Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ: Tổng quan hệ thống về đặc điểm sử dụng kháng sinh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Chia sẻ: Lang Liêu | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:106

Thêm vào BST

Báo xấu

52
lượt xem 13
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Khóa luận cung cấp thông tin một cách toàn diện và hệ thống về các đặc điểm và xu hướng chỉ định kháng sinh trong điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính từ các nghiên cứu trên thế giới, qua đó, định hướng cho các nghiên cứu trong tương lai để làm rõ các vấn đề còn tranh cãi liên quan đến việc sử dụng kháng sinh trong quản lý đợt cấp.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ: Tổng quan hệ thống về đặc điểm sử dụng kháng sinh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC NGUYỄN THỊ DIỆP ANH TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG ĐỢT CẤP BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI, 2020
BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ DIỆP ANH MÃ SINH VIÊN: 1501018 Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG ĐỢT CẤP BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. ThS. Cao Thị Thu Huyền 2. NCS. ThS. Nguyễn Thu Minh Nơi thực hiện: 1. Trung tâm DI&ADR Quốc gia 2. Bệnh viện Mạch Mai HÀ NỘI, 2020
LỜI CẢM ƠN Trước tiên, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc đến ThS. Cao Thị Thu Huyền – Chuyên viên Trung tâm DI & ADR Quốc gia, người đã tận tâm dìu dắt tôi những bước đầu tiên trên con đường nghiên cứu khoa học. Chị đã dành rất nhiều thời gian, tâm huyết để hỗ trợ, lắng nghe, giúp tôi giải quyết từ những vấn đề nhỏ nhất. Tôi xin chân thành cảm ơn NCS.ThS. Nguyễn Thu Minh - Phó trưởng khoa Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC Dược, Bệnh viện Bạch Mai, chị đã luôn nhiệt tình chỉ bảo, hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện nghiên cứu. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh - Giảng viên bộ môn Dược lực, Giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia, người thầy đã định hướng và cho tôi những lời khuyên quý báu trong suốt thời gian thực hiện nghiên cứu. Tôi xin tỏ lòng biết ơn tới các cán bộ của tổ Dược Lâm Sàng - Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện tốt nhất cho tôi hoàn thành khóa luận này. Đồng thời, tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn tới các cán bộ Trung tâm DI & ADR Quốc gia đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi. Nơi đây luôn tạo cho tôi cảm giác gần gũi, thân thiện và gắn bó với tôi trong suốt thời gian thực hiện khóa luận. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình và bạn bè tôi, những người đã luôn ở bên, động viên và khích lệ giúp tôi vượt qua những lúc chán nản, khó khăn trong suốt 5 năm đại học cũng như quá trình thực hiện khóa luận này. Hà Nội, ngày 22 tháng 6 năm 2020 Sinh viên Nguyễn Thị Diệp Anh
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ...............................................................................................................22 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .......................................................................................24 1.1. Tổng quan về đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính ................................24 1.1.1. Định nghĩa ........................................................................................................24 1.1.2. Dịch tễ bệnh .....................................................................................................24 1.1.3. Nguyên nhân gây bệnh.....................................................................................25 Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC 1.1.4. Chẩn đoán và phân loại mức độ nặng ..............................................................26 1.1.5. Quản lý và điều trị đợt cấp BPTNMT .............................................................27 1.2. Sử dụng kháng sinh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính ...........29 1.2.1. Vai trò của kháng sinh cho đợt cấp BPTNMT ................................................29 1.2.2. Các nghiên cứu trên thế giới về sử dụng kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT29 1.2.3. Hướng dẫn điều trị về đợt cấp BPTNMT ........................................................33 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................37 2.1. Đối tượng nghiên cứu .........................................................................................37 