Tóm tắt dự thảo Luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của các dẫn xuất 3- Acetylcoumarin glycopyranosyl thiosemicarbazon

QU<br /> <br /> N<br /> <br /> Ƣ<br /> <br /> -----------------------<br /> <br /> VŨ<br /> <br /> C TOÁN<br /> <br /> NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC DẪN<br /> XUẤT 3-ACETYLCOUMARIN GLYCOPYRANOSYL<br /> THIOSEMICARBAZON<br /> hu n ng nh<br /> <br /> hữu cơ<br /> <br /> s<br /> <br /> TÓM TẮT D<br /> <br /> THẢ<br /> <br /> Ậ<br /> <br /> N i - 2014<br /> <br /> Ế<br /> <br /> ông trình n<br /> <br /> đƣợc hoàn thành tại bộ môn Hóa hữu cơ - Khoa Hóa học - rƣờng ại học Khoa học<br /> Tự nhiên - ại học Qu c gia Hà Nội<br /> <br /> iáo viên hướng dẫn khoa học: GS.TS. Nguyễn ình h nh<br /> <br /> Phản biện 1: GS.TSKH. Ngô Thị Thuận<br /> Phản biện 2: GS.TS. Nguyễn Văn u ến<br /> <br /> Luận án này sẽ được bảo vệ trước h i đồng chấm luận án cấp trường ại học Khoa học Tự nhiên<br /> Vào hồi giờ ng y tháng năm 2014<br /> <br /> Có thể tìm đọc Luận án tại thư viện trường ại học Khoa học Tự nhiên, Thư viện Quốc gia<br /> <br /> 1<br /> <br /> MỞ ẦU<br /> 1. Lý do chọn đề tài<br /> Hiện nay xu thế tổng hợp các dẫn xuất của monosaccaride đã v đang thu hút được sự quan tâm của<br /> các nhà hoá học hữu cơ. Những dẫn xuất của chúng có hoạt tính sinh học đáng chú ý, đặc biệt khi trong phân<br /> tử có hệ thống liên hợp π, tiêu biểu là các hợp chất thu c họ thiosemicarbazon của monosaccaride.<br /> Thiosemicarbazon là họ các hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học đa dạng như khả năng<br /> kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus, chống ung thư, chống sốt rét, ức chế ăn mòn v chống gỉ sét. Bên<br /> cạnh đó, hợp chất n y còn được ứng dụng r ng rãi trong nhiều lĩnh vực khoa học như tinh thể học, hóa học<br /> siêu phân tử v ng nh quang điện tử. Ngoài ra, các hợp chất dẫn xuất của thiosemicarbazon còn có khả năng<br /> tạo phức với kim loại. Những phức chất n y cũng có hoạt tính sinh học như hoạt tính kháng khuẩn, kháng<br /> nấm, kháng virus và chống ung thư v.v... Chính vì vậy, mà ngày nay càng nhiều các hợp chất<br /> thiosemicarbazon đã được tổng hợp và nghiên cứu sâu về tính chất hóa học, hoạt tính sinh học.<br /> Các thiosemicarbazon của monosaccaride có hoạt tính sinh học là nhờ sự có mặt hợp phần phân cực<br /> của monosaccarid làm các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực như nước, ethanol… Mặt<br /> khác, các dẫn xuất của carbohydrat là những hợp chất quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học như<br /> acid nucleic, coenzym, trong thành phần cấu tạo của m t số virus, m t số vitamin nhóm B. Do đó, các hợp<br /> chất này không những chiếm vị trí đáng kể trong y dược học m nó còn đóng vai trò quan trọng trong nông<br /> nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ<br /> dại, sâu bệnh.