Tóm tắt Luận án tiến sĩ Y học: Giá trị của thử nghiệm phát hiện kháng nguyên NS1 và các yếu tố dịch tễ, lâm sàng, huyết học và sinh hóa trong chẩn đoán và tiên lượng sớm sốt xuất huyết dengue nặng ở trẻ em

Chia sẻ: Co Ti Thanh | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:27

Thêm vào BST

Báo xấu

24
lượt xem 5
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục đích cơ bản của luận án này là: Mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, huyết học và sinh hóa trong 72 giờ đầu của SXHD. Xác định độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương và giá trị tiên đoán âm của thử nghiệm phát hiện nhanh NS1 vi rút dengue (Dengue NS1Ag Strip) trong chẩn đoán SXHD trong 72 giờ đầu. Xác định mối liên quan giữa các yếu tố dịch tễ, lâm sàng, huyết học và sinh hóa trong 72 giờ đầu với SXHD và xây dựng mô hình chẩn đoán sớm SXHD trong 72 giờ đầu.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tóm tắt Luận án tiến sĩ Y học: Giá trị của thử nghiệm phát hiện kháng nguyên NS1 và các yếu tố dịch tễ, lâm sàng, huyết học và sinh hóa trong chẩn đoán và tiên lượng sớm sốt xuất huyết dengue nặng ở trẻ em

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HUỲNH CÔNG THANH GIÁ TRỊ CỦA THỬ NGHIỆM PHÁT HIỆN KHÁNG NGUYÊN NS1 VÀ CÁC YẾU TỐ DỊCH TỄ, LÂM SÀNG, HUYẾT HỌC VÀ SINH HÓA TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ TIÊN LƯỢNG SỚM SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE NẶNG Ở TRẺ EM Ngành: Nhi khoa Mã số: 62720135 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019
Công trình được hoàn thành tại: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS. TS. Tạ Văn Trầm 2. PGS. TS. Đỗ Văn Dũng Phản biện 1: ................................................................................ Phản biện 2: ................................................................................ Phản biện 3: ................................................................................ Luận án được bảo vệ tại Hội đồng đánh giá luận án cấp Trường tại…………………………………………………………….. Vào lúc ……..giờ……….ngày…….tháng……..năm 2019. Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Khoa học Tổng hợp Thành phố Hồ Chí Minh - Thư viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
1 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1. Đặt vấn đề Vấn đề hay gặp trên lâm sàng đối với bệnh sốt xuất huyết dengue (SXHD) là khó khăn trong việc chẩn đoán và tiên lượng sớm trong vòng 72 giờ đầu của bệnh. Đề tài “Giá trị của thử nghiệm phát hiện kháng nguyên NS1 và các yếu tố dịch tễ, lâm sàng, huyết học và sinh hóa trong chẩn đoán và tiên lượng sớm sốt xuất huyết dengue nặng ở trẻ em” được thực hiện với 04 mục tiêu: - Mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, huyết học và sinh hóa trong 72 giờ đầu của SXHD. - Xác định độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương và giá trị tiên đoán âm của thử nghiệm phát hiện nhanh NS1 vi rút dengue (Dengue NS1Ag Strip) trong chẩn đoán SXHD trong 72 giờ đầu. - Xác định mối liên quan giữa các yếu tố dịch tễ, lâm sàng, huyết học và sinh hóa trong 72 giờ đầu với SXHD và xây dựng mô hình chẩn đoán sớm SXHD trong 72 giờ đầu. - Xác định các yếu tố tiên lượng sớm trong 72 giờ đầu SXHD nặng. 2. Tính cấp thiết của đề tài luận án SXHD là một trong những bệnh thường gặp và có thể gây tử vong ở trẻ em tại Việt Nam. Trong 72 giờ đầu của bệnh, việc chẩn đoán gặp nhiều khó khăn do biểu hiện lâm sàng không đặc hiệu, tương tự những bệnh dịch gây sốt khác. Từ đó đưa đến việc sử dụng kháng sinh không cần thiết, tăng nhập viện không cần thiết cũng như tăng chi phí y tế. Việc xác định chẩn đoán sớm SXHD sẽ giúp theo dõi và cho nhập viện những trường hợp có dấu hiệu cảnh báo hoặc nặng. Tuy nhiên, những xét nghiệm chẩn đoán xác định và sớm thì lại đắt tiền và khó thực hiện rộng rãi ở tuyến y tế cơ sở. Xét nghiệm phát hiện kháng nguyên NS1 của DENV có thể giúp chẩn đoán sớm
2 SXHD ngay từ ngày đầu. Tuy nhiên, giá trị chẩn đoán của xét nghiệm này thay đổi qua nhiều nghiên cứu thực hiện tại nhiều nơi, chúng tôi muốn đánh giá lại giá trị của xét nghiệm nhanh NS1 trên dân số trẻ em Tiền Giang. Đồng thời đối với dân số không tiếp cận được với xét nghiệm nhanh NS1 cũng như những phương tiện xét nghiệm đắt tiền khác cần có mô hình chẩn đoán sớm với những chỉ tố lâm sàng và/hoặc cận lâm sàng đơn giản. Song song đó, SXHD là một bệnh biểu hiện lâm sàng phức tạp, có thể diễn tiến nặng dẫn đến tử vong. Tuy nhiên, những dấu hiệu cảnh báo hay nặng thường xuất hiện sau 72 giờ. Do đó, việc nhận diện nhóm bệnh nhân nguy cơ bị SXHD nặng trong giai đoạn sớm trước 72 giờ sẽ giúp các bác sĩ cho nhập viện và theo dõi sát phát hiện sớm biến chứng nặng để điều trị kịp thời. Do đó, việc thực hiện đề tài nghiên cứu giá trị của thử nghiệm phát hiện kháng nguyên NS1 và các yếu tố dịch tễ, lâm sàng, huyết học và sinh hóa trong chẩn đoán và tiên lượng sớm SXHD nặng ở trẻ em là hết sức cần thiết. Nghiên cứu này là một nhánh của nghiên cứu đa trung tâm của Đơn vị nghiên cứu lâm sàng Đại học Oxford- Việt Nam (OUCRU-VN) hợp tác thực hiện tại 5 tỉnh thành phía Nam, trong đó có Tiền Giang. Nghiên cứu có sự ký kết hợp tác với OUCRU-VN bằng văn bản và các dữ liệu nghiên cứu sử dụng trong luận án có sự đồng thuận của các nghiên cứu viên chính. 3. Những đóng góp của luận án Nghiên cứu của chúng tôi có những đóng góp mới: (1) mô tả đặc điểm SXHD trong vòng 72 giờ đầu cũng như sự thay đổi týp vi rút qua các năm từ 2011-2013 tại Tiền Giang (2) giá trị chẩn đoán của xét nghiệm NS1 Strip trên trẻ em Tiền Giang trong vòng 72 giờ đầu;
3 (3) mô hình chẩn đoán sớm SXHD trong vòng 72 giờ đầu; (4) 5 yếu tố tiên lượng sớm SXHD nặng trong 72 giờ đầu. 4. Bố cục luận án Luận án có 105 trang, được bố cục: mở đầu 4 trang, tổng quan tài liệu 32 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 18 trang, kết quả nghiên cứu 21 trang, bàn luận 27 trang, kết luận và kiến nghị 3 trang. Luận án có 18 bảng, 1 sơ đồ, 10 hình, 10 biểu đồ và 180 tài liệu tham khảo, trong đó 22 tài liệu tiếng Việt, 158 tài liệu tiếng Anh và 32 tài liệu mới trong 5 năm chiếm 17,8 %. CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. LỊCH SỬ CỦA VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU Những ghi chép về căn bệnh có lâm sàng tương đồng với sốt dengue được tìm thấy đầu tiên trong bộ sách bách khoa về triệu chứng bệnh và điều trị bằng tiếng Trung Hoa phát hành lần đầu trong khoảng thời nhà Tần (năm 265- 420), sau đó được mô tả trong những bản viết tại Tây Ấn vào những năm 1600. Bản mô tả đầu tiên về hội chứng lâm sàng đặc trưng của SXHD được Benjamin Rush viết.