Khóa luận tốt nghiệp ngành Y đa khoa: Đánh giá hiệu quả vinorelbine điều trị ung thư vú giai đoạn tái phát di căn

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:65

Thêm vào BST

Báo xấu

110
lượt xem 26
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Khóa luận mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư vú giai đoạn tái phát di căn; đánh giá hiệu quả Vinorelbine trong điều trị ung thư vú giai đoạn tái phát di căn tại Trung tâm YHHN và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp ngành Y đa khoa: Đánh giá hiệu quả vinorelbine điều trị ung thư vú giai đoạn tái phát di căn

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC TRẦN THỊ TIN ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VINORELBINE ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ GIAI ĐOẠN TÁI PHÁT DI CĂN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA HÀ NỘI – 2020
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC Người thực hiện: TRẦN THỊ TIN ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VINORELBINE ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ GIAI ĐOẠN TÁI PHÁT DI CĂN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA Khóa: QH2014.Y Người hướng dẫn: GS.TS. MAI TRỌNG KHOA THS.BS. LÊ VĂN LONG HÀ NỘI - 2020
LỜI CẢM ƠN Trong quá trình học tập nghiên cứu để hoàn thành khóa luận, em đã nhận được nhiều sự giúp đỡ của thầy cô bạn bè. Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành gửi lời cảm ơn tới: Ban chủ nhiệm, thầy/cô bộ môn Ung bướu, Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội. Ban Giám đốc bệnh viện, phòng Kế hoạch tổng hợp, Trung tâm YHHN và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai. Em xin gửi lời cảm ơn tới các thầy/cô Giáo sư, phó giáo sư, tiến sĩ trong hội đồng khoa học bảo vệ khóa luận đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho em trong quá trình nghiên cứu, hoàn thành khóa luận tốt nghiệp chuyên ngành Y đa khoa. Em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn tới: GS.TS. Mai Trọng Khoa, người thầy kính yêu đã tận tâm dẫn dắt, giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. ThS.BS Lê Vân Long đã luôn quan tâm, hết lòng giúp đỡ chỉ bảo ân cần trong suốt quá trình em học tập và nghiên cứu. Cuối cùng em xin bày tỏ lòng biết ơn tới cha mẹ, anh chị em trong gia đình, bạn bè đã động viên, chia sẻ với em trong quá trình học tập và nghiên cứu. Hà Nội, ngày 20 tháng 05 năm 2020 Trần Thị Tin
LỜI CAM ĐOAN Em là Trần Thị Tin, sinh viên khóa QH.2014.Y, ngành Y đa khoa, Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, xin cam đoan: 1. Đây là luận văn do bản thân em trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của GS.TS. Mai Trọng Khoa và ThS.Bs. Lê Văn Long. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi thực hiện nghiên cứu. Em xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 20 tháng 05 năm 2020 Người cam đoan Trần Thị Tin
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT BN Bệnh nhân CR Complete response - Đáp ứng hoàn toàn ĐNTT Đa nhân trung tính ER Estrogen receptor - thụ thể estrogen FISH Fluorescence in situ hybridization - Lai tại chỗ gắn huỳnh quang Her-2/neu Human Epidermal Growth factor receptor 2 – Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô HMMD Hóa mô miễn dịch (immunohistochemistry) NCCN National Comprehensive Cancer Network - Mạng lưới ung thư Hoa Kỳ OR Overall response - Đáp ứng toàn bộ PD Progressive disease - Bệnh tiến triển PR Progesteron receptor - thụ thể progesteron SD Stable disease - Bệnh ổn định TPDC Tái phát di căn UTBM Ung thư biểu mô UTV Ung thư vú WHO World Health Organization_Tổ chức Y tế thế giới
