Khóa luận tốt nghiệp ngành Dược học: Phân loại mô bệnh học u lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn theo Tổ chức y tế thế giới năm 2016

Chia sẻ: Chuheo Dethuong25 | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:60

Thêm vào BST

Báo xấu

45
lượt xem 12
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Khóa luận được nghiên cứu với mục tiêu nhằm định type mô bệnh học u lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 2016. Nhận xét đặc điểm bộc lộ một số dấu ấn hóa mô miễn dịch liên quan đến u lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp ngành Dược học: Phân loại mô bệnh học u lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn theo Tổ chức y tế thế giới năm 2016

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC ---------- SINH VIÊN : TRẦN ANH QUÂN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC U LYMPHÔ KHÔNG HODGKIN LAN TỎA TẾ BÀO B LỚN THEO TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI NĂM 2016 Khóa : QH2014Y Người hướng dẫn : Ths.BS Trần Văn Chương Ths.BS Đặng Anh Phương HÀ NỘI – 2020
LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành đề tài khóa luận tốt nghiệp, với tình cảm chân thành, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các thầy cô công tác tại Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội, thầy cô bộ môn Giải phẫu bệnh – Khoa Y Dược ĐHQGHN, thầy cô công tác tại Trung tâm Giải phẫu bệnh – Tế bào học bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện cho em có môi trường học tập tốt trong suốt thời gian em học tập, nghiên cứu. Em xin gửi lời cảm ơn tới Thầy Lê Anh Cường, Thầy Phạm Văn Tuyến, Cô Vũ Thị Thơm, Thầy Trần Văn Chương, Cô Đặng Anh Phương đã giúp đỡ em trong suốt quá trình nghiên cứu và trực tiếp hướng dẫn em hoàn thành đề tài khóa luận tốt nghiệp này. Đồng thời, em xin bày tỏ lòng cảm ơn tới thầy cô trong khoa, trong bệnh viện đã tạo điều kiện cho em được học tập, trau dồi kiến thức. Do giới hạn về kiến thức và kinh nghiệm thực tiễn, kính mong sự chỉ dẫn và đóng góp của các thầy, cô để bài khóa luận của em được hoàn thiện hơn. Em xin kính chúc thầy cô nhiều sức khỏe, thành công và hạnh phúc. Em xin chân thành cảm ơn. Hà Nội, ngày 1 tháng 6 năm 2020 Trần Anh Quân
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ULAT : U lymphô ác tính ULKH : U lymphô không Hodgkin ULH : U lymphô Hodgkin ICH : Immunohistochemistry (Hóa mô miễn dịch) DLBCL : Diffuse large B – cell lymphoma (U lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn) DLBCL – GCB : Diffuse large B – cell lymphoma, germinal center B cell (U lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn – dưới typ tâm mầm) DLBCL –nGCB : Diffuse large B – cell lymphoma, non-germinal center B cell (U lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn- dưới typ không tâm mầm) MBH : Mô bệnh học HMMD : Hóa mô miễn dịch
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ...................................................................................................... 1 Chương 1: TỔNG QUAN ................................................................................... 3 1.1. Hệ lymphô ...........................................................................................................3 1.1.1. Hệ lymphô .................................................................................... 3 1.1.2. Kiểu hình miễn dịch ...................................................................... 3 1.2. Dịch tễ ..................................................................................................................5 1.2.1. Trên thế giới ................................................................................. 5 1.2.2. Tại Việt Nam ................................................................................ 6 1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh......................................................................6 1.3.1. Suy giảm miễn dịch ...................................................................... 6 1.3.2. Nhiễm virus .................................................................................. 6 1.3.3. Môi trường .................................................................................... 