Tóm tắt luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đa hình gen TNF-α–308 và TGF-β1-509 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg dương tính

Chia sẻ: Cothumenhmong6 Cothumenhmong6 | Ngày: | Loại File: DOC | Số trang:29

Thêm vào BST

Báo xấu

28
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận văn xác định tỷ lệ kiểu gen và alen của 2 điểm đa hình gen TNF-α – 308, TGF-β1-509 ở bệnh nhân UTBMTBG có HBsAg (+). Phân tích mối liên quan của đa hình gen TNF-α – 308, TGF-β1- 509 với nguy cơ UTBMTBG và một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân UTBMTBG có HBsAg (+).

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tóm tắt luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đa hình gen TNF-α–308 và TGF-β1-509 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg dương tính

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y PHAN THỊ HIỀN LƯƠNG NGHIÊN CỨU ĐA HÌNH GEN TNF α – 308 VÀ TGF β 1 509 Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN CÓ HBsAg DƯƠNG TÍNH Chuyên ngành: Nội khoa Mã số: 9 72 01 07 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI 2020
CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI HỌC VIỆN QUÂN Y Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. Nguyễn Bá Vượng 2. PGS.TS. Trần Việt Tú Phản biện 1: PGS. TS Vũ Văn Khiên Phản biện 2: GS. TS Nông Văn Hải Phản biện 3: PGS. TS Hoàng Thanh Tuyền Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường họp tại Học viện Quân y vào hồi: giờ ngày tháng năm Có thể tìm hiểu luận án tại: 1. Thư viện Quốc Gia 2. Thư viện Học viện Quân Y 3. .......................................
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là bệnh lý ác tính hay gặp có nguyên nhân chính do nhiễm viêm gan virus B (HBV) mạn. Đây là loại ung thư có tiên lượng xấu với thời gian sống thêm ngắn, liên quan đến chẩn đoán sớm còn nhiều hạn chế. Đa hình gen (SNP: Single nucleotide polymorphism) của vật chủ đóng vai trò quan trọng, quyết định đáp ứng miễn dịch của cơ thể khi nhiễm HBV, ảnh hưởng đến quá trình hình thành UTBMTBG. Nghiên cứu đa hình gen giúp phân tầng đối tượng nguy cơ, cải thiện phát hiện sớm, tăng quả điều trị. Gần đây, nhiều nghiên cứu cho thấy điểm đa hình TNF α 308 G>A và TGF–β1509 C>T liên quan đến tăng nguy cơ bị UTBMTBG. Người mang alen A của TNF α – 308 G>A, alen T của TGF–β1 509 C>T tăng nguy cơ bị UTBMTBG cao hơn người mang alen còn lại. Các điểm đa hình trên ảnh hưởng đến tiến triển UTBMTBG thông qua việc kiểm soát nồng độ các cytokine tương ứng . Trong vi môi trường sinh u các cytokine này tương tác, hỗ trợ, tăng cường tác dụng của nhau. Việt Nam là quốc gia có tỷ lệ nhiễm HBV và mắc UTBMTBG cao với những hậu quả vô cùng nặng nề. Tuy nhiên, cho đến nay chưa có nghiên cứu nào đánh giá ảnh hưởng của 2 điểm đa hình trên với nguy cơ UTBMTBG. Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu đa hình gen TNFα 308 G>A và TGFβ 1509C>T ở bệnh nhân UTBMTBG có HBsAg dương tính” được tiến hành với 2 mục tiêu: 1. Xác định tỷ lệ kiểu gen và alen của 2 điểm đa hình gen TNF α – 308, TGFβ1509 ở bệnh nhân UTBMTBG có HBsAg (+). 2. Phân tích mối liên quan của đa hình gen TNFα – 308, TGF β1 509 với nguy cơ UTBMTBG và một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân UTBMTBG có HBsAg (+).
