Khóa luận tốt nghiệp: Nhận xét đặc điểm lâm sàng và tình trạng đột biến GEN EGFR mẫu huyết tương ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ sau điều trị TKI thế hệ I, II tại bệnh viện Bạch Mai

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:67

Thêm vào BST

Báo xấu

24
lượt xem 6
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Đề tài nghiên cứu nhằm nhận xét đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân UTPKTBN sau điều trị TKI thế hệ I, II tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2019-2020; phân tích kết quả xét nghiệm EGFR mẫu huyết tương ở bệnh nhân UTPKTBN nói trên.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp: Nhận xét đặc điểm lâm sàng và tình trạng đột biến GEN EGFR mẫu huyết tương ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ sau điều trị TKI thế hệ I, II tại bệnh viện Bạch Mai

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC ĐỖ ĐÌNH HÙNG NHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN EGFR MẪU HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ SAU ĐIỀU TRỊ TKI THẾ HỆ I, II TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA Hà Nội - 2021
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC Người thực hiện: ĐỖ ĐÌNH HÙNG NHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN EGFR MẪU HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ SAU ĐIỀU TRỊ TKI THẾ HỆ I, II TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH Y ĐA KHOA) KHÓA: QH.2015.Y Người hướng dẫn: TS. NGUYỄN THUẬN LỢI Hà Nội – 2021
LỜI CẢM ƠN Trước hết, em xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới Tiến sĩ Nguyễn Thuận Lợi và Cử nhân Võ Thị Thúy Quỳnh, công tác tại Trung tâm Y học Hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai, là những người thầy, người hướng dẫn khi đã tận tình giúp đỡ, động viên em trong suốt quá trình học tập, trực tiếp hướng dẫn em thực hiện nghiên cứu, góp ý và sửa chữa khóa luận tốt nghiệp. Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các thầy, cô giáo Đại học Y Dược - Đại học Quốc gia Hà Nội, là những người đã tận tình truyền đạt kiến thức và kinh nghiệm quý báu đồng thời tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong quá trình thực hiện đề tài và hoàn thành khóa luận này. Em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến những thầy cô, đồng nghiệp, anh chị kỹ thuật viên tại Đơn vị Gen - Tế bào gốc, Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu, Phòng kế hoạch tổng hợp, Bệnh viện Bạch Mai đã tạo thuận lợi, giúp đỡ em trong quá trình thu thập số liệu. Cuối cùng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến bố mẹ, gia đình, bạn bè đã giúp đỡ và ủng hộ em trong quá trình học tập. Tuy nhiên vì kiến thức chuyên môn còn hạn chế và bản thân còn thiếu nhiều kinh nghiệm thực tiễn nên nội dung khóa luận không tránh khỏi thiếu sót, em rất mong nhận sự góp ý để khóa luận này được hoàn thiện hơn. Hà Nội, ngày 25 tháng 05 năm 2021 Đỗ Đình Hùng
LỜI CAM ĐOAN Em là Đỗ Đình Hùng, sinh viên khoá QH 2015.Y, ngành Y đa khoa, trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, xin cam đoan: 1. Đây là đề tài do bản thân em trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Tiến sĩ Nguyễn Thuận Lợi. 2. Đề tài này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Em xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này. Hà Nội, ngày 25 tháng 05 năm 2021 Người cam đoan Đỗ Đình Hùng
