Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ: Khảo sát tình hình sử dụng Capecitabine trong điều trị ung thư đại trực tràng tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:77

Thêm vào BST

Báo xấu

39
lượt xem 9
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Nghiên cứu khảo sát tình hình sử dụng về liều dùng, cách dùng, hiệu quả điều trị của Capecitabine trong các phác đồ điều trị cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai. Mời các bạn tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ: Khảo sát tình hình sử dụng Capecitabine trong điều trị ung thư đại trực tràng tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC LÊ THÙY LINH KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG CAPECITABINE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU - BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Hà Nội – 2017
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC LÊ THÙY LINH KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG CAPECITABINE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU - BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Khóa: QH. 2012. Y Người hướng dẫn: 1. TS.DS. CẨN TUYẾT NGA 2. PGS. TS. LÊ THỊ LUYẾN Hà Nội – 2017
LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tôi xin chân thành bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới hai người thầy: PGS. Lê Thị Luyến - Bộ môn Liên chuyên khoa, Khoa Y-Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội và TS. Cẩn Tuyết Nga – Phó Trưởng khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai, đã trực tiếp hướng dẫn, tạo điều kiện và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, thu thập số liệu, nghiên cứu để hoàn thành khoá luận tốt nghiệp. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo bộ môn Dược Lâm Sàng, khoa Y- Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến toàn thể các bác sĩ, dược sĩ, cán bộ, công nhân viên đang công tác tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu, Khoa Dược, phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Bạch Mai đặc biệt là TS. Phạm Cẩm Phương đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong quá trình thu thập số liệu. Cuối cùng, với tình cảm yêu thương và kính trọng sâu sắc, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình và bạn bè đã luôn cổ vũ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành khoá luận. Lời cảm ơn đặc biệt và ý nghĩa nhất, tôi xin gửi tặng Bố Mẹ đã sinh thành và đồng hành cùng tôi trên mọi chặng đường. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 09 tháng 6 năm 2017 Sinh viên Lê Thuỳ Linh
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Kí hiệu Diễn giải 5-FU 5 Fluorouracil AJCC American Joint Committee on Cancer (Hiệp hội ung thư Mỹ) AUC Area under the curve (Diện tích dưới đường cong) BN Bệnh nhân BSA Body Surface Area (Diện tích bề mặt cơ thể) CEA Carcino-Embryonic Antigen (Kháng nguyên ung thư biểu mô phôi) CT Computed Tomography (Chụp cắt lớp vi tính) CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events (Tiêu chuẩn phân độ các biến bất lợi) EMA European Medicines Agency (Cơ quan Dược phẩm châu Âu) FAP Familial Adenomatous Polyposis (Đa polyp có tính gia đình) FDA Food and Drug Administration (Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ ) FJP Familial Juvenile polyposis (Đa polyp ở người trẻ) HGB Hemoglobin (Lượng huyết sắc tố) HNPCC Heriditary nonpolyposis colorectal cancer (UT ĐTT không do polyp) MRI Magnetic resonance imaging (Cộng hưởng từ) NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới ung thư Quốc Gia)
NICE The National Institute for Health and Care Excellence (Viện Y tế Quốc gia về chất lượng điều trị) Neut Neurophil count (Số lượng bạch cầu trung tính) PET Positron Emission Tomography (Chụp positron cắt lớp) PLT Platelet Count (Số lượng PLT) PPT Proton Pump Inhibitor (Thuốc ức chế bơm proton) RBC Red Blood Cell Count (Số lượng hồng cầu) SPECT Single Photon Emission Computed Tomography (Máy chụp cắt lớp đơn photon) TDKMM Tác dụng không mong muốn TTM Truyền tĩnh mạch UICC Union for International Cancer Control (Hiệp hội Phòng chống ung thư quốc tế) UT Ung thư UTĐT Ung thư đại tràng UT ĐTT Ung thư đại trực tràng UTTT Ung thư trực tràng WBC White Blood Cell (Bạch cầu) WHO World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)
