Khóa luận tốt nghiệp: Nhận xét giá trị sàng lọc trước sinh phát hiện Trisomy 13, Trisomy 18, Trisomy 21 của phương pháp NIPT tại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội trong giai đoạn 2017-2019

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:53

Thêm vào BST

Báo xấu

66
lượt xem 10
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu của đề tài là mô tả đặc điểm chung của các thai phụ có nguy cơ mang thai DTBS trisomy 13, 18, 21 đã làm NIPT tại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội giai đoạn 2017- 2019; xác định tỷ lệ trisomy 13, 18, 21 qua sàng lọc bằng NIPT trong các sản phụ có nguy cơ tại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội. Mời các bạn cùng tham khảo nội dung chi tiết.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp: Nhận xét giá trị sàng lọc trước sinh phát hiện Trisomy 13, Trisomy 18, Trisomy 21 của phương pháp NIPT tại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội trong giai đoạn 2017-2019

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC -------------------- TĂNG THỊ HUYỀN NHẬN XÉT GIÁ TRỊ SÀNG LỌC TRƯỚC SINH PHÁT HIỆN TRISOMY 13, TRISOMY 18, TRISOMY 21 CỦA PHƯƠNG PHÁP NIPT TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN HÀ NỘI TRONG GIAI ĐOẠN 2017-2019 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA Hà Nội – 2021
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC -------------------- TĂNG THỊ HUYỀN NHẬN XÉT GIÁ TRỊ SÀNG LỌC TRƯỚC SINH PHÁT HIỆN TRISOMY 13, TRISOMY 18, TRISOMY 21 CỦA PHƯƠNG PHÁP NIPT TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN HÀ NỘI TRONG GIAI ĐOẠN 2017-2019 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA Khóa : QH2014.Y Người hướng dẫn : PGS.TS.Bs. Nguyễn Duy Ánh Ths.Bs. Trương Quang Vinh Hà Nội - 2021
LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, cho em xin cám ơn chân thành và sâu sắc nhất tới TTND. PGS.TS. Bs Nguyễn Duy Ánh – Chủ nhiệm Bộ môn Sản phụ khoa – Trường Đại học Y Dược – ĐHQGHN và ThS.Bs Trương Quang Vinh – Bộ môn Sản phụ khoa – Trường Đại học Y Dược – ĐHQGHN là những người Thầy đã đồng hành cùng em trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu, luôn động viên, hướng dẫn và truyền đạt cho em những kiến thức quý giá. Trong quá trình thực hiện khóa luận, các Thầy luôn tạo điều kiện, tận tâm chỉ bảo, cho em những lời khuyên, lời nhận xét quý báu, từ đó truyền cho em tinh thần học hỏi nghiêm túc, nỗ lực cố gắng hoàn thiện khóa luận này. Bên cạnh đó em cũng xin gửi lời cám ơn đến toàn thể các Thầy Cô, anh chị tại Trung tâm Chẩn đoán trước sinh và Sàng lọc sơ sinh- Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội, đã tạo điều kiện thuận lợi nhất để em thu thập số liệu và hoàn thành nghiên cứu. Em cũng xin được gửi lòng biết ơn đến Ban giám hiệu, các Thầy Cô trong Trường Đại học Y Dược – ĐHQGHN, đã truyền đạt cho em những kiến thức quý báu, đồng thời tạo điều kiện học tập, thực hành và nghiên cứu cho em. Cuối cùng, em xin được gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè đã luôn bên cạnh động viên, khích lệ em trong lúc khó khăn, tạo điều kiện cho em hoàn thành khóa luận này. Hà Nội, ngày 16 tháng 5 năm 2021 Tăng Thị Huyền
MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT .....................................................i DANH MỤC BẢNG ................................................................................................. ii DANH MỤC HÌNH ................................................................................................. iii ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 Chương 1- TỔNG QUAN .........................................................................................3 1.1. Đại cương về dị tật bẩm sinh và rối loạn nhiễm sắc thể..............................3 1.1.1. Dị tật bẩm sinh...........................................................................................3 1.1.2. Rối loạn di truyền ......................................................................................6 1.2. Tổng quan về trisomy 21, trisomy 18, trisomy 13........................................7 