DANH MỤC TỪ VÀ THUẬT NGỮ VIẾT TẮT Ký hiệu/ Viết đầy đủ/ ý nghĩa Từ viết tắt American Joint Committee on Cancer (Ủy ban Ung thư Hoa AJCC Kỳ) ATP Adenosine triphosphate CEA Carcinoembryonic Antigen ctDNA Circulating tumor DNA (DNA khối u trong máu) DNA Deoxyribonucleic acid Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng EGFR trưởng biểu bì) kDA KiloDalton PCR Phản ứng khuếch đại chuỗi PI3K Phosphatidylinositol-3-kinase SCC Squamous cell Carcinoma (Ung thư biểu mô vảy) TKI Tyrosine kinase inhibitor(Ức chế tyrosine kinase) TNM T: tumor; N: lymph node; M: metastasis UTPKTBN Ung thư phổi không tế bào nhỏ World Health Organization WHO (Tổ chứ Y tế Thế giới)
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1- TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................... 3 1.1. UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ ......................................... 3 1.1.1. Tình hình ung thư phổi trên Thế giới và tại Việt Nam .................. 3 1.1.2. Yếu tố nguy cơ ............................................................................... 4 1.1.3. Triệu chứng lâm sàng ..................................................................... 6 1.1.4. Triệu chứng cận lâm sàng .............................................................. 8 1.1.5. Chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ .................................... 8 1.1.6. Điều trị UTPKTBN ...................................................................... 11 1.2. THỤ THỂ YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG BIỂU BÌ (EGFR) ................ 12 1.2.1. Cấu trúc và sự hoạt hóa của EGFR .............................................. 12 1.2.2. Đột biến gen EGFR ...................................................................... 14 1.2.3. Điều trị UTPKTBN bằng thuốc ức chế tyrosine kinase (TKIs) phân tử nhỏ ..................................................................................................... 15 1.2.4. Tình trạng đề kháng EGFR-TKIs và nguyên nhân ...................... 16 1.2.5. Xét nghiệm đột biến gen EGFR trên mẫu huyết tương ở bệnh nhân UTPKTBN tiến triển sau điều trị TKIs..................................................... 18 1.2.6. Tình hình nghiên cứu đột biến gen EGFR trên mẫu huyết tương ở bệnh nhân UTPKTBN tiến triển sau điều trị TKIs ................................... 19 CHƯƠNG 2- ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 21 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................ 21 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn lựa ..................................................................... 21 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ....................................................................... 21 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................................................... 21 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ...................................................................... 21 2.2.2. Mẫu nghiên cứu ............................................................................ 21
2.2.3. Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu ........................................... 21 2.2.4. Thời gian nghiên cứu ................................................................... 22 2.2.5. Địa điểm nghiên cứu .................................................................... 22 2.2.6. Sơ đồ nghiên cứu.......................................................................... 23 2.3. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU ................................. 24 CHƯƠNG 3- KẾT QUẢ ................................................................................. 25 3.1. ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ......................................... 25 3.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu .................................... 25 3.1.1.1. Tuổi .............................................................................................. 