburg O., et al. (2006). PCOS

according to the Rotterdam consensus criteria: change in prevalence

among WHO-II anovulation and association with metabolic factors.

BJOG Int J Obstet Gynaecol., 113(10): 1210–1217.

40. Pavlik E.J., DePriest P.D., Gallion H.H., et al. (2000). Ovarian Volume

Related to Age. Gynecol Oncol., 77(3): 410–412.

41. Georgopoulos N.A., Papadakis E., Armeni A.K., et al. (2014).

Elevated serum androstenedione is associated with a more severe

phenotype in women with polycystic ovary syndrome (PCOS).

Hormones., 13(2): 213–221.

42. Carmina E., Campagna A.M., Fruzzetti F., et al. (2015). Amh

measurement versus ovarian ultrasound in the diagnosis of polycystic

ovary syndrome in different phenotypes. Endocr Pract., 22(3): 287–293.

43. Azziz R., Carmina E., Dewailly D., et al. (2006). Positions statement:

criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly

hyperandrogenic syndrome: an Androgen Excess Society guideline. J

Clin Endocrinol Metab., 91(11): 4237–4245.

44. Azziz R., Carmina E., Dewailly D., et al. (2009). The Androgen Excess

and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the

complete task force report. Fertil Steril., 91(2): 456–488.

45. Lizneva D., Suturina L., Walker W., et al. (2016). Criteria, prevalence, and

phenotypes of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril., 106(1): 6–15.

46. Knochenhauer E.S., Key T.J., Kahsar-Miller M., et al. (1998). Prevalence

of the Polycystic Ovary Syndrome in Unselected Black and White

Women of the Southeastern United States: A Prospective Study. J Clin

Endocrinol Metab., 83(9): 3078–3082.

47. Li R., Zhang Q., Yang D., et al. (2013). Prevalence of polycystic ovary

syndrome in women in China: a large community-based study. Hum

Reprod., 28(9): 2562–2569.

48. Ma Y., Li R., Qiao J., et al. (2010). Characteristics of abnormal menstrual

cycle and polycystic ovary syndrome in community and hospital

populations. Chin Med J (Engl)., 123(16): 2185–2189.

49. Boyle J.A., Cunningham J., OˈDea K., et al. (2012). Prevalence of

polycystic ovary syndrome in a sample of Indigenous women in Darwin,

Australia. Med J Aust., 196(1): 62–66.

50. Cao N.T., Le M.T., Nguyen V.Q.H., et al. (2019). Defining polycystic

ovary syndrome phenotype in Vietnamese women. J Obstet Gynaecol

Res., 45(11): 2209–2219.

51. Hsu M.-I., Liou T.-H., Chou S.-Y., et al. (2007). Diagnostic criteria for

polycystic ovary syndrome in Taiwanese Chinese women: comparison

between Rotterdam 2003 and NIH 1990. Fertil Steril., 88(3): 727–729.

52. Kim J.J., Hwang K.R., Choi Y.M., et al. (2014). Complete phenotypic

and metabolic profiles of a large consecutive cohort of untreated Korean

women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril., 101(5): 1424-

1430.e3.

53. Mehrabian F., Khani B., Kelishadi R., et al. (2011). The prevalence of

metabolic syndrome and insulin resistance according to the phenotypic

subgroups of polycystic ovary syndrome in a representative sample of

Iranian females. J Res Med Sci Off J Isfahan Univ Med Sci., 16(6):

763–769.

54. Goverde A.J., van Koert A.J.B., Eijkemans M.J., et al. (2009). Indicators

for metabolic disturbances in anovulatory women with polycystic ovary

syndrome diagnosed according to the Rotterdam consensus criteria. Hum

Reprod., 24(3): 710–717.

55. Moran L., Teede H. (2009). Metabolic features of the reproductive

phenotypes of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update., 15(4):

477–488.

56. Jones H., Sprung V.S., Pugh C.J.A., et al. (2012). Polycystic Ovary

Syndrome with Hyperandrogenism Is Characterized by an Increased Risk

of Hepatic Steatosis Compared to Nonhyperandrogenic PCOS

Phenotypes and Healthy Controls, Independent of Obesity and Insulin

Resistance. J Clin Endocrinol Metab., 97(10): 3709–3716.

57. Sahmay S., Atakul N., Oncul M., et al. (2013). Serum anti-mullerian

hormone levels in the main phenotypes of polycystic ovary syndrome.

Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol., 170(1): 157–161.

58. Romualdi D., Di Florio C., Tagliaferri V., et al. (2016). The Role of Anti-

Müllerian Hormone in the Characterization of the Different Polycystic

Ovary Syndrome Phenotypes. Reprod Sci., 23(5): 655–661.

59. Jamil A.S., Alalaf S.K., Al-Tawil N.G., et al. (2016). Comparison of

clinical and hormonal characteristics among four phenotypes of

polycystic ovary syndrome based on the Rotterdam criteria. Arch

Gynecol Obstet., 293(2): 447–456.

60. Panidis D., Tziomalos K., Papadakis E., et al. (2015). Associations of

menstrual cycle irregularities with age, obesity and phenotype in patients

with polycystic ovary syndrome. Hormones., 14(3): 431–437.

61. Rizzo M., Berneis K., Hersberger M., et al. (2009). Milder forms of

atherogenic dyslipidemia in ovulatory versus anovulatory polycystic

ovary syndrome phenotype. Hum Reprod., 24(9): 2286–2292.

62. Guastella E., Longo R.A., and Carmina E. (2010). Clinical and endocrine

characteristics of the main polycystic ovary syndrome phenotypes. Fertil

Steril., 94(6): 2197–2201.

63. Di Fede G., Mansueto P., Longo R.A., et al. (2009). Influence of

sociocultural factors on the ovulatory status of polycystic ovary

syndrome. Fertil Steril., 91(5): 1853–1856.

64. Vƣơng Thị Ngọc Lan (2011). Hội chứng buồng trứng đa nang. Nội tiết tố

sinh sản, Hosrem, NXB Y học, Tp Hồ Chí Minh: 95–112.