7 1.3.4. Tuổi .............................................................................................. 7 1.4. Chẩn đoán ULKH ...............................................................................................7 1.4.1. Lâm sàng ...................................................................................... 7 1.4.2. Cận lâm sàng ................................................................................ 8 1.4.3. Chẩn đoán giai đoạn ..................................................................... 9 1.5. Đặc điểm giải phẫu bệnh ULKH........................................................................9 1.5.1. Lịch sử phân loại MBH ULKH ..................................................... 9 1.5.2. Phân loại mô bệnh học ULKH của Tổ chức Y tế thế giới năm 2016 .. 11 1.5.3. Đặc điểm MBH ULKH lan tỏa tế bào B lớn ................................ 16 1.5.4. Đặc điểm HMMD ULKH lan tỏa tế bào B lớn ............................ 22 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................. 27 2.1. Đối tượng nghiên cứu ...................................................................................... 27 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ................................................... 27 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ...................................................................... 27 2.1.3. Cỡ mẫu ....................................................................................... 27
2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................. 27 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .................................................................... 27 2.2.2. Quy trình và các kỹ thuật ............................................................ 27 2.2.3. Các biến số và chỉ số nghiên cứu ................................................ 28 2.3. Địa điểm nghiên cứu ........................................................................................ 29 2.4. Xử lý số liệu...................................................................................................... 29 2.5. Hạn chế sai số của nghiên cứu ........................................................................ 29 2.6. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ................................................................... 30 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................ 31 3.1. Một số đặc điểm lâm sàng ở các BN nghiên cứu ........................................... 31 3.1.1. Phân bố bệnh theo tuổi ................................................................ 31 3.1.2. Phân bố bệnh theo giới................................................................ 32 3.1.3. Phân bố bệnh theo vị trí tổn thương ............................................ 32 3.2. Đặc điểm MBH ở các BN nghiên cứu ............................................................ 33 3.2.1. Phân bố biến thể hình thái của DLBCL ....................................... 33 3.2.2. Phân bố biến thể hình thái của DLBCL theo tuổi ........................ 33 3.2.3. Phân bố biến thể hình thái của DLBCL theo vị trí ...................... 34 3.3. Đặc điểm HMMD ở các BN nghiên cứu ........................................................ 35 3.3.1. Phân bố các typ theo HMMD ...................................................... 35 3.3.2. Phân bố các dưới typ HMMD theo tuổi....................................... 35 3.3.3. Phân bố các dưới typ HMMD theo giới ...................................... 36 3.3.4. Phân bố các dưới typ HMMD theo vị trí tổn thương ................... 37 3.3.5. Đặc điểm các dấu ấn HMMD dưới typ DLBCL – GCB .............. 38 3.3.6. Đặc điểm các dấu ấn HMMD dưới typ DLBCL – nGCB ............ 39 Chương 4: BÀN LUẬN ..................................................................................... 40 4.1. Một số đặc điểm lâm sàng ở các BN nghiên cứu .......................................... 40 4.1.1. Phân bố bệnh theo tuổi ................................................................ 40 4.1.2. Phân bố bệnh theo giới................................................................ 40 4.1.3. Phân bố bệnh theo vị trí tổn thương ............................................ 41