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1. Đặc điểm mô bệnh học, độ mô học .......................................... 23 Bảng 3.2. Đặc điểm di căn hạch nách sau phẫu thuật .............................. 23 Bảng 3.3. Đặc điểm về thụ thể nội tiết ..................................................... 24 Bảng 3.4. Đặc điểm về thụ thể Her2/neu ................................................. 24 Bảng 3.5. Thời gian xuất hiện tái phát di căn ........................................... 26 Bảng 3.6. Số tuần điều trị ......................................................................... 27 Bảng 3.7. Nồng độ chất chỉ điểm khối u CA15-3 trước và sau điều trị....25 Bảng 3.8. Đáp ứng theo số tuần điều trị ................................................... 28 Bảng 3.9. Liên quan giữa đáp ứng điều trị với số cơ quan tái phát di căn 29 Bảng 3.10. Liên quan giữa đáp ứng điều trị với tình trạng thụ thể nội tiết ................................................................................................................... 29 Bảng 3.11. Liên quan giữa đáp ứng điều trị với tình trạng HER2 ........... 30 Bảng 3.12. Liên quan giữa đáp ứng điều trị với mô bệnh học ................. 30 Bảng 3.13. Liên quan giữa đáp ứng điều trị với độ mô học ..................... 31 Bảng 3.14. Thời gian sống đến khi bệnh tiến triển ................................... 31 Bảng 3.15. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển liên quan với tuổi ................................................................................................................... 32 Bảng 3.16. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển liên quan với tình trạng hạch nách ......................................................................................... 32 Bảng 3.17. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển liên quan với giai đoạn ban đầu ............................................................................................. 33 Bảng 3.18. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển liên quan với mô bệnh học và độ mô học ............................................................................. 33 Bảng 3.19. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển liên quan với tình trạng thụ thể nội tiết và Her2/neu ............................................................. 34 Bảng 3.20. Liên quan giữa số cơ quan tái phát di căn với thời gian sống thêm bệnh không triến triển ...................................................................... 34 Bảng 4.1. Tỷ lệ đáp ứng chung của một số nghiên cứu trong và ngoài nước ........................................................................................................... 40
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi ............................................ 22 Biểu đồ 3.2. Xếp loại giai đoạn bệnh ban đầu ................................................ 22 Biểu đồ 3.3. Các vị trí tái phát di căn .............................................................. 25 Biểu đồ 3.4. Số cơ quan tái phát di căn ........................................................... 25 Biểu đồ 3.5. Triệu chứng cơ năng khi tái phát di căn ..................................... 26 Biểu đồ 3.6. Liều hoá chất được sử dụng........................................................ 27
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ........................................................................... 3 1.1. Dịch tễ học .............................................................................................. 3 1.2. Sinh bệnh học ung thư vú ..................................................................... 3 1.3. Các yếu tố tiên lượng trong UTV…………………………………….3 1.4. Chẩn đoán ung thư vú giai đoạn tái phát di căn ................................ 7 1.5. UTV tái phát di căn sau điều trị ........................................................... 9 1.6. Một số nghiên cứu liên quan............................................................... 13 1.7. Đặc điểm thuốc dùng trong nghiên cứu ............................................ 