1.2.1. Tổng quan về hội chứng Down (trisomy 21)............................................7 1.2.2. Tổng quan về hội chứng Edwards (trisomy 18) .......................................8 1.2.3. Tổng quan về hội chứng Patau (trisomy 13)..........................................10 1.3. Một số phương pháp sàng lọc và chẩn đoán trước sinh............................10 1.3.1. Một số phương pháp sàng lọc trước sinh...............................................10 1.3.2. Một số phương pháp chẩn đoán trước sinh ...........................................16 1.4. Các nghiên cứu về trisomy 21, 18, 13 và phương pháp sàng lọc không xâm lấn NIPT................................................................................................................17 1.4.1. Trên thế giới ............................................................................................17 1.4.2. Tại Việt Nam ............................................................................................18 Chương 2- ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................20 2.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu .............................................20 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu .............................................................................20 2.1.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ..........................................................20 2.2. Phương pháp nghiên cứu .............................................................................20 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.................................................................................20 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu .................................................................................20
2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu.................................................................20 2.2.4. Các biến số và chỉ số nghiên cứu ...........................................................21 2.2.5. Xử lý và phân tích số liệu ........................................................................21 2.2.6. Đạo đức trong nghiên cứu ......................................................................21 CHƯƠNG 3- KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................22 3.1. Một số đặc điểm của thai phụ làm sàng lọc NIPT .....................................22 3.1.1. Phân bố tuổi của các thai phụ ................................................................22 3.1.2. Nghề nghiệp của thai phụ .......................................................................22 3.1.3. Nơi ở của các thai phụ .........................................................................23 3.1.4. Số lần sinh con của các thai phụ ........................................................23 3.1.5. Tiền sử của các thai phụ .....................................................................23 3.1.6. Tỉ lệ các thai phụ sử dụng các kỹ thuật sàng lọc trước sinh thường quy bao gồm: siêu âm, Double test, Triple test và số lượng thai nhi phát hiện có nguy cơ DTBS ....................................................................................................24 3.1.7. Đặc điểm thai nhi làm xét nghiệm sàng lọc NIPT.................................25 3.2. Kết quả sàng lọc trước sinh NIPT ...............................................................26 3.2.1. Kết quả phát hiện thai Trisomy 21, Trisomy 18, Trisomy 13 có nguy cơ cao, nguy cơ trung bình và nguy cơ thấp ở các thai phụ bằng NIPT .............26 3.2.2. Nguy cơ dương tính DTBS trên thai theo xét nghiệm NIPT so với tuổi của thai phụ .......................................................................................................27 3.2.3. Nguy cơ DTBS theo NIPT ở thai phụ có tiền sử bất thường và không có tiền sử bất thường..............................................................................................28 3.2.4. Một số đặc điểm của các thai phụ dương tính DTBS theo kết quả sàng lọc NIPT .............................................................................................................30 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................32 4.1. Một số đặc điểm của thai phụ làm xét nghiệm NIPT tại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội ...................................................................................................................32