2 * Những đóng góp mới của luận án Là công trình đầu tiên tại Việt Nam nghiên cứu về tỷ lệ kiểu gen, alen của TNFα – 308 G>A, TGF–β1 509 C>T trên người khỏe mạnh, viêm gan B mạn và UTBMTBG có HBsAg (+). * TNFα – 308 G>A + Kiểu gen AA chỉ xuất hiện ở nhóm UTBMTBG là 0,98%, tỷ lệ alen của A TNF α – 308 thấp ở người khỏe mạnh chiếm 5,4%, có sự tương đồng với quần thể người châu Á. + Tỷ lệ alen A ở nhóm khỏe mạnh, VGBM và UTBMTBG lần lượt là 5,4%, 5,83% và 13,2%. Có sự khác biệt về tỷ lệ kiểu gen GG, GA, kiểu alen giữa các nhóm UTBMTB so với khỏe mạnh, VGMT * TGF–β1 509 C>T + Tỷ lệ alen T ở nhóm khỏe mạnh, VGBM và UTBMTBG lần lượt là 52,9%; 61,67%; 63,24%. Có sự khác biệt về tỷ lệ alen ở nhóm UTBMTBG và khỏe mạnh ̀ ̀ ̃ ̉ alen A, kiểu gen chứa alen A của TNF α 308 Đê tai đa chi ra tăng nguy cơ bị UTBMTBG so với alen G và kiểu gen chứa alen G . Alen T, kiểu gen chứa alen T của TGFβ1509 tăng nguy cơ bị UTBMTBG so với alen C và kiểu gen chứa alen C. Hai điểm đa hình gen tương tác hiệp đồng gây tăng nguy cơ bị UTBMTBG * Bố cục của luận án Luận án gồm 113 trang (chưa kể tài liệu tham khảo và phụ lục) trong đó: Đặt vấn đề 02 trang; Chương 1 Tổng quan 31 trang; Chương 2 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 17 trang; Chương 3 Kết quả nghiên cứu 30 trang; Chương 4 Bàn luận 30 trang; Kết luận 02 trang; Kiến nghị 01 trang. Luận án có 46 bảng,
3 23 hình và 125 tài liệu tham khảo (14 tài liệu tiếng Việt và 111 tài liệu tiếng Anh).
4 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Đại cương ung thư biểu mô tế bào gan UTBMTBG là loại ung thư đứng hàng thứ 6 trong 10 loại ung thư phổ biến trên toàn cầu. Nằm trong khu vực Đông Nam Á, điểm nóng của thế giới về UTBMTBG, Việt Nam có tỷ lệ mắc bệnh cao. Tương ứng với tỷ lệ mắc và tử vong cao của UTBMTBG, thực trạng nhiễm HBV cũng rất đáng lo ngại, theo Robert G.G và cs (2011) Việt Nam là một trong những quốc gia có tỷ lệ nhiễm HBV cao nhất thế giới với gần 12% người có HBsAg (+), khoảng 10 triệu người chung sống với HBV mạn. Năm 2018, GLOBOCAN đã công bố tỷ lệ mắc UTBMTBG chuẩn theo tuổi (ASRI) tính chung cho hai giới tại Việt Nam là 23,2 xếp thứ 4 toàn cầu. UTBMTBG có mối liên quan chặt chẽ với nhiễm HBV. Tuy nhiên, trên thực tế không phải bệnh nhân nhiễm HBV nào cũng phát triển thành UTBMTBG. Do đó, cả HBV và cơ thể vật chủ đều có vai trò quan trọng, tương tác với nhau gây nên bệnh cảnh cuối cùng. 1.2. Khái niệm đa hình nucleotide đơn (SNP) Bộ gen người, phần lớn được bảo tồn trong quá trình tiến hóa, ít nhất 99,5% số gen giữa hai cá thể bất kỳ sẽ giống hệt nhau, như vậy sự khác biệt chỉ chiếm 0,1% 0,5%. Đây là điểm mấu chốt tạo ra mỗi cá thể là duy nhất do có các đặc điểm, tính trạng khác nhau (hình dạng, bệnh di truyền …). Nhiều yếu tố trong hệ gen góp phần tạo nên khác biệt trên, trong đó SNP đóng vai trò quan trọng. SNP được định nghĩa là sự thay đổi base đơn lẻ trên một chuỗi trình tự DNA, thay đổi này chiếm tỉ lệ ≥ 1% trong cộng đồng lớn và được tiếp tục di truyền. SNP có thể nằm ở các vùng khác nhau của gen, tại vùng khởi động gen (promoter), nó đóng vai trò quan trọng giúp kiểm soát sự bắt đầu và mức độ sao chép gen. Gen TNFα – 308 G>A