65. Balen A.H., Morley L.C., Misso M., et al. (2016). The management of

anovulatory infertility in women with polycystic ovary syndrome: an

analysis of the evidence to support the development of global WHO

guidance. Hum Reprod Update., 22(6): 687–708.

66. Brown J., Farquhar C., Beck J., et al. (2009). Clomiphene and anti-

oestrogens for ovulation induction in PCOS. Cochrane Database Syst

Rev., (4): CD002249.

67. Nguyễn Viết Tiến, Nguyễn Thị Ngọc Phƣợng, Vƣơng Thị Ngọc Lan và

cs. (2012). Hướng dẫn thực hành lâm sàng hội chứng buồng trứng đa

nang, Chi hội y học sinh sản Việt Nam, TP Hồ Chí Minh.

68. Nguyễn Viết Tiến (2013). Các quy trình chẩn đoán và điều trị vô sinh.,

Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.

69. Alikani M., Calderon G., Tomkin G., et al. (2000). Cleavage anomalies in

early human embryos and survival after prolonged culture in-vitro. Hum

Reprod., 15(12): 2634–2643.

70. Baczkowski T., Kurzawa R., Glabowski W. (2004). Methods of embryo

scoring in in vitro fertilization. Reprod Biol., 4(1): 5–22.

71. Ebner T., Moser M., Sommergruber M., et al. (2003). Selection based on

morphological assessment of oocytes and embryos at different stages of

preimplantation development: a review. Hum Reprod Update.,9(3) :251–

262.

72. Holte J., Berglund L., Milton K., et al. (2007). Construction of an

evidence-based integrated morphology cleavage embryo score for

implantation potential of embryos scored and transferred on day 2 after

oocyte retrieval. Hum Reprod., 22: 548–557.

73. Rienzi L., Ubaldi F., Iacobelli M., et al. (2005). Significance of

morphological attributes of the early embryo. Reprod Biomed Online.,

10: 669–681.

74. Ebner T., Yaman C., Moser M., et al. (2001). Embryo fragmentation in

vitro and its impact on treatment and pregnancy outcome. Fertil Steril.,

76: 281– 285.

75. Munne S., Chen S., Colls P., et al. (2007). Maternal age, morphology,

development and chromosome abnormalities in over 6000 cleavage-stage

embryos. Reprod Biomed Online., 14(5): 628–634.

76. Stylianou C., Critchlow D., Brison D. R., et al. (2012). Embryo

morphology as a predictor of IVF success: an evaluation of the proposed

UK ACE grading scheme for cleavage stage embryos. Hum Fertil., 15(1):

11–17.

77. Racowsky C., Stern J. E., Gibbons W. E., et al. (2011). National

collection of embryo morphology data into Society for Assisted

Reproductive Technology Clinic Outcomes Reporting System:

associations among day 3 cell number, fragmentation and blastomere

asymmetry, and live birth rate. Fertil Steril.,95(6) : 1985–1989.

78. Keltz M.D., Skorupski J.C., Bradley K., et al. (2006). Predictors of

embryo fragmentation and outcome after fragment removal in in vitro

fertilization. Fertil Steril., 86(2): 321–324.

79. Alikani M., Schimmel T., Willadsen S.M. (2005). Cytoplasmic

fragmentation in activated eggs occurs in the cytokinetic phase of the cell

cycle, in lieu of normal cytokinesis, and in response to cytoskeletal

disorder. MHR Basic Sci Reprod Med., 11(5): 335–344.

80. Alpha Scientists in Reproductive Medicine and ESHRE Special Interest

Group Embryology (2011). Istanbul consensus workshop on embryo

assessment: proceedings of an expert meeting. Reprod Biomed Online.,

22(6): 632–646.

81. Prados F.J., Debrock S., Lemmen J.G., et al. (2012). The cleavage stage

embryo. Hum Reprod., 27: i50–i71.

82. Magli M.C., Gianaroli L., Ferraretti A.P., et al. (2007). Embryo

morphology and development are dependent on the chromosomal

complement. Fertil Steril., 87(3): 534–541.

83. Van Royen E., Mangelschots K., Vercruyssen M. et al. (2003).

Multinucleation in cleavage stage embryos. Hum Reprod., 18:

1062–1069.

84. Moriwaki T., Suganuma N., Hayakawa M., et al. (2004). Embryo

evaluation by analysing blastomere nuclei. Hum Reprod., 19: 152–156.

85. Hardarson T., Hanson C., Sjögren A., et al. (2001). Human embryos with

unevenly sized blastomeres have lower pregnancy and implantation rates:

indications for aneuploidy and multinucleation. Hum Reprod., 16(2):

313–318.

86. Agerholm I.E., Hnida C., Crüger D.G., et al. (2008). Nuclei size in

relation to nuclear status and aneuploidy rate for 13 chromosomes in

donated four cells embryos. J Assist Reprod Genet., 25(2–3): 95–102.

87. Scott L., Finn A., O’Leary T., et al. (2007). Morphologic parameters of

early cleavage-stage embryos that correlate with fetal development and

delivery: prospective and applied data for increased pregnancy rates.

Hum Reprod., 22(1): 230–240.

88. Nguyễn Viết Tiến, Nguyễn Thị Ngọc Phƣợng, Lê Thị Phƣơng Lan và cs.

(2012). Đồng thuận đánh giá và phân loại noãn, phôi trong hỗ trợ sinh sản.

89. Gonen Y., Balakier H., Powell W., et al. (1990). Use of Gonadotropin-

Releasing Hormone Agonist to Trigger Follicular Maturation for in Vitro

Fertilization. J Clin Endocrinol Metab., 71(4): 918–922.