4.2. Đặc điểm MHB ở các BN nghiên cứu ............................................................ 41 4.2.1. Phân bố biến thể hình thái của DLBCL ....................................... 41 4.2.2. Phân bố biến thể hình thái của DLBCL theo tuổi ........................ 42 4.2.3. Phân bố biến thể hình thái của DLBCL theo vị trí ...................... 42 4.3. Đặc điểm HMMD ở các BN nghiên cứu ........................................................ 42 4.3.1. Phân bố các dưới typ HMMD ..................................................... 42 4.3.2. Phân bố các dưới typ HMMD theo tuổi....................................... 43 4.3.3. Phân bố các dưới typ HMMD theo giới ...................................... 43 4.3.4. Phân bố các dưới typ HMMD theo vị trí tổn thương ................... 44 4.3.5. Đặc điểm các dấu ấn HMMD ở các BN nghiên cứu .................... 44 KẾT LUẬN ........................................................................................................ 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Phân loại u lymphô không Hodgkin theo WHO 2016 ....................... 11 Bảng 1.2. Điểm mới của DLBCL trong phân loại của WHO năm 2016 ............ 15 Bảng 3.1. Phân bố biến thể hình thái của DLBCL.............................................. 33 Bảng 3.2. Phân bố biến thể hình thái của DLBCL theo tuổi .............................. 33 Bảng 3.3. Phân bố biến thể hình thái của DLBCL theo vị trí ............................. 34 Bảng 3.4. Phân bố dưới typ theo HMMD ........................................................... 35 Bảng 3.5. Phân bố các dưới typ HMMD theo tuổi ............................................. 35 Bảng 3.6. Phân bố các dưới typ HMMD theo giới ............................................. 36 Bảng 3.7. Phân bố các dưới typ HMMD theo vị trí tổn thương ......................... 37 Bảng 3.8. Sự bộc lộ của các dấu ấn HMMD dưới typ DLBCL – GCB ............. 38 Bảng 3.9. Sự bộc lộ của các dấu ấn HMMD dưới typ DLBCL – nGCB............ 39 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Phân bố BN theo tuổi...................................................................... 31 Biểu đồ 3.2. Phân bố BN theo giới ..................................................................... 32 Biểu đồ 3.3. Phân bố bệnh theo vị trí tổn thương ............................................... 32
DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Mảnh sinh thiết tủy xương có DLBCL có dạng xoang xâm nhập ...... 17 Hình 1.2. DLBCL biến thể nguyên tâm bào ....................................................... 19 Hình 1.3. Biến thể nguyên tâm bào ..................................................................... 19 Hình 1.4. DLBCL biến thể nguyên bào miễn dịch ............................................. 20 Hình 1.5. Biến thể nguyên bào miễn dịch ........................................................... 20 Hình 1.6. DLBCL biến thể bất thục sản .............................................................. 21 Hình 1.7. Biến thể bất thục sản ........................................................................... 21 Hình 1.8. DLBCL biến thể giống sarcoma trên mẫu sinh thiết tủy xương ......... 22 Hình 1.9. Phân typ theo công thức của Hans ...................................................... 24
ĐẶT VẤN ĐỀ U lymphô ác tính (ULPAT) là bệnh lý ác tính của các cơ quan lymphô gây nên bởi sự phát triển ác tính của tế bào lymphô. U lymphô ác tính gồm hai nhóm bệnh chính: u lymphô Hodgkin và u lymphô không Hodgkin. Mặc dù đều xuất phát từ mô lymphô nhưng u lymphô Hodgkin và u lymphô không Hodgkin lại có những đặc điểm về lâm sàng và giải phẫu bệnh khác nhau. U lymphô không Hodgkin (ULKH) là một trong những một trong những bệnh ung thư phổ biến ở Việt Nam và nhiều nước trên thế giới. Theo hiệp hội ung thư Hoa Kỳ, năm 2012 tại Mỹ có khoảng 70.000 trường hợp u lymphô không Hodgkin và 10.000 trường hợp u lymphô Hodgkin, chiếm 4 – 5% tất cả ung thư, tỷ lệ tử vong đứng ở hàng thứ 8 [1]. Ở Việt Nam mỗi năm có khoảng 2300 trường hợp u lymphô mới mắc ở mọi lứa tuổi, cả nam và nữ. Theo nghiên cứu năm 2001 – 2004 của Nguyễn Phi Hùng, ở nước ta tỷ lệ mắc u lymphô Hodgkin là 4/100000 