25 3.1.1.3. Tiền sử hút thuốc lá ..................................................................... 26 3.1.1.4. Đặc điểm giai đoạn bệnh ............................................................. 27 3.1.1.5. Đặc điểm mô bệnh học ................................................................ 27 3.1.2. Đặc điểm lâm sàng .......................................................................... 27 3.1.2.1. Lý do vào viện ............................................................................. 27 3.1.2.2. Các triệu chứng lâm sàng............................................................. 28 3.2. KẾT QUẢ PHÂN TÍCH ĐỘT BIẾN GEN EGFR HUYẾT TƯƠNG . 29 3.2.1. Đặc điểm đột biến gen EGFR trước khi điều trị TKI thế hệ I, II ... 29 3.2.2. Đặc điểm đột biến gen EGFR huyết tương sau điều trị TKIs ........ 29 3.3. KẾT QUẢ ĐỘT BIẾN GEN EGFR-T790M TRÊN BỆNH NHÂN UTPKTBN SAU ĐIỀU TRỊ TKI THẾ HỆ I, II .......................................... 30 3.3.1. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M với đặc điểm bệnh nhân ........................................................................................................... 30 3.3.2. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M với mô bệnh học và giai đoạn bệnh ........................................................................................... 31 3.3.3. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M với thời gian điều trị TKIs .......................................................................................................... 32
3.3.3.2. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M với đột biến gen EGFR trước điều trị TKIs ......................................................................... 33 3.3.3.3. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M với loại thuốc TKIs đã điều trị .................................................................................................. 33 CHƯƠNG 4- BÀN LUẬN ............................................................................. 34 4.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ................................ 34 4.1.1. Tuổi ................................................................................................. 34 4.1.2. Giới tính .......................................................................................... 34 4.1.3. Tiền sử hút thuốc ............................................................................ 34 4.1.4. Đặc điểm mô bệnh học và giai đoạn của bệnh ............................... 35 4.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .......... 36 4.2.1. Lý do vào viện ................................................................................ 36 4.2.2. Các triệu chứng lâm sàng................................................................ 37 4.3. KẾT QUẢ PHÂN TÍCH ĐỘT BIẾN GEN EGFR HUYẾT TƯƠNG . 38 4.4. MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN TỚI TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN EGFR-T790M .............................................................................................. 39 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ........................................................................ 42 KẾT LUẬN .................................................................................................. 42 KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Tỷ lệ mắc các loại ung thư trên Thế giới ........................................... 3 Hình 1.2 Tỷ lệ mắc các loại ung thư tại Việt Nam ........................................... 4 Hình 1.3 Mô hình cấu trúc và hoạt động của EGFR....................................... 12 Hình 1.4. Các con đường truyền tín hiệu nội bào khởi nguồn từ EGFR ........ 