90. Itskovitz J., Boldes R., Levron J., et al. (1991). Induction of preovulatory

luteinizing hormone surge and prevention of ovarian hyperstimulation

syndrome by gonadotropin-releasing hormone agonist**Presented in part

at the International Symposium on GnRH Analogues in Cancer and

Human Reproduction, Geneva, Switzerland, February 18 to 21, 1988, and

at the 6th World Congress of In Vitro Fertilization and Alternative

Assisted Reproduction, Jerusalem, Israel, April 2 to 7, 1989. Fertil

Steril., 56(2): 213–220.

91. Itskovitz J., Kol S., Mannaerts B. (2000). Use of a single bolus of GnRH

agonist triptorelin to trigger ovulation after GnRH antagonist ganirelix

treatment in women undergoing ovarian stimulation for assisted

reproduction, with special reference to the prevention of ovarian

hyperstimulation syndrome: preliminary report: Short communication.

Hum Reprod., 15(9): 1965–1968.

92. Fauser B.C., de Jong D., Olivennes F., et al. (2002). Endocrine Profiles

after Triggering of Final Oocyte Maturation with GnRH Agonist after

Cotreatment with the GnRH Antagonist Ganirelix during Ovarian

Hyperstimulation for in Vitro Fertilization. J Clin Endocrinol Metab.,

87(2): 709–715.

93. Kolibianakis E.M., Schultze-Mosgau A., Schroer A., et al. (2005). A lower

ongoing pregnancy rate can be expected when GnRH agonist is used for

triggering final oocyte maturation instead of HCG in patients undergoing

IVF with GnRH antagonists. Hum Reprod., 20(10): 2887–2892.

94. Humaidan P., Kol S., Papanikolaou E., et al. (2011). GnRH agonist for

triggering of final oocyte maturation: time for a change of practice?. Hum

Reprod Update., 17(4): 510–524.

95. Youssef M.A., Veen F.V., Al‐Inany H.G., et al. (2014). Gonadotropin‐

releasing hormone agonist versus HCG for oocyte triggering in

antagonist‐assisted reproductive technology. Cochrane Database Syst

Rev., (10): 12-21.

96. Blockeel C., Drakopoulos P., Santos-Ribeiro S., et al. (2016). A fresh

look at the freeze-all protocol: a SWOT analysis. Hum Reprod., 31(3):

491–497.

97. Shapiro B.S., Daneshmand S.T., Garner F.C., et al. (2014). Clinical

rationale for cryopreservation of entire embryo cohorts in lieu of fresh

transfer. Fertil Steril., 102(1): 3–9.

98. Humaidan P., Bredkjær H.E., Westergaard L.G., et al. (2010). 1,500 IU

human chorionic gonadotropin administered at oocyte retrieval rescues

the luteal phase when gonadotropin-releasing hormone agonist is used for

ovulation induction: a prospective, randomized, controlled study. Fertil

Steril., 93(3): 847–854.

99. Humaidan P. (2009). Luteal phase rescue in high-risk OHSS patients by

GnRHa triggering in combination with low-dose HCG: a pilot study.

Reprod Biomed Online., 18(5): 630–634.

100. DiLuigi A.J., Engmann L., Schmidt D.W., et al. (2010). Gonadotropin-

releasing hormone agonist to induce final oocyte maturation prevents the

development of ovarian hyperstimulation syndrome in high-risk patients

and leads to improved clinical outcomes compared with coasting. Fertil

Steril., 94(3): 1111–1114.

101. Griffin D., Benadiva C., Kummer N., et al. (2012). Dual trigger of

oocyte maturation with gonadotropin-releasing hormone agonist and low-

dose human chorionic gonadotropin to optimize live birth rates in high

responders. Fertil Steril., 97(6): 1316–1320.

102. Jones B.P., Al-Chami A., Gonzalez X., et al. (2019). Is oocyte maturity

influenced by ovulation trigger type in oocyte donation cycles?. Hum

Fertil.,10(17): 1–7.

103. Hwang J.-L., Seow K.-M., Lin Y.-H., et al. (2004). Ovarian stimulation

by concomitant administration of cetrorelix acetate and HMG following

Diane-35 pre-treatment for patients with polycystic ovary syndrome: a

prospective randomized study. Hum Reprod., 19(9): 1993–2000.

104. Bahçeci M., Ulug U., Ben-Shlomo I., et al. (2005). Use of a GnRH

antagonist in controlled ovarian hyperstimulation for assisted conception

in women with polycystic ovary disease: a randomized, prospective, pilot

study. J Reprod Med., 50(2): 84–90.

105. Ashrafi M., Moini A., Mohammadzadeh A., et al. (2005). A comparative

study of GnRH antagonist and GnRH agonist in PCO patients undergoing

IVF/ICSI cycles. Irandian Journal of Reproductive Medicine., 3: 14-18.

106. Ragni G., Vegetti W., Riccaboni A., et al. (2005). Comparison of GnRH

agonists and antagonists in assisted reproduction cycles of patients at

high risk of ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod., 20(9):

2421–2425.

107. Lainas T.G., Petsas G.K., Zorzovilis I.Z., et al. (2007). Initiation of

GnRH antagonist on Day 1 of stimulation as compared to the long

agonist protocol in PCOS patients. A randomized controlled trial: effect

on hormonal levels and follicular development. Hum Reprod., 22(6):

1540–1546.

108. Kurzawa R., Ciepiela P., Baczkowski T., et al. (2008). Comparison of

embryological and clinical outcome in GnRH antagonist vs. GnRH

agonist protocols for in vitro fertilization in PCOS non-obese patients. A

prospective randomized study. J Assist Reprod Genet., 25(8): 365–374.

109. Engmann L., DiLuigi A., Schmidt D., et al. (2008). The use of

gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist to induce oocyte

maturation after cotreatment with GnRH antagonist in high-risk patients

undergoing in vitro fertilization prevents the risk of ovarian

hyperstimulation syndrome: a prospective randomized controlled study.

Fertil Steril., 89(1): 84–91.

110. Orvieto R., Meltcer S., Homburg R., et al. (2009). What is the preferred

GnRH analogue for polycystic ovary syndrome patients undergoing

controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization?. Fertil

Steril., 91(4): 1466–1468.

