Khóa luận tốt nghiệp ngành Dược học: Đánh giá tác dụng không mong muốn của sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

Chia sẻ: Chuheo Dethuong25 | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:52

Thêm vào BST

Báo xấu

29
lượt xem 9
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Khóa luận được nghiên cứu với mục tiêu nhằm mô tả một số đặc điểm của bệnh nhân UTBMTBG điều trị bằng sorafenib. Đánh giá tác dụng không mong muốn trên bệnh nhân UTBMTBG điều trị bằng sorafenib. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp ngành Dược học: Đánh giá tác dụng không mong muốn của sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

LỜI CẢM ƠN Qua quá trình học tập và nghiên cứu hoàn thành khóa luận, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới: PGS.TS Phạm Cẩm Phương – Giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân và Ung Bướu, Bệnh viện Bạch Mai, là người đã luôn hết lòng dạy bảo và tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu. Ths.BSNT Nguyễn Đức Luân – Công tác tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai, người đã giúp đỡ, chỉ bảo tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện khóa luận này. Xin gửi lời cảm ơn tới toàn thể các thầy cô bộ môn Ung thư và Y học hạt nhân, cán bộ Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai, phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Lưu trữ hồ sơ Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban chủ nhiệm, Phòng đào tạo và Bộ môn Ung thư Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội đã tạo điều kiện để tôi có cơ hội được tiếp cận và được thực hiện đề tài khóa luận tốt nghiệp này. Tôi xin chân thành cảm ơn. Sinh viên Lê Thu Phương
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Diễn giải American Association for the Study of Liver Diseases AASLD - Hiệp hội nghiên cứu các bệnh về gan Hoa Kỳ AFP Alpha Fetoprotein ALTMC Áp lực tĩnh mạch cửa BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer CHT Cộng hưởng từ CLVT Cắt lớp vi tính Common Terminology Criteria for Adverse Events CT CAE – Tiêu chuẩn thông dụng đánh giá các yếu tố bất lợi ECOG Thang điểm đánh giá thể trạng HBV Hepatitis B virus – Virus viêm gan B HCV Hepatitis C virus – Virus viêm gan C HFRS Hand foot reaction syndrome – Phản ứng da bàn tay chân Positron Emission Tomography/Computed Tomography PET/CT - Chụp xạ hình cắt lớp positron/cắt lớp vi tính PIVKA-II Prothrombin induced by the absence of vitamin K or antagonist- II RFA Radio-frequency ablation – Đốt sóng cao tần SIRT Selected internal radiation therapy – Xạ trị trong chọn lọc TACE Transarteral Arterial Chemo Embolization – Nút mạch hóa chất UTBMTBG Ung thư biểu mô tế bào gan WHO Word Health Organization – Tổ chức Y tế thế giới
DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1. Phân bố theo nhóm tuổi ....................................................................... 21 Bảng 3.2. Bệnh lý kèm theo ................................................................................. 22 Bảng 3.3. Liều điều trị Sorafenib ......................................................................... 24 Bảng 3.4. Mức độ tác dụng không mong muốn ................................................... 26 Bảng 3.5. Phân độ tác dụng không mong muốn theo liều dùng .......................... 26 Bảng 3.6. Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn ................................ 27 Bảng 3.7. Ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn đến liều điều trị ............ 27
DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Ung thư biểu mô tế bào gan ................................................................... 2 Hình 1.2. Hình ảnh ung thư biểu mô tế bào gan trên CLVT ................................. 6 Hình 1.3. Hình ảnh tổn thương ác tính tại gan trên PET/CT ................................. 7 Hình 1.4. Hướng dẫn điều trị ung thư biểu mô tế bào gan theo AASLD năm 2018 .............................................................................................................................. 14 Hình 4.1. Phân bố giới tính .................................................................................. 21 Hình 4.2. Phân độ giai đoạn bệnh theo BCLC ..................................................... 23 Hình 4.3. Các phương pháp điều trị trước ........................................................... 24 Hình 4.4. Tỷ lệ bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn ............................... 25
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1 Chương 1: TỔNG QUAN ...................................................................................... 2 1.1. Tổng quan về bệnh ung thư biểu mô tế bào gan .......................................... 2 1.1.1. Bệnh ung thư biểu mô tế bào gan .......................................................... 2 1.1.2. Triệu chứng lâm sàng ............................................................................ 4 1.1.3. Cận lâm sàng .......................................................................................... 4 1.1.4. Chẩn đoán xác định................................................................................ 8 1.1.5. Chẩn đoán giai đoạn .............................................................................. 9 1.1.6. Các phương pháp điều trị ung thư biểu mô tế bào gan .......................... 9 1.2. Tổng quan về điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng sorafenib ........... 11 1.2.1. Phương pháp điều trị trúng đích .......................................................... 11 1.2.2. Sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan ........................... 13 Chương 2: PHƯƠNG PHÁP VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ....................... 17 2.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................................ 17 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn lựa ............................................................................. 17 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ............................................................................... 17 2.2. Phương pháp nghiên cứu ........................................................................... 18 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................. 18 2.2.2. Cỡ mẫu ................................................................................................. 18 2.2.3. Phương pháp thu thập và phân tích thông tin, số liệu ......................... 18 2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu.............................................................................. 18
2.3.1. Đặc điểm của bệnh nhân ...................................................................... 18 2.3.2. Đánh giá tác dụng không mong muốn khi điều trị bằng Sorafenib ..... 19 2.4. Đạo đức nghiên cứu ................................................................................... 19 2.5. Sơ đồ nghiên cứu ....................................................................................... 20 Chương 3: KẾT QUẢ .......................................................................................... 21 3.1. Đặc điểm bệnh nhân................................................................................... 21 3.1.1. Phân bố tuổi, giới ................................................................................. 21 3.1.2. Tình trạng bệnh lý nền của bệnh nhân ................................................. 22 3.1.3. Phân loại giai đoạn bệnh theo BCLC trước điều trị ............................ 