13 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......... 18 2.1. Đối tượng nghiên cứu ......................................................................... 18 2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................... 18 2.3. Phân tích và xử lý số liệu .................................................................... 20 2.4. Địa điểm nghiên cứu...........................................................................18 2.5. Thời gian nghiên cứu .......................................................................... 20 2.6. Khống chế sai số .................................................................................. 20 2.7. Đạo đức trong nghiên cứu .................................................................. 20 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ ............................................................................... 22 3.1. Một số đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu ........................................... 22 3.2. Kết quả điều trị ................................................................................... 27 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................. 35 4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ...................................... 35 4.2. Đánh giá kết quả điều trị .................................................................... 38 KẾT LUẬN .................................................................................................... 46 KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO
ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư phổ biến nhất và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư ở nữ giới. Theo GLOBOCAN 2018, trên toàn thế giới có 2.088.849 trường hợp ung thư vú mới được chẩn đoán và 626.679 phụ nữ tử vong do UTV, đứng hàng thứ 5 trong số các nguyên nhân gây tử vong do ung thư, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 46,3/100.000 phụ nữ[23]. Tại Việt Nam, theo số liệu ghi nhận ung thư từ Chương trình Mục tiêu Quốc gia phòng chống Ung thư, năm 2010 nước ta có 12.533 trường hợp mới mắc UTV, với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 28,1/100.000 phụ nữ[8]. Nhờ các phương pháp sàng lọc phát hiện sớm và các tiến bộ vượt bậc trong điều trị giúp giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do UTV. Ung thư vú tái phát di căn (TPDC) có tiên lượng xấu, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn thấp, thời gian sống thêm ngắn. Bệnh nhân UTV TPDC có thời gian sống thêm trung bình từ 18 đến 24 tháng khi được điều trị đầy đủ và có khoảng 5-20% sống thêm được sau 5 năm[19, 28]. Mục đích của việc điều trị UTV TPDC là kéo dài thời gian sống thêm, giảm nhẹ triệu chứng, nâng cao hoặc duy trì chất lượng cuộc sống. Trong đó, điều trị toàn thân đóng vai trò chủ yếu, bao gồm điều trị hóa chất, nội tiết và sinh học. Với bệnh nhân UTV có chỉ định điều trị hóa chất bổ trợ có Taxane và/hoặc Anthracycline mà tái phát di căn, việc lựa chọn phác đồ điều trị tiếp theo là hết sức cân nhắc. Vì liên quan đến độc tính do liều tích lũy mà các nhóm thuốc hóa chất đã sử dụng trước đó. Vinorelbine là một sự lựa chọn đã được chứng minh có hiệu quả trong một số thử nghiệm lâm sàng trên thế giới với tỷ lệ đáp ứng dao động trong khoảng 19-53%, kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển từ 5,2-9,7 tháng với độc tính thấp, giúp nâng cao chất lượng cuộc sống, giảm nhẹ triệu chứng cho người bệnh[5]. Hiện tại tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai việc lựa chọn điều trị UTV TPDC bằng sử dụng thuốc Vinorelbine khá thường quy. Vậy Vinorelbine có tác dụng như thế nào và hiệu quả ra sao đối với bệnh nhân UTV TPDC vẫn là một câu hỏi cần lời giải đáp. Do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá hiệu quả Vinorelbine điều trị ung thư vú giai đoạn tái phát di căn” với mục tiêu sau: 1