dân, tỷ lệ mắc u lymphô không Hodgkin là 5,2/100000 dân, đứng thứ 7 trong các loại ung thư [2]. Hiện nay, việc chẩn đoán, điều trị và tiên lượng u lymphô phần lớn đều dựa trên thể bệnh theo phân loại MBH. Trong những năm gần đây đã có những phát hiện về hoá mô miễn dịch đặc biệt là phương pháp lai tại chỗ phát huỳnh quang (FISH), sinh học phân tử đã giúp cho phân loại chính xác các dòng tế bào B, T và các thể MBH mới mà trước đây chưa chẩn đoán được [3] [4]. Bảng phân loại u lymphô không Hodgkin năm 2016 hiện nay là bảng phân loại mới nhất, được nhiều quốc gia trên thế giới áp dụng, trong đó có Việt Nam. Bảng phân loại năm 2016 cơ bản dựa trên bảng phân loại năm 2008 nhưng thêm một số thể mới để làm rõ chẩn đoán ở giai đoạn rất sớm, đề ra tiêu chuẩn sàng lọc với một số thể và mở rộng về khía cạnh di truyền/phân tử với một số typ u lymphô. Trong ULKH, U lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn (DLBCL) là thể phổ biến nhất. DLBCL chiếm khoảng 30% – 40% các ca bệnh ULKH nói chung và 37% các ca bệnh ULKH tế bào B nói riêng [5]. Bệnh đa dạng từ biểu 1
hiện lâm sàng, sự biệt hóa của tế bào, đặc điểm bộc lộ hoá mô miễn dịch và đặc điểm sinh học phân tử. Bởi vậy việc chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh vẫn đang còn nhiều thách thức. Tại Việt Nam, đã có một số công trình nghiên cứu của u lymphô không Hodgkin về lâm sàng cũng như đặc điểm MBH, như nghiên cứu mô bệnh học, hóa mô miễn dịch u lymphô không Hodgkin tại hạch của Nguyễn Phi Hùng [2]. Tuy nhiên theo hiểu biết của chúng tôi chưa có công trình nào đi sâu nghiên cứu về mô bệnh học u lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn, đặc biệt ứng dụng phân loại mô học của TCYTTG – 2016 trong chẩn đoán, vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: “Phân loại mô bệnh học u lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn theo Tổ chức y tế thế giới năm 2016” với mục tiêu: 1. Định type mô bệnh học u lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 2016. 2. Nhận xét đặc điểm bộc lộ một số dấu ấn hóa mô miễn dịch liên quan đến u lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn. 2
Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. Hệ lymphô 1.1.1. Hệ lymphô Các cơ quan lymphô trung ương bao gồm tủy xương và tuyến ức, là nơi tạo ra các tế bào lymphô B và lymphô T trưởng thành từ các tế bào nguồn của tủy xương. Các tế bào lymphô B và lymphô T này mang các kháng nguyên bề mặt đặc hiệu cho mỗi dòng, có khả năng tạo đáp ứng miễn dịch khi tiếp xúc với kháng nguyên ở các cơ quan lymphô ngoại vi. Các cơ quan lymphô ngoại vi gồm lách, hạch lymphô và mô lymphô niêm mạc (mucosa – assiciated lymphoid tissue – MALT) là nơi hoạt hóa, chuyển dạng và tăng sản của các tế bào lymphô B và T, tạo ra các tế bào thực hiện (effector cells) và tế bào nhớ (memory cells) tham gia vào các đáp ứng miễn dịch của cơ thể chống lại sự xâm nhập của kháng nguyên lạ.. 1.1.2. Kiểu hình miễn dịch Ở mỗi giai đoạn phát triển và biệt hóa, các tế bào máu (bao gồm cả các lymphô bào) biểu lộ một tập hợp kháng nguyên khác nhau. Tập hợp kháng nguyên này được gọi là kiểu hình miễn dịch của tế bào máu. Như vậy người ta có thể phân biệt được tế bào lymphô đang ở giai đoạn nào trong quá trình phát triển, chuyển dạng và biệt hóa của nó dựa trên tập hợp kháng nguyên mà nó biểu lộ, hay là kiểu hình miễn dịch của nó. Để xác định kiểu hình miễn dịch, người ta sử dụng các kháng thể đặc hiệu nhận diện kháng nguyên có trên bề mặt hoặc trong bào tương của các tế bào lymphô. Đã có trên 1000 kháng thể được sản xuất ra từ nhiều phòng thí nghiệm khác nhau và có nhiều kháng thể khác nhau cùng nhận diện một kháng nguyên, do đó để thống nhất người ta đã đưa ra một hệ thống danh pháp chuẩn hóa quốc tế, được gọi là các CD (Cluster Designation – Nhóm định danh). Có nhiều CD 3