111. Lainas T.G., Sfontouris I.A., Zorzovilis I.Z., et al. (2010). Flexible

GnRH antagonist protocol versus GnRH agonist long protocol in patients

with polycystic ovary syndrome treated for IVF: a prospective

randomised controlled trial (RCT). Hum Reprod., 25(3): 683–689.

112. Tehraninejad E.S., Nasiri R., Rashidi B., et al. (2010). Comparison of

GnRH antagonist with long GnRH agonist protocol after OCP

pretreatment in PCOs patients. Arch Gynecol Obstet., 282(3): 319–325.

113. Hosseini M.A., Aleyasin A., Saeedi H., et al. (2010). Comparison of

gonadotropin-releasing hormone agonists and antagonists in assisted

reproduction cycles of polycystic ovarian syndrome patients: GnRH in

assisted reproduction and PCOS. J Obstet Gynaecol Res., 36(3): 605–610.

114. Choi M.H., Lee S.H., Kim H.O., et al. (2012). Comparison of assisted

reproductive technology outcomes in infertile women with polycystic

ovary syndrome: In vitro maturation, GnRH agonist, and GnRH

antagonist cycles. Clin Exp Reprod Med., 39(4),: 166.

115. Onofriescu A., Bors A., Luca A., et al. (2013). GnRH Antagonist IVF

Protocol in PCOS. Curr Health Sci J., 39(1): 20–25.

116. Singh N., Naha M., Malhotra N., et al. (2014). Comparison of

gonadotropin-releasing hormone agonist with GnRH antagonist in

polycystic ovary syndrome patients undergoing in vitro fertilization

cycle: Retrospective analysis from a tertiary center and review of

literature. J Hum Reprod Sci., 7(1): 52–57.

117. Mokhtar S., Sadeghi M.R., Akhondi M.M., et al. (2015). ART Outcomes

in GnRH Antagonist Protocol (Flexible) and Long GnRH Agonist Protocol

during Early Follicular Phase in Patients with Polycystic Ovary Syndrome:

A Randomized Clinical Trial. J Reprod Infertil., 16(3): 148–154.

118. Chen R., Chen S., Liu M., et al. (2018). Pregnancy outcomes of PCOS

overweight/obese patients after controlled ovarian stimulation with the

GnRH antagonist protocol and frozen embryo transfer. Reprod Biol

Endocrinol RBE., 16(1):16-36

119. Cela V., Obino M.E.R., Alberga Y., et al. (2018). Ovarian response to

controlled ovarian stimulation in women with different polycystic ovary

syndrome phenotypes. Gynecol Endocrinol., 34(6): 518–523.

120. Behery M.A., Hasan E.A., Ali E.A., et al. (2020). Comparative study

between agonist and antagonist protocols in PCOS patients undergoing

ICSI: a cross-sectional study. Middle East Fertil Soc J., 24(1): 2-9.

121. Leridon H. (2004). Can assisted reproduction technology compensate for

the natural decline in fertility with age? A model assessment. Hum

Reprod., 19(7): 1548–1553.

122. Blais I., Lahav-Baratz S., Koifman M., et al (2015). Challenging the

optimal number of retrieved oocytes and its impact on pregnancy and

live birth rates in IVF/ICSI cycles. Harefuah., 154(6): 350–406.

123. Iliodromiti S., Kelsey T.W., Anderson R.A., et al. (2013). Can Anti-

Müllerian Hormone Predict the Diagnosis of Polycystic Ovary

Syndrome? A Systematic Review and Meta-Analysis of Extracted Data. J

Clin Endocrinol Metab., 98(8): 3332–3340.

124. Huang Z., Yong E.-L. (2016). Ethnic differences: Is there an Asian

phenotype for polycystic ovarian syndrome?. Best Pract Res Clin Obstet

Gynaecol., 37: 46–55.

125. Zuuren E.J., Fedorowicz Z. (2016). Interventions for hirsutism excluding

laser and photoepilation therapy alone: abridged Cochrane systematic

review including GRADE assessments. Br J Dermatol., 175(1): 45–61.

126. Lizneva D., Gavrilova-Jordan L., Walker W., et al. (2016). Androgen

excess: Investigations and management. Best Pract Res Clin Obstet

Gynaecol., 37: 98–118.

127. Cristina M., Jones G.M., Lundin K., et al. (2012). Atlas of Human

Embryology: from Oocytes to Preimplantation Embryos. Hum Reprod.,

27: i2–i21.

128. Kuwayama M., Vajta G., Ieda S., et al. (2005). Comparison of open and

closed methods for vitrification of human embryos and the elimination of

potential contamination. Reprod Biomed Online., 11(5): 608–614.

129. Zegers-Hochschild F., Adamson G.D., de Mouzon J., et al. (2009).

International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology

(ICMART) and the World Health Organization (WHO) revised glossary of

ART terminology, 2009. Fertil Steril., 92(5): 1520–1524.

130. Golan A., Ron-El R., Herman Ar., et al. (1989). Ovarian

Hyperstimulation Syndrome: An Update Review. Obstet Gynecol Surv.,

44(6): 430–440.

131. Trần Thị Ngọc Hà (2010). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

và đánh giá kết quả điều trị vô sinh ở phụ nữ do hội chứng buồng trứng

đa nang, Luận án tiến sĩ Y học, Trƣờng ĐH Y Dƣợc Huế .

132. Le M.T., Nguyen V.Q.H., Truong Q.V., et al. (2018). Metabolic

Syndrome and Insulin Resistance Syndrome among Infertile Women

with Polycystic Ovary Syndrome: A Cross-Sectional Study from Central

Vietnam. Endocrinol Metab., 33(4): 447–458.

133. Tehrani F.R., Simbar M., Tohidi M., et al. (2011). The prevalence of

polycystic ovary syndrome in a community sample of Iranian

population: Iranian PCOS prevalence study. Reprod Biol Endocrinol

RBE., 9(1): 39-46.