DANH MỤC CÁC BẢNG STT Kí hiệu Tên bảng 1 Bảng 2.1 Phân loại các chỉ số theo tiêu chuẩn độc tính CTCAE v4.03 2 Bảng 2.2 Hiệu chỉnh liều Capecitabine 3 Bảng 3.1 Mô tả đặc điểm phân bố bệnh nhân theo khoảng tuổi và giới tính 4 Bảng 3.2 Phân loại giai đoạn bệnh 5 Bảng 3.3 Phân loại bệnh nhân theo tình trạng di căn 6 Bảng 3.4 Phân loại bệnh nhân theo các chỉ số huyết học 7 Bảng 3.5 Phân loại bệnh nhân theo chức năng thận 8 Bảng 3.6 Phân loại bệnh nhân theo các chỉ số transaminase 9 Bảng 3.7 Phác đồ điều trị đã sử dụng trước thời điểm nghiên cứu 10 Bảng 3.8 Số đợt điều trị bằng Capecitabine 11 Bảng 3.9 Các phác đồ điều trị chứa Capecitabine 12 Bảng 3.10 Liều dùng ban đầu của BN 13 Bảng 3.11 Mức độ giảm các tế bào máu và lượng Hemoglobin 14 Bảng 3.12 Mức độ tăng các chỉ số transaminase 15 Bảng 3.13 Mức độ tăng các chỉ số ure và creatinin 16 Bảng 3.14 Biểu hiện lâm sàng của TDKMM 17 Bảng 3.15 Các biện pháp điều chỉnh điều trị 18 Bảng 3.16 Các thuốc dùng phối hợp với Capecitabine
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ STT Kí hiệu Tên hình 1 Hình 1.1 Cơ chế hình thành 5-Fu của Capecitabine 2 Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 3 Hình 3.1 Phân loại bệnh nhân ung thư đại trực tràng theo vị trí 4 Hình 3.2 Các phương pháp điều trị đã áp dụng 5 Hình 3.3 Phân bố các phác đồ điều trị theo giai đoạn bệnh 6 Hình 3.4 Các khoảng diện tích da của bệnh nhân 7 Hình 3.5 Phân bố liều ban đầu của bệnh nhân theo các phác đồ điều trị 8 Hình 3.6 Phân bố liều dùng Capecitabine thực tế so với liều lý thuyết 9 Hình 3.7 Đánh giá nồng độ CEA sau 3 đợt điều trị hoá chất trên các phác đồ điều trị 10 Hình 3.8 Đánh giá nồng độ CEA sau 3 đợt điều trị hoá chất trên các khoảng phân bố liều dùng thực tế so với liều lý thuyết 11 Hình 3.9 Các tên thương mại của Capecitabine được chỉ định 12 Hình 3.10 Theo dõi chỉ số huyết học và sinh hoá của bệnh nhân trước mỗi đợt điều trị
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................. 3 1.1 Tổng quan về ung thƣ đại trực tràng ................................................................ 3 1.1.1 Dịch tễ học trên thế giới và Việt Nam ................................................................... 3 1.1.2 Các yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh ............................................................ 3 1.1.3 Chẩn đoán ................................................................................................................. 4 1.1.4 Phân loại giai đoạn .................................................................................................. 5 1.1.5 Điều trị...................................................................................................................... 7 1.2 Tổng quan về Capecitabine ................................................................................ 8 1.2.1 Cơ chế tác dụng của Capecitabine ........................................................................ 8 1.2.2 Đặc điểm dược động học........................................................................................ 9 1.2.3 Chỉ định .................................................................................................................. 10 1.2.4 Chống chỉ định........................................................................................................ 10 1.2.5 Liều lượng và cách dùng trong điều trị ung thư đại trực tràng ......................... 10 1.2.6 Một số TDKMM thường gặp, cảnh báo & thận trọng khi sử dụng ................. 10 1.2.7 Tương tác thuốc..................................................................................................... 11 1.2.8 Một số nghiên cứu nổi bật về Capecitabine ....................................................... 13 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG & PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................... 15 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu ....................................................................................... 