4.1.1. Phân bố tuổi của các thai phụ ................................................................32 4.1.2. Trình độ học vấn/ nghề nghiệp của thai phụ .........................................32 4.1.3. Nơi ở của các thai phụ ............................................................................33 4.1.4. Tiền sử thai sản của các thai phụ ...........................................................33 4.1.5. Các xét nghiệm sàng lọc thường quy được thực hiện ở thai phụ và số lượng thai có nguy cơ DTBS được phát hiện ..................................................33 4.2. Phát hiện Trisomy 21, Trisomy 18 và Trisomy 13 bằng xét nghiệm NIPT ...............................................................................................................................34 4.2.1. Tỉ lệ thai nguy cơ cao mắc Trisomy 21, Trisomy 18, Trisomy 13 được phát hiện bằng NIPT .........................................................................................34 4.2.2. Phân tích một số đặc điểm của thai phụ và thai nhi được phát hiện có nguy cơ cao mắc DTBS bằng NIPT .................................................................35 CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT.............................................................37 KẾT LUẬN ...........................................................................................................37 ĐỀ XUẤT..............................................................................................................38 TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................39
DANH MỤC KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT AC Chọc hút dịch ối AFP Alfa feto – protein cfDNA Cell free DNA cffDNA Cell free fetal DNA Cs Cộng sự CVS Sinh thiết gai rau DTBS Dị tật bẩm sinh HC Hội chứng NCC Nguy cơ cao NCT Nguy cơ thấp NCTB Nguy cơ trung bình NIPT Non -Invasive Prenatal genetic Testing NST Nhiễm sắc thể NT Khoảng sáng sau gáy (nuchal translucency) PAPP – A Pregnancy – associated plasma prtein A SLTS Sàng lọc trước sinh T13 Trisomy 13 T18 Trisomy 18 T21 Trisomy 21 uE3 Estriol không kết hợp (Unconjugate Estriol) WHO Tổ chức y tế thế giới βhCG Beta – human chorionicgonadotropin i
DANH MỤC BẢNG Bảng 1. 1. So sánh xét nghiệm NIPT và Double test, Triple test .............................15 Bảng 3. 1. Thống kê số lần sinh con của các thai phụ (n=2152) ..............................23 Bảng 3. 2. Thống kê tiền sử của các thai phụ (n=2152) ...........................................23 Bảng 3. 3. Các kỹ thuật sàng lọc trước sinh thường quy đã được sử dụng và số trường hợp phát hiện nguy cơ DTBS ....................................................................................24 Bảng 3. 4. Kết quả sàng lọc NIPT phân loại theo NCC, NCTB, NCT (n=2152) .....26 Bảng 3. 5. Tỷ lệ thai dương tính DTBS T21, T18, T13 trong tổng số thai phụ dương tính DTBS (n=51) .....................................................................................................26 Bảng 3. 6. Phân bố tuổi thai phụ dương tính DTBS theo NIPT (n=2152) ...............27 Bảng 3. 7. Tỷ lệ dương tính DTBS theo NIPT phân theo tiền sử (n= 2152) ............28 Bảng 3. 8. Một số đặc điểm thai phụ, thai nhi dương tính DTBS theo NIPT (n=51) ...................................................................................................................................30 ii