2.2. Nguồn dữ liệu ......................................................................................................37 2.3. Chiến lược tìm kiếm ...........................................................................................37 2.4. Quy trình lựa chọn nghiên cứu .........................................................................38 2.4.1. Tiêu chuẩn lựa chọn .........................................................................................38 2.4.2. Tiêu chuẩn loại trừ ...........................................................................................38 2.5. Chỉ tiêu nghiên cứu ........................................................................................39 2.6. Chiết xuất và xử lý dữ liệu ............................................................................39 2.6.1. Chiết xuất dữ liệu .............................................................................................39 2.6.2. Xử lý dữ liệu ....................................................................................................40 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................41 3.1. Kết quả lựa chọn nghiên cứu.............................................................................41 3.2. Tổng quan hệ thống về đặc điểm sử dụng kháng sinh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính..............................................................................................43 3.2.1. Đặc điểm các nghiên cứu được lựa chọn ........................................................43 3.2.2. Đặc điểm bệnh nhân được chỉ định kháng sinh trong các nghiên cứu ...........28 3.2.3. Các yếu tố nguy cơ trong phân loại bệnh nhân sử dụng kháng sinh...............33 3.2.4. Lựa chọn kháng sinh điều trị đợt cấp BPTNMT.............................................37
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ...........................................................................................47 4.1. Đặc điểm của nghiên cứu trong tổng quan hệ thống.......................................47 4.2. Đặc điểm bệnh nhân cần chỉ định kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT .......48 4.2.1. Đặc điểm lâm sàng ...........................................................................................48 4.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng ....................................................................................50 4.2.3. Đặc điểm khác (vi sinh, tuổi, bệnh mắc kèm, thuốc dùng kèm/can thiệp) ......51 4.3. Các yếu tố nguy cơ trong phân loại bệnh nhân sử dụng kháng sinh .............52 Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC 4.3.1. Yếu tố nguy cơ gặp đợt cấp phức tạp ..............................................................52 4.3.2. Yếu tố nguy cơ dự đoán nhiễm P.aeruginosa ..................................................53 4.4. Lựa chọn kháng sinh chỉ định trong đợt cấp BPTNMT .................................54 4.4.1. Đặc điểm vi sinh của đợt cấp BPTNMT ..........................................................54 4.4.2. Kháng sinh được chỉ định trong đợt cấp BPTNMT.........................................55 4.5. Sơ đồ phân tầng bệnh nhân để chỉ định kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT ......................................................................................................................56 4.6. Ưu điểm, hạn chế của đề tài ...............................................................................60 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .....................................................................................62 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT AECOPD Đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease) ATS/ERS Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ và Hội Hô hấp châu Âu (American Thoracic Society/ European Respiratory Society) BN Bệnh nhân Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC BPTNMT Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính COPD Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) CRP Protein phản ứng C (C-reactive protein) ER Tác dụng kéo dài (Extended release) FENO Nồng độ NO trong hơi thở (Fraction of exhaled NO) FEV1 Thể tích thở ra gắng sức trong giây đầu tiên (Forced Expiratory Volume in One Second) FQ Kháng sinh nhóm Fluoroquinolon FVC Dung tích sống gắng sức (Force vital capacity) GOLD Chiến lược toàn cầu về bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) HDĐT Hướng dẫn điều trị ICU Khoa hồi sức tích cực (Intensive care unit) IR Tác dụng nhanh (Immediated Release) IV Đường tĩnh mạch (Intravenous) KS Kháng sinh mMRC Thang điểm đánh giá mức độ khó thở (modified Medical Research Council)