khác nhau, mỗi CD được đánh số và mỗi CD là một nhóm các kháng thể khác nhau cùng nhận diện một kháng nguyên. Hai phương pháp chính thường được dùng để xác định kiểu hình miễn dịch của tế bào dòng lymphô là Hóa mô miễn dịch và Đo tế bào dòng chảy. Hai kỹ thuật này hỗ trợ nhau giúp chẩn đoán và phân loại bệnh lý của tế bào tạo máu và ULKH một cách hiệu quả [6] [7]. Kỹ thuật đo dòng chảy tế bào đã được nghiên cứu và phát triển mạnh trong khoảng 40 thập kỉ trở lại đây khi thiết bị đo dòng chảy tế bào bằng nhuộm huỳnh quang lần đầu tiên được công bố bởi Wolfgang Gohde (Đại học Munster, Đức) năm 1968. Kỹ thuật này đã được ứng dụng rộng rãi trong lĩnh vực huyết học để khảo sát số lượng và kích thước tế bào máu trong thời gian ngắn. Trong ULKH, kỹ thuật đo dòng chảy tế bào hiện nay được ứng dụng thường quy trong phân loại leukemia và phát hiện kháng thể bề mặt tế bào lấy từ các hạch lymphô hay khối nghi ngờ u lymphô [7]. Kỹ thuật hóa mô miễn dịch (IHC) đã có từ những năm 1930 và nghiên cứu đầu tiên về IHC đã được công bố năm 1941 bởi Coons và cộng sự. Nhưng phải đến năm 2008, IHC mới chính thức được ứng dụng trong phân loại ULKH bằng các loại kháng thể khác nhau dựa trên các đặc tính khi biệt hóa của các dòng tế bào mà đặc trưng là sự biểu lộ các CD. Ngày nay đã có các panel chỉ dẫn của các marker dựa trên chẩn đoán về hình thái học (không có marker nào là đặc hiệu), đó là LCA (Leukocyte Common Antigen), marker dòng tế bào B (CD20 và CD79a), dòng tế bào T (CD3 và CD5) và các marker khác như CD23, Bcl-2, CD10, cyclinD1, CD15, CD30, ALK-1, CD138 (dựa trên hình thái tế bào) [6]. Với sự phát triển của ngành sinh học phân tử, đặc biệt là phương pháp Lai tạo tại chỗ phát huỳnh quang (Fluorescene in situ hybridization – FISH) được áp dụng không chỉ giúp phân loại các typ ung thư mà còn hiểu được cơ chế đột biến về mặt di truyền tế bào, cùng với kỹ thuật Hóa mô miễn dịch và PCR. Đây là những phương pháp hứa hẹn mở ra nhiều ứng dụng trong tương lai để hiểu rõ thêm về cơ chế của ULKH cũng như chẩn đoán trong giai đoạn sớm, tiên lượng và điều trị [8] [9]. 4
1.2. Dịch tễ 1.2.1. Trên thế giới ULKH là nhóm bệnh ác tính rất phổ biến của hệ tạo huyết, luôn nằm trong nhóm 10 loại ung thư thường gặp nhất. Trong khi tỉ lệ mắc và chết của một số loại ung thư khác đang có xu hướng giảm thì ULKH vẫn có xu hướng tăng nhanh. Xu hướng tăng nhanh này được ghi nhận trên toàn thế giới, đặc biệt là ở lứa tuổi trên 55 tuổi, tỉ lệ mắc tăng ở cả nam và nữ tuy nhiên ở nam trội hơn ở nữ [5]. Trên thế giới, theo GLOBOCAN 2012, bệnh xếp thứ 12 ở cả 2 giới với tỉ lệ mắc là 5,1/100000 dân, xếp thứ 10 ở nữ giới với tỉ lệ mắc là 4,1/100000 dân và xếp thứ 8 ở nam với tỉ lệ mắc là 6,0/100000 dân. Ở Mỹ, u lympho không Hodgkin chiếm khoảng 4% trong tất cả các ca ung thư được chẩn đoán. Năm 2011, số ca mắc mới là 66360 bệnh nhân, 19320 bệnh nhân tử vong [10]. Từ năm 1975 đến năm 2008, tỉ lệ mắc đã tăng gấp đôi [11]. Giống như các loại ung thư khác, tỉ lệ mắc u lympho không Hodgkin liên quan đến nhiều yếu tố như tuổi, giới, chủng tộc, địa lí,… Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, phổ biến từ 45-55 tuổi, trung bình 52 tuổi. Nam giới có xu hướng mắc nhiều hơn nữ tuy nhiên một số nghiên cứu lại cho thấy tỉ lệ này là tương đương [12] [13]. Người da trắng có tỉ lệ mắc ULKH cao nhất: 17,1/100000 dân ở nam và 12,6/100000 dân ở nữ, tiếp theo là người da đen 11,5/100000 dân ở nam và 7,4/100000 ở nữ (theo nghiên cứu của Groves và cộng sự năm 2000). ULKH có mặt ở khắp nơi trên thế giới và liên quan mật thiết với tình trạng kinh tế xã hội, bệnh thường gặp nhất ở các nước đã phát triển, trong đó Mỹ là quốc gia có tỉ lệ mắc bệnh cao nhất [5]. ULKH là bệnh tăng sinh ác tính của các tế bào lymphô, bệnh có thể xuất hiện tại hạch và các cơ quan ngoài hạch (lách, tủy xương, da,…) tuy nhiên tỷ lệ mắc tại hạch vẫn chiếm đa số, khoảng 70-80% trong các trường hợp mắc ULKH [5]. Hơn 90% ULKH có nguồn gốc từ tế bào lympho B [14], ở Mỹ tỉ lệ mắc u lympho khoảng 34 ca/100000 dân mỗi năm trong đó riêng u lympho tế bào B chiếm khoảng 24 ca/100000 dân [15]. 5