23 3.1.4. Các phương pháp điều trị trước khi điều trị bằng sorafenib................ 24 3.1.5. Liều sorafenib chỉ định cho bệnh nhân ................................................ 24 3.2. Đánh giá tình hình tác dụng không mong muốn của Sorafenib ................ 25 3.2.1. Mức độ tác dụng không mong muốn ................................................... 25 3.2.2. Mức độ tác dụng không mong muốn theo liều dùng ........................... 26 3.2.3. Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn ................................ 27 3.2.3. Ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn đến điều trị sorafenib ... 27 Chương 4: BÀN LUẬN ....................................................................................... 29 4.1. Các đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ......................................... 29 4.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới .......................................................................... 29 4.1.2. Tình trạng bệnh lý nền của bệnh nhân ................................................. 30 4.1.3. Đánh giá giai đoạn bệnh trước điều trị ................................................ 30 4.1.4. Các phương pháp điều trị trước ........................................................... 31 4.1.5. Liều điều trị .......................................................................................... 31 4.2. Đánh giá tác dụng không mong muốn của sorafenib ................................ 31
4.2.1. Mức độ tác dụng không mong muốn ................................................... 31 4.2.2. Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn ................................ 32 4.2.3. Ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn đến điều trị ................... 32 Chương 5: KẾT LUẬN ........................................................................................ 34
ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tế bào gan là một trong những loại ung thư phổ biến nhất, cũng là một trong những nguyên nhân chủ yếu gây tử vong ở bệnh nhân ung thư trên thế giới nói chung và tại Việt Nam nói riêng. Tại Việt Nam, năm 2018, UTBMTBG đứng đầu về cả tỷ lệ mắc mới và tỉ lệ tử vong. Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan dựa vào triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng và tiêu chuẩn vàng là bằng chứng mô bệnh học. Có nhiều phương pháp điều trị bệnh dựa vào giai đoạn bệnh và thể trạng của từng bệnh nhân. Các phương pháp điều trị vẫn đang ngày càng được phát triển và cải thiện. Trong đó điều trị trúng đích là phương pháp được chỉ định cho bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn muộn và thuốc đầu tay được lựa chọn là sorafenib(Nexavar). Như chúng ta đã biết, bất kỳ phương pháp điều trị ngoại khoa hay nội khoa nào cũng có những ưu điểm và nhược điểm nhất định. Bên cạnh việc đem lại những cơ hội mới cho bệnh nhân ung thư giai đoạn tiến triển, phương pháp điều trị đích cũng như thuốc điều trị sorafenib cũng gây ra các tác dụng không mong muốn từ nhẹ đến nặng gây ảnh hưởng ít hay nhiều đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan. Mặc dù là phương pháp đã được áp dụng nhiều năm ở Việt Nam nhưng đến nay, mới có rất ít nghiên cứu đi sâu về tác dụng không mong muốn của sorafenib. Do đó chúng tôi thực hiện đề tài nghiên cứu “Đánh giá tác dụng không mong muốn của sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan” tại Trung tâm YHHN và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai với các mục tiêu sau: - Mô tả một số đặc điểm của bệnh nhân UTBMTBG điều trị bằng sorafenib. - Đánh giá tác dụng không mong muốn trên bệnh nhân UTBMTBG điều trị bằng sorafenib. 1