5 Gen TNFα (Tumor necrosis factor alpha) nằm ở locus 21.3 của nhánh ngắn NST 6 (6p21.3), gen TNFα có nhiều điểm đa hình. Trong đó, điểm đa hình tại vị trí 308 tại vùng khởi động có vai trò quan trọng. SNP này có 2 alen: alen G và alen A, trong đó alen A chiếm tỷ lệ thấp hơn. Tỷ lệ kiểu gen và alen của đa hình đơn TNFα 308G>A đa dạng ở các quần thể khác nhau. Gen TGFβ1 509C>T Gen TGFβ1 (Transforming Growth Factor, Beta 1) nằm trên nhánh dài của NST số 19 (19q13.113.3). Nhiều điểm đa hình đơn đã được xác định trên gen TGFβ1, trong đó SNP tại vị trí C509T thuộc vùng khởi động của gen là điểm đa hình quan trọng liên quan đến khả năng sao chép gen, sản xuất TGF β huyết tương. Tỷ lệ kiểu alen và gen của TGFβ1 – 509 C>T khá đa dạng ở các quần thể khác nhau. 1.3. TNFα 308G>A, TGFβ1509C>T và nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan Gần đây hàng loạt nghiên cứu trên thế giới đã tiến hành cho thấy ảnh hưởng đa hình gen TNFα 308 G/A, TGFβ1509 C>T với nguy cơ viêm gan mạn và UTBMTBG do virus viêm gan, các tác giả cho rằng các đa hình gen ảnh hưởng tới nguy cơ UTBMTBG thông qua việc kiểm soát nồng độ TNFα, TGFβ huyết tương. Gen TNFα 308 G/A Teixeira A.C. và cs (2013) nghiên cứu liên quan đa hình TNFα 308 G/A với nguy cơ bị UTBMTBG tại Brazil trên 120 bệnh nhân ung thư và 202 người khỏe mạnh. Kết quả tăng nguy cơ UTBMTBG ở người mang alen A, gen GA của TNF– α – 308 so với alen G và gen GG là (OR = 1,82; 95%CI = 1,073,08; p=0.0351), (OR = 2,51, 95%CI = 1,394,51; p = 0,0031)
6 Tsai J. F. và cs (2017) tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của TNF – α – 308 G/A với nguy cơ UTBMTBG có liên quan HBV trên 200 UTBMTBG nhiễm HBV và 200 BN xơ gan nhiễm HBV thấy người mang gen GA so với người mang gen GG tăng nguy cơ UTBMTBG với OR = 2,34; 95% CI (1,29 – 4,25); p = 0,004. Gen TGFβ1509C>T Ma J. (2015) nghiên cứu trên 393 BN viêm gan C thấy nguy cơ UTBMTBG cao hơn ở bệnh nhân mang gen TT so CC với OR= 1,820, p = 0.036 hay những người chỉ mang 1 alen T so alen C tăng nguy cơ ung thư là 1,383, p = 0,028. Phối hợp TNFα308G>A, TGFβ1509C>T UTBMTBG là bệnh phức tạp chịu tác động của nhiều yếu tố, trong đó vai trò của gen là rất quan trọng, nhưng trên thực tế không một SNP nào có thể lý giải đầy đủ cơ chế phức tạp của bệnh, mỗi SNP chỉ đóng một vai trò rất nhỏ trong diễn biến hình thành, phát triển bệnh. Vì vậy, xu hướng mới là nghiên cứu tổ hợp