MRSA Tụ cầu vàng kháng methicillin (Methicillin resistant S.aureus) NC Nghiên cứu NICE Viện Chăm sóc sức khỏe quốc gia Anh (National Institute for Health and Care Excellence) PCT Procalcitonin PO Đường uống (Per Os) Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC RCT Thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng (Randomized controlled trial) SABA Thuốc cường beta2 tác dụng ngắn (Short-acting beta2-agonists) TL Tài liệu TMP-SMX Trimethoprim/sulfamethoxazol (co-trimoxazol) Trung tâm DI&ADR Trung tâm Quốc gia về thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có Quốc gia hại của thuốc VK Vi khuẩn WHO Tổ chức y tế thế giới (World Health Organization) YTNC Yếu tố nguy cơ
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Quản lý đợt cấp BPTNMT của GOLD 2020………………………………..7 Bảng 1.2. Khuyến cáo về kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT của NICE ………..….15 Bảng 3.1. Đặc điểm các nghiên cứu can thiệp trong tổng quan hệ thống……………..22 Bảng 3.2. Đặc điểm các nghiên cứu quan sát trong tổng quan hệ thống………………25 Bảng 3.3. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân được chỉ định kháng sinh……………...28 Bảng 3.4. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân được chỉ định kháng sinh………….30 Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC Bảng 3.5. Một số đặc điểm khác của bệnh nhân được chỉ định kháng sinh……………32 Bảng 3.6. Đặc điểm của bệnh nhân có nguy cơ gặp đợt cấp phức tạp………………...34 Bảng 3.7. Yếu tố nguy cơ dự đoán nhiễm P.aeruginosa……………………………....36 Bảng 3.8. Đặc điểm vi sinh của đợt cấp BPTNMT…………………………………....37 Bảng 3.9. Các kháng sinh được chỉ định trong đợt cấp BPTNMT…………………....42
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ Hình 1.1. Hướng dẫn dùng kháng sinh cho đợt cấp BPTNMT mức độ trung bình theo Bộ Y tế (Việt Nam) năm 2018…………………………………………………………14 Hình 1.2. Hướng dẫn dùng kháng sinh cho đợt cấp BPTNMT nhập viện theo Bộ Y tế (Việt Nam) năm 2018…………………………………………………………………15 Hình 3.1. Quy trình lựa chọn nghiên cứu để đưa vào tổng quan hệ thống……………21 Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC
ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) là bệnh lý mạn tính, tiến triển, là một thách thức quan trọng đối với sức khỏe cộng đồng toàn cầu cũng như tại Việt Nam. Hàng năm, trên toàn thế giới có khoảng 3 triệu người tử vong do BPTNMT và theo dự đoán của tổ chức Y tế thế giới WHO đây cũng là nguyên nhân tử vong đứng thứ 3 trên thế giới vào năm 2030 [121], [186]. Ngoài ra, BPTNMT cũng gây nên một gánh nặng kinh tế nặng nề. Khi bệnh tiến triển đồng nghĩa với việc sử dụng đáng kể các nguồn lực Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC chăm sóc sức khỏe dẫn đến tổng chi phí chăm sóc tăng cao. Chi phí y tế liên quan đến BPTNMT được ước tính khoảng hơn 32,1 tỷ đô la trong năm 2010 và các chi phí này dự kiến sẽ tăng lên 49,0 tỷ đô la vào năm 2020 [59]. Với tỷ lệ hút thuốc ngày càng tăng ở các nước đang phát triển và tình trạng già hóa dân số ở các nước thu nhập cao, tỷ lệ mắc BPTNMT dự kiến sẽ tăng trong 40 năm tới và đến năm 2060, có thể có hơn 5,4 triệu ca tử vong hàng năm do BPTNMT và các tình trạng liên quan [185], [188]. Đợt cấp BPTNMT được coi là một biến cố quan trọng trong diễn biến tự nhiên của bệnh. Đợt cấp BPTNMT là tình trạng hô hấp của bệnh nhân xấu đi cấp tính và đòi hỏi phải thay đổi phác đồ điều trị hàng ngày của bệnh nhân mắc BPTNMT [66]. Đây cũng là nguyên nhân chính khiến bệnh nhân phải nhập viện, tàn phế, tử vong và tăng gánh nặng về kinh tế, y tế cho xã hội. Tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nhập viện do đợt cấp lên tới 50%, đặc biệt ở những trường hợp cần hỗ trợ thở máy [74]. Hơn 50% chi phí để điều trị BPTNMT được sử dụng để điều trị trong các đợt cấp [135]. Do đó, tối ưu hóa điều trị trong đó có sử dụng thuốc là vô cùng quan trọng để giảm thiểu ảnh hưởng của đợt cấp lên bệnh nhân và ngăn ngừa tái phát các đợt cấp. Trên thế giới cũng như ở Việt Nam, phác đồ hiện tại để điều trị đợt cấp BPTNMT chủ yếu bao gồm: thuốc giãn phế quản, glucocorticoid và kháng sinh. Các nghiên cứu cho thấy khoảng 50-70% nguyên nhân đợt cấp BPTNMT là do nhiễm vi khuẩn [53]. Do đó, việc điều trị bằng kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT có khả năng giúp cải thiện triệu chứng, bảo tồn chức năng phổi và phòng ngừa biến chứng nhiễm khuẩn toàn thân [84]. Một tổng quan hệ thống đã chỉ ra rằng kháng sinh làm giảm 77% nguy cơ tử vong, 53% nguy cơ thất bại điều trị và 44% đờm mủ ở bệnh nhân gặp đợt cấp [137]. Tuy nhiên, chỉ định kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT vẫn còn là vấn đề được tranh luận trong thời gian dài bởi những khó khăn trong việc xác minh đợt cấp do căn nguyên vi khuẩn. 22