DANH MỤC HÌNH Hình 1. 1. Hình ảnh đặc điểm hội chứng Down..........................................................8 Hình 1. 2. Hình thái bên ngoài và đặc điểm bàn tay, bàn chân của bệnh nhân thể ba nhiễm 18 ......................................................................................................................9 Hình 1. 3. Hình thái bên ngoài của bệnh nhân thể ba nhiễm 13 ...............................10 Biểu đồ 3. 1. Phân bố tuổi của thai phụ (n= 2152) ...................................................22 Biểu đồ 3. 2. Tỷ lệ phân bố nghề nghiệp của các thai phụ (n=2152) .......................22 Biểu đồ 3. 3. Tỷ lệ phân bố nơi ở của các thai phụ ( n=2152) ..................................23 Biểu đồ 3. 4. Số lượng thai phát hiện nguy cơ DTBS trong số các xét nghiệm thường quy đã sử dụng ..........................................................................................................25 Biểu đồ 3. 5. Tỷ lệ độ tuổi của thai nhi làm xét nghiệm sàng lọc NIPT(n=2152) ....25 Biểu đồ 3. 6. Tỷ lệ dương tính T21, T18, T13 trong tổng số thai dương tính DTBS (n=51) ........................................................................................................................27 Biểu đồ 3. 7. Phân bố tuổi thai phụ dương tính T21, T18, T13 theo NIPT ..............28 iii
ĐẶT VẤN ĐỀ Cùng với sự phát triển của xã hội và tiến bộ của y học, các bệnh nhiễm trùng ngày càng giảm, tỷ lệ các bệnh di truyền, chuyển hóa, tim mạch ngày càng chiếm tỷ lệ lớn trong mô hình bệnh tật. Trong các bệnh lý di truyền thì dị tật bẩm sinh (DTBS) là những bất thường để lại hậu quả nghiêm trọng. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) DTBS chiếm khoảng 3-4% tổng số trẻ được sinh ra bao gồm cả trẻ sống và trẻ chết lúc sinh [41]. Theo kết quả một nghiên cứu của Bệnh viện Từ Dũ năm 2002, ở Việt Nam có 3,0% thai nhi bị dị tật bẩm sinh. Theo báo cáo năm 2010 của Bệnh viện Từ Dũ, thành phố Hồ Chí Minh, trong 5.652 trường hợp sàng lọc trước sinh phát hiện 728 trường hợp thai nhi có bất thường, chiếm 13,0%. Theo thống kê năm 2000 - 2001, số trẻ bị các dị tật bẩm sinh vào Viện Nhi quốc gia chiếm 12,4% số trẻ nhập viện và chiếm 10,5% số trẻ bị chết [2]. Ở mức độ nào đó, dị tật bẩm sinh ảnh hưởng đến cuộc sống của trẻ và những người làm cha mẹ. Trẻ bị dị tật bẩm sinh còn là rào cản làm chậm sự phát triển chung của toàn xã hội. Một trong các nguyên nhân gây dị tật bẩm sinh là bất thường nhiễm sắc thể và hay gặp nhất chính là bất thường của nhiễm sắc thể 21,18,13. Các DTBS được phát hiện càng sớm thì các biện pháp can thiệp càng hiệu quả. Ngày nay, chúng ta có các phương pháp sàng lọc và chẩn đoán trước sinh giúp phát hiện sớm DTBS. Đề chẩn đoán trước sinh xác định bất thường NST thai nhi, cần làm test xâm phạm như chọc ối, sinh thiết gai rau, vẫn có tỉ lệ gây tai biến nguy hiểm cho mẹ và thai. Vì vậy, nên tiến hành các phương pháp sàng lọc trước sinh (SLTC) để loại trừ bớt những thai nguy cơ thấp bị DTBS, giảm số lượng thai phụ cần làm test xâm phạm chẩn đoán trước sinh. Hiện nay có nhiều phương pháp sàng lọc trước sinh (SLTS) được sử dụng với mục đích phát hiện những bất thường thai nhi ngay từ những giai đoạn đầu của bào thai. Trong đó phổ biến nhất là siêu âm thai định kỳ và các test sàng lọc (double test, trible test). Cả hai phương pháp này đều có những ưu điểm như dễ thực hiện, an toàn cho cả thai phụ và thai nhi, giá rẻ có thể áp dụng rộng rãi. Tuy nhiên, double test và trible test lại có độ chính xác không cao do gián tiếp thông qua định lượng một số chất trong máu mẹ; dẫn đến các chỉ định chọc dò dịch ối tràn lan và mang lại những lo lắng quá mức cho thai phụ trong suốt quá trình mang thai. 1
Chính vì vậy, cùng với sự phát triển của công nghệ phân tích gen, các nhà khoa học trên thế giới đã phát triển phương pháp sàng lọc trước sinh không xâm lấn (NIPT). Đây là phương pháp có độ chính xác cao, và tuyệt đối an toàn cho thai phụ, giúp khắc phục tối đa các hạn chế của các phương pháp sàng lọc trước sinh phổ biến hiện nay. Tại Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội, trong giai đoạn 2017- 2019, mỗi ngày có rất nhiều bà mẹ đến để được tư vấn và làm sàng lọc trước sinh, trong đó phương pháp NIPT đã được nhiều người sử dụng. Tuy nhiên hiện chưa có một báo cáo thống kê nào nhận xét cụ thể về giá trị của phương pháp NIPT với hiệu quả sàng lọc trước sinh của các thai phụ có nguy cơ cao DTBS. Với những thực tế trên, chúng tôi đã tiến hành đề tài: “Nhận xét giá trị sàng lọc trước sinh phát hiện trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21 của phương pháp NIPT tại bệnh viện Phụ sản Hà Nội trong giai đoạn 2017- 2019” với các mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm chung của các thai phụ có nguy cơ mang thai DTBS trisomy 13, 18, 21 đã làm NIPT tại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội giai đoạn 2017- 2019. 2. Xác định tỷ lệ trisomy 13, 18, 21 qua sàng lọc bằng NIPT trong các sản phụ có nguy cơ tại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội. 2