Đến năm 1906, Bancroft chứng minh sự truyền bệnh do muỗi Aedes aegypti. Kimura and Hotta là những người đầu tiên phân lập được DENV tại Nagasaki, Nhật Bản năm 1943. Năm 1966, Cohen và Halstead đã công bố bản mô tả kinh điển đầy đủ về hội chứng sốc dengue, bao gồm sinh lý bệnh do thất thoát dịch và protein qua những mao mạch bị tổn thương, từ đó đưa ra những nguyên tắc hồi sức hợp lý. Tỉ lệ mắc SXHD đã tăng rất nhanh trên thế giới trong những thập niên gần đây. Không những thế, bệnh SXHD còn lây lan ra nhiều
4 khu vực mà trước đây chưa từng xảy ra và bùng phát thành nhiều vụ dịch lớn. Tại Việt Nam, Gaide đã có báo cáo đầu tiên về bệnh giống như dengue tại miền Bắc và miền Trung vào năm 1913. Sau đó, bệnh được báo cáo rải rác các nơi trong cả nước. SXHD tăng dần và lan rộng từ các thành phố lớn đông dân về các vùng nông thôn, cứ vài năm lại xảy ra một trận dịch SXHD. Tiền Giang là một trong những nơi thường xảy ra dịch SXHD ở miền Nam. Tuy nhiên, theo số liệu Hội nghị giao ban Công tác điều trị SXHD khu vực phía Nam, trong năm 2017 Tiền Giang không còn nằm trong 10 tỉnh có số trường hợp mắc SXHD cao nhất cả nước nhưng lại là một trong 12 tỉnh có số tử vong cao nhất (2 trường hợp). 1.2. XÉT NGHIỆM CHẨN ĐOÁN SXHD Chẩn đoán SXHD nhanh và chính xác vô cùng quan trọng trong khảo sát dịch tễ, điều trị lâm sàng, nghiên cứu và thử nghiệm vắc xin. Các phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng để xác định nhiễm dengue có liên quan đến phát hiện vi rút, acid nucleic của vi rút, kháng nguyên hoặc kháng thể hoặc là sự kết hợp các kỹ thuật này với nhau. Sau khởi phát bệnh, vi rút có thể được phát hiện trong huyết thanh, huyết tương, các tế bào máu tuần hoàn hay các mô khác trong 4-5 ngày đầu. Trong giai đoạn sớm của bệnh, người ta dùng các phương pháp như phân lập vi rút, phát hiện acid nucleic hoặc kháng nguyên. Ở cuối giai đoạn cấp, xét nghiệm miễn dịch học là một phương pháp lựa chọn để chẩn đoán. Chẩn đoán xác định nhiễm dengue bởi các xét nghiệm: phát hiện vi rút, bộ gien vi rút hay kháng nguyên NS1, hoặc chuyển dương huyết thanh của IgM hoặc IgG trong mẫu huyết thanh kép (IgM/IgG chuyển từ âm sang dương tính hoặc tăng gấp 4 lần hiệu giá kháng thể
5 chuyên biệt). Tiêu chuẩn chẩn đoán một trường hợp có thể nhiễm dengue là huyết thanh học IgM dương tính hoặc hiệu giá kháng thể xét nghiệm ức chế ngưng kết hồng cầu có giá trị từ 1/1280 trở lên. Xét nghiệm phát hiện kháng nguyên NS1 NS1 flavivirut là một glycoprotein trọng lượng phân tử là 46-50 kilodalton chứa 353-354 acid amin, biểu hiện ở cả hai dạng liên kết màng và bài tiết và có cả hai định tố đặc hiệu nhóm và đặc hiệu týp. Protein này không tạo thành một phần của cấu trúc hạt vi rút (virion) nhưng lại được biểu hiện trên bề mặt tế bào nhiễm cũng như được bài tiết ra ngoài tế bào. NS1 được sản sinh ở tất cả các flavivirut và đóng vai trò then chốt cho sự nhân lên và sống còn của