Ngoài ra, việc lựa chọn kháng sinh nào, cho đối tượng bệnh nhân nào cũng đang là câu hỏi lớn được đặt ra. Một số bằng chứng đã cho thấy việc sử dụng kháng sinh không hợp lý có thể dẫn đến hiệu quả điều trị kém, tăng nguy cơ tái phát đợt cấp, gia tăng tình trạng kháng thuốc của vi khuẩn và tăng chi phí điều trị [8]. Hiện nay, thay vì sử dụng cùng một loại kháng sinh kinh nghiệm cho tất cả đợt cấp, việc phân tầng bệnh nhân có tính đến các yếu tố nguy cơ dẫn đến hiệu quả điều trị hạn chế và khả năng nhiễm vi khuẩn kháng thuốc để lựa chọn loại kháng sinh phù hợp với từng đối tượng bệnh nhân đang Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC được ủng hộ [154]. Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Tổng quan hệ thống về đặc điểm sử dụng kháng sinh trong điểm sử dụng kháng sinh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính” với mục tiêu: Tổng quan hệ thống về các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và vi sinh định hướng chỉ định và lựa chọn kháng sinh cho bệnh nhân trong đợt cấp BPTNMT. Chúng tôi hy vọng đề tài này có thể cung cấp thông tin một cách toàn diện và hệ thống về các đặc điểm và xu hướng chỉ định kháng sinh trong điều trị đợt cấp BPTNMT từ các nghiên cứu trên thế giới, qua đó, định hướng cho các nghiên cứu trong tương lai để làm rõ các vấn đề còn tranh cãi liên quan đến việc sử dụng kháng sinh trong quản lý đợt cấp. 23
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 1.1.1. Định nghĩa * Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) là bệnh hô hấp phổ biến có thể phòng và điều trị được. Bệnh đặc trưng bởi các triệu chứng hô hấp dai dẳng và giới hạn luồng khí, là hậu quả của những bất thường của đường thở và/hoặc phế nang thường do phơi Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC nhiễm với các phân tử hoặc khí độc hại, trong đó khói thuốc lá, thuốc lào là yếu tố nguy cơ chính, ô nhiễm không khí và khói chất đốt cũng là yếu tố nguy cơ quan trọng gây BPTNMT. Các bệnh đồng mắc và đợt kịch phát làm nặng thêm tình trạng bệnh [1]. * Đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) Hiện nay, có nhiều định nghĩa về đợt cấp BPTNMT. Các định nghĩa được sử dụng phổ biến bao gồm: Theo Anthonisen và cộng sự (1987): “Đợt cấp BPTNMT được biểu hiện bởi ba triệu chứng chính: khó thở tăng, số lượng đờm tăng và đờm nhầy mủ” [16]. Theo Hiệp Hội Lồng ngực Hoa Kỳ và Hội Hô hấp châu Âu (American Thoracic Society/ European Respiratory Society - ATS/ERS) (2017): “Đợt cấp BPTNMT là một sự thay đổi cấp tính các triệu chứng cơ bản ho, khó thở và/hoặc khạc đờm ngoài những diễn biến hàng ngày và đòi hỏi phải thay đổi trị liệu hàng ngày của bệnh nhân” [180]. Theo định nghĩa của Chiến lược toàn cầu về bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - GOLD) (2020): “Đợt cấp BPTNMT là tình trạng tình trạng hô hấp của bệnh nhân xấu đi cấp tính và đòi hỏi phải thêm thuốc điều trị” [66]. Nhìn chung, các định nghĩa về đợt cấp BPTNMT trên đều thể hiện hai đặc điểm chính: (1) diễn biến xấu đi so với bình thường của triệu chứng BPTNMT và (2) cần có sự thay đổi so với điều trị hàng ngày của bệnh nhân. 1.1.2. Dịch tễ bệnh Theo một nghiên cứu tại Mỹ, đợt cấp BPTNMT là nguyên nhân dẫn đến 1,5 triệu ca cấp cứu, 762.000 trường hợp nhập viện và 119.000 ca tử vong trong năm 2000 [104]. Tại Việt Nam, theo Ngô Quý Châu và cộng sự, tỷ lệ bệnh nhân BPTNMT điều trị nội trú tại Trung tâm Hô hấp, Bệnh viện Bạch Mai chiếm 25,1% [1]. 24
Trung bình mỗi năm một bệnh nhân BPTNMT gặp từ 0,5 đến 3,5 đợt cấp/năm [152]. Nghiên cứu của Seemungal và cộng sự theo dõi trên 101 bệnh nhân trong 2,5 năm cho thấy trung bình mỗi bệnh nhân gặp 2,4 [1,32 - 3,84] đợt cấp/năm với 91 bệnh nhân gặp ít nhất một đợt cấp [150]. Ngoài ra, chưa kể đến một lượng lớn các đợt cấp (có thể lên tới 2/3 tổng số đợt) không được ghi nhận và thống kê do chủ quan của bệnh nhân hoặc do đợt cấp có thể tự chữa khỏi tại nhà [89], [151]. Tần suất của các đợt cấp có xu hướng tăng lên theo độ tuổi và mức độ tắc nghẽn Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC đường thở của bệnh nhân [50], [80], [112], [123]. Theo dõi đợt cấp của một nhóm 132 bệnh nhân trong 3 năm, Donaldson và cộng sự phát hiện bệnh nhân BPTNMT mức độ nặng (FEV1 < 30%) thường xuyên gặp đợt cấp hơn so với bệnh nhân mức độ trung bình (30% < FEV1 < 80%), với lần lượt 3,43 và 2,68 đợt/năm [50]. Nghiên cứu sau đó của Hurst trên 2.138 bệnh nhân cũng khẳng định, bệnh nhân có chức năng phổi kém có nguy cơ thường xuyên xuất hiện đợt cấp hơn [80]. Ngoài ra, trong nghiên cứu của Garcia- Aymerich và cộng sự, bệnh nhân được theo dõi 4 năm sau lần nhập viện đầu tiên do đợt cấp BPTNMT cũng cho kết quả tương tự với nhóm bệnh nhân có giới hạn luồng khí nghiêm trọng phải nhập viện do đợt cấp nhiều lần nhất, ngoài ra nhóm này có tỷ lệ tử vong cao nhất [62]. 