kiểu gen, kiểu alen của các SNP khác nhau với nguy cơ mắc bệnh, giúp phân tầng đối tượng nguy cơ, cải thiện phát hiện sớm và hiệu quả điều trị. Bei C.H. và cs (2014) đánh giá tác dụng 6 điểm SNP các gen IL2, IFNγ, IL1β, IL6 và IL10 với nguy cơ UTBMTBG tại Trung Quốc trên 720 BN ung thư và 784 người khỏe mạnh đã kết luận: mặc dù không một SNP gây tăng nguy cơ ung thư, nhưng phân tích phối hợp 6 điểm SNP thấy có tăng nguy cơ ung thư với OR = 1,821; 95%CI = 1,078 3,075. Tác giả kết luận có sự tương tác giữa các SNP trên làm tăng nguy cơ UTBMTBG. El Din N.G. và cs (2017) đánh giá ảnh hưởng của TNFα 308 và TGF–β1–509 đối với tiến triển xơ gan do HCV thấy kết hợp TNFα308 AA và TGFβ1509 TT so với kiểu TNF GG + TGF CC tăng nguy cơ xơ gan, OR = 6,4; 95%CI = 1,490 – 27,641; p = 0,013. Kết quả thấy có ảnh hưởng hiệp đồng của 2 gen vì riêng TNFα
7 tăng nguy cơ xơ gan 2,8 lần, riêng TGFβ1 tăng nguy cơ xơ gan 2,9 lần. 1.4. Tình hình nghiên cứu đa hình gen TNFα – 308 G>A và TGF β 1 509 C>T tại Việt Nam Gần đây, vai trò của các điểm đa hình gen đối với UTBMTBG bắt đầu được nghiên cứu tại Việt Nam. Tuy nhiên, tính đến nay theo chúng tôi được biết chưa có một nghiên cứu nào về 2 điểm đa hình TNF α 308 và TGFβ 509 trên bệnh nhân UTBMTBG. Dunstan S.J. và cs (2012) đã nghiên cứu 2350 người Việt Nam khỏe mạnh thấy tỷ lệ alen A TNFα308 chiếm 7%. Trần Đình Trí (2017) nghiên cứu gen TNFα – 308 G>A ở BN ung thư dạ dày thấy tỷ lệ alen A là 17,1%. Như vậy, tỷ lệ alen A của TNFα – 308 ở quần thể người Việt Nam thấp, tương đồng với các nước vùng châu Á. Điểm đa hình TGFβ1 509 C>T đã được nghiên cứu khá nhiều trên thế giới với những vai trò nhất định trong nhiều bệnh. Tuy nhiên, trên quần thể người Việt Nam, mặc dù chúng tôi đã cố gắng tìm kiếm nhưng chưa thấy nghiên cứu nào về điểm đa hình này được công bố. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu 102 BN UTBMTBG, 60 BN VGBM, 102 người khỏe mạnh 2.1.1. Nhóm bệnh. Tiêu chuẩn chọn Chẩn đoán xác định UTBMTBG theo hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam năm 2012, có 1 trong 2 tiêu chuẩn sau [20]. + Bằng chứng giải phẫu bệnh lý mô bệnh học hoặc tế bào học + Hình ảnh điển hình trên CT ổ bụng có cản quang hoặc MRI ổ bụng có cản từ + αFP ≥ 400 ng/ml
8 Bệnh nhân có HBsAg (+) Bệnh nhân lần đầu tiên được chẩn đoán UTBMTBG Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân nhiễm HIV Bệnh nhân nhiễm HCV Bệnh nhân nghiện rượu Bệnh nhiễm độc gan do thuốc, do hóa chất Ung thư gan di căn từ các cơ quan khác Bệnh nhân cần sinh thiết gan để chẩn đoán nhưng có chống chỉ định sinh thiết gan (TC