1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư vú giai đoạn tái phát di căn. 2. Đánh giá hiệu quả Vinorelbine trong điều trị ung thư vú giai đoạn tái phát di căn tại Trung tâm YHHN và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai. 2
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Dịch tễ học Ung thư vú chủ yếu gặp ở phụ nữ (chiếm đến 99%) và là loại ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ trên toàn thế giới. Theo số liệu ghi nhận của GLOBOCAN 2018, trên toàn thế giới có 2.088.849 trường hợp ung thư vú mới được chẩn đoán, chiếm 25,1% trong tổng số các loại ung thư ở phụ nữ. Tỷ lệ mắc cao hơn ở các nước phát triển (788.200 trường hợp, chiếm 27,9%) so với các nước kém phát triển (882.949 trường hợp, chiếm 23,0%). Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi trên toàn thế giới là 46,3/100.000 phụ nữ. Chỉ tính ung thư ở nữ giới, tỷ lệ tử vong do ung thư vú chuẩn theo tuổi trên toàn thế giới là 12,5/100.000 phụ nữ với 521.907 trường hợp chiếm 14,7% là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở các nước kém phát triển (324.289 trường hợp, chiếm 14,3%) và hàng thứ hai ở các nước phát triển (197.618 trường hợp, chiếm 15,4%) sau ung thư phổi[23]. Tại Việt Nam, theo ghi nhận tình hình ung thư tại Hà Nội, thành phố Hồ Chí Minh và một số tỉnh trong nhiều năm, người ta ước tính tỉ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi năm 2003 là 17,4/100.000 dân. Khác với các nước phương Tây, ở Việt Nam UTV bắt đầu tăng nhanh ở độ tuổi 35 và đạt tỷ lệ cao nhất ở độ tuổi trước và sau mãn kinh 945-54 tuổi) rồi sau đó có xu hướng giảm xuống rõ rệt. Tại hội thảo quốc gia phòng chống ung thư, theo Nguyễn Bá Đức, tỷ lệ mắc UTV năm 2010 là 28,1/100.000 phụ nữ, tăng gấp đôi so với năm 2000 và số ca mới là 12.533 ca (năm 2000 là 5.538 ca)[6]. Tóm lại, UTV là bệnh phổ biến nhất trong tất cả các loại ung thư ở phụ nữ trên thế giới cũng như ở Việt Nam. 1.2. Sinh bệnh học ung thư vú Tế bào ung thư nguyên phát từ tiểu thùy tiếp tục phát triển lan sang mô lân cận, phá vỡ tổ chức tuyến vú bình thường. Khi tế bào ung thư theo mạch bạch huyết nông sẽ di căn đến các chặng hạch, theo dòng máu di căn đến các cơ quan khác như di căn gan, phổi, não và các tạng khác, đây là cơ sở của việc điều trị toàn thân[4]. Những tiến bộ về sinh học phân tử trong những năm gần đây đã chỉ rõ được một số yếu tố ảnh hưởng lớn đến phát triển UTV như thụ thể nội tiết estrogen (ER) và progesterol (PR), thụ thể yếu tố phát triển biểu mô 3
Her-2/neu, chỉ số tăng sinh nhân Ki67, gen ung thư vú (BRCA1, BRCA2) và nhiều yếu tố khác[30, 9]. Khoảng 70% BN UTV có thụ thể nội tiết (ER và/hoặc PR) dương tính, tình trạng thụ thể nội tiết có liên quan đến tiên lượng bệnh và chiến lược điều trị. Bệnh nhân UTV có thụ thể nội tiết dương tính đáp ứng tốt với điều trị nội tiết và thời gian sống thêm lâu hơn so với nhóm thụ thể nội tiết âm tính. Một số nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng BN có thụ thể nội tiết âm tính có tỷ lệ tái phát cao hơn trong vòng 5 năm đầu sau điều trị triệt căn so với nhóm có thụ thể nội tiết dương tính. Tuy nhiên sau 5 năm nhũng BN có thụ thể nội tiết dương tính lại có tỷ lệ tái phát cao hơn[30]. Khoảng 20-30% BN có khuếch đại thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Her-2/neu. Những bệnh nhân này có tiên lượng bệnh xấu nếu không được điều trị thuốc kháng thể đơn dòng và hóa chất toàn thân, đặc biệt trên nhóm những bệnh nhân có thụ thể nội tiết âm tính[30]. Chỉ số tăng sinh Ki67 ở mức cao có liên quan đến tỷ lệ bệnh tái phát cao, thời gian sống thêm ngắn ở cả nhóm BN có hạch dương tính và âm tính. Gen ung thư vú gồm hai loại là Breast Cancer Type 1 (BRCA1) nằm trên NST 17, Breast Cancer Type 