13 Hình 1.5. Các dạng đột biến của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) 14 Hình 1.6. Các nguyên nhân gây kháng thuốc Tyrosine kinase ....................... 16 Hình 3.1. Phân bố tuổi..................................................................................... 25 Hình 3.2. Phân bố giới tính ............................................................................. 26 Hình 3.3. Tỷ lệ hút thuốc lá ở bệnh nhân UTPKTBN điều trị TKIs .............. 26 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Đánh giá toàn trạng theo WHO ......................................................... 7 Bảng 1.2. Phân loại giai đoạn UTPKTBN theo AJCC 2017 .......................... 10 Bảng 3.1. Đặc điểm giai đoạn bệnh ................................................................ 27 Bảng 3.2. Đặc điểm mô bệnh học ................................................................... 27 Bảng 3.3. Lý do vào viện ................................................................................ 28 Bảng 3.4. Các triệu chứng lâm sàng ............................................................... 28 Bảng 3.5. Tỷ lệ đột biến gen trước điều trị TKI thế hệ I, II............................ 29 Bảng 3.6. Đặc điểm đột biến gen EGFR huyết tương sau điều trị TKIs ........ 29 Bảng 3.7. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR trên mẫu huyết tương với một số đặc điểm của bệnh nhân.............................................................................. 30 Bảng 3.8. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR huyết tương với mô bệnh học và giai đoạn bệnh ............................................................................................ 31 Bảng 3.9. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M với thời gian điều trị TKIs ................................................................................................................. 32 Bảng 3.10. Mối liên quan giữa thời gian điều trị TKI thế hệ I, II với đột biến gen EGFR-T790M .......................................................................................... 32 Bảng 3.11. Mối liên quan giữa EGFR-T790M với đột biến gen EGFR trước điều trị TKI thế hệ I, II .................................................................................... 33 Bảng 3.12. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M với loại thuốc TKI thế hệ I, II ........................................................................................................ 33
ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất về tỉ lệ mắc, cũng như là nguyên nhân tử vong hàng đầu do ung thư trên thế giới và ở Việt Nam. Tại Việt Nam, ung thư phổi đứng thứ 2 ở cả hai giới về tỉ lệ mắc và tử vong sau ung thư gan [46]. Ung thư phổi chia làm hai nhóm: ung thư phổi tế bào nhỏ (15-20%) và ung thư phổi không tế bào nhỏ (chiếm khoảng 80-85%). Phần lớn UTPKTBN là loại ung thư biểu mô (UTBM) tuyến (khoảng 40% tổng số ung thư phổi), UTBM tế bào vảy (khoảng 25 - 30%), UTBM tế bào lớn (khoảng 10 - 15%) và các loại khác [1]. Chẩn đoán sớm ung thư phổi không tế bào nhỏ thường khó khăn do triệu chứng lâm sàng nghèo nàn và không đặc hiệu. Tại Việt Nam, đa số bệnh nhân được chẩn đoán ung thư phổi ở giai đoạn muộn, đây là thách thức trong quá trình điều trị. Các phương pháp điều trị bao gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa chất, điều trị đích, miễn dịch sinh học. Trong những năm gần đây, sự phát triển của các kỹ thuật y sinh đã giúp cho việc chẩn đoán và điều trị UTPKTBN có những bước cải thiện đáng kể. Nổi bật hơn cả là phương pháp điều trị nhắm trúng đích thông qua việc phát hiện sự đột biến của gen EGFR. Điều trị đích gồm 2 nhóm: thuốc điều