vi rút. Protein NS1 chỉ được bài tiết trong tế bào động vật có vú, nhưng không có trong tế bào côn trùng. Mức NS1 DENV huyết tương hoặc huyết thanh có liên quan đến nồng độ vi rút máu và độ nặng của bệnh. Alcon đã báo cáo kháng nguyên NS1 được tìm thấy trong máu tuần hoàn từ ngày đầu đến ngày thứ 9 của bệnh. Do đó việc xác định kháng nguyên NS1 trong bệnh nhân SXHD là một xét nghiệm hứa hẹn trong chẩn đoán sớm bệnh nhân SXHD và mở ra cửa sổ cơ hội lớn hơn cho chẩn đoán SXHD nếu so với phân lập vi rut, RT-PCR hay NASBA. Các kit phát hiện dựa trên thu bắt NS1 có độ nhạy thay đổi từ 54,2% đến 93,4% và cho thấy có thể xác định nhiễm dengue ở những mẫu huyết thanh có RT-PCR âm tính và tái nhiễm. 1.3. CHẨN ĐOÁN SỚM NHIỄM DENV Trong giai đoạn sớm, bệnh SXHD có biểu hiện tương tự các bệnh sốt cấp khác. Hậu quả là chẩn đoán SXHD thường bị trì hoãn hoặc nhầm lẫn với các bệnh khác. Do đó, muốn chẩn đoán xác định SXHD sớm, cần thực hiện các xét nghiệm chẩn đoán. Những xét nghiệm này phải phù hợp sử dụng trong giai đoạn sớm của bệnh, có
6 thể kể như là RT-PCR, phân lập vi rút và phát hiện NS1. Tuy nhiên, RT-PCR là một xét nghiệm đắt tiền và đòi hỏi trang thiết bị và kỹ thuật mà không phải nơi nào cũng có sẵn, trong khi đó phân lập vi rút cho kết quả muộn không đáp ứng mục đích chẩn đoán sớm cho thực hành lâm sàng. Gần đây, xét nghiệm phát hiện NS1 cho kết quả nhanh, độ nhạy và độ đặc hiệu khá tốt và giá thành cũng không quá đắt, do đó có thể được áp dụng rộng rãi hơn trên các cơ sở y tế nhằm giúp chẩn đoán xác định sớm SXHD. Tuy nhiên, đối với những nơi có cơ sở hạ tầng và trang thiết bị còn hạn chế, chẩn đoán thường dựa vào lâm sàng và công thức máu. Phân loại SXHD được TCYTTG đưa ra vào năm 2009 dựa trên những triệu chứng và dấu hiệu lại thường xuất hiện sau 72 giờ đầu của bệnh. Do đó, một mô hình có giá trị dựa trên lâm sàng và xét nghiệm thường quy sẽ hữu ích để giúp nhận biết sớm SXHD, đặc biệt ở những cơ sở y tế ban đầu. 1.4. TIÊN LƯỢNG SỚM SXHD NẶNG Mặc dù có những tiến bộ trong điều trị và hồi sức, SXHD với biến chứng nặng vẫn còn là nguyên nhân tử vong ở nhiều quốc gia Châu Á và Mỹ Latinh. Tỉ lệ tử vong SXHD đã giảm trong hơn 2 thập kỷ qua. Một trong những cái giá để đạt được tỉ lệ tử vong thấp chính là gánh nặng đối với hệ thống y tế ở một lượng lớn trường hợp SXHD nhập viện và theo dõi sát. Những triệu chứng và dấu hiệu điển hình của biến chứng nói chung chỉ xuất hiện trong giai đoạn nguy hiểm từ ngày 4 đến ngày 6 của bệnh. Những nghiên cứu trước đây đã phát triển những tiếp cận khác nhau để nhận diện những yếu tố tiên lượng sớm SXHD nặng bằng cách sử dụng hồi quy logistic hoặc cây phân loại và hồi quy. Tuy nhiên, kết quả từ những nghiên cứu trước đây nói chung không hữu dụng ở những cơ sở có nguồn