2 (BRCA2) nằm trên nhiễm sắc thể 13, đột biến những gen này làm tăng nguy cơ mắc UTV. 1.3. Chẩn đoán ung thư vú 1.3.1. Chẩn đoán xác đinh Chẩn đoán xác định ung thư vú nhất thiết phải có sự khẳng định của giải phẫu bệnh. Giải phẫu bệnh được coi như tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán UTV. Hiện tại UTV được chẩn đoán xác định dựa vào 3 phương pháp: - Lâm sàng: khối u và tính chất khối u. - Chụp tuyến vú. - Mô bệnh học: chọc hút bằng kim nhỏ. Nếu một trong 3 yếu tố này còn nghi ngờ phải sinh thiết tức thì để chẩn đoán xác định. Ngoài 3 phương pháp thông dụng trên còn một số phương pháp khác như: sinh thiết kim, sinh thiết mở, sinh thiết 48 giờ, chụp vú kỹ thuật số, siêu âm vú, chụp cộng hưởng từ hạt nhân… được áp dụng cho từng trường hợp. Hiện nay, do nhiều lý do mà chẩn đoán UTV bằng kỹ thuật sinh 4
học phân tử chưa được áp dụng rộng rãi, mặc dù kỹ thuật này thường cho kết quả chẩn đoán chính xác và độ tin cậy cao. 1.3.2. Chẩn đoán mô bệnh học, độ mô học, hóa mô miễn dịch - Mô bệnh học: Theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) 1981[35] Không xâm nhập Xâm nhập Các loại khác - Độ mô học: Phân loại theo Elston Ellis[32] G1: Biệt hóa cao G2: Biệt hóa vừa G3: Kém biệt hóa Gx: Không rõ độ biệt hóa 1.4. Các yếu tố tiên lượng trong UTV 1.4.1. Kích thước và vị trí u Kích thước u Kích thước u là một yếu tố tiên lượng độc lập có giá trị dự báo thời gian sống thêm nói chung, cũng như tình trạng di căn hạch nách trên bệnh nhân UTV. Vị trí u Có nhiều nghiên cứu cho thấy vị trí u ở ¼ trên ngoài là phổ biến (khoảng 40%), do vị trí này có mật độ tuyến vú cao hơn vị trí khác. Theo một nhóm nghiên cứu Nhật Bản, UTV có vị trí ¼ dưới trong hoặc dưới ngoài cho tỷ lệ di căn hạch nách, tỷ lệ tái phát cao hơn và có tiên lượng xấu hơn so với các vị trí khác. Ngoài ra, các khối u ở vị trí dưới trong của vú làm tăng nguy cơ di căn hạch vú trong và vú đối bên, cũng như hạn chế khả năng xạ trị và tăng nguy cơ tái phát [2]. 1.4.2. Hạch nách Tình trạng hạch nách được coi là yếu tố quan trọng nhất liên quan đến tỷ lệ tái phát và sống thêm của bệnh nhân UTV. Tỷ lệ sống thêm, tái phát, thời gian tái phát, thất bại trong điều trị đều liên quan chặt chẽ với số lượng hạch nách di căn. 5
1.4.3. Thể mô bệnh học Hai thể mô học chính của ung thư biểu mô (UTBM) tuyến vú là loại xâm lấn và không xâm lấn. Trong hai loại này UTBM thể không xâm lấn có tiên lượng tốt hơn. UTBM thể ống xâm nhập gặp nhiều nhất với xấp xỉ 70%, tỷ lệ sống thêm chung sau 5 năm ở nhóm này là 79%. UTBM thể tiểu thùy xâm nhập chiếm khoảng 6,3%, tỷ lệ sống thêm chung sau 5 năm là 82% UTBM thể tủy thường đặc trưng bởi thụ thể nội tiết âm tính, Her2-neu âm tính với biểu hiện lâm sàng rất ác tính, loại này chiếm 5-7% trong các trường hợp UTV [14]. UTBM thể nhầy chiếm khoảng 3% và thường có tiên lượng tốt, trong khi đó UTBM thể nhú chiếm 1-2%, đa số các trường hợp trong thể này có ER dương tính và cũng có tiên lượng tốt [32]. 1.4.4. Độ mô học Độ mô học là yếu tố tiên lượng quan trọng, liên quan chặt chẽ tới thời gian sống thêm không bệnh mặc dù nó không sử dụng để đánh giá giai đoạn bệnh. Phân độ mô học dựa vào mức độ biệt hóa, kiểu hình và tình trạng phân bào. Độ mô học cũng là một dấu ấn sinh học có giá trị giúp cho việc dự báo mức độ nhạy cảm với hoát chất điều trị. Các khối u có độ mô học cao đáp ứng với hóa chất tốt hơn so với các trường hợp có độ mô học thấp. Ở các bệnh nhân chỉ xạ trị đơn thuần, độ mô học cũng là yếu tố quan trọng dự báo khả năng kiểm soát tại chỗ và di căn xa của bệnh. 1.4.5. Thụ thể estrogen và Progesteron ER và PR là 2 thụ thể nội tiết nằm trong tế bào chất, thuộc họ các thụ thể hormon nhân. Có khoảng 50-85% các khối u nguyên phát và 45-55% các u di căn có ER dương tính. Có nhiều nghiên cứu cho thấy thời gian sống thêm toàn bộ, thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm không tiến triển ở các bệnh nhân UTV có ER dương tính và/hoặc PR dương tính kéo dài hơn so với nhóm ER và PR âm tính [27, 32]. Các bệnh nhân UTV có cả ER dương tính và PR dương tính được ghi nhận là có thời gian sống thêm tốt nhất với việc giảm được 50% nguy cơ tử vong so với nhóm mà cả ER và PR âm tính. Vì vậy, thụ thể nội tiết được coi là yếu tố tiên lượng độc lập [34]. 6