134. Tehrani F.R., Rashidi H., Bahri Khomami M., et al. (2014). The

prevalence of metabolic disorders in various phenotypes of polycystic

ovary syndrome: a community based study in Southwest of Iran. Reprod

Biol Endocrinol., 12(1): 89-103.

135. Haydardedeoglu B., Kilicdag E.B., Parlakgumus A.H., et al. (2012).

IVF/ICSI outcomes of the OCP plus GnRH agonist protocol versus the

OCP plus GnRH antagonist fixed protocol in women with PCOS: a

randomized trial. Arch Gynecol Obstet., 286(3): 763–769.

136. Dƣơng Đình Hiếu (2016). Nghiên cứu hình thái và đánh giá liên tục phôi

3 và 5 ngày tuổi của bệnh nhân thụ tinh trong ống nghiệm, Luận án Tiến

sĩ Y học, Học viện Quân Y.

137. Hourvitz A., Lerner-Geva L., Elizur S.E., et al. (2006). Role of embryo

quality in predicting early pregnancy loss following assisted reproductive

technology. Reprod Biomed Online., 13(4): 504–509.

138. Munné S., Tomkin G., and Cohen J. (2009). Selection of embryos by

morphology is less effective than by a combination of aneuploidy testing

and morphology observations. Fertil Steril., 91(3): 943–945.

139. Ziebe S. (2004). Embryo quality in natural versus stimulated IVF cycles.

Hum Reprod., 19(6): 1457–1460.

140. Ziebe S., Lundin K., Janssens R., et al. (2007). Influence of ovarian

stimulation with HP-hMG or recombinant FSH on embryo quality

parameters in patients undergoing IVF. Hum Reprod Oxf Engl., 22(9):

2404–2413.

141. Hardy K., Stark J., Winston R.M.L. (2003). Maintenance of the inner

cell mass in human blastocysts from fragmented embryos. Biol Reprod.,

68(4): 1165–1169.

142. Kim S.-G., Kim Y.-Y., Park J.-Y., et al. (2018). Early fragment removal

on in vitro fertilization day 2 significantly improves the subsequent

development and clinical outcomes of fragmented human embryos. Clin

Exp Reprod Med., 45(3): 122–128.

143. Kdous M., Chaker A., Zhioua A., et al. (2009). Oocyte and embryo

quality and outcome of ICSI cycles in patients with polycystic ovary

syndrome (PCOS) versus normo-ovulatory. J Gynecol Obstet Biol

Reprod (Paris)., 38(2): 133–143.

144. Sigala J., Sifer C., Dewailly D., et al. (2015). Is polycystic ovarian

morphology related to a poor oocyte quality after controlled ovarian

hyperstimulation for intracytoplasmic sperm injection? Results from a

prospective, comparative study. Fertil Steril:, 103(1): 112–118.

145. Huddleston H.G., Cedars M.I., Sohn S.H., et al. (2010). Racial and

ethnic disparities in reproductive endocrinology and infertility. Am J

Obstet Gynecol., 202(5): 413–419.

146. Zhao X., Ni R., Li L., et al. (2011). Defining hirsutism in Chinese

women: a cross-sectional study. Fertil Steril., 96(3): 792–796.

147. Guo M., Chen Z.J., Eijkemans M.J.E., et al. (2012). Comparison of the

phenotype of Chinese versus Dutch Caucasian women presenting with

polycystic ovary syndrome and oligo/amenorrhoea. Hum Reprod., 27(5):

1481–1488.

148. Lê Minh Tâm (2017). Rối loạn nội tiết sinh sản ở bệnh nhân vô sinh

có hội chứng buồng trứng đa nang. Tạp Chí Phụ Sản., 3(15): 119–125.

149. Lauritsen M.P., Bentzen J.G., Pinborg A., et al. (2014). The prevalence

of polycystic ovary syndrome in a normal population according to the

Rotterdam criteria versus revised criteria including anti-Müllerian

hormone. Hum Reprod., 29(4): 791–801.

150. Nguyen T.T., Doan H.T., Quan L.H., et al. (2020). Effect of letrozole for

ovulation induction combined with intrauterine insemination on women

with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol., 36(10):860-863.

151. Köşüş N., Köşüş A., Turhan N.Ö., et al. (2011). Do threshold values of

ovarian volume and follicle number for diagnosing polycystic ovarian

syndrome in Turkish women differ from western countries?. Eur J Obstet

Gynecol Reprod Biol., 154(2): 177–181.

152. Song D.K., Oh J.-Y., Lee H., et al. (2017). Differentiation between

polycystic ovary syndrome and polycystic ovarian morphology by means

of an anti-Müllerian hormone cutoff value. Korean J Intern Med., 32(4):

690–698.

153. Eftekhar M., Mirhashemi E.S., Tabibnejad N. (2019). Assisted

reproductive outcomes in women with different polycystic ovary

syndrome phenotypes. Int J Gynecol Obstet., 144(2): 147–152.

154. Zhang. H.Y., Zhu. F.F., Xiong. J., et al (2009). Characteristics of

different phenotypes of polycystic ovary syndrome based on the

Rotterdam criteria in a large-scale Chinese population. BJOG., 116:

1633–1639.

155. Yilmaz M., Isaoglu U., Delibas I.B., et al. (2011). Anthropometric,

clinical and laboratory comparison of four phenotypes of polycystic

ovary syndrome based on Rotterdam criteria. J Obstet Gynaecol Res.,

37(8): 1020–1026.

156. ASRM and SART (2013). Criteria for number of embryos to transfer: a

committee opinion. Fertil Steril., 99(1): 44–46.

157. Selçuk S., Özkaya E., Eser A., et al. (2016). Characteristics and

outcomes of in vitro fertilization in different phenotypes of polycystic

ovary syndrome. Turk J Obstet Gynecol., 13(1): 1–6.

158. Mourad S., Brown J., and Farquhar C. (2017). Interventions for the

prevention of OHSS in ART cycles: an overview of Cochrane reviews.