Chương 1: TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về bệnh ung thư biểu mô tế bào gan 1.1.1. Bệnh ung thư biểu mô tế bào gan a. Dịch tễ học Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là ung thư xuất phát từ tế bào gan, chiếm tới 90% các trường hợp ung thư gan. Các khối u ác tính xuất phát từ các tế bào biểu mô đường mật, u mạch máu, u tế bào Kuffer, Sarcom tế bào Kuffer … là ung thư gan nguyên phát nhưng không phải UTBMTBG [19]. Hình 1.1. Ung thư biểu mô tế bào gan Ung thư biểu mô tế bào gan là một trong 5 loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới, đây cũng là nguyên nhân chủ yếu gây tử vong ở những bệnh nhân ung thư. Theo Globocan 2018, ung thư gan xếp thứ 6 về tỉ lệ mắc mới nhưng lại xếp thứ 3 về tỉ lệ tử vong trên thế giới [2]. 2
Tại Việt Nam, trong năm 2018, ung thư gan đứng thứ nhất ở nam giới và đứng thứ 5 ở nữ giới về tỷ lệ mắc mới và tỷ lệ tử vong rất cao, đứng thứ nhất ở cả hai giới. Trung bình mỗi năm tại nước ta ghi nhận gần 22000 ca ung thư gan mới mắc và gần 21000 ca tử vong [21]. b. Các yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô tế bào gan Có nhiều yếu tố nguy cơ gây nên UTBMTBG, trong đó các yếu tố nguy cơ chính là: - Virus viêm gan B (HBV): HBV là một trong các yếu tố nguy cơ chính gây UTBMTBG. Trên thế giới có khoảng từ 350-400 triệu người mang HBV mạn tính. Nguy cơ của những người mang HBV mạn tính bị UTBMTBG cao hơn người bình thường tới hàng trăm lần [21]. Tổ chức y tế thế giới (WHO) đã ghi nhận HBV là nguyên nhân gây ung thư đứng hàng thứ 2 chỉ sau thuốc lá [6]. - Virus viêm gan C (HCV): Trên thế giới có khoảng 170-200 triệu người mang HCV mạn tính. Tỷ lệ UTBMTBG ở người xơ gan do HCV là 25-30% [21]. - Rượu: Khi lượng alcohol dùng >80g/ngày và kéo dài thì nguy cơ bị ung thư gan tăng lên, tuy nhiên cơ chế chủ yếu là thông qua xơ gan[3]. Tiến triển tự nhiên của tổn thương gan do rượu là từ viêm gan do rượu sau đó đến gan thoái hóa mỡ và xơ gan rồi ung thư biểu mô tế bào gan. Rượu gây tổn thương gan thông qua các nội độc tố, các chất oxy hóa và quá trình viêm [23]. - Xơ gan: Đa số UTBMTBG phát triển trên nền gan xơ, xơ gan càng nặng thì khả năng bị UTBMTBG càng cao [21]. Theo nghiên cứu của Đào Văn Long và cộng sự ở 72 bệnh nhân UTBMTBG được điều trị TACE, tỷ lệ xơ gan là 91,7% [8]. - Aflatoxin B1: Là một độc tố được tạo ra bởi nấm Aspergillus, loại nấm này phát triển rất nhanh trong lương thực, thực phẩm: gạo, nhô, khoai, sắn, đậu,…khi bảo quản trong môi trường nóng ẩm. Aflatoxin B1 là một chất gây ung thư rất mạnh, nó gắn vào DNA gây tổn thương tế bào và đột biến gen P53[21]. 3
- Một số yếu tố nguy cơ khác: Thuốc lá, thuốc tránh thai đường uống, gan nhiễm sắt, chế độ ăn, uống cà phê, tác động của gen,… cũng là các yếu tố nguy cơ gây UTBMTBG [23]. 1.1.2. Triệu chứng lâm sàng a. Triệu chứng cơ năng: Bệnh nhân có thể hoàn toàn không có triệu chứng gì, chỉ phát hiện ung thư gan khi đi khám định kì, hoặc tình cờ siêu âm ổ bụng phát hiện khối u gan. Giai đoạn này bệnh nhân cũng có thể chỉ gặp các triệu chứng không đặc hiệu như mệt mỏi, ăn kém, đầy bụng, đau tức hạ sườn phải, sốt nhẹ… Giai đoạn muộn hơn, các triệu chứng thường gặp cũng không đặc hiệu giống các bệnh ung thư nói chung, như gầy sút cân, mệt mỏi hoặc ăn kém, chướng bụng, ỉa chảy, suy kiệt, đau hạ sườn phải, khối u to chèn ép di căn gây khó thở. b. Triệu chứng thực thể: Ở giai đoạn đầu, có thể không phát hiện được triệu chứng nào trên bệnh nhân. Giai đoạn sau có thể phát hiện gan to với đặc điểm bờ không đều, mật độ chắc, ấn có thể đau, nghe có thể thấy tiếng thổi do tăng sinh mạch. Triệu chứng khác hay gặp là cổ chướng, thường là cổ chướng dịch tiết hay dịch máu, có thể tìm thấy tế bào ung thư trong dịch cổ chướng. Tuần hoàn bàng hệ, xuất huyết tiêu hóa xuất hiện khi u xâm lấn chèn ép tĩnh mạch cửa. Vàng da khi suy gan hay u chèn ép đường mật. Suy kiệt, hạch thượng đòn cũng có thể gặp khi ung thư ở giai đoạn muộn, di căn [8]. 1.1.3. Cận lâm sàng 1.1.3.1. Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u trong máu a. Alpha Fetoprotein (AFP) AFP là một protein bào thai. AFP cao ở bệnh nhân ung thư gan, xơ gan và suy gan. AFP được sử dụng như một chất chỉ điểm u để sàng lọc và chẩn đoán 4