1.4.6. Tình trạng bộc lộ Her2 Bộc lộ quá mức Her2/neu được xem là một yếu tố tiên lượng xấu trong UTV với thời gian tái phát nhanh và thời gian sống thêm ngắn hơn. Tình trạng bộc lộ Her2 đã được nghiên cứu là có ảnh hưởng đến kết quả điều trị nội tiết trên các bệnh nhân có ER dương tính. Khuếch đại quá mức Her2 trên các tế bào ung thư và hạch di căn là một dấu ấn sinh học quan trọng để tiên lượng tái phát và thời gian sống thêm đối với các trường hợp UTV giai đoạn sớm. 1.4.7. Chất chỉ điểm CA15-3 CA15-3 bản chất là một glycoprotein không đặc hiệu nhưng nhạy cảm đối với UTV. Bình thường có trong huyết thanh người với nồng độ
hơn 35 tuổi. Đau xương thường là triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất của di căn xương. Đau tăng khi vận động, do đó ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống bệnh nhân. Bệnh nhân có thể có dấu hiệu chèn ép tủy do di căn xương cột sống hoặc triệu chứng của gãy xương bệnh lý. Di căn não: Xảy ra ở khoảng 10-16% bệnh nhân UTV di căn. BN thường có triệu chứng đau đầu, buồn nôn, nôn. Các triệu chứng khác của bệnh lý thần kinh như: liệt chi, liệt thần kinh sọ, rối loạn tri giác, rối loạn cảm giác, rối loạn trí nhớ, co giật. Yếu tố nguy cơ cao phát triển di căn não ở bệnh nhân UTV bao gồm tuổi nhỏ hơn 40, có di căn phổi, thụ thể nội tiết âm tính (khoảng 12% các loại di căn), Her2/neu dương tính (tương ứng khoảng 8%) và bộ ba âm tính tương ứng khoảng 7%. Di căn các tạng thường gặp khác: Di căn phổi, màng phổi thường biểu hiện ho, khó thở, có thể có hội chứng tràn dịch màng phổi. Theo nghiên cứu của Berman và cộng sự, tỷ lệ di căn phổi, màng phổi gặp ở khoảng 22,4% bệnh nhân UTV di căn. Di căn gan biểu hiện mơ hồ với các triệu chứng chán ăn, gầy sút, đau hạ sườn phải, sờ thấy gan to dưới bờ sườn, muộn hơn có thể biểu hiện suy gan. Di căn gan chiếm tỷ lệ khoảng 7,3% trong UTV di căn. 1.5.2. Đặc điểm cận lâm sàng - Chẩn đoán tế bào học: tế bào học được làm từ những tổn thương tại chỗ, tại vùng. - Chụp X-quang tuyến vú (mammography), chụp X-quang tuyến sữa (galactography), sinh thiết kim, sinh thiết định vị, sinh thiết tức thì, sinh thiết mở, sinh thiết lại khi nghi ngờ có di căn vú đối bên. Tùy từng trường hợp cụ thể lựa chọn phương pháp sinh thiết phù hợp. - Các xét nghiệm đánh giá toàn thân + Chụp phổi: phát hiện tổn thương di căn ở phổi. Hình ảnh di căn phổi trên X-quang phổi bao gồm: di căn thể thả bóng, di căn thể hạt kê, di căn thể nốt, di căn thể lưới ít gặp hơn. X quang phổi có thể cho hình ảnh về tràn dịch màng phổi thể tự do hay khu trú, có thể do di căn màng phổi. + Siêu âm ổ bụng: là phương pháp tốt, ít xâm nhập, quan sát các tạng trong ổ bụng, đặc biệt là khảo sát các tạng đặc, hạch ổ bụng. Ngoài ra siêu âm còn cho phép hướng dẫn chọc dò sinh thiết, giúp chẩn đoán xác định. Tuy nhiên, siêu âm bị hạn chế khi bệnh nhân béo, hơi trong các quai ruột, sẹo 8