Cochrane Database Syst Rev, (1): 6-9.

STT Số hồ sơ

Họ và tên

Năm sinh

Địa chỉ

10491 Ngô Thị Thanh H

1983

Thƣờng Tín - Hà Nội

DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

1

10523 Phùng Thị H

1992

Hà Đông - Hà Nội

2

10564 Nguyễn Thị T

1988

Ứng Hòa - Hà Nội

3

10516 Nguyễn Thị M

1990

Quỳnh Phụ - Thái Bình

4

10488 Nguyễn Thị T

1986

Phù Yên - Sơn La

5

10434 Lý Thị Thu H

1981

Thanh Xuân - Hà Nội

6

10553 Lê Thị T

1991

Hƣng Nguyên - Nghệ An

7

10490 Phạm Thị P

1986

Ba Vì - Hà Nội

8

10461 Vũ Thụy V

1983

Hà Đông - Hà Nội

9

10459 Đinh Thị Lan H

1977

Hoài Đức - Hà Nội

10

11177 Nguyễn Thị Việt H

1987

Thanh Xuân - Hà Nội

11

11157 Nguyễn Thị Tƣơi N

1990

Thạch Thất - Hà Nội

12

10964 Đỗ Thị Lan A

1995

Thạch Thất - Hà Nội

13

11083 Nguyễn Thị Thanh H

1985

Thanh Trì - Hà Nội

14

11099 Nguyễn Thị T

1988

Thanh Trì - Hà Nội

15

11104 Nguyễn Thị L

1985

Lƣơng Tài - Bắc Ninh

16

11094 Nhƣ Thị S

1987

Hoài Đức - Hà Nội

17

11073 Nguyễn Thị Thu H

1990

Diễn Châu - Nghệ An

18

11019 Trần Thị H

1987

Nga Sơn - Thanh Hóa

19

11044 Nguyễn Thị H

1993

Kim Động - Hƣng Yên

20

11088 Nguyễn Thị G

1976

TX Phú Thọ - Phú Thọ

21

11087 Nguyễn Thị X

1986

Đống Đa - Hà Nội

22

11027 Giang Thị Phƣơng L

1990

Sơn Tây - Hà Nội

23

11018 Khoáng Thị B

1990

Tiền Hải - Thái Bình

24

11033 Nguyễn Ngọc B

1988

Hà Đông - Hà Nội

25

11014 Phạm Phƣơng T

1989

TP Lào Cai - Lào Cai

26

11034 Phạm Thị H

1986

Sơn Tây - Hà Nội

27

10919 Phạm Thị H

1985

Thƣờng Tín - Hà Nội

28

10973 Nguyễn Thị Huyền T

1986

Lập Thạch - Vĩnh Phúc

29

10790 Hoàng Thị Q

1993

Phù Ninh - Phú Thọ

30

10721 Trần Thị T

1990

Tiên Lữ - Hƣng Yên

31

10755 Hoàng Thị L

1980

Lục Ngạn - Bắc Giang

32

10535 Bùi Thị Thu T

1985

TP Nam Định - Nam Định

33

10644 Nguyễn Thị B

1981

Quảng Yên - Quảng Ninh

34

11404 Bùi Thanh C

1987

Hà Đông - Hà Nội

35

11328 Nguyễn Thị Thu T

1986

TP Bắc Giang - Bắc Giang

36

11368 Nguyễn Thị Bích P

1988

Cẩm Khê - Phú Thọ

37

11403 Trịnh Thị H

1991

Hà Đông - Hà Nội

38

11395 Hồ Thị H

1989

Mỹ Đức - Hà Nội

39

11387 Nguyễn Thị H

1991

Chí Linh - Hải Dƣơng

40

11379 Lê Hà P

1992

Hà Đông - Hà Nội

41

10783 Nguyễn Ngọc H

1981

Bình Lục - Hà Nam

42

11214 Lê Thị H

1989

Thanh Trì - Hà Nội

43

11391 Tạ Thị L

1991

Diễn Châu - Nghệ An

44

11322 Hoàng Thị T

1999

Mỹ Đức - Hà Nội

45

11367 Nguyễn Thị N

1991

Lục Nam - Bắc Giang

46

11362 Nguyễn Thị Q

1986

Đan Phƣợng - Hà Nội

47

11390 Nguyễn Khánh C

1993

Hà Đông - Hà Nội

48

11384 Tô Thị C

1981

Chƣơng Mỹ- Hà Nội

49

11311 Nguyễn Thị T

1989

Hà Đông - Hà Nội

50

11336 Lê Thị Thu H

1992

Nam Từ Liêm - Hà Nội

51

11304 Khổng Thị H

1993

Yên Phong - Bắc Ninh

52

11263 Lƣu Nhƣ Q

1990

Mẫu Lƣơng - Hà Nội

53

11327 Trần Thị Thanh L

1991

Ân Thi - Hƣng Yên

54

11292 Vũ Quỳnh A

1990

Hà Đông - Hà Nội

55

11269 Hoàng Thị T

1993

Đan Phƣợng - Hà Nội

56

10605 Nguyễn Thị T

1996

Đông Hƣng - Thái Bình

57

11254 Nguyễn Hồng N

1994

Hoàng Mai - Hà Nội

58

11216 Nguyễn Thị Hải L

1990

Hồng Lĩnh - Hà Tĩnh

59

11192 Nguyễn Thị L

1985

Chƣơng Mỹ- Hà Nội

60

11256 Nguyễn Thị T

1994

Việt Yên - Bắc Giang

61

11692 Hoàng Thị T

1982

Việt Yên - Bắc Giang

62

11690 Nguyễn Thị H

1994

Phú Xuyên - Hà Nội

63

11739 Nguyễn Thị Bích N

1992

Thanh Ba - Phú Thọ

64

11698 Nguyễn Thái H

1991

Hà Đông - Hà Nội

65

11688 Dƣơng Thị Hồng H

1995

Thanh Xuân - Hà Nội

66

11678 Dƣơng Thị T

1992

Hà Đông - Hà Nội

67

11615 Bùi Thị Tuyết N

1992

TP Ninh Bình - Ninh Bình

68

11666 Trƣơng Thị L

1991

Mỹ Đức - Hà Nội

69

11507 Bùi Thùy D

1982

Cẩm Phả - Quảng Ninh

70

11576 Nguyễn Thị X

1985

Chƣơng Mỹ- Hà Nội

71

11616 Lƣơng Thị Kim C

1986