<br /> Coumarin và dẫn xuất của nó cũng được nghiên cứu, ứng dụng r ng rãi. Chúng có nhiều trong cây, củ<br /> quả như cây cải hương, cỏ ngọt, cam thảo, quả dâu tây, quả mơ, quả anh đ o, trong thân cây quế và củ nghệ<br /> v ng, dưới dạng dẫn xuất như: umbelliferone (7-hydroxycoumarin), aesculetin (6,7-dihydroxy-4methylcoumarin), herniarin (7-methoxycoumarin) , proralen, imperatory,... Sự có mặt của coumarin có tác<br /> dụng chống sâu bệnh cho cây, coumarin kết hợp với đường glucose tạo ra các coumarin glycoside có tác<br /> dụng chống nấm, chống khối u, chống đông máu, chống virus HIV, chống giãn đ ng mạch vành, chống co<br /> thắt (umbelliferone) ,...<br /> Với mục đích tạo ra những hợp chất mới có hoạt tính sinh học, chúng tôi đã tiến hành tổng hợp các<br /> hợp chất thiosemicarbazon trên cơ sở phản ứng ngưng tụ các hợp chất carbonyl của coumarin với các<br /> glycosyl thiosemicarbazid v bước đầu thăm dò khả năng chuyển hóa đóng vòng cũng như hoạt tính sinh học<br /> của chúng. húng tôi đã tiến hành lựa chọn đề tài cho Luận án Tiến sĩ l “Nghiên cứu tổng hợp và tính chất<br /> của các dẫn xuất 3- acetylcoumarin glycopyranosyl thiosemicarbazon”.<br /> 2. Mục đích, nhiệm vụ của Luận án<br /> + Tổng hợp m t số glycosyl thiosemicarbazid từ các dẫn xuất isothiocyanat của D-glucose và Dgalactose.<br /> + Tổng hợp các dẫn xuất carbonyl của coumarin thế.<br /> + Ngưng tụ glycosyl thiosemicarbazid tổng hợp được với m t số hợp chất carbonyl của coumarin để<br /> cho ra các glycosyl thiosemicarbazon tương ứng.<br /> + Chuyển hóa các glycosyl thiosemicarbazon này bằng phản ứng với anhydrid acetic để cho các các<br /> dẫn xuất 2,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol.<br /> + Chuyển hóa m t số glycosyl thiosemicarbazon này bằng phản ứng với ω-bromoacetophenon để cho<br /> các 2,3-dihydrothiazol.<br /> <br /> 2<br /> <br /> + Thực hiện phản ứng deacetyl ở m t số glycosyl thiosemicarbazon.<br /> + Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, chống oxy hóa của các thiosemicarbazon và của m t số<br /> sản phẩm chuyển hóa thu được.<br /> 3 Phƣơng pháp nghi n cứu<br /> + Tổng hợp các chất: Vận dụng các phương pháp tổng hợp hữu cơ truyền thống kết hợp với các<br /> phương pháp mới sao cho phù hợp. Chú trọng đến việc rút ngắn thời gian phản ứng, tiết kiệm dung môi, tinh<br /> chế sản phẩm đạt đến đ tinh khiết nhất định.<br /> + Nghiên cứu cấu trúc: Các hợp chất tổng hợp ra đều được đo phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR và phổ MS.<br /> Ở mỗi dãy lựa chọn m t vài hợp chất đại diện đo phổ 2D NMR ( OSY, SQ ,<br /> <br /> MB ) để khẳng định cấu<br /> <br /> trúc m t cách chính xác nhất.<br /> + Lựa chọn m t số chất trong mỗi dãy hợp chất tiểu biểu để thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật và khả<br /> năng bắt gốc tự do.<br /> ác đ ng g p mới của Luận án<br /> 4.1. Tổng hợp:<br /> * Xuất phát từ việc điều chế thành công 20 hợp chất carbonyl của coumarin chúng tôi đã tiến hành<br /> tổng hợp được 40 hợp chất glycosyl thiosemicarbazon, từ đó chuyển hóa với tác nhân khác nhau để cho các<br /> hợp chất dị vòng 2,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol, 2,3-dihydrothiazol. Tất cả 55 sản phẩm glycosyl<br /> thiosemicarbazon; 2,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol và 2,3-dihydrothiazol đều là chất mới chưa được công bố<br /> trong các tài liệu tra cứu.