Chương 1- TỔNG QUAN 1.1. Đại cương về dị tật bẩm sinh và rối loạn nhiễm sắc thể 1.1.1. Dị tật bẩm sinh a) Khái niệm Tổ chức Y tế thế giới năm 1996 đã định nghĩa: “Dị tật bẩm sinh là tất cả những bất thường về cấu trúc, chức năng hoặc chuyển hóa có nguyên nhân từ trước sinh cho dù các dị tật này có được phát hiện ở thời điểm đó hay không”. Tuy có nhiều tác giả đưa ra khái niệm về DTBS với những nội dung khác nhau nhưng đều thống nhất ở một số diểm chung sau: - Là sự bất thường về: cấu trúc, chức năng hoặc chuyển hóa. - Thể hiện ở nhiều mức độ. - Những bất thường này thể hiện ngay sau khi mới sinh hay ở những giai đoạn muộn hơn. - Để lại hậu quả về thể chất, tinh thần, sinh lý hoặc chết. b) Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ phát sinh dị tật bẩm sinh Cho đến nay các nhà khoa học vẫn chưa xác định được nguyên nhân của nhiều trường hợp DTBS. Các nhóm nguyên nhân chính hay gặp [13,17]: ➢ Do di truyền ✓ Bất thường cấu trúc NST - Đột biến số lượng NST: ở người bình thường, bộ NST được quy định là 2n= 46. Đột biến có thể ở dạng đa bội (3n,4n…), lệch bội (2n+1, 2n+2, 2n-1…) hoặc thể khảm (trong cùng một tế bào chứa hai hay ba dòng tế bào khác nhau). - Đột biến cấu trúc NST: bao gồm mất đoạn, chuyển đoạn, đảo đoạn. ✓ Rối loạn gen Do biến đổi trong cấu trúc gen, cụ thể là ở nucleotid (các dạng thêm, bớt, đảo, thay thế nucleotid). Di truyền đơn gen có kiểu di truyền trội, di truyền lặn và di truyền liên kết giới tính. Tuỳ từng kiểu di truyền mà các đột biến gen có biểu hiện khác nhau, đôi khi không phát hiện được ngay do bệnh chưa biểu hiện [17,18,19]. ➢ Do yếu tố môi trường 3
Tác động gây dị dạng của các yếu tố môi trường phụ thuộc vào bản chất của yếu tố đó, liều lượng và thời điểm mà nó tác động. Các tác nhân gây ra DTBS có thể là thuốc và hoá chất, các tác nhân gây viêm nhiễm, các tác nhân vật lý và bệnh của người mẹ. ✓ Thuốc và hóa chất - Quinin: trước đây được dùng để gây sảy thai nhân tạo, có thể gây điếc bẩm sinh. - Thalidomid: sử dụng Thalidomid (chống nôn, an thần) trong 6 tuần đầu của thai kì sẽ dẫn đến các DTBS về tim, tịt ống ruột hay tật thiếu chi, vì vậy Thalidomid hiện nay đã bị cấm sử dụng. - Các thuốc kháng acid folic: là các thuốc gây ức chế chuyển hóa thường được sử dụng trong điều trị ung thư, có thể gây ra quái thai nếu người mẹ sử dụng chúng trong vòng 3 tháng đầu thai kì [2,11]. - Các thuốc an thần chống co giật: Các thuốc phenolbacbital, trimetadion, paramethadion chủ yếu gây dị tật tim, dị tật khe mặt, dị tật não nhỏ. Diazepam và Benzodizepines dùng trong 3 tháng đầu gây khe hở môi và khe hở vòm miệng. - Các thuốc nội tiết: việc điều trị progesteron tổng hợp (để tránh sảy thai) có thể gây nam hóa bộ phận sinh dục ngoài, bao gồm phì đại âm vật và sự sát nhập của các gờ sinh dục. [1]. - Những dược phẩm khác: kháng sinh nhóm aminoglycosids gây điếc bẩm sinh, kali iodua gây bướu cổ và chậm phát triển trí tuệ, tetracyclin ức chế phát triển … [2,11]. - Thủy ngân: gây quái thai, teo tiểu não, cứng cơ và thiểu năng trí tuệ. - Chì: là kim loại nặng gây nhiễm độc ảnh hưởng lớn tới sức khoẻ thai phụ và gây ra dị tật bẩm sinh về cơ xương, khe hở miệng và các bất thường ở hệ tim mạch ở thai nhi - Thuốc trừ sâu, diệt cỏ, thuốc làm trụi lá: đây là loại hóa chất gây nhiều hậu quả nặng nề như sảy thai, thai chết lưu, chửa trứng, quái thai và các dị tật bẩm sinh… ✓ Các tác nhân vật lý - Phóng xạ: Nhiều nghiên cứu quan sát trên người và thực nghiệm trên động vật cho thấy các chất phóng xạ là nguyên nhân gây đột biến dẫn tới các dị dạng bẩm sinh. 4