thành bụng, đồng thời đây là một phương pháp phụ thuộc nhiều vào người thăm khám. + Chụp cắt lớp vi tính: Cho phép đánh giá rõ các tổn thương nguyên phát, thứ phát và theo dõi kết quả đáp ứng. Hình ảnh di căn phổi, màng phổi, biểu hiện ở các nốt tổn thương hai phổi, mức độ tràn dịch màng phổi, hạch trung thất nếu có. Trên phim chụp cắt lớp ổ bụng. Trước khi tiêm thuốc, tổn thương biểu hiện bằng các nốt giới hạn rõ, giảm tỉ trọng, trung tâm có thể có những vùng hoại tử hoặc chảy máu. Sau khi tiêm thuốc cản quang, hình ảnh hay gặp là một vùng trung tâm giảm tỉ trọng được bao quanh bởi vòng tăng tỉ trọng ở thì động mạch và kéo dài tới thì tĩnh mạch, hiếm hơn đôi khi có thể bắt thuốc đồng nhất hoặc thậm chí không bắt thuốc. + Chụp cộng hưởng từ: độ nhạy cao hơn chụp cắt lớp vi tính trong chẩn đoán di căn gan. Các khối di căn biểu hiện bằng các khối u giới hạn rõ, giảm tín hiệu trên T1 và tăng tín hiệu trên T2. + Xạ hình xương: có độ nhạy cao, tuy nhiên độ đặc hiệu thấp, nên kết hợp với lâm sàng, Xquang, chụp cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ để có kết quả chính xác hơn. + PET/CT: là phương pháp mới, có độ nhạy cao, cho phép đánh giá ung thư nguyên phát và ung thư thứ phát trên tất cả cơ quan trên cơ thể. Do đó, PET/CT giúp đánh giá chính xác giai đoạn bệnh và các vị trí di căn. Tuy nhiên, phương pháp này vẫn chưa được áp dụng rộng rãi do giá thành cao. + Chất chỉ điểm khối u CA15- 3: chỉ điểm u CA15-3 không đặc hiệu, nên không có giá trị cao trong ung thư vú giai đoạn sớm, tuy nhiên có tính chất gợi ý bệnh tái phát, tiến triển hoặc theo dõi điều trị ung thư vú giai đoạn tái phát di căn. Các xét nghiệm khác: để đánh giá toàn trạng bệnh nhân, chức năng các cơ quan và khả năng chịu đựng các phương pháp điều trị. 1.6. UTV tái phát di căn sau điều trị Tình trạng ER, PR, Her2-neu có sự khác biệt tại thời điểm chẩn đoán ban đầu và khi bệnh tái phát di căn tương ứng là 13%, 30% và 3-5%, hơn nữa một tỷ lệ nhỏ các bệnh nhân có ung thư thứ 2 sau điều trị UTV. Vì vậy việc sinh thiết lại đối với bệnh nhân UTV tái phát di căn là cần thiết [38]. 9
1.6.1. Các vị trí tái phát di căn thường gặp trong UTV Di căn xương Di căn xương là một trong những vị trí di căn hay gặp nhất của di căn do UTV, xấp xỉ 80% bệnh nhân UTV di căn có nguy cơ di căn xương [18]. Bệnh cảnh lâm sàng của di căn xương do UTV thường khá chậm và kéo dài. Di căn phổi Di căn phổi là vị trí thường gặp của UTV di căn. Di căn phổi có thể gặp ở 6% BN UTV lúc chẩn đoán và lên tới 60% lúc mổ tử thi. Các tổn thương mới có vẻ giống như viêm phổi. Các tổn thương di căn khác trong lồng ngực là di căn màng phổi, trung thất, và hạch vú trong. Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực giúp chẩn đoán xác định và phân biệt với các tổn thương lành tính, có thể xác định các tổn thương phổi ở vùng ngoại vi từ 2-3mm. Chẩn đoán tế bào học qua soi phế quản hoặc chọc hút xuyên thành ngực. Tùy theo tình trạng bệnh, thể trạng bệnh nhân mà hóa trị, xạ trị hoặc phẫu thuật được cân nhắc chỉ định. Di căn gan Hơn 50% bệnh nhân UTV tái phát di căn đến cuối cùng sẽ có tổn thương gan. Suy gan thứ phát do di căn gan là nguyên nhân chính gây tử vong ở 20% bệnh nhân UTV. Ở thời điểm chẩn đoán 5-10% bệnh nhân UTV đã có di căn gan và 30-40% số đó có di căn gan ở giai đoạn cuối [8, 10]. Di căn não Các BN có thụ thể nội tiết âm tính có di căn não nhiều hơn các BN có thụ thể nội tiết dương tính, đặc biệt là ở nhóm bệnh nhân bộ 3 âm tính. Các BN được điều trị bổ trợ bằng hóa chất hoặc nội tiết thì sự phát triển của các ổ di căn não thường chậm lại nhưng tỉ lệ sống thêm nói chung không cải thiện được nhiều [10]. Các vị trí di căn khác: Các vị trí di căn khác ít gặp hơn như di căn vú đối bên, hạch nách hạch thượng đòn cùng bên hay đối bên, tràn dịch màng bụng, màng phổi, màng tim. Tùy thuộc mỗi một vị trí và mức độ mà có phương pháp xử trí khác nhau. 10