1.1.3. Nguyên nhân gây bệnh Nguyên nhân do nhiễm trùng: Nhiễm trùng là nguyên nhân thường gặp nhất, chiếm tới 70 - 80% nguyên nhân gây đợt cấp [1]. Nhiễm trùng trong đợt cấp BPTNMT thường do vi khuẩn hoặc virus. Các nghiên cứu cho thấy khoảng 50 - 70% nguyên nhân đợt cấp BPTNMT là do vi khuẩn, trong đó thường gặp nhất là Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa [21], [53], [119], [162]. Nghiên cứu từ dữ liệu thực tế tại cộng đồng của Bathoorn và cộng sự năm 2017 trên 3.638 mẫu bệnh phẩm đờm cho thấy vi khuẩn phân lập được nhiều nhất trong đợt cấp BPTNMT là H. influenzae, S. pneumoniae và M. catarrhalis chiếm tỷ lệ 19%. Bên cạnh đó, 31% mẫu bệnh phẩm phát hiện được các căn nguyên khác như S. aureus, P. aeruginosa, E. cloacae, Candida spp,…[23] Tại Trung tâm Hô hấp - Bệnh viện Bạch Mai, kết quả nghiên cứu của Nguyễn Hương Giang năm 2013 cho thấy tỷ lệ gặp A. baumannii chiếm 54,6% trường hợp có kết quả cấy đờm dương tính của bệnh nhân đợt cấp BPTNMT, K. pneumoniae chiếm 22,7%, P. aeruginosa chiếm 18,2%, A. junnii chiếm 4,5% [2]. Nghiên cứu của Nguyễn 25
Mạnh Thắng năm 2017 cũng cho thấy kết quả tương tự, với tỷ lệ phân lập được các vi khuẩn ở đờm bệnh nhân đợt cấp BPTNMT là P. aeruginosa (24,4%), H. influenzae (21,9%), S. pneumoniae (14,6%) và A. baumanii (12,2%) [3]. Kết quả của Trần Thúy Hường (2019) khi phân tích bệnh án của bệnh nhân điều trị đợt cấp BPTNMT tại Bệnh viện Bạch Mai cũng ghi nhận kết quả P. aeruginosa, A. baumannii, S. maltophilia, K. pneumoniae là các chủng vi khuẩn phân lập được nhiều nhất trong đợt cấp BPTNMT, tuy nhiên chiếm tỷ lệ rất thấp lần lượt là 4,3%, 2,0%, 1,5% và 1,1% do chỉ có 14,5% Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC mẫu bệnh phẩm phân lập được vi khuẩn hoặc vi nấm [5]. Vai trò gây bệnh của các vi khuẩn không điển hình như Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae và Legionella spp. trong đợt cấp BPTNMT hiện nay vẫn còn nhiều tranh cãi. Nghiên cứu của Beaty và cộng sự (1991) chỉ ra Mycoplasma pneumoniae và Legionella hầu như không phải là nguyên nhân gây đợt cấp và Chlamydophila pneumoniae tỷ lệ phân lập được chỉ chiếm 4 – 5% [24]. Nhiễm virus đường hô hấp cũng là một trong những nguyên nhân chính gây ra đợt cấp BPTNMT. Virus phân lập được nhiều nhất là rhinovirus và có thể phát hiện sau một tuần khởi phát đợt cấp. Đợt cấp gây ra do virus thường có mức độ nặng hơn, thời gian kéo dài hơn và tăng khả năng nhập viện của bệnh nhân [67]. Nguyên nhân không do nhiễm trùng: Các nguyên nhân không do nhiễm trùng có thể gây đợt cấp BPTNMT bao gồm: ô nhiễm không khí (khói thuốc, tiếp xúc khói bụi nghề nghiệp, ozôn…) [1]; thời gian phơi nhiễm ngắn hạn với các hạt bụi mịn đường kính nhỏ hơn 2,5 µm có thể làm gia tăng tỷ lệ nhập viện bởi đợt cấp BPTNMT và tăng tỷ lệ tử vong trên bệnh nhân [67]; thay đổi nhiệt độ môi trường (trong và ngoài nhà) đột ngột; viêm có tăng bạch cầu ái toan; sử dụng thuốc điều trị không đúng, bỏ điều trị đột ngột; dùng thuốc an thần, thuốc ngủ [1]. 1.1.4. Chẩn đoán và phân loại mức độ nặng * Chẩn đoán Bệnh nhân đã được chẩn đoán BPTNMT và có triệu chứng đợt cấp theo tiêu chuẩn Anthonisen (1987): - Khó thở tăng. - Khạc đờm tăng. - Thay đổi màu sắc của đờm, đờm chuyển thành đờm mủ [1]. * Phân loại mức độ nặng theo tiêu chuẩn Anthonisen: 26