9 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu Công thức: n = Z 1α/2 2 Theo Hu Q. và CS (2014) tỷ lệ alen A TNFα 308 ở nhóm bệnh (10,2%), nhóm chứng (7,5%). Thay vào công thức trên, số bệnh nhân tối thiểu cần là 97, nghiên cứu này lấy n = 102 bệnh nhân. 2.2.4. Cách thức tiến hành 2.2.4.1. Thu nhận bệnh nhân và nhóm chứng Đối tượng nghiên cứu được khám lâm sàng, cận lâm sàng (huyết học, sinh hóa, vi sinh), theo bệnh án mẫu. Siêu âm ổ bụng: đánh giá nhu mô gan (VGBM) CT hoặc MRI: đặc điểm u, huyết khối TMC, di căn Sinh thiết và chẩn đoán mô bệnh học + UTBMTBG: với những khối u chưa điển hình là UTBMTBG. + VGBM: đánh giá theo Metavir, chọn BN có kết quả F0F3. Người khỏe mạnh : 102 người cho máu tại BV Quân y 103 2.2.4.3. Phân tích gen TNFα – 308 G>A và TGFβ 1 – 509C>T Giải trình tự gen trực tiếp bằng hệ thống ABI PRISM 3500. Trình tự tham chiếu 2 gen được lấy từ cơ sở dữ liệu của Genbank. 2.2.5. Các chỉ số nghiên cứu. 2.2.5.1. Đặc điểm nhóm nghiên cứu Tuổi: nhóm ≤ 40, 4150, 5160 , 6170, > 70 tuổi, tuổi trung bình. Giới: nam, nữ; tỷ lệ nam/nữ. Triệu chứng: lâm sàng, cận lâm sàng, giai đoạn bệnh Chẩn đoán hình ảnh: đặc điểm u gan, huyết khối TMC, di căn Đặc điểm mô bệnh học: độ biệt hóa UTBMTBG: cao, vừa, thấp. 2.2.5.2. Tỷ lệ kiểu gen TNFα – 308 G>A, TGF β1 – 509 C>T Gen TNFα – 308: tỷ lệ alen G, alen A, gen: AA, AG, GG.
10 Gen TGF β1509: tỷ lệ alen C, alen T, gen: CC, CT, TT. Hai gen phối hợp 2 gen: GGCC, GGTT, GGCT, GACC, GATT, GACT, AACC, AATT, AACT 2.2.5.3. Mối tương quan TNFα 308, TGFβ 1509 với nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan và đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng So sánh tỷ lệ kiểu gen, alen: TNFα – 308 G>A, TGF β1509 C>T trong nhóm các nhóm nghiên cứu. Tính nguy cơ mắc UTBMTBG: ở các kiểu gen, kiểu alen khác nhau của TNFα – 308 G>A, TGF β1509 C>T, phối hợp 2 gen. Chúng tôi chia gen tốt tác dụng bảo vệ, gen xấu tăng nguy cơ UTBMTBG. Phối hợp gen: phối hợp tốt có 2 gen tốt đồng hợp tử, phối hợp trung bình có 1 gen tốt đồng hợp tử, phối hợp xấu không có gen tốt đồng hợp tử. Mối liên quan gen và đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng: đối với kiểu gen, alen của từng gen, phối hợp hai gen. 2.2.6. Phân tích và xử lý số liệu: theo phương pháp thống kê y học bằng phần mềm thống kê SPSS 20.0 2.3. TH ỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIBN viêm gan B BN UTBMTBG ỂM NGHIÊN CỨU Người khỏe Thcó HBsAg (+) ạn ời gian thực hiện đề tài:m 10/2016 ạịnh – 10/2017. mĐ a điểm (n =102) (n = 60) nghiên cứu: BV Bạch Mai, Trường Đại học Y Hà Nội, BV Quân Y (n = 102) 103. 2.4. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU Khám lâm sàng, xét nghiệm sinh hóa, Tấhuy t cả bệọnh nhân ết h tự nguy c, vi sinh, ch ện tham gia nghiên cứu, quy trình ẩn đoán hình thực hiện nghiên túc theo quy đ ảnh, mô bệnh họịnh B c ộ Y Tế Sơ đồ nghiên cứu: Phân tích kiểu gen, alen 2 điểmđa hình TNFα – 308 và TGF β1 509 bằng phương pháp giải trình tự trực tiếp Xác định tỷ lệ kiểu gen, alen Phân tích mối liên quan kiểu gen, kiểu alen của TNFα – 308, TGFβ1 509, phối hợp 2 gen với nguy cơ UTBMTBG và triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân UTBMTBG