[2, 10]. - Tia Rơngen (tia X): nếu chiếu liều cao vào khung chậu người mẹ trong thời gian kéo dài có thể gây sảy thai, dị tật ống thần kinh, sự chậm phát triển thai. - Các tia tử ngoại với cường độ lớn: cũng gây ra các bất thường bẩm sinh. ✓ Yếu tố gây viêm nhiễm trong quá trình mang thai - Virus Coxsakie B nhiễm trong 3 tháng đầu gây tật lỗ đái ở lưng dương vật, tinh hoàn lạc chỗ, viêm cơ tim và loạn nhịp tim. - Rubella: Nếu mẹ nhiễm Rubella trong 3 tháng đầu tỷ lệ dị tật bẩm sinh tăng cao như các dị dạng mắt nhỏ, đục thuỷ tinh thể bẩm sinh, điếc bẩm sinh, các dị tật tim, dị tật não, mạch máu. - Các virus cúm, zona và quai bị cũng nghi ngờ gây dị tật nhưng chưa có bằng chứng khoa học chứng minh [12]. - Xoắn khuẩn giang mai gây ra nhiều dị tật bẩm sinh như sứt môi hở vòm miệng, chậm phát triển trí tuệ, điếc và gây xơ hoá gan thận. - Toxoplasma gondi gây ra dị tật não nhỏ và các dị tật ở mắt, tổn thương não. ➢ Các yếu tố nguy cơ ✓ Giới tính Theo một báo cáo khoa học của TS Phan Thị Hoan (Bộ môn Y sinh học- di truyền, Đại học Y Hà Nội), trong số 18834 trẻ sơ sinh tại bệnh viện Phụ Sản Hà Nội, tỷ số giới tính (nam/nữ) là 1,09; trong số 64 trẻ DTBS có tỷ số giới tính là 1,06. Trong 36.978 người được điều tra tại các vùng dân cư đồng bằng sông Hồng, tỷ số giới tính là 0,98 nghĩa là số nam và nữ gần như tương đương nhau. Trong khi đó, số người DTBS có tỷ số giới tính cao hơn (1,21). Đặc biệt ở nhóm người DTBS loại đa dị tật có tỷ lệ giới cao hơn rất nhiều (1,54). ✓ Tuổi mẹ Tuổi của mẹ là một trong những yếu tố nguy cơ cao trong sinh con bị DTBS. Trong nghiên cứu về một số khía cạnh di truyền liên quan đến chất lượng dân số của GS, TS Nguyễn Đình Hối (2001), tuổi trung bình của những bà mẹ sinh con DTBS cao hơn 2,4 tuổi so với những bà mẹ sinh con bình thường. Tuổi trung bình của các bà mẹ sinh con bị hội chứng Down cao hơn 8,3 tuổi so với những bà mẹ sinh con bình thường. Tương tự, kết quả nghiên cứu "một số yếu tố nguy cơ sinh con DTBS ở 5
một số nhóm dân cư miền Bắc Việt Nam" cho thấy tuổi mẹ sinh con hội chứng Down cao hơn tuổi trung bình của mẹ sinh con bình thường. Nhưng nhóm mẹ sinh con DTBS loại khe hở môi, vòm miệng và dị tật hậu môn lại có tuổi trung bình thấp hơn so với tuổi trung bình của những bà mẹ sinh con bình thường. Như vậy, tuổi bà mẹ lúc mang thai và sinh con có liên quan nhất định đến sự phát triển bình thường và bất thường của phôi thai. Tuổi mẹ càng lớn thì nguy cơ sinh con dị dạng, đặc biệt là con có hội chứng Down càng cao [3]. ✓ Một số yếu tố về đặc trưng xã hội DTBS không chỉ phụ thuộc vào đặc trưng nhân khẩu của con và bố mẹ mà còn phụ thuộc vào những đặc trưng xã hội của họ như nơi cư trú, nghề nghiệp, trình độ văn hoá, quy mô gia đình và mức sống. Liên quan ảnh hưởng đến dị tật bẩm sinh còn có một số yếu tố khác như gia đình có con và có người bị DTBS, người mẹ mắc bệnh mãn tính, hút thuốc lá, nghiện rượu... [2]. 1.1.2. Rối loạn di truyền a) Khái niệm Rối loạn di truyền là hậu quả của những đột biến gen được truyền từ bố mẹ sang con cái. Đột biến gen có thể xảy ra ở bất cứ chromosome nào. Rối loạn di truyền được chia thành rối loạn di truyền trội và lặn trên nhiễm sắc thể thường, và rối loạn di truyền liên kết giới tính. Trisomy là một rối loạn về số lượng nhiễm sắc thể trong đó một tế bào sinh dưỡng có 3 nhiễm sắc thể tương đồng chứ không phải hai nhiễm sắc thể tương đồng như tế bào bình thường. Trisomy phổ biến nhất là sự thêm một nhiễm sắc thể số 21 (hội chứng Down). Những trisomies phổ biến khác là sự thêm nhiễm sắc thể số 13 (hội chứng Patau) và thêm nhiễm sắc thể số 18 (hội chứng Edwards). b) Rối loạn di truyền trong các giai đoạn hình thành và phát triển thai nhi ➢ Thời kỳ tạo giao tử Giai đoạn tạo giao tử là một giai đoạn ngắn trong trong quá trình phát triển cá thể, tuy nhiên tỉ lệ các giao tử bất thường lại khá cao cho nên đây có thể là giai đoạn các tế bào dễ mẫn cảm với các tác nhân gây đột biến. Tinh trùng người bình thường có tỷ lệ hình thái bình thường ≥ 30 %, như vậy, tỷ lệ tinh trùng có hình thái bất thường lên đến 70 %. Tuy nhiên, các giao tử bất thường thì không có hoặc ít có khả năng 6