- Mức độ nặng (nhóm I): khó thở tăng, số lượng đờm tăng và đờm chuyển thành đờm mủ. - Mức độ trung bình (nhóm II): có 2 trong số 3 triệu chứng của mức độ nặng. - Mức độ nhẹ (nhóm III): có 1 trong số triệu chứng của mức độ nặng và có các triệu chứng khác: ho, tiếng rít, sốt không vì một nguyên nhân nào khác, có nhiễm khuẩn đường hô hấp trên 5 ngày trước, nhịp thở, nhịp tim tăng >20% so với ban đầu [1], [16]. Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC * Phân loại mức độ nặng theo GOLD 2020: - Mức độ nhẹ: điều trị bằng thuốc giãn phế quản tác dụng ngắn SABA - Mức độ trung bình: điều trị bằng SABA kết hợp với kháng sinh và/hoặc corticoid. - Mức độ nặng: bệnh nhân cần nhập viện hoặc phòng cấp cứu, có thể liên quan đến suy hô hấp cấp [66]. 1.1.5. Quản lý và điều trị đợt cấp BPTNMT 1.1.5.1. Mục tiêu điều trị Theo hướng dẫn của GOLD 2020, mục tiêu điều trị đợt cấp BPTNMT bao gồm giảm thiểu ảnh hưởng tiêu cực của đợt cấp hiện tại, đồng thời ngăn ngừa xuất hiện các biến chứng [66]. Đây là những mục tiêu điều trị quan trọng nhất trong điều trị. Tuy nhiên, hiện nay có những tài liệu khuyến cáo cần thiết lập những mục tiêu chi tiết hơn do đã có những phát hiện mới về vai trò của đợt cấp đối với tiến triển của BPTNMT như vai trò của nhiễm trùng trong đợt cấp, tỷ lệ bệnh nhân tái phát cao mặc dù đã có đáp ứng lâm sàng ban đầu đầy đủ và vai trò của nhiễm trùng mạn tính trong sinh bệnh học của BPTNMT. Siddiqi và cộng sự đề xuất một số mục tiêu điều trị quan trọng khác, cả về lâm sàng và sinh học, bao gồm [160]: − Mục tiêu lâm sàng: + Triệu chứng lâm sàng được giải quyết hoàn toàn + Ngăn ngừa tái phát + Kéo dài khoảng cách đến lần xuất hiện đợt cấp tiếp theo + Thời gian hồi phục ngắn + Duy trì chất lượng cuộc sống − Mục tiêu sinh học: + Loại trừ vi khuẩn hoàn toàn + Không còn viêm đường hô hấp 27
+ Không còn viêm toàn thân + Phục hồi chức năng phổi về giá trị cơ sở + Bảo tồn chức năng phổi. Việc loại trừ vi khuẩn hoàn toàn sau đợt cấp BPTNMT đã được nhiều nghiên cứu chứng minh sẽ kéo dài khoảng cách mắc đợt cấp tiếp theo [39], [181], [182]. Để đạt mục tiêu này cần điều trị kháng sinh trong thời gian dài hơn so với chỉ cần đạt mục tiêu bệnh nhân hồi phục sau đợt cấp [38], [108]. Có những bệnh nhân hồi phục về mặt lâm sàng Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC dù vẫn còn vi khuẩn cư trú trong đường hô hấp. Ngược lại, nếu điều trị để bệnh nhân sạch khuẩn thì thời gian cần thiết để vi khuẩn nhân lên vượt ngưỡng sẽ lâu hơn, từ đó khoảng cách giữa các đợt cấp sẽ kéo dài hơn [27]. 1.1.5.2. Điều trị đợt cấp BPTNMT Bảng 1.1. Quản lý đợt cấp BPTNMT của GOLD 2020 [66] Liệu pháp điều trị Khuyến cáo SABA dạng hít Thuốc kháng cholinergic Là thuốc giãn phế quản ban đầu trong điều trị đợt cấp tác dụng ngắn Giúp cải thiện chức năng phổi (FEV1), oxy hóa, rút ngắn thời gian hồi Corticoid toàn thân phục và thời gian nằm viện. Thời gian điều trị không nên quá 5 – 7 ngày Có thể rút ngắn thời gian hồi phục, giảm nguy cơ tái phát sớm, thất bại Kháng sinh điều trị và thời gian nằm viện. Thời gian điều trị nên từ 5 - 7 ngày Methylxathin Không khuyến cáo do tăng tác dụng không mong muốn Là chế độ thông khí đầu tiên cần sử dụng ở bệnh nhân đợt cấp BPTNMT có suy hô hấp khi không có chống chỉ định, giúp cải thiện trao đổi khí, Thở máy không xâm lấn giảm nhu cầu đặt nội khí quản, thời gian nằm viện và cải thiện khả năng sống sót Dựa vào mức độ nặng của đợt cấp BPTNMT hoặc mức độ nặng của các bệnh lý nền, bệnh nhân có thể được quản lý bệnh tại nhà hoặc cần nhập viện. Các đợt cấp BPTNMT nhẹ và trung bình có thể được kiểm soát ở bệnh nhân ngoại trú, trong khi đó các đợt cấp nặng phải được quản lý tại bệnh viện hoặc khoa cấp cứu. Đối với những bệnh nhân mắc bệnh lý nghiêm trọng (như suy tim, rối loạn nhịp tim,…), suy hô hấp cấp tính, hỗ trợ tại nhà không đủ và những người thất bại trong điều trị ban đầu cũng nên được quản lý nội trú. Ngoài ra, những bệnh nhân có thay đổi trạng thái tâm thần; huyết động không ổn định; hoặc đang bị khó thở nặng, thiếu oxy kéo dài, và/hoặc nhiễm toan hô hấp nặng mặc dù đã được điều trị ban đầu bằng oxy bổ sung và thở máy không xâm lấn nên xem xét điều trị tại khoa hồi sức tích cực. Mức độ nghiêm trọng của bệnh nhân nhập viện nên được đánh giá dựa trên các dấu hiệu lâm sàng [66]. 28
Điều trị tiêu chuẩn cho đợt cấp BPTNMT bao gồm: thuốc giãn phế quản (SABA, thuốc kháng cholinergic), corticoid và kháng sinh [1], [66], [155], [166]. Liệu pháp oxy cũng nên được sử dụng để duy trì SpO2 ở mức 88-92% [66]. Những khuyến cáo chính trong quản lý đợt cấp BPTNMT của GOLD 2020 được trình bày trong bảng 1.1. 1.2. Sử dụng kháng sinh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 1.2.1. Vai trò của kháng sinh cho đợt cấp BPTNMT Việc kê đơn kháng sinh để điều trị đợt cấp BPTNMT đã và đang tiếp tục gây Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC tranh cãi [88]. Tranh luận này chủ yếu dựa trên dữ liệu cho thấy rằng khoảng một nửa số đợt cấp có nguồn gốc từ vi khuẩn, còn lại do các nguyên nhân khác bao gồm nhiễm virus, các yếu tố kích thích từ môi trường [130], [153], [155]. So với giai đoạn ổn định, trong đợt cấp, tỷ lệ bệnh nhân cấy đờm dương tính cao hơn nhiều, thêm vào đó là sự tăng lên đáng kể của lượng vi khuẩn trong đường thở [119]. Điều trị bằng kháng sinh thích hợp làm giảm đáng kể tải lượng vi khuẩn, từ đó giảm thất bại điều trị và giảm nguy cơ tiến triển thành nhiễm trùng nặng hơn như viêm phổi [97], [124]. Các nghiên cứu cũ không tìm thấy sự khác biệt giữa tỷ lệ vi khuẩn phân lập trong đờm trong BPTNMT ở giai đoạn ổn định và đợt cấp [73]. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu gần đây đã tìm thấy mối liên quan giữa đợt cấp và vi khuẩn phân lập được [157]. Ngoài ra, hiệu quả trong giảm tần suất đợt cấp được báo cáo của việc điều trị bằng kháng sinh macrolid dài ngày có thể gợi ý rằng vi khuẩn có liên quan đến việc gây ra các đợt cấp mặc dù đây còn là vấn đề gây tranh cãi [11]. Nghiên cứu thuần tập được thực hiện bởi nhóm nghiên cứu của Rothberg trên 84621 bệnh nhân đợt cấp nhập viện đã cho thấy hiệu quả vượt trội của việc sử dụng kháng sinh sớm, làm giảm đáng kể tỉ lệ tái nhập viện, thất bại điều trị, tử vong, thở máy sau ngày 2 so với không dùng kháng sinh hoặc dùng kháng sinh muộn [142]. Tổng quan hệ thống và phân tích gộp của Dobler và cộng sự được thực hiện vào năm 2019 cũng cho thấy hiệu quả của kháng sinh qua việc giải quyết các triệu chứng của đợt cấp khi kết thúc điều trị và giảm thất bại điều trị ở cả bệnh nhân nội trú, ngoại trú, không phụ thuộc vào mức độ nặng của đợt cấp [49]. 1.2.2. Các nghiên cứu trên thế giới về sử dụng kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT 1.2.2.1. Đối tượng bệnh nhân cần chỉ định kháng sinh Những năm gần đây, đề kháng kháng sinh đã trở thành một vấn đề sức khỏe cộng đồng đáng quan ngại trên thế giới và cần có những nỗ lực quốc tế để hạn chế tối đa mối 29
hiểm họa này. Lạm dụng kháng sinh và sử dụng kháng sinh không phù hợp được ghi nhận là nguyên nhân chính của tình trạng kháng thuốc [68]. Do đó, việc xác định các đặc điểm của bệnh nhân đợt cấp BPTNMT có thể hưởng lợi từ kháng sinh cũng như những đối tượng không cần dùng kháng sinh mà vẫn đảm bảo hiệu quả điều trị là vô cùng quan trọng. Một tổng quan hệ thống và phân tích gộp do nhóm nghiên cứu của Vollenweider thực hiện năm 2018 đã tổng hợp 19 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng để đánh giá Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC hiệu quả của kháng sinh trong điều trị đợt cấp BPTNMT. Kết quả nghiên cứu này cho thấy kháng sinh mang lại lợi ích lớn cho những bệnh nhân nhập ICU, nhưng hiệu quả của kháng sinh còn chưa cao trên bệnh nhân điều trị ngoại trú và nội trú, và không thấy khác biệt trên tỷ lệ tử vong, thời gian nằm viện so với không sử dụng kháng sinh. Từ những kết quả này, nhóm nghiên cứu đã đề xuất cần phải phân tích về các dấu hiệu lâm sàng và dấu ấn sinh học để xác định bệnh nhân nào được hưởng lợi từ kháng sinh, bệnh nhân nào có khả năng gặp phải các vấn đề liên quan đến kháng sinh (tác dụng không mong muốn, giá thành cao và nguy cơ kháng thuốc) thì nên tránh chỉ định [178]. Năm 2010, Daniels và cộng sự tiến hành một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng đánh giá hiệu quả của doxycyclin cùng với corticoid toàn thân so với nhóm placebo trong điều trị đợt cấp BPTNMT cần nhập viện [43]. Kết quả nghiên cứu này cho thấy tỷ lệ thành công trên lâm sàng vào ngày 30 ở nhóm bệnh nhân được điều trị bằng doxycyclin không vượt trội so với nhóm placebo, tuy nhiên kháng sinh vẫn cho thấy hiệu quả vượt trội (về điều trị khỏi, thành công trên lâm sàng, cải thiện triệu chứng, khả năng diệt khuẩn) vào ngày 10 và ở nhóm bệnh nhân có nồng độ CRP ≥ 50mg/L vào ngày 30 [43]. Những kết quả hạn chế này của doxycyclin được quan sát vào ngày 30 có thể được giải thích bằng hoạt phổ của kháng sinh chưa phù hợp và mô hình kháng thuốc tại địa phương, cần xác định rõ nhóm bệnh nhân được hưởng lợi từ kháng sinh [43]. Trong trường hợp bệnh nhân gặp đợt cấp nhẹ đến trung bình, việc không có đờm và nồng độ CRP huyết thanh thấp có liên quan đến tỷ lệ thành công trên lâm sàng cao mà không cần dùng kháng sinh [116]. Một nghiên cứu khác ở bệnh nhân đợt cấp nhập viện đã báo cáo kết quả ngắn hạn và dài hạn tương tự nhau ở nhóm bệnh nhân có đờm mủ được điều trị bằng kháng sinh so với bệnh nhân không có đờm mủ không điều trị bằng kháng sinh. Những dữ liệu này cho thấy, các bác sĩ lâm sàng có thể sử dụng dấu hiệu lâm sàng về màu sắc đờm để quyết định kê đơn kháng sinh [163]. 30