Từ Liêm - Hà Nội

72

11651 Phạm Thị L

1992

Thọ Xuân - Thanh Hóa

73

11633 Đinh Thị L

1994

Ba Vì - Hà Nội

74

11621 Nguyễn Thị Thanh T

1992

Hải Hậu - Nam Định

75

11562 Hà Ngọc Y

1995

Đông Triều - Quảng Ninh

76

11513 Nguyễn Thị Tuyết M

1995

Quốc Oai - Hà Nội

77

11436 Lê Thị Phƣơng Q

1990

Hoàng Mai - Hà Nội

78

11451 Hoàng Thị H

1991

Ân Thi - Hƣng Yên

79

11896 Nguyễn Thị T

1989

Hà Đông - Hà Nội

80

11821 Hữu Thị Q

1979

Thuận Thành - Bắc Ninh

81

11888 Phạm Thị H

1997

Tứ Kỳ - Hải Dƣơng

82

11884 Ngô Thị Thúy A

1993

Vũ Thƣ - Thái Bình

83

11878 Đặng Thị H

1993

Phù Ninh - Phú Thọ

84

11866 Nguyễn Thị T

1992

Gia Lộc - Hải Dƣơng

85

11831 Vƣơng Thị N

1994

Quốc Oai - Hà Nội

86

11844 Ngô Thị Thu H

1986

Gia Lâm - Hà Nội

87

11740 Vũ Thị Ngọc L

1991

Ba Đình - Hà Nội

88

11978 Vƣơng Thị V

1992

Bảo Lâm - Cao Bằng

89

11945 Nguyễn Thị N

1985

Kinh Môn - Hải Dƣơng

90

11914 Bùi Thu H

1986

Tây Hồ - Hà Nội

91

11939 Diêm Thị V

1989

Thanh Trì - Hà Nội

92

11774 Dƣơng Thu T

1988

Hoàn Kiếm - Hà Nội

93

11906 Nguyễn Thu M

1985

Việt Trì - Phú Thọ

94

11924 Nguyễn Thị H

1984

Nam Trực - Nam Định

95

11943 Ngô Thị H

1995

Long Biên - Hà Nội

96

11919 Ngô Thị Minh N

1978

Phủ Lý - Hà Nam

97

11937 Đoàn Thị P

1994

Thái Thụy - Thái Bình

98

11901 Nguyễn Thị Lan A

1985

Tiền Trung - Hải Dƣơng

99

11704 Nguyễn Thị L

1990

Đông Anh - Hà Nội

100

11926 Nguyễn Thị T

1983

TP Nam Định - Nam Định

101

11470 Đoàn Thị Bích L

1984

Đống Đa - Hà Nội

102

11481 Trần Thị Kiều O

1992

Hà Đông - Hà Nội

103

11500 Nguyễn Thị Ngọc H

1993

Hà Đông - Hà Nội

104

11472 Nguyễn Thị H

1987

TP Bắc Ninh - Bắc Ninh

105

11485 Nguyễn Thị T

1994

Thuận Thành - Bắc Ninh

106

11433 Trần Thị T

1991

Ứng Hòa - Hà Nội

107

11401 Hoàng Thị H

1994

Kim Bảng - Hà Nam

108

11462 Nguyễn Thị H

1994

Hà Đông - Hà Nội

109

11478 Đào Thị A

1988

Thanh Xuân - Hà Nội

110

11410 Lê Thị G

1996

Thiệu Hóa - Thanh Hóa

111

11438 Vũ Thị H

1986

Bình Lục - Hà Nam

112

11434 Nguyễn Minh P

1993

Hoàng Mai - Hà Nội

113

11358 Đỗ Thị Phƣơng L

1986

Hoài Đức - Hà Nội

114

11353 Đặng Thái T

1991

Hà Đông - Hà Nội

115

11483 Nguyễn Thị N

1996

Tam nông - Phú Thọ

116

11573 Nguyễn Thị H

1986

Từ Sơn - Bắc Ninh

117

11426 Đào Thị Y

1985

Cẩm Phả - Quảng Ninh

118

11589 Hà Lê G

1994

Lập Thạch - Vĩnh Phúc

119

11590 Nguyễn Thị M

1989

Quy Nhơn - Bình Định

120

11580 Phạm Thị N

1989

Từ Liêm - Hà Nội

121

11509 Lê Thị L

1981

Hai Bà Trƣng - Hà Nội

122

11493 Lê Thị H

1986

Mỹ Đức - Hà Nội

123

11571 Phạm Thị T

1989

Hoàng Mai - Hà Nội

124

11424 Nguyễn Thị Thu H

1993

Việt Yên - Bắc Giang

125

11693 Đặng Hoài T

1982

TP Hạ Long - Quảng Ninh

126

11733 Nguyễn Thị T

1992

Cao Phong - Hòa Bình

127

11723 Nguyễn Thị Thu T

1980

Ba Vì - Hà Nội

128

11701 Lý Thị X

1988

Mƣờng Chà - Điện Biên

129

11725 Nguyễn Thị T

1991

Hà Đông - Hà Nội

130

11758 Đồng Thùy L

1995

Lê Chân - Hải Phòng

131

11724 Nguyễn Thị Q

1988

Hiệp Hòa - Bắc Giang

132

11737 Nguyễn Hƣơng L

1996

TP Hòa Bình - Hòa Bình

133

11168 Nguyễn Thị Lệ H

1993

Cao Phong - Hòa Bình

134

11194 Lê Thị N

1993

Thanh Chƣơng - Nghệ An

135

11129 Lê Thị Thanh H

1988

Mỹ Đức - Hà Nội

136

11190 Vũ Thị Trà M

1993

Xuân Trƣờng - Nam Định

137

11198 Đỗ Thị H

1995

Ba Đình - Hà Nội

138

11014

Phạm Phƣơng T

1989

TP Lào Cai - Lào Cai

139

11567

Nguyễn Thị Hoàng P

1980

Hƣơng Sơn - Hà Tĩnh

140

Xác nhận của viện Mô phôi lâm sàng Quân đội

BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

Số hồ sơ:…………………………………………………………………

Họ và tên vợ:…… …………………… Năm sinh: …………………

Họ tên chồng:…… ………………………… Năm sinh: ….…………

Địa chỉ: …………………………………………………………………..