<br /> * ã thực hiện thành công 08 phản ứng deacetyl hóa glycosyl thiosemicarbazon, sử dụng hệ dung môi<br /> trong quá trình phản ứng, cho sản phẩm với hiệu suất khá cao.<br /> * ã tổng hợp thành công phản ứng đóng vòng 2,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol. Kết quả thu được 08 hợp<br /> chất loại này với hiệu suất cao.<br /> * ã tổng hợp thành công phản ứng đóng vòng 2,3-dihydrothiazol. Kết quả thu được 07 hợp chất loại<br /> này với hiệu suất 30-65%.<br /> *<br /> <br /> ã giải thích làm rõ cơ chế của phản ứng đóng vòng tạo thành sản phẩm mới là 2,5-dihydro-1,3,4-<br /> <br /> thiadiazol và 2,3-dihydrothiazol.<br /> 4.2. Nghiên cứu cấu trúc:<br /> * ã xác định cấu trúc của các sản phẩm tổng hợp bằng các phương pháp phổ hiện đại: IR, 1H-NMR,<br /> 13<br /> <br /> C NMR, MS. Mỗi dãy hợp chất mới được chọn đại diện để đo phổ 2D NMR (COSY, HSQC, HMBC).<br /> * Cung cấp dữ liệu đ chuyển dịch hóa học, hằng số ghép cặp của các sản phẩm mới đáng tin cậy.<br /> * ã xác định được 2 cấu dạng tồn tại của sản phẩm 2,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol khi nhóm -N<br /> <br /> chưa<br /> <br /> bị acetyl hóa hoàn toàn.<br /> * Bước đầu đã giải thích được cơ chế phân mảnh trong phổ phân giải cao của m t số hợp chất glycosyl<br /> thiosemicarbazon của 3-acetylcoumarin thế.<br /> 4.3. Kết quả thử hoạt tính sinh học cho thấy:<br /> Dãy 2,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol có các hợp chất<br /> <br /> ’f,<br /> <br /> ’i kháng vi khuẩn Gr(+) S.aureus với MIC=<br /> <br /> 25 µg/ml, hợp chất 12d kháng vi khuẩn Gr(+) S.aureus với MIC= 50 µg/ml, hợp chất<br /> <br /> ’e kháng nấm mốc<br /> <br /> với giá trị MIC = 50 µg/ml. Với dãy deacetyl có hợp chất 16d kháng vi khuẩn Gr(+) S.aurues với MIC= 25<br /> µg/ml, hợp chất 15e, 15c kháng nấm mốc tốt với giá trị MIC = 25 µg/ml.<br /> 5. B cục của Luận án<br /> <br /> 3<br /> <br /> Luận án bao gồm 166 trang đánh máy 4 với 29 bảng, 51 hình vẽ v sơ đồ được phân bố như sau:<br /> Mở đầu: 2 trang.<br /> Tổng quan: 25 trang.<br /> Thực nghiệm: 31 trang.<br /> Kết quả và thảo luận: 92 trang.<br /> Kết luận: 2 trang.<br /> Tài liệu tham khảo: 14 trang.<br /> Ngoài ra còn có phụ lục (127 trang).<br /> NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN<br /> hƣơng<br /> <br /> ỔNG QUAN<br /> <br /> ã tổng kết tài liệu trong v ngo i nước về tình hình nghiên cứu tổng hợp, đánh giá cấu trúc và hoạt<br /> tính của các hợp chất dẫn xuất của coumarin, các hợp chất dị vòng thiazol, thiadiazol. Kết quả cho thấy rất ít<br /> tài liệu nghiên cứu đề cập tới việc chuyển hóa các glycosyl thiosemicarbazon của các hợp chất coumarin<br /> thành các hợp chất dị vòng.<br /> hƣơng<br /> <br /> P ƢƠ<br /> <br /> P<br /> <br /> P<br /> <br /> ỨU<br /> <br /> ã trình b y các phương pháp tổng hợp hữu cơ truyền thống và kết hợp với các phương pháp hiện đại,<br /> các phương pháp tinh chế, kiểm tra đ tinh khiết v đặc trưng phổ cũng được trình bày khá cụ thể.