trị đích ức chế enzyme tyrosin kinanse (TKIs) hoặc chất ức chế tăng sinh mạch (anti-VEGF, Bevacizumab). Nhóm thuốc TKIs (Gefitinib hay Elortinib) là lựa chọn bước 1 với bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến có đột biến EGFR, đặc biệt là đột biến tại các exon 19 và 21 sẽ làm tăng sự nhạy cảm của thuốc. Theo nhiều nghiên cứu trên toàn thế giới, các thuốc này đã được chứng minh mang lại hiệu quả trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn , kéo dài thời gian sống thêm cũng như nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân, đặc biệt ở các bệnh nhân thể trạng gầy yếu không điều trị hóa chất được, hoặc tác dụng phụ của hóa chất quá nặng nề [6]. Sau một thời gian điều trị TKIs, có tỉ lệ kháng thuốc do xuất hiện đột biến tại exon 20 là nguyên nhân tiến triển của bệnh UTPKTBN. Xét nghiệm đột biến gen EGFR có thể thực hiện trên 2 loại mẫu: mô và mẫu huyết tương. Hiện nay, xét nghiệm xác định đột biến gen EGFR trên mẫu mô ung thư được xem là tiêu chuẩn. Tuy nhiên, phương pháp này không khả thi trong một số trường hợp không đủ điều kiện cho phép sinh thiết,hoặc mẫu 1
sinh thiết quá nhỏ, không đủ để giải trình tự gen hoặc cần kiểm tra lại mẫu huyết tương trong khi tín hiệu đột biến thấp. Phương pháp phát hiện đột biến gen EGFR bằng cách sử dụng ctDNA (circulating tumor DNA) có trong huyết tương bệnh nhân UTPKTBN tiến triển sau điều trị TKIs có nhiều ưu điểm vượt trội [15]. Điều này cho phép bệnh nhân có thêm cơ hội để làm xét nghiệm chẩn đoán, khá đơn giản, dễ thực hiện, giảm chi phí, thời gian và không gây biến chứng, đồng thời có thể làm xét nghiệm lặp lại nhiều lần để theo dõi kháng thuốc TKIs mà không cần can thiệp sâu như sinh thiết [12]. Do đó, việc phân tích đánh giá đặc điểm lâm sàng và tình trạng đột biến EGFR mẫu huyết tương rất cần thiết giúp các bác sĩ trong việc điều trị nhằm kéo dài thời gian sống và nâng cao chất lượng sống của bệnh nhân UTPKTBN sau điều trị TKIs. Vì vậy, đề tài “ Nhận xét đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm EGFR mẫu huyết tương ở bệnh nhân UTPKTBN sau điều trị TKI thế hệ I, II tại Bệnh viện Bạch Mai” được thực hiện với hai mục tiêu sau: 1. Nhận xét đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân UTPKTBN sau điều trị TKI thế hệ I, II tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2019-2020; 2. Phân tích kết quả xét nghiệm EGFR mẫu huyết tương ở bệnh nhân UTPKTBN nói trên. 2
CHƯƠNG 1- TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ 1.1.1. Tình hình ung thư phổi trên Thế giới và tại Việt Nam 1.1.1.1. Trên thế giới Theo thống kê của tổ chức ung thư toàn cầu năm 2020, UTP là loại ung thư phổ biến nhất trong các loại ung thư thường gặp (5 loại ung thư hàng đầu thế giới 2020 là ung thư phổi (2.206.771 ca, 11,4%), vú (2.261.419 ca, 11.7%), đại trực tràng (1.931.590 ca, 10%), tuyến tiền liệt (1.414.259 ca, 7.3%), và dạ dày (1.089.103 ca, 5,6%) và UTP cũng là nguyên nhân gây tử vong nhiều nhất trong các loại ung thư (5 loại ung thư gây tỷ lệ tử vong hàng đầu thế giới 2020 đối với cả hai giới lại có sự thay đổi thứ tự là ung thư phổi (18%), đại trực tràng (935.173 ca, 9,4%), dạ dày (768.793 ca, 7,7%), gan (830.180 ca, 8,3%), và vú (684.996 ca, 6,9%) [46]. Hình 1.1 Tỷ lệ mắc các loại ung thư trên Thế giới (Nguồn: GLOBOCAN 2020) Nhờ sự kéo dài của tuổi thọ, độ tuổi chẩn đoán ung thư phổi trung bình ở Hoa Kỳ là khoảng 70 tuổi. Phần lớn được chẩn đoán ở giai đoạn nặng. Trong đó phụ nữ có xu hướng phát triển ung thư phổi ở độ tuổi trẻ hơn nam giới khoảng 2 năm, tỷ lệ cao trước 50 tuổi. Tiên lượng điều trị UTP xấu, tổng số 3