11 CHƯƠNG 3 KÊT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân UTBMTBG 3.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới 82,2% bệnh nhân là nam, tỷ lệ nam/nữ là 11,8/1. Tuổi trung bình của bệnh nhân UTBMBTG là 57,4 ± 9,7, trong đó lứa tuổi hay gặp nhất là 5170 chiếm 67,6%. 3.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng Tại thời điểm chẩn đoán số bệnh nhân không có triệu chứng chiếm 13,7%, đau hạ sườn phải (65,7%), mệt mỏi (35,3%), chỉ 49% bệnh nhân biết mình bị nhiễm HBV trước đó. Phần lớn u gan ở thùy phải (74,5,%), kích thước trung bình tổng u: 10,80 ± 12,02 cm, u 10 cm có tỷ lệ cao (37,3%), huyết khối TMC (22.5%), di căn khác (19,6%). Các chỉ số cận lâm sàng dao động, chủ yếu αFP A 3.2.1. Tỷ lệ kiểu gen, alen của TNFα308 G>A Tỷ lệ kiểu gen GG chiếm tỷ lệ thấp nhất 75,51% ở nhóm UTBMTBG, cao nhất ở nhóm khỏe mạnh là 89,22%. Alen A chiếm tỷ lệ cao nhất ở nhóm ung thư 13,24%, thấp hơn ở nhóm VGBM 5,83% và thấp nhất ở nhóm khỏe mạnh 5,4%. Có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ kiểu gen GG, GA và kiểu alen ở nhóm UTBMTBG so với nhóm khỏe mạnh 3.3.1. Đa hình gen TNFα 308 vàUTBMTBG 3.3.1.1.Đa hình gen TNFα 308 và nguy cơ UTBMTBG
12 Nhóm chứng là người khỏe mạnh Bảng 3.15. TNFα308 và nguy cơ UTBMTBG (chứng người khỏe mạnh) Khỏe Kiểu gen UTBMTBG mạnh OR (95%CI) p và alen n=102 n=102 Kiểu gen (n) GG 76 91 Ref GA 25 11 2,721 (1,258 – 5,888) 0,009 AA 1 0 GA + AA 26 11 2,830 (1,313 – 6,100) 0,006 Kiểu alen (2n) Alen G 177 193 Ref Alen A 27 11 2,676 (1,290 – 5,555) 0,006 (Viết tắt: Ref Reference). Kiểu gen GA, kiểu (GA + AA) so với kiểu gen GG, tăng khả năng mắc UTBMTBG với OR = 2,721; 95% CI (1,258 – 5,888); p = 0,009 và OR = 2,830; 95% CI (1,313 – 6,100); p = 0,006. Người mang alen A có khả năng mắc UTBMTBG cao hơn người mang alen G. OR= 2,676; 95% CI (1,290 – 5,555); p = 0,006. Nhóm chứng là người không UTBMTBG (VGBM + khỏe mạnh) Bảng 3.16. TNFα308G>A và nguy cơ UTBMTBG với nhóm chứng người không UTBMTBG (VGBM + khỏe mạnh) Kiểu gen UTBMTBG Không ung thư OR (95%CI) p và alen n = 102 n = 162 Kiểu gen (n) GG 76 144 Ref GA 25 18 2,632 (1,351 – 5,125) 0,004 AA 1 0 AA + AG 26 18 2,737 (1,412 – 5,306) 0,002