tham gia thụ tinh được, vì vậy, tỷ lệ bất thường bẩm sinh của phôi thai do giao tử bất thường không cao [1]. ➢ Thời kì tiền phôi Giai đoạn hợp tử: Hợp tử được hình thành và tồn tại trong một giai đoạn rất ngắn nên các đột biến xuất hiện lúc hình thành hợp tử rất ít. Người ta coi việc đánh giá hợp tử là đánh giá gián tiếp bất thường giao tử. Hợp tử chết sớm thường do noãn hoặc tinh trùng bất thường gây nên. Ở người, hợp tử chết trong tuần đầu tiên được coi là hợp tử chết sớm, người phụ nữ chỉ thấy chậm kinh vài ngày, rồi ra máu nên đôi khi người phụ nữ không để ý [2,11]. Giai đoạn phân chia: ở giai đoạn này, các tế bào phôi còn chưa hoặc ít biệt hóa, các tác nhân độc hại gây ra các tác động theo 3 khả năng: gây chết phôi hay sẩy thai, tạo nên một cơ thể mang DTBS hoặc số ít tạo ra một cơ thể bình thường không chút dị tật [12]. 1.2. Tổng quan về trisomy 21, trisomy 18, trisomy 13 1.2.1. Tổng quan về hội chứng Down (trisomy 21) a) Tần suất và nguy cơ Down là bệnh có tần suất cao nhất trong các bệnh rối loạn NST. Theo WHO (1972) tần suất này là 120 - 150/100000 trẻ sơ sinh, ở Anh tần suất này là 1,67/1000 trẻ sơ sinh [30]. Là bệnh hay gặp nhất trong các bệnh rối loạn NST với tần suất 1/700 trẻ sống. Tỷ lệ theo giới là 3 nam/2 nữ. Hội chứng Down được đặt theo tên của John Langdon Down, một bác sỹ người Anh đã mô tả hội chứng này vào năm 1866. Trước đó, hội chứng này đã được mô tả bởi J. E. D. Esquirol vào năm 1838 và Edouard Seguin vào năm 1844. Phải đến năm 1959, Hội chứng Down mới được xác định là do bất thường về số lượng NST 21 bởi bác sỹ J. Lejeune.Down có thể do rối loạn số lượng, cấu trúc NST 21 dạng thuần hay dạng khảm. Theo Zoltán Papp thì 95,0% Down là trisomy 21; 4,0% do chuyển đoạn; 1,0% là thể khảm [33]. Hội chứng Down thường liên quan đến tuổi mẹ, tuổi mẹ càng tăng thì tỷ lệ sinh con mắc Hội chứng Down càng nhiều [10, 31]. Ngoài ra, nhiều nghiên cứu cũng cho thấy các yếu tố môi trường, bệnh chuyển hóa hoặc nội tiết của mẹ và gia đình có 7
tiền sử sinh con Down thì nguy cơ trẻ sinh ra mắc HC Down càng tăng lên. Tuổi bố cao (trên 55 tuổi) cũng ảnh hưởng tới tần suất sinh con mắc Down [13]. b) Biểu hiện lâm sàng Các biểu hiện lâm sàng điển hình của Hội chứng Down bao gồm: Hình 1. 1. Hình ảnh đặc điểm hội chứng Down [30] Trẻ mắc bệnh Down sẽ có những dấu hiệu thể chất điển hình dễ dàng nhận thấy: - Trán nhỏ, gáy rộng và dẹt, chỏm đầu dẹt. Mặt tròn, khe mắt xếch, lông mi ngắn và thưa, gốc mũi dẹt vì giảm sản xương sống mũi, môi dày, lưỡi dày, hay thè ra, tai nhỏ, tròn. - Chân, tay ngắn, to bè. Cơ và dây chằng yếu. - Cơ quan sinh dục không phát triển, vô sinh. - Luôn kèm theo chậm phát triển tâm thần vận động. Thông thường, chỉ số IQ của người mắc Hội chứng Down< 50. Ở tuổi 21, người mắc Hội chứng Down có chỉ số IQ khoảng 42 tương đương trí tuệ của trẻ 5 tuổi. - Người mắc Hội chứng Down thường kèm theo dị tật ở tim (46 %), bất thường về ống tiêu hóa (7%), bệnh bạch cầu cấp (3%), động kinh (10%). Do vậy, việc sàng lọc, chẩn đoán trước sinh là cần thiết nhằm làm giảm tỷ lệ sinh con dị tật [30]. 1.2.2. Tổng quan về hội chứng Edwards (trisomy 18) a) Tần suất Hội chứng Edwards hay Hội chứng ba NST 18 (Trisomy 18): Là một rối loạn di truyền gây ra bởi sự xuất hiện thêm một phần hoặc toàn bộ một NST thứ 18. Nó 8
được đặt theo tên của John H. Edwards, người đầu tiên mô tả Hội chứng này vào năm 1960. Đây là rối loạn NST thường gặp thứ hai sau hội chứng Down. Rối loạn gặp với tần số 1/8000 đến 1/4000 trẻ sinh ra. Bệnh gặp theo tỷ lệ 4 nữ/1 nam. Tuổi bố mẹ cao có liên quan rõ rệt đến việc sinh con bị hội chứng ba NST 18. Đây là bệnh rối loạn nhiễm sắc thể thứ 2 sau hội chứng Down. [3] b) Triệu chứng lâm sàng Giai đoạn phôi: thai bị mắc hội chứng trisomy 18 có biểu hiện già tháng (trung bình 42 tuần), thai hoạt động yếu, đa ối, rau bé, thường có 1 động mạch rốn. Hình 1. 2. Hình thái bên ngoài và đặc điểm bàn tay, bàn chân của bệnh nhân thể ba nhiễm 18 [17] Khi trẻ ra đời: trẻ bị mắc trisomy 18 thường có trán bé, chỏm nhô, khe mắt hẹp, tai ở vị trí thấp, ít quăn và trông nhọn như tai chồn. Miệng bé, hàm nhỏ và thụt về phía sau. Da cổ lỏng lẻo. Cẳng tay gập vào cánh tay. Sự sắp sếp các ngón của bàn tay rất đặc biệt: ngón cái gặp vào lòng bàn tay, ngón trỏ úp lên ngón giữa, ngón nhẫn phủ lên ngón trỏ, ngón út phủ lên ngón nhẫn. Bàn chân vẹo, gót chân và lòng bàn chân lồi. Tâm thần và vận động kém phát triển. Luôn có dị dạng tim mạch. Dị dạng niệu sinh dục cũng thường gặp, có thể có thoát vị rốn. Nếp văn da: người mắc trisomy 18 thường có nhiều vân cung ở đầu ngón tay (7- 10 ngón). Hay thiếu các nếp gấp xa của các ngón tay, có thể có nếp ngang đơn độc và có vị trí t” ở bàn tay [17]. 9