1.2.2. Tại Việt Nam Theo các nghiên cứu trong nước nhận thấy tỉ lệ mắc bệnh của nam nhiều hơn nữ, tỉ lệ mắc bệnh cao ở lứa tuổi trung niên và người lớn tuổi, có 2 nhóm tuổi có tỉ lệ mắc cao nhất là 35 – 40 và 50 – 55 (theo nghiên cứu của Nguyễn Bá Đức (1995) [13]. Theo nghiên cứu của Nguyễn Phi Hùng (2006) về u lympho không Hodgkin cho thấy trong các ULKH tại hạch u lympho tế bào B chiếm 77,1%. Trong đó, u lympho tế bào B lớn lan tỏa chiếm tỉ lệ cao nhất (37,9%), u lympho thể nang đứng hàng thứ 2 (22,9%), thứ 3 là u lympho tế bào B nhỏ (7,1%), u lympho áo nang (5%), u lympho lympho tương bào (4,3%), u lympho vùng rìa tại hạch (2,1%), u lympho Burkitt (2,1%) [2]. 1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh Cho đến nay nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của ULKH vẫn chưa được chứng minh rõ ràng, tuy nhiên qua các nghiên cứu dịch tễ học và di truyền cho thấy có sự liên quan đến một số yếu tố sau: 1.3.1. Suy giảm miễn dịch Vai trò của suy giảm miễn dịch đối với ULKH còn phức tạp và chưa được hiểu biết đầy đủ, tuy nhiên người ta nhận thấy nhóm người có hội chứng suy giảm miễn dịch di truyền hoặc mắc phải (do nhiễm HIV, do dùng thuốc ức chế miễn dịch) thì tỉ lệ mắc ULKH cao hơn nhóm còn lại [16]. 1.3.2. Nhiễm virus HTLV-1 (Human T lymphotrophic virus) gây chuyển dạng ác tính lympho T gây u lympho tế bào T. Khi nhiễm virus, một vài protein gây phản ứng tế bào T, điều chỉnh tín hiệu gen ức chế quá trình chết tự nhiên làm tăng đời sống của tế bào T, thúc đẩy những tế bào này tăng sinh, phá vỡ con đường tín hiệu trung tâm của chức năng miễn dịch và gây sai sót trong quá trình miễn dịch nhận diện những tế bào T bị tổn thương. EBV (Epstein-Barr virus) là một Herpes virus, lưu hành trên khắp thế giới và là yếu tố phối hợp chính trong nhiều loại ung thư tăng sinh tế bào B. EBV 6
gây ức chế quá trình chết tự nhiên của tế bào lympho B trong cơ thể dẫn đến hoạt hóa và tăng sinh đa dòng; đặc biệt ở những người suy giảm miễn dịch khi mà chức năng độc tế bào và ức chế bị suy giảm, mất cân bằng trong sản xuất cytokin điều hòa, các tế bào lympho B đã bị nhiễm virus có điều kiện tiếp tục nhân lên hình thành nên khối u. Bên cạnh đó, EBV được phát hiện ở 100% bệnh nhân u lympho Burkitt có tính địa phương, đặc biệt tỉ lệ mắc u lympho Burkitt tăng ở những người nhiễm đồng thời EBV và kí sinh trùng sốt rét (Plasmodium falciparum). Helicobacter pylori (HP) có liên quan mật thiết đến ULKH ở dạ dày, đặc biệt là typ u lympho mô lympho liên quan đến niêm mạc độ ác tính thấp. HP gây ra quá trình viêm mạn tính ở dạ dày dẫn đến tích tụ các tế bào lymphô dưới niêm mạc, làm thay đổi môi trường sinh lý ở dạ dày gây tăng sinh tế bào lymphô và tổn thương tế bào biểu mô. Virus viêm gan C (HCV) và virus viêm gan B (HBV): qua một số nghiên cứu cho thấy rằng HCV và HCB có liên quan đến chuyển dạng ác tính u lymphô. 1.3.3. Môi trường Một số yếu tố môi trường có ảnh hưởng đến tỉ lệ mắc ULKH. Những người tiếp xúc với các hóa chất trừ sâu, diệt cỏ làm tăng nguy cơ mắc bệnh lên từ 2 – 8 lần [17]. 1.3.4. Tuổi Tuổi cũng là một yếu tố nguy cơ của ULKH, tỉ lệ mắc ULKH tăng ở những người già và tăng dần theo tuổi. Nguyên nhân do sự phối hợp của nhiều yếu tố nguy cơ: sự suy giảm miễn dịch, sự tích lũy của tác nhân gây bệnh làm cho người già có tỉ lệ mắc ung thư nói chung cao hơn, trong đó có ULKH. 1.4. Chẩn đoán ULKH 1.4.1. Lâm sàng • ULKH có biểu hiện lâm sàng đa dạng, gặp chủ yếu là biểu hiện tại hạch tuy nhiên có thể gặp ở các vị trí ngoài hạch. • Triệu chứng tại hạch: hạch to là triệu chứng thường gặp nhất, trên 2/3 bệnh nhân ULKH đến viện do xuất hiện hạch to dai dẳng, không đau. Hạch có 7
thể xuất hiện ở nhiều vị trí, thường là hạch cổ, nách, bẹn. Hạch to, chắc, không đau, không hóa mủ, ranh giới rõ. Hạch lúc đầu nhẵn, có thể đơn độc sau có xu hướng dính với nhau thành chùm, chuỗi, kém di động hơn. Hạch to nhanh, về sau có thể gây đau do chèn ép. • Triệu chứng toàn thân (triệu chứng B): khoảng 40% bệnh nhân ULKH có các triệu chứng toàn thân như sốt trên 38 độ không rõ nguyên nhân, vã mồ hôi về đêm (ướt đẫm quần áo lót), mệt mỏi, gầy sút cân trên 10% trọng lượng cơ thể. Những triệu chứng B phổ biến hơn ở các bệnh nhân mắc u lympho có độ ác tính cao (47%), đặc biệt là ở những bệnh nhân có tổn thương gan và giai đoạn muộn. • Nếu hạch ở trung thất, ổ bụng có thể có hội chứng trung thất do hạch chèn ép các cấu trúc trong trung thất hoặc các triệu chứng do chèn ép tạng trong ổ bụng. • Các ULKH ngoài hạch tùy vào vị trí sẽ có các biểu hiện lâm sàng khác nhau. 1.4.2. Cận lâm sàng • Chọc hút kim nhỏ: Trong chẩn đoán u lympho tại hạch, bệnh nhân thường có triệu chứng hạch to, chọc hút kim nhỏ sẽ giúp định hướng chẩn đoán nguyên nhân hạch to do viêm hay là do tổn thương ung thư và giúp định