13 Kiểu alen (2n) Alen G 177 306 Ref Alen A 27 18 2,593 (1,389 – 4,842) 0,002 Kiểu gen GA, kiểu gen GA + AA So với kiểu gen GG tăng nguy cơ UTBMTGB với OR = 2,632; 95% CI (1,351 – 5,125); p = 0,004 và OR = 2,737; 95% CI (1,412 – 5,306); p = 0,002 Alen A so với alen G khả năng nguy cơ UTBMTBG với OR = 2,593; 95% CI (1,389 – 4,842); p = 0,002. Nhóm chứng là bệnh nhân VGBM Bảng 3.17. TNF α 308G>A và nguy cơ UTBMTBG với nhóm chứng bệnh nhân VGBM Kiểu gen, UTBMTBG VGBM OR (95%CI) p alen n= 102 n= 60 Kiểu gen (n) GG 76 53 Ref GA 25 7 2,491 (1,004 – 6,178) 0,044 AA 1 0 AA + AG 26 7 2,590 (1,048 – 6,405) 0,035 Kiểu alen (2n) Alen G 177 113 Ref Alen A 27 7 2,462 (1,038 – 5,843) 0,036 Kiểu gen GA, kiểu gen GA + AA so kiểu gen GG tăng khả năng mắc UTBMTBG với OR = 2,491; 95% CI (1,004 – 6,178); p = 0,044; OR = 2,590; 95% CI (1,048 – 6,405); p = 0,035 Alen A có khả năng mắc UTBMTBG cao hơn alen G có ý nghĩa với OR = 2,462; 95% CI (1,038 – 5,843); p = 0,036. 3.2.1.2. Đa hình gen TNFα 308 G>A và triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và giai đoạn của UTBMTBG
14 Theo bảng 3.18, 3.19, 3.20, 3.21 và 3.22 không có sự khác biệt giữa các kiểu đa hình gen TNFα308 G>A với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng như tuổi, đặc điểm khối u, tiểu cầu, αFP, HBV DNA, huyết khối TMC, di căn, giai đoạn UTBMTBG. 4.3. Đa hình gen TGFβ 1509 C>T 4.3.1. Tỷ lệ kiểu gen, alen của TGFβ 1509 C>T Kiểu gen CT chiếm ưu thế ở 3 nhóm nhóm UTBMTBG, VGBM và người khỏe mạnh. Alen T ở nhóm ung thư (63,24%), nhóm VGBM (61,67%), nhóm khỏe mạnh (52,94%). Có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ alen giữa nhóm UTBMTBG và người khỏe mạnh với p = 0,035. 4.3.2. Đa hình gen TGFβ 1509 C>T và UTBMTBG 4.3.2.1.Đa hình gen TGFβ 1509 C>T và nguy cơ UTBMTBG Bảng 3.23. TGFβ 1509 C> T và nguy cơ UTBMTBG với nhóm chứng là người khỏe mạnh Kiểu UTBMTBG Khỏe OR (95%CI) p gen, n= 102 mạnh alen n= 102 Kiểu gen (n) CC 14 23 Ref CT 47 50 1,544 (0,712 – 3,351) 0,270 TT 41 29 2,323 (1,026 – 5,258) 0,041 CC 14 23 Ref TT + CT 88 79 1,830 (0,881 – 3,799) 0,102 CT + CC 61 73 Ref TT 41 29 1,692 (0,943 – 3,036) 0,077 Kiểu alen (2n) Alen C 75 96 Ref Alen T 129 108 1,529 (1,029 – 2,271) 0,035
15 Kiểu gen TT so với gen CC tăng khả năng mắc UTBMTBG với OR = 2,323; 95% CI (1,026 – 5,258); p = 0,041 Kiểu alen T so với alen C tăng khả năng mắc UTBMTBG với OR = 1,529; 95% CI (1,029 – 2,271); p = 0,035 Bảng 3.24 và 3.25: kiểu gen và alen của TGFβ1509 không thấy ảnh hưởng đến nguy cơ bị UTBMTBG, khi dùng nhóm chứng là người không UTBMTBG, VGBM. 4.3.2.2 Đa hình gen TGFβ 1509 C>T và triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và giai đoạn của UTBMTBG Theo bảng 3.26, 3.27, 3.28, 3.29 và 3.30 không có sự khác biệt giữa các kiểu đa hình gen TGFβ1509 C>T với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng như tuổi, đặc điểm khối u, tiểu cầu, αFP, HBV DNA, huyết khối TMC, di căn, giai đoạn UTBMTBG. 