UTBMTBG nhằm tránh bỏ sót các trường hợp mà các phương pháp chẩn đoán hình ảnh thông thường chưa phát hiện được. Các giá trị ngưỡng thường được sử dụng là 200 ng/ml và 400 ng/ml [23]. Ngoài ra, AFP còn có giá trị trong việc theo dõi, đánh giá điều trị và tiên lượng UTBMTBG [17, 27]. AFP có thể được chia thành 3 thể khác nhau là AFP-L1, AFP-L2, AFP-L3 dựa trên sự khác nhau về ái tính với lectin. Trong đó AFP-L3 và tỷ lệ AFP-L3/AFP có giá trị chẩn đoán ở những người bệnh có mức tăng AFP vừa phải. b. PIVKA-II PIVKA-II hay des-gamma-carboxy prothrombin (DPC) là prothrombin bất thường do thiếu hụt nhóm carboxy ở vị trí gamma trong 10 phân tử glutamic acid nằm ở phía đầu amin (N-terminus) của prothrombin, nó bị giảm khả năng gắn kết với ion Ca2+ của prothrombin, và đảo lộn quá trình đông máu bình thường. PIVKA-II hiện diện trong 91% bệnh nhân UTBMTBG. Chỉ số bình thường từ 0-7,5ng/ml. Sự tăng PIVKA-II thường phản ánh nguy cơ ở bệnh nhân bị viêm gan mãn tính diễn tiến đến UTBMTBG. [10, 22] 1.1.3.2. Chẩn đoán hình ảnh a. Siêu âm Siêu âm có thể phát hiện được các tổn thương kích thước nhỏ đến 5mm, phát hiện được 99% các u gan kích thước trên 2cm, trên 50% các tổn thương có kích thước 1-2cm và khoảng 20% các tổn thương dưới 1cm. Bên cạnh đó siêu âm giúp đánh giá mức độ gan xơ, các dấu hiệu của tăng áp tĩnh mạch cửa như: lách to, giãn tĩnh mạch cửa, giãn tĩnh mạch lách và các tĩnh mạch tuần hoàn bàng hệ, cổ chướng. Các kỹ thuật siêu âm có chất tương phản và siêu âm Doppler cũng góp phần giúp phân biệt tổn thương lành tính hay ác tính [1]. b. Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) Là phương pháp dễ thực hiện, có độ nhạy cao trong chẩn đoán UTBMTBG. Theo các nghiên cứu, độ nhạy và độ đặc hiệu của chụp CLVT xoắn ốc trong chẩn đoán UTBMTBG lần lượt là 61-87,7% và 91%, độ nhạy giảm dần 5
khi kích thước khối u giảm dần. Đối với kích thước u trên 2cm, độ nhạy 89- 100%, giảm xuống còn 44-67% đối với u có kích thước 1-2cm [6]. Trên phim chụp trước tiêm thuốc cản quang hình ảnh tùy vào kích thước u và các thành phần bên trong. Khối u nhỏ thường khá đồng nhất, u lớn không đồng nhất do có vùng hoại tử, chảy máu, mỡ. Sau tiêm thuốc cản quang khối UTBMTBG biểu hiện ngấm thuốc mạnh thì động mạch (25-30 giây) sau tiêm) và thải thuốc nhanh thì tĩnh mạch cửa (70-80 giây sau tiêm). Hình 1.2. Hình ảnh ung thư biểu mô tế bào gan trên CLVT Ngoài ra chụp CLVT còn giúp phân giai đoạn UTBMTBG, phát hiện các biểu hiện xâm lấn, huyết khối tĩnh mạch cửa, thông động tĩnh mạch cửa, di căn, các biểu hiện của tăng áp lực tĩnh mạch cửa (lách to, giãn tĩnh mạch cửa và các tĩnh mạch tuần hoàn bàng hệ)… c. Chụp cộng hưởng từ (CHT) Đây là phương pháp hình ảnh có giá trị chẩn đoán cao và ít xâm nhập, độ nhạy của cộng hưởng từ là 90-95% và độ đặc hiệu là 90-95% [6]. * Đặc điểm hình ảnh điển hình của UTBMTBG thể khối trên CHT - Khối nhỏ hơn 3cm thường tín hiệu đồng nhất, khối lớn thường không đồng nhất do các vùng hoại tử, chảy máu. 6