15 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn.............................................................................................. 15 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ................................................................................................ 15 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ................................................................................. 15 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................................... 15 2.2.2. Cách chọn mẫu ...................................................................................................... 15 2.2.3. Sơ đồ nghiên cứu ................................................................................................... 16 2.3. Nội dung nghiên cứu ........................................................................................ 16 2.3.1. Đặc điểm BN của mẫu nghiên cứu ...................................................................... 16 2.3.2. Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc Capecitabine .......................................... 17
2.3.3. Đánh giá tác dụng không mong muốn và cách xử trí....................................... 17 2.4. Một số quy định dùng trong nghiên cứu ........................................................ 17 2.4.1. Các công thức tính toán........................................................................................ 17 2.4.2. Phân loại độc tính của hóa trị liệu trong điều trị UT ........................................ 18 2.4.3. So sánh liều dùng .................................................................................................. 19 2.5. Phƣơng pháp xử lý số liệu ............................................................................... 21 2.6. Đạo đức nghiên cứu.......................................................................................... 21 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.............................................................. 22 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân ung thƣ đại trực tràng trong mẫu nghiên cứu ............................................................................................................................ 22 3.1.1. Đặc điểm về tuổi, giói tính................................................................................... 22 3.1.2. Phân loại bệnh nhân ung thư đại trực tràng ..................................................... 22 3.1.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị ..................... 23 3.1.4. Tình hình điều trị trước thời điểm nghiên cứu ................................................... 26 3.2. Tình hình sử dụng Capecitabine ..................................................................... 27 3.2.1. Số đợt điều trị bằng Capecitabine ....................................................................... 27 3.2.2. Các phác đồ điều trị chứa Capecitabine ............................................................ 28 3.2.3. Phân bố phác đồ điều trị theo giai đoạn bệnh .................................................. 28 3.2.4. Liều dùng................................................................................................................ 29 3.2.5. Đánh giá sơ bộ đáp ứng với hoá trị liệu ............................................................. 32 3.2.6. Tên thương mại của Capecitabine được chỉ định ............................................. 33 3.3. Tác dụng không mong muốn của hóa chất và cách xử trí............................ 33 3.3.1. Tác dụng không mong muốn biểu hiện cận lâm sàng ....................................... 33 3.3.2. Các biểu hiện lâm sàng của tác dụng không mong muốn ................................. 35 3.3.3. Xử trí TDKMM ...................................................................................................... 36 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ...................................................................................... 39 4.1. Một số đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu............................... 39 4.1.1. Sự phân bố tuổi và giới tính ................................................................................. 39 4.1.2. Phân loại bệnh nhân ung thư đại trực tràng ...................................................... 39