7 lực hạn chế như là những nơi không có sẵn kỹ thuật RT-PCR và huyết thanh học thường quy. Thêm vào đó, hầu hết những nghiên cứu tiên lượng sớm có giới hạn đáng kể không đưa ra giá trị tiên đoán dương và âm của công cụ tiên lượng hoặc công cụ tiên lượng dựa trên dữ liệu bệnh nhân đã nhập viện 1.5. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC 1.5.1. Nghiên cứu thử nghiệm phát hiện kháng nguyên NS1 DENV và các mô hình chẩn đoán sớm - Tricou V. (2010) nghiên cứu trên 292 trường hợp sốt trong vòng 7 ngày nghi SXHD tại TP. HCM cho thấy xét nghiệm NS1 Strip (Bio- rad) có độ nhạy 61,6% và độ đặc hiệu 100%. - Ramirez A.H (2009) nghiên cứu trên 123 bệnh nhân tại Venezuela cho kết quả NS1 Strip có độ nhạy 67,8% và độ đặc hiệu 94,4%. - Dussart P (2008) nghiên cứu trên 272 bệnh nhân tại Guyanacho kết quả NS1 Strip có độ nhạy 81,5% và độ đặc hiệu 100%. - Hà Văn Phúc (2010) nghiên cứu 244 bệnh nhân tại bệnh viện Đa khoa Vĩnh Thuận và Viện Pasteur TP.HCM cho kết quả xét nghiệm ELISA NS1 trong 7 ngày đầu của bệnh có độ nhạy trung bình 88,64% và độ đặc hiệu là 100%. - Jame A. Potts và cs (2010) xây dựng mô hình chẩn đoán sớm SXHD trước 72 giờ ở trẻ từ 6 tháng đến 15 tuổi dựa trên các biến số tuổi, số lượng bạch cầu, tiểu cầu, hematocrit, neutrophil, AST và dấu dây thắt cho độ nhạy 89,2% và độ đặc hiệu 88,4%. - Nguyễn Minh Tuấn (2015) nghiên cứu đa trung tâm tại 5 tỉnh thành phía Nam trên 5729 trẻ sốt trong vòng 72 giờ nghi SXHD. Tác giả đã xây dựng mô hình chẩn đoán SXHD sớm sử dụng tuổi bệnh nhân, số lượng bạch cầu và tiểu cầu với độ nhạy 74,8% và độ đặc hiệu 76,3%. Năm 2017, tác giả cũng đã công bố mô hình tiên lượng
8 sớm SXHD nặng bao gồm biến số bệnh sử ói, số lượng tiểu cầu, định lượng AST và test nhanh NS1. Mô hình có độ nhạy 87%, độ đặc hiệu 88%, giá trị tiên đoán dương 10% và giá trị tiên đoán âm 99%. - Nghiên cứu tiến cứu của Potts và cs (2010) trên 1.384 trẻ em Thái bị sốt sử dụng phân tích cây hồi qui và phân loại xuất phát từ thuật toán gồm các biến số xét nghiệm thu thập ở thời thời điểm vào nghiên cứu (số lượng tiểu cầu, bạch cầu, phần trăm monocyte và hematocrit). Thuật toán tốt nhất có độ nhạy 97% và độ đặc hiệu 48% để nhận diện những bệnh nhân tiến triển thành sốc SXHD. CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 2.1.1. Dân số chọn mẫu Bệnh nhân có sốt trong vòng 72 giờ đến khám tại phòng khám Nhi của Bệnh viện Đa khoa Trung tâm Tiền Giang từ ngày 1/6/2011 đến ngày 31/12/2013. 2.1.2. Tiêu chuẩn chọn vào - Sốt trong vòng 72 giờ đầu của bệnh. - Có biểu hiện lâm sàng nghi SXHD* - Tuổi từ 1 đến 15. * Nghi SXHD: theo TCYTTG 2009 : Sống/ du lịch đến vùng dịch SXHD, có sốt và 2 trong số các tiêu chuẩn sau: buồn nôn, nôn; ban, đau, nhức; thử nghiệm dấu dây thắt (+), giảm bạch cầu hoặc bất kỳ DHCB nào. 2.1.3. Tiêu chuẩn loại ra Tiền sử có một trong các bệnh lí: viêm gan, suy gan, suy thận, di chứng não, bại não, chấn thương cơ xương.
9 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: đoàn hệ tiến cứu. 2.2.2. Cỡ mẫu: Chúng tôi tính cỡ mẫu cho mục tiêu quan trọng nhất của nghiên cứu là xác định giá trị chẩn đoán của xét nghiệm Dengue NS1 Ag Strip. Nhiều nghiên cứu trước đây ở nhiều nơi đã cho thấy xét nghiệm này có độ đặc hiệu cao, gần 100%. Do đó, trong nghiên cứu này, chúng tôi chỉ tính cỡ mẫu dựa trên công thức để ước tính độ nhạy xét nghiệm như sau: TN: số dương tính thật, FN: số âm tính giả. α= 0,05 thì Zα= 1,96; Pse = 72% , w = 0,05; Pdis = 30,3%. Thay vào công thức, tính được: nse= 1022,3 hay nse = 1023 BN. 2.2.3. Kỹ thuật chọn mẫu: không xác suất, lấy mẫu trọn. 2.2.4. Phương