Số điện thoại: ……………………… hoặc ……………………………….

Ngày kích trứng: ………………………………………………………..

A. ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU

A1. PARA: ………………………

A2. Nhóm tuổi: Tuổi: ………………………………….

A2.1. < 25 = 1 A2.2. 25 - 29 = 2 A2.3. 30 - 35 = 3 A2.4. >

35= 4

A3. Phân loại vô sinh:

A3.1. Vô sinh nguyên phát = 1 A3.2. Vô sinh thứ phát = 2

A4. Thời gian vô sinh.

A4.1. < 2 năm = 1 A4.2. 2 - 5 năm = 2 A4.3. > 5 năm = 3

Số năm vô sinh: ………………..

A5. Nơi ở

A5.1. Thành phố = 1 A5.2. Nông thôn = 2

A6. Số lần làm IVF

A6.1 Lần đầu = 1 A6.2. Lần 2 = 2 A6.3. Lần 3 ≥ 3

A7. Đặc điểm kinh nguyệt

A7.1. Kinh đều = 1 A7.2. Thƣa, mất kinh = 2 A7.3. Kinh ngắn = 3

A8. Thang điểm mFG

A8.1. ………………………điểm

A9. Mụn trứng cá.

A9.1. Có = 1 A9.2. Không = 0

A10. Rụng tóc, hói đầu

A10.1. Có = 1 A10.2. Không = 0

A11. Chỉ số khối cơ thể

BMI: ………………

A11.1. < 18,5 = 1 A11.2. 18,5 - 22,9 = 2 A11.3. > 23 = 3

A12. Số AFC đầu chu kỳ:

A12.1. BT phải……….. . nang A12.2. BT trái…………nang

A13. Thể tích buồng trứng: A13.1. BT phải:………. cm3 A13.2. BT trái:……… cm3

A14. Hình ảnh PCOM:

A14.1. Có = 1 A14.2. Không = 0

A15. Phân nhóm PCOS (Phenotypes)

A15.1. A = 1 A15.2. B = 2 A15.3. C = 3 A15.4. D = 4

A16. Nồng độ AMH

A16.1. < 4,7ng/ml = 1 A16.2. ≥ 4,7 ng/ml= 2

Nồng độ AMH (ng/ml): ……………………………..

A17. Nồng độ FSH ngày 2 (mIL/mL):

………………………………………….

A18. Nồng độ LH ngày 2 (mIL/mL):: ……………………………………….

A19. Tỉ lệ LH/FSH: ………………….………………………………………..

A20. Nồng độ Estradiol (ng/ml): …………………………………………….

B. ĐẶC ĐIỂM CHU KỲ ĐIỀU TRỊ

B1. Về các đặc điểm của phác đồ kích thích buồng trứng

B1.1. Liều FSH khởi đầu (IU): ......................................................................

B1.2. Số ngày kích thích buồng trứng (ngày): ……

B1.3. Tổng liều FSH (IU): ……

B2. Số nang noãn ngày trigger bằng GnRHa

B2.1. Số nang noãn ≤ 13mm:…………………………………………….

B2.2. Số nang noãn ≥ 14mm:…………………………………………….

B2.3. Số nang noãn ≥ 18mm:…………………………………………….

B3. Độ dày niêm mạc tử cung

Độ dày niêm mạc tử cung: …………mm

B4. Dạng NMTC

B4.1. Dạng 3 lá = 1

B4.2. Dạng trung gian ( hỗn âm) = 2

B4.3. Dạng tăng âm = 3

B5. Nồng độ nội tiết E2 ngày 8 CKK

Nồng độ E2: ………………….ng/ml

B8. Phân độ QKBT

B8.1. Nhẹ = 1 B8.2. Vừa = 2 B8.3. Nặng = 3

C. Tỉ LỆ CÓ THAI SAU CHUYỂN PHÔI

D1. Xét nghiệm có thai

D1.1. Có thai = 1 D1.2. Không có = 2

D2. Tỉ lệ làm tổ

Tổng số túi ối/ tổng số phôi chuyển:

………………………………………………

D3. Thai lâm sàng

D3.1. Có thai lâm sàng = 1 D3.2. Không có = 2

Số túi ối: …………………………………………………………………….

D4. Thai tiến triển

D4.1. Có = 1 D4.2. Không có = 2

PHIẾU THÔNG TIN THEO DÕI

Số hồ sơ:

NOÃN, PHÔI

Năm sinh Họ tên vợ Ngày

chọc Năm sinh Họ tên chồng

Chẩn đoán: Số ĐT:

STT Ngày 1 Phôi N3 Kết quả

1. Số noãn thu đƣợc:

3. Thông tin noãn

GV: M1: 4.

M2: Note: 5.

6. Kết quả phôi

7. Số hợp tử

1PN: 3PN: 8.

2PN: 1TB: 9.

10. Phôi ngày 3

Loại tốt:……………………. 11.

12.

Loại TB:…………………… 13.

14.

Loại xấu:…………………… 15.

16. Số phôi chuyển:

17.

18.

19.

20. Số phôi trữ:

21.

22.

23.

24.

25. Kết quả:

26.

27.

28.

29.

30.