<br /> hƣơng 3<br /> <br /> C NGHIỆM<br /> <br /> Các hợp chất được tổng hợp theo sơ đồ chung sau:<br /> O<br /> CH3<br /> 5, 5'<br /> <br /> R<br /> N<br /> <br /> Gly<br /> <br /> C<br /> <br /> H2NNH2.H2O<br /> <br /> S<br /> <br /> Gly<br /> <br /> 0<br /> <br /> CH2Cl2, < 20 C<br /> <br /> 1 va 2<br /> <br /> NH C NH NH2<br /> 3 va 4<br /> <br /> S<br /> <br /> O<br /> <br /> O<br /> <br /> CH3<br /> NH<br /> <br /> Gly<br /> <br /> methanol, xúc tác CH3COOH bang, MW<br /> <br /> NH N<br /> <br /> S<br /> 7, 8<br /> <br /> CHO<br /> <br /> R<br /> O<br /> <br /> O<br /> <br /> R<br /> <br /> Gly =<br /> OAc<br /> <br /> me<br /> ta n<br /> ol,<br /> xú<br /> <br /> OAc<br /> AcO<br /> <br /> O<br /> AcO<br /> AcO<br /> <br /> C<br /> <br /> O<br /> <br /> AcO<br /> <br /> OAc<br /> <br /> OAc<br /> <br /> Gal<br /> <br /> Glc<br /> <br /> R<br /> <br /> 6, 6'<br /> <br /> c tá<br /> cC<br /> <br /> O<br /> O<br /> <br /> HC<br /> 3 O<br /> OH<br /> b<br /> <br /> NH<br /> <br /> Gly<br /> <br /> ang<br /> ,M<br /> <br /> C<br /> <br /> NH N<br /> <br /> CH<br /> <br /> S<br /> <br /> W<br /> <br /> O<br /> <br /> 9, 10<br /> <br /> H3C<br /> <br /> O<br /> Ac<br /> N<br /> <br /> N<br /> 7, 8<br /> <br /> anhydrid acetic, CH2Cl2 Gly<br /> <br /> C6H5COCH2Br<br /> <br /> N<br /> 11<br /> <br /> Gly<br /> <br /> R<br /> 13<br /> <br /> C 6H 5<br /> <br /> O<br /> <br /> O<br /> <br /> S<br /> <br /> CH3COONa, Dicloromethan<br /> <br /> O<br /> <br /> N<br /> O<br /> <br /> N<br /> <br /> 7, 8<br /> <br /> S<br /> <br /> Ac<br /> <br /> 45 - 47h<br /> <br /> N<br /> <br /> CH3<br /> <br /> R<br /> <br /> Ac<br /> 9, 10<br /> <br /> Gly<br /> <br /> N<br /> Ac<br /> <br /> 45 - 47h<br /> <br /> R<br /> <br /> N<br /> <br /> N<br /> anhydrid acetic, CH2Cl2<br /> <br /> S<br /> 9, 10<br /> <br /> O<br /> <br /> 12<br /> <br /> C6H5COCH2Br<br /> <br /> N<br /> N<br /> <br /> CH3COONa, Dicloromethan<br /> <br /> O<br /> <br /> OAc<br /> MeONa/ MeOH<br /> <br /> NHC NH N C<br /> OAc<br /> <br /> 5h<br /> <br /> S<br /> <br /> 7<br /> <br /> OH<br /> <br /> R<br /> <br /> H3C<br /> <br /> O<br /> <br /> 14<br /> <br /> O<br /> <br /> OH<br /> <br /> O<br /> <br /> O<br /> <br /> MeONa/ MeOH<br /> <br /> NHC NH N CH<br /> S<br /> <br /> O<br /> <br /> 9<br /> <br /> R<br /> <br /> C<br /> O<br /> <br /> O<br /> <br /> OH<br /> <br /> R<br /> <br /> OAc<br /> <br /> NHC NH N<br /> S<br /> <br /> 15<br /> <br /> OAc<br /> AcO<br /> AcO<br /> <br /> CH3<br /> <br /> O<br /> <br /> HO<br /> HO<br /> <br /> O<br /> <br /> S<br /> <br /> C 6H 5<br /> <br /> AcO<br /> AcO<br /> <br /> O<br /> <br /> N<br /> <br /> Gly<br /> <br /> 5h<br /> <br /> HO<br /> HO<br /> <br /> R<br /> <br /> O<br /> OH<br /> <br /> NHC NH N<br /> S<br /> <br /> CH<br /> O<br /> <br /> 16<br /> O<br /> <br /> Sơ đồ 3.1. Sơ đồ chung tổng hợp các hợp chất nghiên cứu<br /> <br /> O<br /> <br />