4.1.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị ..................... 40 4.1.4. Tình hình điều trị trước thời điểm nghiên cứu ................................................... 41 4.2 Tình hình sử dụng Capecitabine ...................................................................... 42 4.2.1. Số đợt điều trị bằng Capecitabine ....................................................................... 42 4.2.2. Capecitabine nằm trong các phác đồ điều trị .................................................... 42 4.2.3. Sự liên quan giữa phác đồ điều trị và giai đoạn bệnh ....................................... 43 4.2.4. Liều dùng................................................................................................................ 44 4.2.5. Đánh giá sơ bộ đáp ứng với hoá trị liệu ............................................................. 46 4.2.6. Tên thương mại của Capecitabine được dùng trong điều trị............................ 47 4.3. Tác dụng không mong muốn và cách xử trí .................................................. 47 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................ 50 1.Kết luận ................................................................................................................. 50 1.1. Tình hình sử dụng Capecitabine ............................................................................. 50 1.2. Tác dụng không mong muốn và cách xử trí.......................................................... 50 2. Kiến nghị .............................................................................................................. 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đại trực tràng là một loại ung thư khá phổ biến và có xu hướng tăng lên ở các nước đang phát triển, tỷ lệ đứng hàng thứ hai sau ung thư phổi. Tại Mỹ, đây là loại ung thư phổ biến thứ ba và cũng là nguyên nhân đứng thứ ba gây tử vong do ung thư ở cả nam và nữ giới. Năm 2016, ước tính tại Mỹ có khoảng 134.490 người mới mắc ung thư đại trực tràng và 49.190 người chết vì loại ung thư này [49]. Ở Việt Nam, ung thư đại trực tràng nằm trong các loại ung thư hay gặp, đứng vị trí thứ 5, sau ung thư phổi, dạ dày, gan và ung thư vú nữ [9]. Ngày nay, y học càng hiện đại nên ung thư đại trực tràng có thể được chẩn đoán sớm hơn thông qua các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh, nội soi, siêu âm, chụp cắt lớp,… Tuy nhiên do thói quen không thường xuyên khám sức khỏe định kỳ nên đa số người Việt Nam mắc bệnh khi đã vào giai đoạn muộn. Điều trị ung thư đại trực tràng khi bệnh còn ở giai đoạn sớm thì phẫu thuật là lựa chọn chủ yếu. Phẫu thuật cũng chiếm vai trò quan trọng trong điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn, giúp làm giảm thể tích u, lấy bỏ di căn, chống chảy máu và đảm bảo lưu thông tiêu hóa. Tuy nhiên dù bệnh nhân phẫu thuật triệt căn vẫn có nhiều nguy cơ đối mặt với bệnh tái phát. Sự ra đời của hóa trị liệu ngày càng phát huy vai trò trong việc ngăn chặn bệnh tái phát, di căn hoặc kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân. Hóa trị ung thư chủ yếu là nhóm thuốc gây độc tế bào, bên cạnh tác dụng tiêu diệt tế bào ung thư nó cũng gây ra những tác dụng không mong muốn trên tế bào lành. Bệnh nhân khi điều trị hóa chất cũng gặp phải nhiều tác dụng không mong muốn của thuốc, ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống. Capecitabine là thuốc viên đầu tiên sử dụng cho điều trị ung thư đại trực tràng di căn, được FDA phê duyệt để điều trị ung thư đại trực tràng từ năm 2005. So với phương pháp điều trị bằng thuốc tiêm qua tĩnh mạch vẫn áp dụng, Capecitabine giúp cho việc điều trị không bị gián đoạn và bệnh nhân ít bị nhập viện hơn. Bên cạnh hiệu quả điều trị đã được chứng minh, Capecitabine cũng có một số tác dụng không mong muốn nhất định. Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai là một trong những trung tâm hàng đầu cả nước về vấn đề chẩn đoán và điều trị ung thư, tại đây số lượng bệnh nhân được chẩn đoán ung thư đại trực tràng chiếm số lượng lớn đồng thời, số lượng bệnh nhân được chỉ định sử dụng Capecitabine để điều trị ung thư đại trực tràng cũng chiếm tỷ lệ khá cao. Vì vậy, với mong muốn có cái nhìn khái quát về những vấn đề liên quan đến việc sử dụng Capecitabine trong điều trị ung thư đại trực tràng tại Trung tâm y học 1
hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai, chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát tình hình sử dụng Capecitabine trong điều trị ung thư đại trực tràng tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai ” với 2 mục tiêu: 1. Khảo sát tình hình sử dụng về liều dùng, cách dùng, hiệu quả điều trị của Capecitabine trong các phác đồ điều trị cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai . 2. Đánh giá tác dụng không mong muốn của các phác đồ có chứa Capecitabine trong điều trị ung thư đại trực tràng tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai . Chúng tôi mong rằng kết quả của đề tài sẽ góp phần phát hiện các vấn đề liên quan đến điều trị Capecitabine của bệnh nhân ung thư đại trực tràng, góp phần nâng cao chất lượng điều trị tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai. 2
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan về ung thƣ đại trực tràng 1.1.1 Dịch tễ học trên thế giới và Việt Nam Ung thư đang tạo thành một gánh nặng rất lớn đối với xã hội, kể cả với các nước phát triển và đang phát triển. Sự phát triển của ung thư đang gia tăng do sự phát triển, lão hóa dân số cũng như tỷ lệ ngày một tăng của các yếu tố nguy cơ như hút thuốc lá, béo phì, ít vận động gắn liền với đô thị hóa và phát triển kinh tế. Theo GLOBOCAN 2012, UT ĐTT là loại ung thư phổ biến thứ ba ở nam giới (746.000 trường hợp, chiếm 10%) và thứ hai ở phụ nữ (614.000 trường hợp, chiếm 9,2%), trong đó gần như 55% xảy ra ở các nước đang phát triển. Tuy nhiên tỷ lệ mắc UT ĐTT cũng gia tăng nhanh chóng ở một số khu vực có nguy cơ thấp trước đó, bao gồm cả Tây Bạn Nha và một số quốc gia trong khu vực Đông Nam Á và Đông Âu. Điều này phản ánh một tỷ lệ gia tăng các yếu tố nguy cơ UT ĐTT, trong đó có chế độ ăn uống không lành mạnh, béo phì và hút thuốc [51]. Năm 2016, ước tính tại Mỹ có khoảng 134.490 người mới mắc UT ĐTT và 49.190 người chết vì loại ung thư này [41]. Tại Việt Nam, UT ĐTT cũng là loại ung thư đứng hàng thứ 4 ở nam giới và hàng thứ 6 ở nữ giới với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi tương ứng là 11,5/100.000 và 9/100.000. Tại thành phố Hồ Chí Minh, theo kết quả ghi nhận ung thư quần thể năm 2007-2011, UT ĐTT đứng hàng thứ ba ở nam với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 16,2/100.000; ở nữ giới đứng hàng thứ tư với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 8,8/100.000 [12]. Có sự gia tăng về tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở cả hai giới, phản ánh mối liên hệ giữa UT ĐTT với chế độ ăn ở một thành phố công nghiệp đang phát triển. 1.1.2 Các yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh 1.1.2.1 Yếu tố di truyền Khởi đầu của quá trình ung thư là sự đột biến hoạt hóa các gen sinh ung thư (oncogenes) và sự đột biến bất hoạt các gen kháng ung thư (tumor suppressor genes) [2, 10]. Gen K-ras là một trong những gen sinh ung thư được tìm thấy trong gần 60% BN UT ĐTT tái phát [12]. Các gen kháng UT ĐTT gồm: gen APC, gen DCC, gen TP53…[6, 10] Trên 10% UT ĐTT có liên quan đến các yếu tố di truyền gồm các loại: 3
- Đa polyp có tính gia đình (FAP: Family Adenomatous Polyposis): liên quan đến sự đột biến gen APC [2, 4, 13]. - UT ĐTT không do polyp (HNPCC: Henriditary nonpolyposis colorectal) [4, 13]. - Ngoài ra còn có hội chứng đa polyp ở người trẻ (FJP), Lynch, Gardner, Turcot, Peutz-Jegher [16], bệnh Cowden, Hội chứng Ruvalcaba-Myhre-Smith [1]… 1.1.2.2 Yếu tố môi trường - Chế độ ăn uống mất cân đối: Giàu chất béo, thịt động vật, ít chất xơ, vitamin. Các vi chất dinh dưỡng sẽ tăng nguy cơ UT ĐTT do làm tăng acid mật, các chất làm ức chế quá trình biệt hóa tế bào niêm mạc ruột, đồng thời làm giảm tác dụng của chất xơ trong việc gắn, cố định, bài tiết các chất gây ung thư ra ngoài theo phân [4, 17]. - Thuốc lá, rượu: Làm tăng nguy cơ UT ĐTT [17]. - Yếu tố nguy cơ khác: bệnh viêm đường ruột, bệnh viêm đại trực tràng chảy máu, bệnh Crohn, tiền sử gia đình…[4, 13, 16] 1.1.3 Chẩn đoán 1.1.3.1 Triệu chứng lâm sàng - Triệu chứng cơ năng: Trong UT ĐTT, triệu chứng xuất hiện đầu tiên là đại tiện phân có máu hoặc nhày máu. Biểu hiện khác là chảy máu hậu môn, máu chảy ra một cách tự nhiên hay khi đi đại tiện. Khi bệnh tiến triển ở giai đoạn muộn hơn, thường thể hiện hội chứng trực tràng và hội chứng rối loạn tiêu hóa: đi đại tiện nhiều lần trong ngày, không ra phân mà chỉ ra chất nhày, hoặc phân có lẫn máu [5, 13]. Hội chứng táo bón bán tắc ruột, tắc ruột thường gặp ở UT đại tràng trái [10, 13]. Đau bụng với cơn đau quặn bụng, đau bụng kèm theo mót đại tiện, đại tiện giả thường xuất hiện khi khối u đã có kích thước lớn [13]. - Triệu chứng thực thể: + Khám bụng: ở giai đoạn muộn có thể sờ, chạm những khối u vùng hố chậu trái. Khi u to, chít hẹp sẽ gây bán tắc ruột hoặc tắc ruột [4, 33]. + Thăm đại, trực tràng: Là thăm khám đầu tiên khi nghi ngờ ung thư đại trực tràng, có thể phát hiện đến 70% UT trực tràng ở đoạn thấp và giữa [5, 45]. - Triệu chứng toàn thân: + Thiếu máu: bệnh nhân bị mất máu do chảy máu trực tràng kéo dài, da xanh, niêm mạc nhợt, xét nghiệm thấy giảm hồng cầu, huyết sắc tố… 4
+ Gầy sút: bệnh nhân có thể gầy sút 5-10kg trong vòng 2-4 tháng. + Suy nhược: bệnh tiến triển lâu làm suy mòn [13, 33]. 1.1.3.2 Cận lâm sàng - Chẩn đoán bằng nội soi: Nội soi đại trực tràng cho hình ảnh trực tiếp: tổn thương dạng sùi, loét, thâm nhiễm cứng hoặc dạng polyp. Kết hợp sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học qua nội soi [4]. + Soi trực tràng ống cứng [13, 33]. + Soi đại tràng bằng ống soi mềm [13]. + Nội soi đại tràng [4, 33]. - Chẩn đoán bằng hình ảnh [9] + Chụp đại tràng có thuốc cản quang: hình ảnh hẹp lòng đại trực tràng, giãn quai ruột trên u. + Chụp cắt lớp vi tính (CT) hoặc cộng hưởng từ (MRI) bụng: đánh giá u đại trực tràng, sự xâm lấn xung quanh, phát hiện di căn hạch và các cơ quan khác trong ổ bụng. + Siêu âm ổ bụng giúp phát hiện u đại tràng, tổn thương di căn gan, di căn hạch. + Xạ hình xương với Tc99m-MDP bằng máy Gamma camera, SPECT giúp chẩn đoán sớm di căn xương. + Chụp PET, PET/CT: quét toàn thân giúp phát hiện sớm, chính xác u nguyên phát và di căn hạch, di căn các tạng trong ổ bụng, di căn xương cũng như các nơi khác trên toàn cơ thể. - Chất chỉ điểm khối u: CEA CEA là kháng nguyên ung thư biểu mô phôi – một trong những chất chỉ điểm chính của UT ĐTT. Những nghiên cứu cho thấy hàm lượng CEA trong huyết thanh người bình thường có giới hạn cao nhất là 5 ng/ml. Trong UT ĐTT có sự tương quan giữa hàm lượng CEA đo được và giai đoạn bệnh. CEA có giá trị trong đánh giá hiệu quả điều trị bệnh. Ứng dụng lớn nhất của CEA là để theo dõi tái phát, di căn sau điều trị. Tỷ lệ CEA tăng cao biểu hiện tái phát hoặc di căn. Tuy nhiên, CEA cũng tăng trong một số trường hợp khác (bệnh lý gan mật tụy, hút thuốc lá …). Nhưng ngay cả khi ít có giá trị chẩn đoán, CEA cũng nên được xét nghiệm cho tất cả các BN bị UT ĐTT, để làm cơ sở cho việc theo dõi và đánh giá tiên lượng sau này [2]. 1.1.4 Phân loại giai đoạn Có nhiều cách phân loại UT ĐTT, cổ điển nhất là phân loại của Dukes, được 5
áp dụng phổ biến trong những năm của thập niên 30. Phân loại theo TNM của Hiệp hội ung thư Mỹ (ẠJCC) và Hiệp hội phòng chống ung thư quốc tế (UICC) là phổ biến hiện nay vì có thể áp dụng với nhiều loại ung thư và cụ thể hơn các hệ thống phân loại trước. Phân loại T,N,M trong UT ĐTT theo AJCC7 – 2010 [22] T: U nguyên phát T0: Không có bằng chứng của u nguyên phát Tx: U nguyên phát không thể đánh giá được Tis: Ung thư tại chỗ, chưa phá vỡ màng đáy, khu trú ở niêm mạc T1: Khối u xâm lấn tới lớp dưới niêm mạc T2: Khối u xâm lấn tới lớp áo cơ T3: Khối u xâm lấn qua lớp cơ tới lớp dưới thanh mạc T4: U xâm lấn qua thanh mạc đến tổ chức xung quang đại trực tràng T4a: U xâm lấn qua phúc mạc tạng T4b: U xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các tổ chức, tạng lân cận N: Hạch vùng N0: Chưa di căn hạch vùng Nx: Hạch vùng không thể đánh giá được N1: Di căn 1-3 hạch vùng N1a: Di căn 1 hạch N1b: Di căn 2-3 hạch N1c: Chất lắng đọng của u ở lớp dưới thanh mạc, mạc treo ruột, mô quanh đại trực tràng (không phải phúc mạc) mà không di căn hạch vùng N2: Di căn từ 4-8 hạch vùng trở lên N2a: Di căn 4-6 hạch vùng N2b: Di căn từ 7 hạch trở lên M: Di căn xa M0: Không có di căn xa M1: Có di căn xa M1a: Di căn ở 1 cơ quan hoặc 1 vị trí M1b: Di căn hơn 1 cơ quan hoặc hơn 1 vị trí hoặc di căn phúc mạc 6