- Trên T2W khối UTBMTBG thường tăng nhẹ tín hiệu. Các khối đồng tín hiệu trên T2W có thể tương ứng với mức độ biệt hóa khối u cao hơn. - Trên T1W khối UTBMTBG đồng tín hiệu mặc dù cũng có thể hơi giảm hoặc hơi tăng tín hiệu. Các khối u lớn hơn (>3cm) thường biểu hiện giảm tín hiệu không đồng nhất trên T1W. - Động học ngấm thuốc của u giống như CLVT. d. Chụp PET/CT PET (Positron Emission Tomography) là phương pháp chụp cắt lớp phóng xạ dựa vào quá trình chuyển hóa của tế bào để tập trung chất phóng xạ từ đó thu được hình ảnh cắt lớp mô tả mức độ chuyển hóa của các cơ quan. CT (Computed Tomography) là phương pháp chụp cắt lớp vi tính sử dụng tia X cho phép thu được hình ảnh về cấu trúc, giải phẫu. Từ đó, PET/CT là sự kết hợp giữa PET và CT cho phép khai thác tối ưu các lợi thế của PET là xác định hoạt tính chuyển hóa của tổ chức kết hợp với các thông tin xác định vị trí, biến đổi cấu trúc của tổn thương trên hình ảnh CT. Phương pháp này đặc biệt có ý nghĩa trong phát hiện sớm khối u chưa nhìn thấy được trên CLVT, hiện nay đang được sử dụng ngày càng phổ biến và có giá trị trong chẩn đoán ung thư nói chung và ung thư gan nói riêng. Hình 1.3. Hình ảnh tổn thương ác tính tại gan trên PET/CT 7
1.1.3.3. Tế bào học và mô bệnh học a. Tế bào học: Các đặc điểm của tế bào ung thư gan trên tiêu bản tế bào học gồm: tế bào kích thước to nhỏ khác nhau, đứng riêng rẽ hay từng bè gợi lại cấu trúc tế bào gan; có thể có các giọt mật trong nguyên sinh chất; nhân tế bào lớn, kiềm tính, có thể có nhân quái, nhân chia, có nhiều hạt nhân, nhân không điển hình, xuất hiện các hốc sáng bên trong bào tương, các thể vùi ưa acid hoặc bazơ. b. Mô bệnh học: Mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán ung thư. Độ chính xác phụ thuộc vào kỹ thuật sinh thiết, vị trí, kích thước u và kinh nghiệm của nhà giải phẫu bệnh. Độ nhạy của phương pháp là 70- 90% [9]. Mô bệnh học UTBMTBG có đặc điểm tế bào tương tự như mô tả tế bào học, ngoài ra còn mô tả được sự sắp xếp của các tiểu thùy thành thể bè, thể ống tuyến, thể nhú, thể đảo hay thể không điển hình. 1.1.4. Chẩn đoán xác định Theo hướng dẫn của Bộ Y tế tháng 12/2012 thì chỉ chẩn đoán xác định UTBMTBG khi có một trong 3 tiêu chuẩn sau [8]: - Có bằng chứng mô bệnh học là UTBMTBG. - Có hình ảnh u điển hình trên phim chụp CLVT hoặc CHT ổ bụng có cản quang + nồng độ AFP huyết thanh > 400ng/ml. - Có hình ảnh u điển hình trên phim chụp CLVT hoặc CHT ổ bụng có cản quang + nồng độ AFP tăng cao hơn bình thường (nhưng < 400 ng/ml) + có nhiễm virus viêm gan B hoặc C. *Hình ảnh u điển hình của UTBMTBG trên phim chụp CLVT ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng từ ổ bụng có cản từ: khối u ngấm thuốc tăng quang mạnh trên thì động mạch gan và thoát thuốc nhanh trên thì tĩnh mạch cửa hoặc 8
khối u giảm cản quang trên phim chụp chưa tiêm thuốc và tăng cản quang sau khi tiêm thuốc. 1.1.5. Chẩn đoán giai đoạn Có nhiều bảng phân loại giai đoạn như phân loại theo TNM, phân loại theo Okuda, phân loại theo Barcelona … trong đó phân loại giai đoạn theo Barcelona (BCLC) (Phụ lục 2) được áp dụng rộng rãi nhất. [8] 1.1.6. Các phương pháp điều trị ung thư biểu mô tế bào gan Các phương pháp điều trị UTBMTBG được chia 3 nhóm chính tùy theo giai đoạn u: Điều trị triệt căn (phẫu thuật/điều trị phá hủy khối u tại chỗ) dành cho khối u gan giai đoạn rất sớm và giai đoạn sớm. Điều trị giảm nhẹ đoạn trung gian và tiến triển. Điều trị triệu chứng dành cho BN giai đoạn cuối. 1.1.6.1. Phương pháp điều trị triệt căn a. Phẫu thuật cắt gan Phẫu thuật cắt gan được coi là một phương pháp điều trị triệt căn mang lại thời gian sống thêm 5 năm lên đến 50% [4]. Tuy nhiên, chỉ có khoảng 20% bệnh nhân có thể cắt gan do khi phát hiện khối u đã quá lớn, di căn ngoài gan hoặc bệnh lí gan nền [2]. Các tai biến có thể gặp trong phẫu thuật: chảy máu, tử vong, nhiễm trùng, … b. Phẫu thuật ghép gan Ghép gan là phương pháp điều trị một cách triệt để cả khối u gan và bệnh lí nền gan sẵn có. Ghép gan thường được chỉ định cho các khối UTBMTBG giai đoạn sớm, trên nền gan xơ và kết quả một số nghiên cứu đã chứng minh ghép gan đối với UTBMTBG giai đoạn sớm có tỷ lệ sống sau 4 năm là 85% [18]. Chỉ định ghép gan cho những bệnh nhân UTBMTBG thỏa mãn tiêu chuẩn Milan (một u < 5cm hoặc < 3 u kích thước < 3cm), chỉ có khoảng 5% bệnh nhân UTBMTBG đáp ứng tiêu chuẩn này [13]. Sau đó có khoảng 25% người bệnh bị loại khỏi danh sách chờ ghép trong vòng 6 tháng đầu do u phát triển hoặc di căn 9