pháp thu thập số liệu Tại thời điểm vào nghiên cứu, các bệnh nhân sẽ được thu thập thông tin về tuổi, giới tính, triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng. Tất cả bệnh nhân sẽ được lấy 5ml mẫu máu tại thời điểm thu nhận, trong đó 2ml để làm các xét nghiệm: công thức máu, AST, ALT, CK, albumin; 3ml máu còn lại sẽ được làm dengue PCR, NS1 Strip đồng thời lưu trữ để làm NS1 ELISA nếu kết quả dengue PCR âm tính và để làm IgM/IgG ở tất cả bệnh nhân nhập viện và 10% tổng số bệnh nhân tham gia được chọn ngẫu nhiên. Những bệnh nhân đã được lấy mẫu máu làm IgM/IgG lúc vào nghiên cứu (mẫu máu cấp) sẽ được
10 lấy tiếp 2ml mẫu máu hồi phục vào ngày thứ 6-14 hoặc lúc xuất viện. Tiêu chuẩn vàng để xác định SXHD là: PCR dương tính hoặc NS1 ELISA dương tính hoặc có sự chuyển dương IgM/IgG. Các bệnh nhân sẽ được tái khám mỗi 1-2 ngày, theo dõi qua điện thoại trong vòng 6 ngày liên tiếp hay cho đến khi trẻ khỏe. 2.2.5. Xử lý số liệu: nhập liệu bằng phần mềm Excel, phân tích số liệu bằng phần mềm thống kê SPSS 12.0 và R phiên bản v3.1.1. CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH LỄ, LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG TRONG 72 GIỜ ĐẦU CỦA SXHD Trong khoảng thời gian từ tháng 6/2011 đến tháng 12/2013, chúng tôi thu thập được 1039 trường hợp bệnh nhân sốt nghi ngờ SXHD có đủ tiêu chuẩn chọn mẫu đưa vào nghiên cứu. Bảng 3.1. Đặc điểm của dân số nghiên cứu Biến số (n) Trung bình/ tần số (tỉ lệ %) Tuổi (năm) (n=1039) 6,4 ± 3,2 Giới nam 590 (56,8%) RT-PCR (+) (n=1039) 262 (25,2%) NS1 ELISA (+) (n=777) 19 (2,4%) Chuyển dương IgM/IgG (n=299) 150 (50,2%) Xác định SXHD 283 (27,2%) SXHD 243 (82,7%) SXHD có dấu hiệu cảnh báo 36 (12,7%) SXHD nặng 13 (4,6%)
11 Bảng 3.2 (gộp từ 2 bảng 3.2 và 3.4 trong luận án). Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng của SXHD và SXHD nặng trong 72 giờ đầu Biến số Trung bình/ tần số (tỉ lệ %) SXHD(N=283) SXHD nặng (N=13) Đặc điểm dân số học Tuổi (năm) 8,2±3,2 8 ± 2,6 Giới nam 162 (57,2%) 9 (69,2%) Lâm sàng Ói 121 (42,8%) 5 (38,5%) Đau bụng 77 (27,2%) 4 (30,8%) Xuất huyết da 6 (2,1%) 0 (0%) Xuất huyết niêm mạc 5 (1,8%) 0 (0%) Gan to 0 (0%) 0 (0%) 70 63 57 60 51 50 DENV-1 40 30 30 25 DENV-2 20 16 DENV-3 10 5 2 4 6 DENV-4 1 2 0 7 tháng cuối Năm 2012 Năm 2013 năm 2011 Biểu đồ 3.5. Phân bố týp huyết thanh DENV theo năm (N=262)
12 Bảng 3.3. Đặc điểm cận lâm sàng trong 72 giờ đầu của những trường hợp SXHD. Biến số (N=283) Trung bình hoặc trung vị (khoảng tứ vị)/ tần số (tỉ lệ %) 3 3 Bạch cầu (10 /mm ) 4,91 ± 2,30 Bạch cầu đa nhân trung tính 3,30± 1,84 (103/mm3) Bạch cầu lympho (103/mm3) 1,17±0,67 Bạch cầu đơn nhân (10 /mm ) 3 3 0,45±0,36 Tiểu cầu (103/mm3) 188,5 ± 63,3 Tiểu cầu ≤ 105/mm3 18 (6,4%) Hct (%) 38,59 ± 3,74 ALB (g/L) 44,19 ± 3,29 AST (U/L) 53 (43-72) ALT (U/L) 23 (16-33) CK (U/L) 107 (78-153) Týp huyết thanh (N=262) 1 77 (29,4%) 2 61 (23,3%) 3 8 (3,1%) 4 116 (44,3%) Đáp ứng miễn dịch (N=153) Sơ nhiễm 45 (29,4%) Tái nhiễm 108 (70,6%)
