Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Hóa học: Tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính sinh học của một số ketone α,β-không no có cấu trúc tương tự trong thiên nhiên

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ……..….***………… LÊ PHONG TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ KETONE -KHÔNG NO CÓ CẤU TRÚC TƯƠNG TỰ TRONG THIÊN NHIÊN Chuyên ngành: Hoá học các Hợp chất Thiên nhiên Mã số: 62.44.01.17 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC Hà Nội – 2016 Công trình được hoàn thành tại: Học viện Khoa học và Công nghệ - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam Người hướng dẫn khoa học 1: TS. Lưu Văn Chính Người hướng dẫn khoa học 2: PGS. TS. Phan Văn Kiệm Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án tiến sĩ, họp tại Học viện Khoa học và Công nghệ - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam vào hồi … giờ ..’, ngày … tháng … năm 201…. Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Học viện Khoa học và Công nghệ - Thư viện Quốc gia Việt Nam MỞ ĐẦU 1. Lý do chọn đề tài Các hợp chất ketone α,βkhông no được phát hiện rất sớm và dường như có mặt trong hầu hết các lớp chất quan trọng của thiên nhiên như alkaloid, terpene, sesquiterpen, triterpenoid, chalcone và flavone. Về mặt hóa học, các hợp chất ketone α,βkhông no là chất trung gian chìa khóa để tổng hợp nhiều lớp chất quan trọng như flavonoid, pyrazoline, diazepine, pyrimidine…Về mặt sinh học, nhóm ketone α,βkhông no được xác định là trung tâm của nhiều hoạt tính sinh học bao gồm: hoạt tính kháng viêm, hoạt tính chống sốt rét, hoạt tính chống ký sinh trùng, hoạt tính chống huyết áp hay loại trừ yếu tố NF-κB gây ra nhiều bệnh khác nhau và đặc biệt là hoạt tính gây độc tế bào. Chính vì vậy, các hợp chất chứa nhóm ketone α,βkhông no luôn là đối tượng được quan tâm nghiên cứu của các nhà khoa học. Với mục đích đóng góp thêm những nghiên cứu mới về đối tượng này, luận án “Tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính sinh học của một số ketone α,βkhông no có cấu trúc tương tự trong thiên nhiên” trình bày một số chuyển hóa mới của zerumbone, tổng hợp một số chalcone mới có chứa các nhóm thế khác nhau dựa trên chalcone mẹ có hoạt tính xuất hiện nhiều trong thực vật và sàng lọc hoạt tính gây độc tế bào đối với một số dòng tế bào ung thư người nhằm định hướng cho việc khai thác một số các hợp chất mới có hoạt tính tiềm năng trong lĩnh vực chăm sóc sức khỏe cộng đồng. 2. Mục tiêu và nội dung nghiên cứu của luận án - Tổng hợp các dẫn xuất của zerumbone từ đó tổ hợp có định hướng hoạt tính sinh học với các thuốc và hợp chất trung gian của thuốc như: AZT, DHA, PBr và acetic acid để tạo thành các hợp chất mới có hoạt tính và khả năng tương thích sinh học tốt hơn. - Tổng hợp các chalcone chứa các nhóm nucleobase và dẫn xuất của nucleobase như thymine, uracil và 5-fluorouracil. - Tổng hợp các chalcone khác chứa các nhóm: imidazole, phenylacetamide, methoxymethyl và 4-isopropyl. - Nghiên cứu hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được như: hoạt tính gây độc tế bào đối với một số dòng tế bào ung thư ở người, khả năng ức chế sự hình thành và phát triển khối u 3 chiều, hoạt tính ức chế IDO. 3. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của luận án Từ zerumbone đã chuyển hoá thành 14 hợp chất mới, trong đó có nhiều chất có hoạt tính gây độc tế bào mạnh tương đương với chất đối 1 chứng dương là ellipticine. Từ hoá chất cơ bản ban đầu đã tổng hợp được 69 chalcone, đã nghiên cứu hoạt tính sinh học của các chalcone này, nhiều chất thể hiện hoạt tính tốt. Vì vậy, đề tài “Tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính sinh học của một số ketone α,β-không no có cấu trúc tương tự trong thiên nhiên” vừa có ý nghĩa khoa học, vừa có ý nghĩa thực tiễn. 4. Những đóng góp mới của luận án - Từ zerumbone đã điều chế được 14 chất mới trong đó có 9 tổ hợp mới với các chất khác nhau như AZT, dihydroartemisinin, PBr và acetic acid. - Đã tổng hợp được 69 chalcone mới gồm: 11 chalcone chứa thymine, 10 chalcone chứa uracil, 14 chalcone chứa 5-fluorouracil, 7 dẫn xuất của 2ꞌ-hydroxychalcone chứa hợp phần imidazole, 7 dẫn xuất của 2ꞌ-hydroxychalcone chứa nhóm acetamide, 15 dẫn xuất của 2ꞌhydroxychalcone và 4ꞌ-hydroxychalcone chứa nhóm methoxymethyl ở vòng A và 5 dẫn xuất của 4-isopropylchalcone có chứa các hợp phần ketone khác nhau. - Tất cả các hợp chất mới đều được xác định cấu trúc chính xác bằng các phương pháp phổ hiện đại như 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC, ESI/HRMS hoặc MS, FT-IR. - Đã đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của các chất mới tổng hợp được trên các dòng tế bào ung thư người khác nhau như Hep-G2, RD, LU-1, FL, MCF-7, SW480, P388 và một số với tế bào lành VERO-B4; đã thảo luận sơ bộ về sự tương quan giữa cấu trúc - hoạt tính của các chất này. - Đã đánh giá khả năng ức chế sự hình thành và phát triển khối u của một số các chalcone điển hình chứa thymine, uracil và methoxymethylchalcone. - Đã sàng lọc hoạt tính ức chế enzyme IDO (idoleamine-2,3dioxygenase) của các chalcone chứa hợp phần imidazole. Đây là công trình đầu tiên các chalcone được công bố thể hiện hoạt tính IDO. 5. Bố cục của luận án Luận án gồm 163 trang đánh máy với 34 bảng, 27 hình, 25 sơ đồ. Phân bố cụ thể như sau: Mở đầu 02 trang, Tổng quan 29 trang, Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 7 trang, Thực nghiệm 31 trang, Kết quả và thảo luận 74 trang, Kết luận 02 trang, Danh mục các công trình đã công bố 01 trang, Tài liệu tham khảo 16 trang. 2 CHƯƠNG I. TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu về các hợp chất ketone α,β-không no 1.1.1 Đặc điểm cấu tạo, quang phổ 1.1.2 Các hợp chất ketone α,β-không no có nguồn gốc thực vật 1.1.2.1 Các chalcone 1.1.2.2 Các flavone 1.1.2.3 Các ketone α,β-không no có nguồn gốc thực vật khác - Zerumbone hay (2E,6E,10E)-2,6,9,9-tetramethylcycloundeca2,6,10-trien-1-one là một sesquiterpen keton vòng α,β-không no, là thành phần chính trong tinh dầu thân rễ cây gừng gió Zingiber zerumbet. - Chalcone là tên gọi của một lớp các chất màu xuất hiện trong tự nhiên được cấu thành từ các benzylideneacetophenone. Trong phân tử chalcone có cả nhóm ketone và liên kết đôi ở dạng liên hợp nhau hay còn gọi là nhóm ketone α,β-không no. 1.1.3 Phản ứng tổng hợp chalcone 1.1.3.1 Tổng hợp chalcone bằng phản ứng Claisen-Schmidt 1.1.3.2 Tổng hợp chalcone bằng phản ứng Wittig 1.1.3.3 Tổng hợp chalcone từ các bazơ Schiff 1.1.3.4 Tổng hợp chalcone từ các hợp chất cơ kim 1.1.3.5 Tổng hợp chalcone từ các dẫn xuất α,β-dibromochalcone 1.1.3.6 Tổng hợp chalcone bằng phản ứng quang hóa Fries 1.1.3.7 Tổng hợp chalcone từ các β-chlorovinyl ketone 1.1.4 Hoạt tính sinh học của các ketone α,β-không no 1.1.4.1 Hoạt tính gây độc tế bào 1.1.4.2 Hoạt tính chống sốt rét 1.1.4.3 Hoạt tính kháng khuẩn 1.1.4.4 Hoạt tính kháng nấm 1.1.4.5 Hoạt tính kháng viêm 1.1.4.6 Hoạt tính kháng virus 3