trường hợp tử vong do UTP năm 2020 là 8201,6 nghìn người, và tỷ lệ số trường hợp UTP sống hơn 5 năm chỉ chiếm 5,8% [46]. 1.1.1.2. Tại Việt Nam Tại Việt Nam, do sự phổ biến của viêm gan mạn (viêm gan B, C), ung thư gan là loại ung thư thường gặp nhất tại Việt Nam, UTP đứng thứ 2 sau ung thư gan. UTP cũng là nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu tại Việt Nam (chiếm 20 %, sau ung thư gan là 22,1%) . Tiên lượng sống hơn 5 năm của UTP là 8,7%, có cao hơn so với Thế giới (5,8%) [46]. Hình 1.2 Tỷ lệ mắc các loại ung thư tại Việt Nam (Nguồn: GLOBOCAN 2020) Theo thống kê hằng năm tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai, hằng năm có khoảng trên 2000 trường hợp bệnh nhân UTP đến khám và điều trị, trong số đó, khoảng 80% số trường hợp có mô bệnh học là UTPKTBN, và 20% số trường hợp là UTP tế bào nhỏ [7]. 1.1.2. Yếu tố nguy cơ Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ hàng đầu của ung thư phổi. Từ khi thuốc lá được đưa vào sản xuất chính vào những năm 1990, bệnh ung thư phổi trở nên phổi biến hơn. Sự gia tăng về số năm hoặc số gói hút mỗi ngày làm tăng 4
mức độ nguy cơ ung thư phổi. Hút thuốc lá gây ra khoảng 80% số ca tử vong do ung thư phổi. [56] Tuy nhiên chưa có bằng chứng chỉ ra rằng phụ nữ hay nam giới nhạy cảm với tác động gây ung thư của thuốc lá hơn. Trong một nghiên cứu khác, khi hồi cứu dữ liệu lâm sàng ở 122 bệnh nhân từ 70 tuổi trở lên từ năm 2005 đến năm 2011, kết quả cho thấy tuổi trung bình được chẩn đoán là 76 tuổi và 70% bệnh nhân là nam, 46% bệnh nhân chưa từng hút thuốc và 19% bệnh nhân có tình trạng suy dinh dưỡng (với chỉ số khối cơ thể
Yếu tố kinh tế - xã hội bao gồm cả giáo dục và thu nhập được xem là liên quan nghịch với nguy cơ. Yếu tố cách sống, bao gồm chế độ ăn (nhiều trái cây và rau quả), vận động thể lực đã được miêu tả là có vai trò tích cực trong giảm thiểu UTP. Tuy nhiên mức độ giảm rủi ro nói chung là nhỏ và không có ý nghĩa thống kê. Mối liên quan nghịch đảo này có thể là kết quả của lối sống lành mạnh hơn hoặc gây nhiễm [20]. 1.1.3. Triệu chứng lâm sàng Khoảng 25% bệnh nhân UTP được chẩn đoán ở giai đoạn sớm, những bệnh nhân này không có triệu chứng điển hình, được chẩn đoán phát hiện thông qua sàng lọc [34]. Khoảng 3/4 bệnh nhân không được sàng lọc có một hoặc nhiều triệu chứng tại thời điểm chẩn đoán. Các triệu chứng điển hình bao gồm các triệu chứng liên quan đến khối u (các triệu chứng về hô hấp), triệu chứng di căn và các hội chứng cận u. Một nghiên cứu lưu ý rằng các triệu chứng phổ biến nhất khi xuất hiện là ho (55 %), khó thở (45 %), đau (38 %) và sụt cân (36 %) [34]. Trên bệnh nhân UTPKTBN tiến triển sau điều trị TKIs thường ở giai đoạn muộn nên các triệu chứng lâm sàng biểu hiện tương đối điển hình. 1.1.3.1. Triệu chứng hô hấp Triệu chứng hô hấp thường gặp nhất là ho, ho ra máu và khó thở [5]. Ho là triệu chứng chủ yếu, gặp ở khoảng 80% các trường hợp có biểu hiện lâm sàng, họ có thể biểu hiện do ảnh hưởng của khối u lên đường dẫn khí (gây tắc nghẽn bên ngoài hoặc bên trong), xẹp phổi sau tắc nghẽn và nhiễm khuẩn/viêm nhiễm đường dẫn khí kèm tiết dịch. Ho ra máu có thể do viêm nhiễm đường dẫn khí hoặc hoại tử, nhưng có thể liên quan đến hoại tử khối u và có hang [34]. Khó thở có thể xuất hiện nặng dần do những biến đổi của những mô xung quanh khối u, bao gồm: tắc nghẽn cơ học đường dẫn khí, sự lan rộng của hệ bạch huyết, tràn dịch màng phổi, tình trạng tăng đông máu với tắc mạch hồi hoặc tràn dịch màng ngoài tim. Ngoài ra trong UTP bệnh nhân có thể đau ngực, đau ngực có thể do sự xâm lấn trực tiếp của khối u vào các số chức kế cận như xâm lấn thành ngực hoặc đám rối cánh tay (hội chứng Pantoast Tobias: đau đỉnh ngực và vai lan 6