hướng u lymphô hay ung thư di căn hạch. Tuy nhiên thủ thuật này không thực hiện với các hạch sâu ở ổ bụng, hạch trung thất. • Sinh thiết hạch lymphô: Đóng vai trò quan trọng và là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán xác định và chẩn đoán typ MBH. • Hóa mô miễn dịch: Dựa trên các dấu ấn miễn dịch giúp phân loại u lymphô không Hodgkin tế bào B, T hoặc NK, chẩn đoán phân biệt u lymphô với các tổn thương khác. Các xét nghiệm khác: • Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi (huyết đồ). • LDH là một yếu tố có ý nghĩa tiên lượng trong ULKH. • Tăng calci máu. • Chức năng gan thận có thể có biểu hiện rối loạn. • Beta 2 microglobulin thường tăng. 8
• Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, X-quang, CT, PET, PET CT, MRI) giúp phát hiện hạch sâu như hạch trung thất, hạch ổ bụng... • Tủy đồ, sinh thiết tủy xương (có thể làm tại 2 vị trí) và nhuộm hóa mô miễn dịch giúp phát hiện u lymphô xâm lấn tủy. • Dòng chảy tế bào mô hạch, dịch tủy xương, dịch não tủy, dịch màng phổi… • Xét nghiệm di truyền – sinh học phân tử: Tùy từng loại ULKH mà có chỉ định xét nghiệm hợp lý. • Xét nghiệm điện di miễn dịch protein huyết thanh tùy loại ULKH. 1.4.3. Chẩn đoán giai đoạn Giai đoạn bệnh trên lâm sàng được phân loại theo hệ thống Ann Arbor, 1971: • Giai đoạn I: Tổn thương một vùng hạch hoặc một vị trí, một cơ quan ngoài hạch (IE). • Giai đoạn II: Tổn thương hai vùng hạch trở lên trên cùng một phía cơ hoành. Có thể bao gồm cả lách (IIS), vị trí ngoài hạch (IIE) hoặc cả hai (IIES) nhưng vẫn nằm một phía cơ hoành. • Giai đoạn III: Tổn thương nhiều vùng hạch lymphô nằm hai phía cơ hoành. Có thể tổn thương ở lách (IIIS), hoặc vị trí ngoài hạch (IIIE), hoặc cả hai (IIIES). • Giai đoạn IV: Tổn thương lan tỏa rải rác nhiều tạng hoặc mô ngoài hạch (như: tủy xương, gan, phổi…), có kèm hoặc không kèm tổn thương hạch. A: không có triệu chứng toàn thân B: có ít nhất một trong số các triệu chứng toàn thân sau: ■ Sút cân trên 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng. ■ Đổ mồ hôi về đêm. ■ Sốt trên 38 độ loại trừ các nguyên nhân khác. 1.5. Đặc điểm giải phẫu bệnh ULKH 1.5.1. Lịch sử phân loại MBH ULKH Vì tỉ lệ mắc ULKH ngày càng tăng, việc chẩn đoán và phân loại đóng một vai trò hết sức quan trọng. Phân loại MBH của ULKH khá phức tạp và là chủ đề còn nhiều điểm tranh luận. 9
Có nhiều bảng phân loại được đưa ra gây ra sự lẫn lộn trong công việc của các nhà giải phẫu bệnh học và các nhà lâm sàng. Trong sự cố gắng để thống nhất các thuật ngữ, nâng cao mối liên kết giữa lâm sàng và giải phẫu bệnh, Viện Ung thư Quốc gia Mỹ đã nghiên cứu 1175 trường hợp ULKH đã được phân loại theo 6 bảng phân loại (Rappaport có sửa đổi năm 1978, Lukes và Collins, Kiel, Dorfman, phân loại u lymphô của Anh và của Tổ chức Y tế thế giới) đưa ra kết luận rằng cả 6 phân loại đều có giá trị tiên lượng bệnh đối với hầu hết các trường hợp, không có phân loại nào trội hơn và qua nghiên cứu này đưa ra bảng Công thức thực hành (Working Formulation) dành cho lâm sàng năm 1982. Bảng này chia ULKH thành 3 nhóm lớn có giá trị tiên lượng bệnh là: nhóm ULKH độ ác tính thấp (50 – 60% sống sau 5 năm), nhóm ULKH độ ác tính trung bình (30 – 45% sống sau 5 năm), nhóm ULKH độ ác tính cao (20 – 30% sống sau 5 năm) [18]. Nhóm không xếp loại: ULK thể bất thục sản tế bào lớn, thể Mycosis fungoides, thể Sézary, thể Maltoma,… Năm 1994 – 1995, một nhóm quốc tế u lymphô bao gồm nhiều nhà khoa học của nhiều nước như: Mỹ, Anh, Hồng Kông, Pháp, Đức, Ý, Bỉ, Đan Mạch, Tây Ban Nha đã đưa ra bảng phân loại REAL (Revised European – American Lymphoma Classification) dựa trên hình thái học, miễn dịch, di truyền tế bào và sinh học phân tử để xác định các typ u lymphô. Bảng này phân loại ULKH thành nhiều loại dựa trên nguồn gốc tế bào u thuộc dòng B hay dòng T có đối chiếu với bảng WF và phân loại Kiel [19]. Năm 2001, WHO đã đưa ra phân loại của ung thư máu và mô lymphô, yếu tố chính của phân loại này là nhận ra sự phân biệt các thể bệnh dựa vào sự kết hợp của hình thái học, hóa mô miễn dịch, di truyền học, phân tử và đặc điểm lâm sàng. Những thể bệnh này được phân loại dựa trên nguồn gốc tế bào và sự biệt hóa của chúng từ các tế bào lymphô tiền thân hoặc các tế bào lymphô trưởng thành. Phân loại của WHO năm 2001 có nền tảng từ phân loại REAL 1994 và được sự đồng thuận rộng rãi của các nhà giải phẫu bệnh, nhà lâm sàng trên thế giới. Phân loại của WHO đã kết thúc lịch sử dài của sự bất đồng trong 10