13 Bảng 3.5. Đặc điểm cận lâm sàng của những trường hợp SXHD nặng. Biến số (N=13) Trung bình hoặc trung vị (khoảng tứ vị)/ tần số (tỉ lệ %) 3 3 Bạch cầu (10 /mm ) 4,73 ± 2,14 Tiểu cầu ≤ 105/mm3 3 (23,1%) Hct (%) 40,492 ± 2,653 ALB ≤ 40 g/L 4 (30,8%) AST ≥ 80 U/L 8 (61,5%) ALT ≥ 40 U/L 8 (61,5%) CK (U/L) 107(66-165) NS1 Strip (+) 9 (69,2%) Týp huyết thanh 1 3 (23,1%) 2 8 (61,5%) 3 0 (0%) 4 2 (15,4%) Đáp ứng miễn dịch Sơ nhiễm 2 (15,4%) Tái nhiễm 11 (84,6%) 3.2. GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA XÉT NGHIỆM NHANH PHÁT HIỆN NS1 VI RÚT DENGUE TRONG CHẨN ĐOÁN SXHD Ở DÂN SỐ NGHIÊN CỨU 3.2.1. Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương và giá trị tiên đoán âm của xét nghiệm NS1 Ag Strip
14 Bảng 3.7. Giá trị của thử nghiệm NS1 Strip Giá trị Khoảng tin cậy 95% Độ nhạy 67,84% 62,06% - 73,25% Độ đặc hiệu 99,34 % 98,46% - 99,78% Giá trị tiên đoán dương 97,46% 94,11% - 98,93% Giá trị tiên đoán âm 89,19 % 87,45% - 90,72% 3.2.2. Độ nhạy của xét nghiệm NS1 Strip theo độ tuổi, ngày bệnh, týp huyết thanh và phản ứng huyết thanh Dùng phép kiểm Chi bình phương so sánh độ nhạy của xét nghiệm NS1 Strip theo độ tuổi, ngày bệnh, týp huyết thanh và phản ứng huyết thanh, chúng tôi có kết quả như sau: - Độ nhạy của NS1 Strip ở 2 nhóm 1-5 tuổi và nhóm trên 5 đến 15 tuổi không khác biệt với P =0,63. - Độ nhạy NS1 Strip giữa các ngày bệnh 1, 2 và 3 khác biệt có ý nghĩa thống kê, với P = 0,024. NS1 kém nhạy ở ngày 3 hơn so với ngày 1 và ngày 2. - Độ nhạy NS1 Strip giữa các týp huyết thanh khác khác biệt có ý nghĩa thống kê với P < 0,001. NS1 Strip kém nhạy ở nhóm nhiễm DENV-2 hơn các týp khác. - Độ nhạy NS1 Strip ở nhóm sơ nhiễm cao hơn nhóm tái nhiễm, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với P < 0,001. 3.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA CÁC YẾU TỐ DỊCH TỄ, LÂM SÀNG, HUYẾT HỌC VÀ SINH HÓA TRONG 72 GIỜ ĐẦU VỚI SXHD, MÔ HÌNH CHẨN ĐOÁN SỚM SXHD 3.3.1. Mối liên quan giữa các yếu tố dịch tễ, lâm sàng, huyết học và sinh hóa trong 72 giờ đầu với SXHD Bảng 3.9: Mối liên quan giữa các yếu tố cận lâm sàng trong 72 giờ đầu với SXHD
15 SXHD OR (KTC Có (N=283) Không 95%) Yếu tố P Trung bình/n (N=756) Trung bình/n Tuổi (năm) 8,2±3,2 5,7±2,9
16 Mô hình chẩn đoán SXHD được xây dựng dựa trên phương pháp Bayesian Model Average trên phần mềm R. Mô hình gồm các biến số lượng tiểu cầu, bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT) và lympho. Phương trình hồi qui logistic như sau: Logit (SXHD) = 4,054 - 0,007 x TC (103/mm3) - 0,256 x BCĐNTT (103/mm3) -1,486 x LYMPHO (103/mm3). Chọn ngưỡng xác suất ≥ 0,5; nếu giá trị thu được > 0 thì có chẩn đoán SXHD. Chúng tôi tính được AUC của mô hình là 0,881. Độ nhạy của mô hình 0,787 và độ đặc hiệu là 0,820. Trên dân số mẫu nghiên cứu với tỉ lệ bệnh lưu hành là 27,2%, chúng tôi tính được giá trị tiên đoán dương là 0,620 và giá trị tiên đoán âm là 0,916. 3.4. MỐI LIÊN QUAN GIỮA CÁC YẾU TỐ DỊCH TỄ, LÂM SÀNG, HUYẾT HỌC VÀ SINH HÓA TRONG 72 GIỜ ĐẦU VỚI SXHD NẶNG Bảng 3.11: Kết quả phân tích mối liên quan giữa các yếu tố cận lâm sàng trong 72 giờ đầu với SXHD nặng. SXHD nặng Yếu tố Có (N=13) Không (N=270) OR (KTC 95%) P n(%) n (%) Tiểu cầu ≤ 3 (23,1%) 15 (5,6%) 5,1(1,27-20,50) 0,011* 5 3 10 /mm ALB ≤ 40 g/L 4 (30,8%) 25 (9,3%) 4,36 (1,25-15,17) 0,012* AST≥ 80 U/L 8 (61,5%) 45 (16,7%) 8 (2,5-25,58)