1.2.3. Tổng quan về hội chứng Patau (trisomy 13) a) Tần suất Hội chứng thể ba NST 13 được Patau và cộng sự mô tả lần đầu năm 1960. Sau này người ta gọi hội chứng này là hội chứng Patau. Tần số chung của thể ba nhiễm 13 là: 1/5000 - 1/10000 trẻ sinh, 80% thuần, 20% thể khảm. Nữ mắc bệnh nhiều hơn nam. Hình 1. 3. Hình thái bên ngoài của bệnh nhân thể ba nhiễm 13 [21] b) Triệu chứng lâm sàng Trẻ mắc hội chứng 3 NST 13 (Hội chứng Patau) có biểu hiện: đầu nhỏ, nhãn cầu nhỏ hay không có nhãn cầu. Tai thấp và biến dạng, trẻ thường điếc. Thường có sứt môi 2 bên, có thể có kèm theo nứt khẩu cái. Đôi khi có bàn chân vẹo, có 6 ngón chân hoặc 6 ngón tay, các ngón tay gấp quá mức. Da đầu thường bị loét, có u mạch máu ở vùng đầu và chẩm. Luôn có các dị tật ở tim mạch, ống tiêu hoá và cơ quan sinh dục. Trẻ bị kém phát triển cả tâm thần và vận động [21]. Nếp vân da: người mắc hội chứng 3 NST 13 thường có nếp ngang đơn độc, ngã ba trục ở vị trí t” ở bàn tay. Dị tật kèm theo: thường có dị tật ở tim, ở ống tiêu hóa. 1.3. Một số phương pháp sàng lọc và chẩn đoán trước sinh 1.3.1. Một số phương pháp sàng lọc trước sinh 1.3.1.1. Siêu âm a) Siêu âm 3 tháng đầu (thường chiều dài đầu mông từ 45-84mm, tương đương thai từ 11- 13 tuần 6 ngày) 10
Xác định tuổi thai qua đo chiều dài đầu mông. Xác định số lượng thai. Đo khoảng mờ gáy với ngưỡng sàng ≥ 3mm được coi là thai có nguy cơ cao mắc hội chứng Down, trisomy 18, trisomy 13 hay thai Turner. Khoảng 80% thai hội chứng Down có liên quan với tăng khoảng mờ gáy (≥ 3mm) [7,14,28]. b) Siêu âm thai ở 3 tháng giữa: để phát hiện các bất thường cấu trúc của thai Siêu âm phát hiện dị tật ống thần kinh: siêu âm không chỉ có ý nghĩa sàng lọc mà còn là phương pháp chẩn đoán xác định. Qua siêu âm người ta có thể chẩn đoán xác định thai vô sọ, nứt đốt sống... Tuy nhiên có những dị tật nhỏ không phát hiện được bằng siêu âm, nhưng được phát hiện bằng test sàng lọc từ huyết thanh mẹ hoặc từ dịch ối [16,38]. Siêu âm còn có thể phát hiện các dị tật khác đơn thuần hoặc dị tật gặp trong các hội chứng bệnh di truyền. Ví dụ ở thai Down có thể có các dấu hiệu như không có xương sống mũi, ngắn xương chi, hẹp tắc tá tràng, dị tật tim (dị tật vách ngăn tâm thất, vách ngăn tâm nhĩ hay gặp), giãn bể thận, đa ối, thoát vị rốn, giảm sản đốt giữa ngón tay út… hay ở thai trisomy 18 có thể thấy dấu hiệu bàn tay nắm chặt, thai chậm phát triển trong tử cung, sứt môi, thoát vị rốn, những bất thường thận, hay hội chứng Dandy- Walker…, ở thai trisomy 13 hay gặp hội chứng không phân chia não trước, chi nhiều ngón, dị tật tim, bất thường tim, thoát vị rốn, đa ối… [7,38]. 1.3.1.2. Sàng lọc bằng tuổi mẹ Theo tuổi mẹ, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng, mẹ trên 35 tuổi thì nguy cơ sinh con Down cao. Theo nghiên cứu của Hook E. B và cs (1989) đã chỉ ra mối liên quan giữa tuổi mẹ và nguy cơ sinh con mắc hội chứng Down là tuổi mẹ càng cao (từ 35 tuổi trở lên) thì nguy cơ sinh con Down càng cao tăng theo từng tuổi một, ví dụ như mẹ 45 tuổi nguy cơ con mắc Down lên đến 1/14. [7,18,20,24,31]. 1.3.1.3. Sàng lọc bằng một số sản phẩm của thai có trong máu mẹ a) Double test (PAPP-A + βhCG) PAPP-A (Pregnancy associated plasma protein A) là một protein trong huyết tương có liên quan đến việc mang thai. Các nghiên cứu của các tác giả Cuckle, Wald, Knight cho thấy có thể phát hiện hội chứng Down với mắt sàng trung bình 0,97 MoM. Β- hCG (beta - human chorionic gonadotropin) là một glucoprotein do tế bào lá nuôi bài tiết. Vào ngày thứ 8 sau khi thụ thai có thể thấy hCG trong nước tiểu. 11