cánh tay kèm thèm theo dị cảm vùng da khi phối bởi thần kinh C7-T1); bệnh nhân cũng có thể khàn tiếng khi khối u xâm lấn đến thần kinh thanh quản quặt ngược, hội chứng Horner (sụp mi, có công từ và giảm tiết mồ hôi) từ sự xâm lấn của chuỗi giao cảm và hạch sao; hội chứng tĩnh mạch chủ trên hoặc chèn ép tim [34] 1.1.3.2. Triệu chứng di căn Trên chứng di căn bao gồm các triệu chứng ở thể trạng và các triệu chứng liên quan đến cơ quan di căn. Vị trí di căn thường gặp nhất của UTPKTBN tiến triển là não, xương, gan, tuyến thượng thận và phổi. Triệu chứng thần kinh tại chỗ, đau đầu dai dẳng, đau xương hoặc giảm cân không rõ nguyên nhân, chán ăn, mệt mỏi... có thể làm tăng nghi ngờ về bệnh di căn [22]. Tùy vị trí di căn mà có thể có những biểu hiện khác nhau. Di căn não và thể gây hội chứng tăng áp lực nội sọ và liệt các dây thần kinh khu trú. Di căn xương có thể gây tình trạng đau xương, gãy xương. Di căn hạch có thể biểu hiện hạch to, dính. Di căn gan có thể biểu hiện đau bụng vùng mạn sườn phải… Ở gia đoạn di căn, bệnh nhân thường có biểu hiện gầy sút cân, sốt nhẹ và mệt mỏi [22]. Đánh giá toàn trạng dựa theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế Giới (WHO) bao gồm 5 mức độ [36]: Bảng 1.1 Đánh giá toàn trạng theo WHO Mức độ Tình trạng 0 Hoạt động bình thường 1 Mệt, hoạt động bị hạn chế ít 2 Nằm tại giường 50% thời gian ban ngày 4 Nằm hoàn toàn ở giường 1.1.3.3. Hội chứng cận u Hội chứng cận ung thư thường gặp trong ung thư phổi không tế bào nhỏ bao gồm: ngón tay dùi trống, đái tháo nhạt, hội chứng Cushing, tăng Canxi 7
máu, vú to, giọng cao, teo tinh hoàn, hội chứng giả nhược cơ hay viêm da cơ [22, 34]. 1.1.4. Triệu chứng cận lâm sàng 1.1.5.1. Đặc điểm về chẩn đoán hình ảnh Chụp X quang phổi giúp phát hiện khối u (về vị trí, số lượng, kích thước) [4]. Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) và chụp cộng hưởng từ có độ nhạy cao hơn X quang phổi và giúp đánh giá tình trạng di căn của u phổi [4]. Xạ hình xương có vai trò trong đánh giá tình trạng di căn xương. Chụp cắt lớp positron (Positron Emission Tomography– PET) giúp đánh giá mức độ lan tràn của bệnh với độ nhạy và độ đặc hiệu hơn hẳn CLVT [41]. 1.1.5.2. Đặc điểm về xét nghiệm máu Xét nghiệm máu thường để đánh giá toàn trạng trước, trong và sau điều trị. Một số chất chỉ điểm ung thư có thể tăng khi xét nghiệm máu như: CYFRA 21-1, CEA (trong ung thư biểu mô tuyến), SCC (trong ung thư biểu mô vảy). Ngoài ra, xét nghiệm máu còn giúp phát hiện một số hội chứng cận u như tăng Calci máu [41]. 1.1.5.3. Đặc điểm mô bệnh học Sinh thiết qua nội soi phế quản hoặc sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của CLVT vào khối u có vai trò chẩn đoán xác định bệnh. Thống kê ở Hoa Kỳ cho thấy ung thư biểu mô tuyến chiếm tỷ lệ cao nhất (50%), sau đó là biểu mô vảy (20%) và tế bào lớn (10%) [49]; ở Việt Nam, tỷ lệ này là 35- 40%, 30% và 10-15%, tương ứng [9]. 1.1.5. Chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ 1.1.5.1. Chẩn đoán xác định - Triệu chứng lâm sàng như trên. - Hình ảnh khối u: xác định qua chụp X-quang lồng ngực và chụp cắt lớp vi tính. - Nội soi phế quản kết hợp với sinh thiết tổn thương để có chẩn đoán tế bào và mô bệnh học xác định [41]. 1.1.5.2. Chẩn đoán giai đoạn 8
Giai đoạn UTP được phân loại theo TNM gồm các yếu tố về kích thước khối u (giai đoạn 1 - tumor), sự xâm lấn của khối u đến hạch (giai đoạn 3 – node) và vị trí di căn xa (giai đoạn M – metastasis). Gần đây, hiệp hội quốc tế về nghiên cứu UTP (international association for the study of lung cancer IASLC), thống kê dữ liệu của hơn 400,000 bệnh nhân, từ năm 1990 đến năm 2000 ở 46 nguồn từ 19 quốc gia ở Nam Mỹ, Châu Á, Australia và Châu Âu, đã thống nhất sự phân nhóm UTPKTBN như sau [44]: Phân loại về u nguyên phát (ký hiệu: T) + Tx: U nguyên phát không thể đánh giá, hoặc có tế bào ác tính trong đờm hay dịch rửa phế quản