1.1.5 Điều trị 1.1.5.1 Nguyên tắc chung Có nhiều phương pháp điều trị UT ĐTT nhưng tuân theo 2 nguyên tắc cơ bản sau: - Phối hợp trong điều trị: Ung thư là bệnh lý của tế bào và tổ chức, sự đáp ứng với các phương pháp điều trị khác nhau, mỗi phương pháp thường chỉ giải quyết được một vấn đề trong một giai đoạn nhất định. Hơn nữa, bệnh nhân thường chỉ đến viện khi UT ở giai đoạn muộn, vì vậy việc phối hợp các phương pháp điều trị là chỉ định thường quy và bắt buộc. Tuy nhiên, việc phối hợp như thế nào, trình tự ra sao lại phụ thuộc vào từng trường hợp cụ thể [3]. Các phương pháp điều trị UT được chia làm 4 loại chính: phẫu thuật, xạ trị, hóa trị liệu và điều trị đích [26]. - Xác định rõ mục tiêu điều trị: điều trị triệt căn hay tạm thời [3]. 1.1.5.2 Phẫu thuật Phẫu thuật là phương pháp điều trị cơ bản trong điều trị UT ĐTT. Nguyên tắc phẫu thuật là lấy hết tổ chức ung thư, vét hạch vùng, đảm bảo lưu thông đường tiêu hoá [9]. 1.1.5.3 Xạ trị Xạ trị được chỉ định trong các trường hợp UT ĐTT trung bình và đoạn thấp, khi tổn thương chiếm trên ½ chu vi hoặc dính và xâm lấn tổ chức xung quanh. Xạ trị gồm xạ trị triệt căn và xạ trị tạm thời [10]. 1.1.5.4 Hóa trị - Hóa trị trong điều trị UT ĐTT là liệu pháp điều trị toàn thân gồm: + Hoá trị tân bổ trợ trước mổ. + Hoá trị bổ trợ sau mổ. + Hoá trợ triệu chứng khi bệnh đã ở giai đoạn muộn [13]. - Một số phác đồ hoá trị UT ĐTT (Phụ lục 2) [8, 9]. - Lựa chọn phác đồ tiêu chuẩn theo hướng dẫn của NCCN (v1.2107) (Phụ lục 3) [39]. 1.1.5.5 Điều trị đích Bệnh nhân UT ĐTT di căn có thể được điều trị bằng các phác đồ hoá chất kết hợp với các kháng thể đơn dòng như: Bevacizumab, Cetuximab, Panitumumab,… 7
1.2 Tổng quan về Capecitabine 1.2.1 Cơ chế tác dụng của Capecitabine Capecitabine là dẫn xuất fluoropyrimidine carbamate được điều chế để dùng đường uống, là thuốc độc tế bào được hoạt hóa bởi khối u và chọn lọc trên khối u. Capecitabine không phải là chất độc tế bào trên in vitro. Tuy nhiên, trên in vivo, thuốc được biến đổi thành chất gốc gây độc tế bào là 5-FU thông qua 3 phản ứng enzyme liên tục. Sau đó, 5-FU sẽ được chuyển hóa tiếp. Sự hình thành 5-FU tại khối u nhờ xúc tác một cách tối ưu của yếu tố tạo mạch liên quan tới khối u là thymidine photphorylase (dThdPase), nhờ đó làm giảm tối đa mức độ của mô lành với 5-FU trong cơ thể. Hình 1.1 Cơ chế hình thành 5-FU của Capecitabine Sự biến đổi sinh học tuần tự của men từ Capecitabin thành 5-FU dẫn tới nồng độ 5-FU cao hơn trong mô khối u. Sau khi cho bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng (N=8) uống Capecitabine, tỷ số nồng độ của 5-FU ở khối u so với các mô gần kề là 3,2 (dao động từ 0,9 đến 8,0). Tỷ số nồng độ ở khối u so với huyết tương là 21,4 (dao động từ 3,9 đến 51,9); trong khi đó tỷ số ở các mô khỏe mạnh so với huyết tương là 8,9 (dao động từ 3,0 đến 25,8). Hoạt tính của thymedine phosphorylase cao hơn gấp 4 lần ở khối u đại trực tràng so với mô bình thường bênh cạnh [24, 31, 54]. Các tế bào bình thường và các tế bào khối u chuyển hóa 5-FU thành 5- fluoro-2-deoxyuridine monophosphate (FdUMP) và 5-fluoroudine triphosphate (FUTP). Những chất chuyển hóa này sẽ làm tổn thương tế bào bằng 2 cơ chế. Đầu tiên, FdUMP và đồng yếu tố folate N5-10-methylenetetrahydrofolate gắn với thymidine synthase (TS) tạo nên một phức hợp gồm ba yếu tố đồng hóa trị. Sự gắn kết này sẽ ức chế sự hình thành thymidylate từ uracil. Thymidylate là một tiền chất cần thiết của thymidine triphosphat, một chất cần thiết cho sự tổng hợp DNA, vì vậy sự thiếu hụt chất này có thể ức chế sự phân chia tế bào. Thứ hai, các men sao chép nhân có thể kết hợp một cách nhầm lẫn FUTP thay vì uridine triphosphate 8