Các tài liệu gần đây về procalcitonin (PCT) đã cho thấy những kết quả tích cực theo đó PCT đặc hiệu hơn cho nhiễm khuẩn và làm giảm việc kê đơn kháng sinh trong đợt cấp mà không ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị [36], [41], [106], [148], [149], [168]. Hướng dẫn điều trị của GOLD đã đề nghị xem xét sử dụng xét nghiệm nồng độ PCT huyết thanh để chỉ định kháng sinh vì các nghiên cứu đã cho thấy lợi ích khi dùng dấu ấn sinh học này [66]. CRP không đặc hiệu cho nhiễm khuẩn và lợi ích khi định hướng chỉ định kháng Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC sinh còn gây tranh cãi. Các nghiên cứu trước đây về CRP đã đưa ra những phát hiện mâu thuẫn [127], [171]. Tuy nhiên, một số thử nghiệm ngẫu nhiên gần đây đã cho thấy chỉ định kháng sinh cho bệnh nhân đợt cấp điều trị ngoại trú dựa vào nồng độ CRP huyết thanh làm giảm kê đơn kháng sinh mà không ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị [134], [169]. Những kết quả này cho thấy cần phải nghiên cứu sâu hơn trước khi đưa ra khuyến cáo sử dụng phương pháp này. 1.2.2.2. Lựa chọn kháng sinh Sau khi xác định được đối tượng bệnh nhân cần điều trị kháng sinh, việc lựa chọn kháng sinh theo kinh nghiệm cần được cân nhắc. Tỷ lệ tái phát đợt cấp được báo cáo trên bệnh nhân mắc đợt cấp BPTNMT dao động từ 17% đến 32% và khác nhau tùy theo kháng sinh được chỉ định [8], [117]. Một nghiên cứu đa trung tâm so sánh moxifloxacin với amoxicillin/clavulanat được sử dụng ở bệnh nhân BPTNMT trung bình đến nặng (FEV1 trung bình (%) = 39%) cho kết quả nhóm dùng moxifloxacin có tỷ lệ thất bại trên lâm sàng thấp hơn đáng kể và khả năng diệt khuẩn tốt hơn amoxicillin/clavulanat [182]. Những kết quả này cho thấy, ở đợt cấp nhiễm khuẩn, đặc biệt ở những bệnh nhân nặng, việc lựa chọn kháng sinh có thể dẫn đến những kết quả khác nhau, ủng hộ cho việc lựa chọn kháng sinh dựa vào mô hình kháng thuốc của địa phương và tình trạng bệnh nhân. Vẫn còn nhiều bàn luận xoay quanh vấn đề lựa chọn kháng sinh, đặc biệt là điều trị kinh nghiệm ban đầu trong đợt cấp BPTNMT. Cách tiếp cận truyền trống vẫn được một số chuyên gia ưa chuộng là sử dụng kháng sinh phổ hẹp đầu tiên (amoxicillin, ampicillin, cotrimoxazol, doxycyclin), với các kháng sinh phổ rộng hơn (cephalosporin, macroclid, amoxicillin/clavulanat, fluoroquinolon) chỉ được sử dụng khi thất bại điều trị. Một phân tích gộp gồm 12 RCT so sánh các kháng sinh ưu tiên (phổ hẹp) với kháng sinh phổ rộng hơn trên 2261 bệnh nhân gặp đợt cấp cho thấy kháng sinh ưu tiên có liên 31
quan đến điều trị thành công thấp hơn kháng sinh phổ rộng [47]. Mặc dù chỉ định kháng sinh phổ rộng sẽ cho kết quả lâm sàng tốt hơn và loại bỏ vi khuẩn tối ưu hơn, nhưng việc lạm dụng kháng sinh phổ rộng sẽ làm tăng nguy cơ kháng kháng sinh, nguy cơ gặp tác dụng không mong muốn và tăng chi phí điều trị. Do đó, việc phân tầng bệnh nhân để lựa chọn kháng sinh phù hợp là thực sự cần thiết [81]. Phương pháp phân tầng nguy cơ để xác định loại kháng sinh chỉ định cho từng đối tượng bệnh nhân đã và đang được ủng hộ [158]. Những người có nguy cơ tiên lượng Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC xấu (thất bại điều trị, tái phát sớm, nhập viện và tử vong) sẽ được hưởng lợi từ liệu pháp kháng sinh tích cực từ sớm. Việc trì hoãn sử dụng kháng sinh thích hợp cho bệnh nhân đợt cấp có thể dẫn đến tăng nhập viện, tái phát sớm và thất bại trên lâm sàng [160]. 1.2.2.3. Các yếu tố nguy cơ trong phân tầng bệnh nhân sử dụng kháng sinh Công nghệ hiện tại chưa cho phép chẩn đoán nhanh nguyên nhân chính xác của nhiều bệnh nhiễm trùng. Do đó, phân tầng nguy cơ để quyết định theo kinh nghiệm xem bệnh nhân nào cần điều trị bằng kháng sinh và sử dụng loại kháng sinh nào đã và đang được ủng hộ trong nhiều bệnh lý như viêm phổi, viêm tai giữa cấp tính, nhiễm trùng đường tiết niệu. Trong đợt cấp BPTNMT, phương pháp phân tầng bệnh nhân dựa vào các yếu tố nguy cơ liên quan bắt đầu được quan tâm, nghiên cứu và hứa hẹn nhiều tiêm năng trong tối ưu hóa sử dụng kháng sinh. Có hai loại nguy cơ liên quan đến chỉ định kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT đang được nhiều nghiên cứu, y văn đề cập là yếu tố nguy cơ tiên lượng kết quả điều trị kém và yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn kháng thuốc [159]. Một số nghiên cứu đã xác định các yếu tố nguy cơ tiên lượng kết quả điều trị kém là thất bại điều trị, biến chứng hoặc tái phát sớm. Trên cơ sở những yếu tố nguy cơ này, tình trạng đợt cấp ở bệnh nhân có thể được đánh giá và phân loại theo đợt cấp phức tạp hoặc đợt cấp không phức tạp. Trong nghiên cứu của Kahn và cộng sự, bệnh nhân gặp đợt cấp phức tạp khi có một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ sau: FEV1 dự đoán