phân loại u lymphô. Phân loại WHO được cập nhật năm 2008 bởi các chuyên gia giải phẫu bệnh và lâm sàng trên khắp thế giới lựa chọn ra các định nghĩa bệnh đã được phát hiện, các thể bệnh mới được nhận dạng, các biến thể và các khái niệm mới trong quá trình hiểu biết về u lymphô. Bảng phân loại u lymphô không Hodgkin năm 2016 hiện nay là bảng phân loại mới nhất, được nhiều quốc gia trên thế giới áp dụng, trong đó có Việt Nam. 1.5.2. Phân loại mô bệnh học ULKH của Tổ chức Y tế thế giới năm 2016 Hiện nay, phân loại được cập nhật mới nhất là Bảng phân loại u lymphô của Tổ chức Y tế thế giới năm 2016 được đăng và phát hành chính thức trên tạp chí Huyết học (Blood) của hội huyết học Hoa Kỳ. Phân loại này cơ bản dựa trên bảng phân loại năm 2008 nhưng thêm một số thể mới để làm rõ chẩn đoán ở giai đoạn rất sớm, đề ra tiêu chuẩn sàng lọc với một số thể và mở rộng về khía cạnh di truyền/phân tử với một số typ u lymphô để nhằm mục đích lựa chọn chiến lược điều trị phù hợp nhất. [20]. Bảng 1.1. Phân loại u lymphô không Hodgkin theo WHO 2016 U tế bào B U tế bào T, NK U tế bào B trưởng thành U tế bào T, NK trưởng thành U lymphô lymphô bào nhỏ Bệnh bạch cầu tiền lymphô T (T-cell (CLL/SLL) prolymphocytic leukemia) Bệnh bạch cầu mono (Monoclonal Bệnh bạch cầu lymphô bào dạng hạt lớn tế B-cell lymphocytosis)* bào T (T-cell large granular lymphocytic Bệnh bạch cầu tiền lymphô B (B- leukemia) cell prolymphocytosis leukemia) Rối loạn tăng sinh lymphô mạn của tế bào U lymphô vùng rìa lách (Splenic NK (Chronic lymphoproliferative disorder Marginal Zone Lymphoma) of NK cell) Bệnh bạch cầu tế bào tóc (Hairy Bệnh bạch cầu tế bào NK tiến triển Cell Leukemia) (Aggressive NK-cell leukemia) U lymphô B ở lách, NOS (Splenic Bệnh tăng sinh lymphô T EBV+ ở trẻ em B-cell lymphoma/leukemia, (Systemic EBV+ T-cell lymphoma of unclassifiable) childhood)* U lymphô B nhỏ lan tỏa tại tủy đỏ Hydroa vacciniforme-like lymphoma* lách (Splenic diffuse red pulp small U lymphô T ở người lớn (Adult T-cell B-cell lymphoma) leukemia/lymphoma) 11
U tế bào B U tế bào T, NK Biến thể bệnh bạch cầu tóc (Hairy U lymphô T/NK ngoài hạch, týp mũi cell leukemia-variant) (Extranodal NK-/T cell lymphoma, nasal U lymphô lymphô tương bào type) (Lymphoplasmacytic lymphoma) U lymphô T ở ruột (Enteropathy- Waldenstrom macroglobulinemia associated T-cell lymphoma) Monoclonal gammopathy of Monomorphic epitheliotrophic intestinal undetermined significance T-cell lymphoma* (MGUS), IgM* Indolent T-cell lymphoproliferative Bệnh chuỗi nặng 𝜇 (𝜇 heavy-chain disorder of the GI tract* disease) U lymphô T ở gan, lách (Hepatosplenic T- Bệnh chuỗi nặng 𝛾 (𝛾 heavy-chain cell lymphoma) disease) U lymphô giống viêm mô mỡ dưới da Bệnh chuỗi nặng 𝛼 (𝛼 heavy-chain (Subcutaneous panniculitis-like T-cell disease) lymphoma) Monoclonal gammopathy of Mycosis fungoides undeterminded significance Sezary syndrome (MGUS), IgG/A Rối loạn tăng sinh lymphô T CD30+ U tủy tương bào (Plasma cell nguyên phát dưới da myeloma) (Primary cutaneous CD30+ T-cell U tương bào đơn độc của xương lymphoproliferative disorders) (Solitary plasmacytoma of bone) Lymphomatoid papulosis U tương bào ngoài xương U lymphô tế bào lớn mất biệt hóa nguyên (Extraosseous plasmacytoma) phát dưới da (Primary cutaneous U mono lắng đọng anaplastic large cell lymphoma) Immunoglobulin (Monoclonal U lymphô T độc CD8+ nguyên phát dưới immunoglobulin deposition da (Primary cutaneous CD8+ aggressive disease)* epidermotrophic cytotoxic T-cell U lymphô vùng rìa ở niêm mạc lymphoma) (MALT lymphoma) Primary cutaneous acral CD8+ T-cell U lymphô vùng rìa hạch (Nodal lymphoma* marginal zone lymphoma) U lymphô T nhỏ/trung bình CD4+ nguyên U lymphô vùng rìa hạch ở trẻ em phát dưới da (Primary cutaneous CD4+ (Pediatric nodal marginal zone small/medium T-cell lymphoproliferative lymphoma) disorder)* U lymphô nang (Folliular U lymphô T gamma-delta nguyên phát lymphoma) dưới da (Primary cutaneous 𝛾𝛿 T-cell Khối tân sản nang tại chỗ (In situ lymphoma) 12