(UTP) trong quá trình tổng hợp RNA. Lỗi chuyển hóa này có thể ảnh hưởng đến sự tổng hợp RNA và protein [24, 32]. 1.2.2 Đặc điểm dược động học Hấp thu: Sau khi uống, Capecitabine được hấp thu nhanh chóng và rộng khắp, sau đó được chuyển hóa mạnh thành chất chuyển hóa 5’-DFCR và 5’-DFUR. Dùng cùng với thức ăn làm giảm tỷ lệ hấp thu Capecitabine, nhưng chỉ ảnh hưởng rất ít tới diện tích dưới đường cong (AUC) của 5’-DFUR và chất chuyển hóa tiếp theo của nó là 5-FU. Với liều 1250mg/ vào ngày thứ 14 sau khi ăn, nồng độ đỉnh huyết tương (Cmax thính bằng g/ml) cho Capecitabine, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU và FBAL tương ứng là 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 và 5,46. Thời gian để đạt tới nồng độ đỉnh huyết tương (Tmax tính bằng giờ) tương ứng là 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 và 3,34. Giá trị AUC(0→∞) tính bằng g x h/ml tương ứng là 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 và 36,3. Phân bố: Capecitabine gắn kết với protein huyết tương. Các nghiên cứu huyết tương trên in vitro đã chứng minh rằng tỷ lệ gắn kết với protein của capecitabine, 5’-DFCR, 5’-DFUR và 5-FU lần lượt là 54%, 10%, 62%, và 10%, chủ yếu gắn với albumin. Chuyển hóa: Capecitabine được chuyển hóa lần đầu tiên qua gan bởi men carboxylesterase thành 5’-DFCR, chất này sau đó dược chuyển thành 5’-DFUR bởi cytidine deaminase, là men tập trung chủ yếu ở gan và mô khối u. Sự hình thành 5-FU xảy ra chủ yếu tại vị trí khối u bởi yếu tố tạo mạch liên quan đến khối u là dThdPase, do đó làm giảm tối đa mức độ của mô lành với 5-FU trong cơ thể. AUC huyết tương của 5-FU thấp hơn 6 đến 22 lần nồng độ sau khi truyền tĩnh mạch nhanh 5-FU (liều 600mg/m2). Các chất chuyển hóa của Capecitabine chỉ trở nên có độc tính sau khi chuyển thành 5-FU và các chất đồng hóa của 5-FU.[20] Thải trừ: Thời gian bán thải (tính bằng giờ) của Capecitabine, 5’-DFCR, 5’- DFUR, 5-FU và FBAL lần lượt là 0,85;1,11; 0,66; 0,76 và 3,23. Dược động học của Capecitabine được đánh giá trên khoảng liều là 502-3514mg/ /ngày. Các thông số của Capecitabine được đo ở ngày đầu tiên và ngày thứ 14 là như nhau. AUC của 5- FU là 30%-35% cao hơn vào ngày 14, nhưng không tăng lên sau đó (ngày 22). Tại liều điều trị, dược động học của Capecitabine và các chất chuyển hóa của nó tỷ lệ với liều, trừ 5-FU. Sau khi uống, các chất chuyển hóa của Capecitabine được tìm thấy chủ yếu trong nước tiểu. Sự bài tiết trong phân rất ít (2,6%). Chất chuyển hóa chính có trong 9
nước tiểu là FBAL, chiếm 57% liều dùng. Khoảng 3% liều dùng được đào thải trong nước tiểu dưới dạng thuốc không đổi [24, 15, 43]. 1.2.3 Chỉ định Capecitabine được chỉ định cho các trường hợp sau: - Điều trị UT ĐTT: Điều trị hỗ trợ cho các trường hợp BN ung thư đại tràng sau phẫu thuật; điều trị ung thư đại trực tràng di căn. - Điều trị ung thư vú tiến triển tại chỗ hoặc di căn sau thất bại với hóa trị liệu độc tế bào. - Điều trị ung thư dạ dày tiến triển, phối hợp cùng với hợp chất platin… [24] 1.2.4 Chống chỉ định - Người mẫn cảm với Capecitabine, 5-FU hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc. - BN thiếu enzyme DPD (dihydropyrimidine dehydrogenase). - BN suy thận có hệ số thanh thải dưới 30 ml/phút, suy gan nặng. - BN giảm Tiểu cầu, bạch cầu trung tính, bạch cầu lympho nặng. - Phụ nữ mang thai và cho con bú. - Phụ nữ đang trong thời kỳ có khả năng sinh đẻ cần được khuyên là tránh mang thai trong khi điều trị bằng Capecitabine. 1.2.5 Liều lượng và cách dùng trong điều trị ung thư đại trực tràng Nên uống Capecitabine với nước trong vòng 30 phút sau khi ăn. Liều Capecitabine được tính theo diện tích bề mặt cơ thể. Thuốc chuẩn bị trước để đảm bảo đủ nước và chống nôn phù hợp theo thông tin sản phẩm - Đơn trị: Liều đơn trị được khuyến cáo của Capecitabine là 1250mg/ dùng 2 lần mỗi ngày (sáng và tối; tương đương với 2500mg/ tổng liều mỗi ngày) trong 14 ngày sau đó là 7 ngày nghỉ thuốc - Điều trị kết hợp: Trong trường hợp điều trị phối hợp, liều khuyến cáo của Capecitabine là 800 tới 1000mg/ dùng 2 lần mỗi ngày trong 2 tuần sau đó 7 ngày nghỉ thuốc, hoặc 625mg/ 2 lần mỗi ngày khi điều trị liên tục. Các sinh phẩm khi điều trị kết hợp với Capecitabine không làm ảnh hưởng tới liều khởi đầu của Capecitabine [24]. 1.2.6 Một số TDKMM thường gặp, cảnh báo & thận trọng khi sử dụng - TDKMM đã được báo cáo [24]: 10