17 CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 4.1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG TRONG 72 GIỜ ĐẦU CỦA SXHD Đây là nghiên cứu dựa trên bệnh nhân ngoại trú, tiến cứu với cỡ mẫu khá lớn về SXHD thực hiện tại Tiền Giang. Nghiên cứu đã cung cấp số liệu sơ lược về lâm sàng và cận lâm sàng của gánh nặng SXHD ngay từ trong giai đoạn sớm (trong vòng 72 giờ đầu của bệnh) cũng như lịch sử tự nhiên và kết cuộc lâm sàng. Nghiên cứu được thực hiện qua 31 tháng từ 6/2011 đến tháng 12/2013 đã cung cấp hình ảnh về sự thay đổi tần suất mắc SXHD qua các năm cũng như sự chuyển đổi týp huyết thanh lưu hành qua các năm 2011-2013. Tỉ lệ SXHD 27,2% thấp hơn nghiên cứu của Kalayanarooj S.(35%) và Potts (50%) nhưng cao hơn kết quả nghiên cứu của Biswas (9%). Điều này có thể do sự khác nhau về mô hình bệnh tật, xét nghiệm xác định SXHD sử dụng trong nghiên cứu cũng như kinh nghiệm chẩn đoán lâm sàng của các thầy thuốc giữa các nơi. Trong gần 3 năm nghiên cứu từ 2011 đến 2013, chúng tôi nhận thấy số trường hợp SXHD năm 2011 cao nhất (159 trường hợp trong 7 tháng cuối năm 2011), đến năm 2012 số trường hợp SXHD giảm xuống còn 110, đến năm 2013 có sự giảm rõ rệt, chỉ còn 14 trường hợp SXHD. Tình trạng này cũng phù hợp với số liệu điều tra của Bộ Y tế cho thấy năm 2013, số mắc SXHD (33.390 trường hợp) trên toàn khu vực phía Nam đạt thấp nhất kể từ năm 2003. Về phân loại SXHD, trong số 283 trường hợp SXHD trong nghiên cứu, chỉ có 4,6% là SXHD nặng và 12,7% là SXHD có DHCB. Điều này có nghĩa là tỉ lệ cần thiết nhập viện để truyền dịch
18 hay điều trị các biến chứng nặng là 17,3%. Tuy nhiên trong thực tế, tỉ lệ nhập viện của SXHD trong nghiên cứu là 50,9%. Điều này cho thấy có khoảng 33,6% trường hợp SXHD trong nghiên cứu nhập viện không cần thiết. Chúng tôi nhận thấy các triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng trong 72 giờ đầu không đặc hiệu cho SXHD, điều này phù hợp với y văn. Về cận lâm sàng, các trường hợp SXHD có hiện tượng giảm số lượng bạch cầu cũng như bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu lympho và bạch cầu đơn nhân. Điều này cũng phù hợp với y văn rằng sự giảm số lượng bạch cầu tiến triển là biểu hiện bất thường sớm nhất trong công thức máu. Về týp huyết thanh, trong thời gian nghiên cứu DENV-4 chiếm tỉ lệ cao nhất 44,3%. DENV-4 không phải là týp hay gặp trong những mùa dịch các năm trước tại miền Nam. Chương trình giám sát SXHD của Bộ Y tế cho thấy rằng DENV-1 và DENV-2 là týp huyết thanh nổi trội ở Miền Nam từ năm 2003 đến 2011. Tuy nhiên, trong những trường hợp SXHD nặng, DENV-2 chiếm tỉ lệ cao nhất (8/13 trường hợp). 4.2. GIÁ TRỊ CỦA XÉT NGHIỆM NHANH PHÁT HIỆN NS1 VI RÚT DENGUE TRONG CHẨN ĐOÁN SỚM SXHD So với một số nghiên cứu trước đây về NS1 Strip tại các nơi khác, nghiên cứu chúng tôi có độ nhạy 67,8% tương đương ở Venezuela 67,8%, cao hơn tại thành phố Hồ Chí Minh 61,6% và thấp hơn một số nơi khác như Đài Loan 77,3%, Singapore 78,9%, Guyana 81,5% hay Brazil 89,6%. So với các thử nghiệm NS1 ELISA, nói chung NS1 Strip thường có độ nhạy thấp hơn. Về độ đặc hiệu, NS1 Ag Strip trong nghiên cứu chúng tôi cho thấy độ đặc hiệu cao 99,34% phù hợp với rất nhiều nghiên cứu trước đây.