nhưng không thấy trên hình ảnh hoặc nội soi phế quản + T0: Không có bằng chứng về u nguyên phát. + Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ + T1: Kích thước lớn nhất của khối u ≤ 3cm, được bao quanh bởi nhu mô phổi hoặc lá tạng màng phổi, không có bằng chứng về xâm lấn vượt quá đoạn gần của phế quản thuỳ; gồm T1a (kích thước lớn nhất ≤ 2cm) và T1b (kích thước lớn nhất 2-3cm) + T2: Với 3 < kích thước lớn nhất ≤ 7cm hoặc bất kỳ nhưng: xâm lấn phế quản gốc, cách ngã ba khí phế quản ≥ 2cm; xâm lấn lá tạng màng phổi; gây xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn lan đến rốn phổi nhưng chưa lan toàn bộ phổi; gồm T2a (37cm hoặc xâm lấn một trong các thành phần: thành ngực (bao gồm cả khối u rãnh liên thuỳ trên), cơ hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất; màng ngoài tim hoặc xâm lấn phế quản gốc, cách carina
+ N1: Di căn hạch cạnh phế quản và hoặc hạch trong phổi, hạch rốn phối cùng bên, bao gồm cả sự xâm lấn trực tiếp. + N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và hạch dưới carina. + N3: Di căn hạch rốn phổi đối bên, hạch trung thất đối bên, hạch cơ bậc thang cùng hoặc đối bên, hạch thượng đòn. Phân loại về di căn xa (ký hiệu: M) + M0: Không có di căn xa. + M1: Di căn xa, gồm M1a (có kèm theo các nốt khối u ở phổi đối bên, tràn dịch màng phổi hoặc màng tim ác tính) và M1b (di căn xa). Bảng 1.2. Phân loại giai đoạn UTPKTBN theo AJCC 2017 Giai đoạn Tiêu chuẩn Giai đoạn 0 Tis N0 M0 Giai đoạn IA T1 N0 M0 Giai đoạn IB T2a N0 M0 T2b N0 M0 Giai đoạn IIA T1 N1 M0 T2a N1 M0 T2b N1 M0 Giai đoạn IIB T3 N0 M0 T1-2 N2 M0 Giai đoạn IIIA T3 N1-2 M0 T4 N0-1 M0 T1-3 N3 M0 Giai đoạn IIIB T4 N2-3 M0 Giai đoạn IV T bất kỳ N bất kỳ M1 Chẩn đoán UTPKTBN tiến triển sau điều trị TKIs Bệnh nhân được chẩn đoán là UTPKTBN tiến triển khi biểu hiện trên lâm sàng tiến triển, giảm hoặc không đáp ứng với thuốc hoặc đáp ứng tiểu chuẩn mRECIST 1.1 như sau [43]: + Đáp ứng toàn bộ: U xóa sau điều trị. + Đáp ứng 1 phần: Giảm từ 30% đường kính khối u. + Bệnh tiến triển: Tăng từ 20% đường kính khối u hoặc xuất hiện tổn thương mới. 10
+ Bệnh ổn định: Không đủ tiêu chuẩn của đáp ứng 1 phần hay bệnh tiến triển. 1.1.6. Điều trị UTPKTBN 1.1.6.1. Phẫu thuật + Chỉ định: Giai đoạn O, I, II, IIIA. + Phương pháp phẫu thuật: Cắt thuỳ phổi kèm theo vét hạch rốn thuỳ, áp dụng với ung thư phế quản ngoại vi; Cắt lá phổi kèm theo vét hạch rốn phổi và trung thất, có thể cắt một phần màng tim, thành ngực [41]. 1.1.6.2. Xạ trị + Xạ trị tiền phẫu: Cho giai đoạn IIIB + Xạ trị hậu phẫu: Cho giai đoạn II, IIIA và các trường hợp phẫu thuật cắt bỏ không hoàn toàn để lại tổ chức ung thư sau phẫu thuật. + Xạ trị đơn thuần triệt căn: Cho giai đoạn I, II, IIIA có chống chỉ định hoặc bệnh nhân từ chối phẫu thuật, hoá chất. + Xạ trị triệu chứng: Xạ trị giảm đau, xạ trị toàn não, xạ trị chống chèn ép [5]. 1.1.6.3. Điều trị hoá chất + Được chỉ định cho giai đoạn IV, IIIB, IIIA; + Cân nhắc chỉ định giai đoạn IB, IIA, các trường hợp chống chỉ định phẫu thuật, xạ trị hoặc bệnh nhân từ chối phẫu thuật, xạ trị [5]. 1.1.6.4. Điều trị đích + Chỉ định cho giai đoạn IV, tái phát hoặc thất bại sau hóa trị + Các nhóm thuốc điều trị đích + Thuốc kháng thụ thể yếu tố tăng trưởng biều bì + Thuốc kháng yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu[5]. 1.1.6.5. Điều trị miễn dịch sinh học + Chỉ định cho điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ bước 2, tái phát, không điều trị được hoặc kháng với điều trị đích, thất bại sau hóa chất[5]. 1.1.6.6. Các phương pháp khác + Điều trị không đặc hiệu: Kháng sinh, giảm ho khi có bội nhiễm; chống xuất tiết, giảm tiết; điều biến miễn dịch; nâng cao thể trạng... + Điều trị giai đoạn di căn xương, não [41]. 11