Các trường hợp tái phát tại chỗ, tại vùng Nếu chỉ tái phát tại chỗ, tại vùng đơn thuần thì có thể phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn tổn thương tái phát cùng phối hợp tia xạ hoặc không. Các bệnh nhân trước đó được phẫu thuật bảo tồn có thể tiến hành cắt tuyến vú toàn bộ. Các phương pháp điều trị hệ thống sau khi điều trị tại chỗ được cân nhắc tùy theo từng trường hợp cụ thể. 1.6.2. Điều trị UTV tái phát di căn Đối với UTV tái phát di căn thì mục đích điều trị là kéo dài thời gian sống thêm, nâng cao hoặc duy trì chất lượng cuộc sống và giảm nhẹ triệu chứng, hạn chế tối đa độc tính của hóa chất mà không phải điều trị khỏi hoàn toàn. Việc lựa chọn phương pháp điều trị phụ thuộc vào thể trạng của bệnh nhân, triệu chứng lâm sàng, các bệnh phối hợp, tổn thương di căn, mô bệnh học, đặc điểm HMMD của khối u, thời gian tái phát di căn và các phương pháp và hóa chất đã dùng trước đó. Mặc dù có một số bệnh nhân ung thư di căn đơn độc việc điều trị tại chỗ, tại vùng mang lại ý nghĩa lớn, nhưng điều trị toàn thân được cho là điều trị cơ bản ở bệnh nhân ung thư vú giai đoạn di căn. Điều trị toàn thân có thể bao gồm hóa chất, nội tiết, và/hoặc điều trị kháng thể đơn dòng và chăm sóc giảm nhẹ [8]. Dựa vào các yếu tố trên, việc điều trị UTV tái phát di căn được cá thể hóa. Điều trị nội tiết được chỉ định cho các bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính. Thuốc kháng thể đơn dòng chỉ định cho bệnh nhân có bộc lộ quá mức Her2/neu. Hóa chất được chỉ định khi thụ thể nội tiết âm tính, các bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính nhưng có tiên lượng xấu, không nhậy với điều trị nội tiết, đặc biệt khi bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng, hay có di căn tạng. Hiện nay có rất nhiều tiến bộ trong điều trị, rất nhiều các thuốc mới đã được đưa vào sử dụng và tiếp tục nghiên cứu như: thuốc kháng Her2: Trastuzumab, Petuzumab, T-DM1, Lapatinib; thuốc kháng mTOR: everolimus; thuốc kháng sinh mạch: bevacizumab; các thuốc ức chế PARP đang được nghiên cứu trong điều trị các bệnh nhân UTV bộ ba âm tính, đột biến BRCA. Các bệnh nhân tái phát di căn một vị trí đơn độc sau khi điều trị tại chỗ, tại vùng, việc tiếp tục điều trị bằng nội tiết hoặc hóa chất có hay không kết hợp kháng thể đơn dòng cho thấy hiệu quả cao hơn theo dõi đơn thuần. 11
Những trường hợp u quá to có thể điều trị hóa chất trước, điều trị tại chỗ, tại vùng sau. Nhìn chung, điều trị hóa chất cho kết quả cao hơn về tỷ lệ đáp ứng, thời gian đạt được đáp ứng ngắn hơn so với điều trị nội tiết nhưng các các dữ liệu về so sánh độc tính và chất lượng cuộc sống còn hạn chế và chưa thống nhất giữa hai phương pháp này. Phối hợp hóa chất thường cho hiệu quả điều trị cao hơn về tỷ lệ đáp ứng và khả năng kiểm soát bệnh nhưng độc tính nhiều hơn so với điều trị đơn chất trong khi thời gian sống còn toàn bộ là tương tự nhau giữa 2 nhóm. Một vài nghiên cứu chỉ ra thời gian sống thêm không tiến triển kéo dài hơn ở những BN điều trị đơn chất tuần tự so với hóa chất phối hợp. Kháng thể đơn dòng có thể phối hợp điều trị cùng hóa chất, nội tiết. Tuy nhiên, không có lợi ích từ việc phối hợp hóa chất và nội tiết. Trong thực hành lâm sàng việc sử dụng hóa chất phối hợp hay đơn chất trị liệu đều được xem là phương pháp điều trị hiệu quả trong UTV tái phát di căn. Quyết định điều trị phải được cá thể hóa và dựa trên nhiều yếu tố để đưa ra kế hoạch điều trị phù hợp. Nhóm nguy cơ thấp Nhóm nguy cơ thấp bao gồm các bệnh nhân tái phát di căn sau một khoảng thời gian dài sau điều trị, có thụ thể nội tiết dương tính, chỉ có di căn hạch đơn độc và chưa di căn vào nội tạng. Điều trị bệnh nhân nhóm này nên khởi đầu bằng điều trị nội tiết gồm Tamoxifen nếu trước đó chưa được điều trị bổ trợ với tamoxifen, các tác nhân chặn men aromatase như anastrozol, letrozol, exemestane, ngoài ra có thể dùng một số tác nhân khác như fulvestrant, megestrol acetate, everolimus + exemestane, Palbociclib khi có chỉ định. Các trường hợp kháng với điều trị nội tiết có thể điều trị bằng hoá chất. Tùy từng trường hợp có thể sử dụng đơn hay đa hóa chất trị liệu [10]. Nhóm nguy cơ trung bình và cao Nhóm này bao gồm các trường hợp bệnh tiến triển nhanh, thời gian tái phát di căn ngắn, có di căn vào nội tạng, có triệu chứng lâm sàng rầm rộ hoặc kháng với điều trị hệ thống trước đó nên điều trị hóa chất toàn thân. 12