4.4. Kết hợp đa hình gen TNFα 308 G>A, TGFβ 1509 C>T Nhận thấy kiểu gen GG của TNFα308 G>A và kiểu gen CC của TGFβ1 509 C>T xuất hiện nhiều hơn, có ý nghĩa ở nhóm không ung thư so với nhóm ung thư. Kiểu gen chứa alen A của TNFα – 308 và kiểu gen chứa alen T của TGFβ1 509 tăng nguy cơ UTBMTBG so với các kiểu gen còn lại. Do vậy chúng tôi xét GG là kiểu gen tốt so với gen AA, CC là kiểu gen tốt so với TT, chúng tôi chia sự xuất hiện phối hợp hai gen như sau: Kiểu phối hợp tốt: 2 gen tốt đồng hợp tử GG và CC Kiểu phối hợp trung bình: 1 gen tốt đồng hợp tử GG hoặc CC Kiểu phối hợp xấu: không có gen tốt nào đồng hợp tử 4.4.1. Mối liên quan giữa đa hình gen TNFα 308 G>A và TGF β 1509 C>T và nguy cơ UTBMTBG Nhóm chứng là người khỏe mạnh Bảng 3.31. Đa hình 2 gen TNFα – 308 G>A, TGFβ1509 C> T và
16 nguy cơ UTBMTBG với nhóm chứng là người khỏe mạnh Khỏe Kiểu UTBMTBG mạnh OR (95%CI) p gen, alen n= 102 n= 102 T ốt 9 23 Ref TB 72 68 2,706 (1,169 – 6,261) 0,017 Xấu 21 11 4,879 (1,688 – 14,098) 0,003 Nhóm chứng là người khỏe mạnh Kiểu phối hợp TB, xấu tăng nguy cơ UTBMTGB so với kiểu phối hợp tốt, OR = 2,706; 95%CI (1,169 – 6,261); p = 0,017 và OR = 4,879; 95%CI (1,688 – 14,098); p = 0,003 Nhóm chứng là người không UTBMTBG (VGBM + khỏe mạnh). Bảng 3.32. Đa hình hai gen TNFα 308 G>A, TGFβ 1509 C> T và nguy cơ UTBMTBG với nhóm chứng là người không ung thư Không ung Kiểu gen, UTBMTBG thư (n= OR (95%CI) p alen n= 102 162) Tốt 9 32 Ref TB 72 112 2,286 (1,031 – 5,070) 0,038 Xấu 21 18 4,148 (1,571– 10,956) 0,003 Kiểu phối hợp trung bình, xấu có khả năng mắc UTBMTGB cao phối hợp tốt với OR = 2,286; 95% CI (1,031 – 5,070); p = 0,038 và OR = 4,148; 95% CI (1,571 – 10,956); p = 0,003. Nhóm ch ứ ng là BN VGBM, không th ấ y liên quan nguy c ơ m ắ c UTBMTBG khi so sánh các ki ể u ph ố i h ợ p gen, alen. 4.4.2. Liên quan đa hình gen và một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, giai đoạn của UTBMTBG. Theo bảng 3.34, 3.35, 3.36, 3.37, và 3.38 không thấy ảnh hưởng phối hợp 2 điểm đa hình với một số đặc điểm lâm sàng,
17 cận lâm sàng tuổi, đặc điểm khối u, tiểu cầu, αFP, HBV DNA, huyết khối TMC, di căn, giai đoạn UTBMTBG. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân UTBMTBG Bệnh nhân UTBMTBG có tuổi trung bình là 57,4 ± 9,7. Người trẻ nhất là 37 tuổi, người lớn tuổi nhất là 80 tuổi. Đa số bệnh nhân ở độ tuổi 5170, chiếm 67,2%. Tỷ lệ nam/nữ: 11,8/1. Tại thời điểm chẩn đoán số bệnh nhân không có triệu chứng chiếm 13,7%. Kích thước trung bình tổng u: 10,80 ± 12,02 cm, u < 5 cm có tỷ lệ thấp (29,4%), u > 10 cm có tỷ lệ cao (37,3%), huyết khối TMC (22.5%), di căn khác (19,6%). Các chỉ số cận lâm sàng dao động, αFP
18 công tác điều trị, dẫn đến tiên lượng sống thêm của các bệnh nhân kém. 4.2. Đa hình gen TNFα 308 G>A 4.2.1. Tỷ lệ kiểu gen, alen của TNFα308 G>A Tỷ lệ kiểu gen GG ưu thế ở tất cả các nhóm, cao nhất ở nhóm khỏe mạnh, kiểu gen GA xuất hiện cao nhất ở nhóm UTBMTBG. Có sự khác biệt về tỷ lệ kiểu gen GG và GA giữa nhóm UTBMTBG với nhóm khỏe mạnh và VGBM (p