[15]. Vì vậy số lượng bệnh nhân được ghép gan rất ít. Tai biến do phẫu thuật ghép gan là: chảy máu, tử vong, nhiễm trùng, thải ghép, … c. Đốt sóng cao tần qua da (Radiofrequency ablation- RFA) Đốt sóng cao tần qua da là phương pháp là sử dụng dòng điện xoay chiều có tần số 300-500MHz để tạo ra sự dao động tại chỗ của các ion, làm tăng nhiệt độ do ma sát và cuối cùng dẫn đến sự hoại tử các tế bào không hồi phục. Đốt sóng cao tần thích hợp nhất với các khối u gan có kích thước nhỏ trên nền gan xơ, phương pháp này có thể áp dụng cho đa số các trường hợp u gan giai đoạn sớm giống như phẫu thuật, hiệu quả của nó đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu mang lại thời gian sống thêm cho bệnh nhân tương đương với phẫu thuật mà mức độ an toàn cao, ít nguy cơ tai biến[7]. Tất cả các phương pháp điều trị phá hủy u tại chỗ đều chỉ dành cho BN ung thư gan giai đoạn sớm, u nhỏ, khi khối u kích thước to hoặc có xâm lấn mạch máu thì không còn hiệu quả. 1.1.6.2. Điều trị giảm nhẹ a. Nút mạch gan hóa chất (Transarterial chemoembolization-TACE) Là phương pháp bơm hỗn dịch hóa chất-lipiodol trực tiếp vào khối u, và bơm chất nút mạch vào động mạch nuôi khối u để làm tắc nhánh động mạch này. Chỉ định cho bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn trung gian BCLC B chưa có huyết khối tĩnh mạch cửa. b. Điều trị UTBMTBG bằng phương pháp xạ trị trong chọn lọc với hạt vi cầu phóng xạ 90Y (Selective Internal Radiation Therapy-SIRT) Phương pháp xạ trị trong chọn lọc với hạt vi cầu phóng xạ 90Y trong điều trị UTBMTBG là phương pháp can thiệp qua đường động mạch gan nhằm đưa các hạt vi cầu phóng xạ 90Y (có kích thước 20-40 micromet) vào động mạch nuôi khối u. Để làm tăng khả năng khuếch tán trong khối u, 90Y được gắn vào một hạt vi cầu không tan trong nước và không bị giáng hóa có đường kính khoảng 30mm. Các hạt vi cầu này sẽ đi vào các nhánh động mạch nhỏ khắp trong khối u 10
gan. Khối u sẽ bị tiêu diệt theo hai cơ chế: giảm nuôi dưỡng khối u và bức xạ β năng lượng 0,93 MeV được phát ra từ đồng vị phóng xạ 90Y gắn trên các hạt vi cầu sẽ tiêu diệt các tế bào ung thư và làm giảm thể tích hoặc tiêu hoàn toàn khối u gan mà rất ít ảnh hưởng đến tổ chức lành xung quanh. Phương pháp xạ trị trong chọn lọc với hạt vi cầu phóng xạ 90Y được chỉ định cho bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn từ sớm đến trung gian tùy tình trạng khối u và thể trạng của bệnh nhân. [26] c. Liệu pháp miễn dịch Liệu pháp miễn dịch là một phương pháp mới trong điều trị ung thư nói chung. Xuất phát từ ý tưởng sử dụng chính các cơ chế tự bảo vệ của cơ thể để chống lại tế bào ung thư, liệu pháp miễn dịch ngày nay được xem như một “bước đột phá” trong điều trị bệnh nhân ung thư. Phương pháp này gồm nhiều khía cạnh khác nhau, từ không đặc hiệu đến các vaccine và kháng thể đặc hiệu, với hiệu quả điều trị được công nhận bằng những nghiên cứu từ các trung tâm y tế uy tín trên thế giới. Mặc dù có ưu điểm vượt trội là tấn công đặc hiệu vào tế bào ung thư, ít gây tổn thương các mô bình thường, liệu pháp miễn dịch vẫn còn nhiều hạn chế và nhiều thử thách trong việc sử dụng phương pháp này để tối ưu hoá và an toàn hoá, nhằm đem lại nhiều hy vọng mới cho bệnh nhân ung thư. [25] Thuốc miễn dịch thường được sử dụng trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan là Nivolumab và Pembrolizumab. 1.2. Tổng quan về điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng sorafenib 1.2.1. Phương pháp điều trị trúng đích a. Định nghĩa Liệu pháp điều trị trúng đích (còn gọi là điều trị đích) trong ung thư là nền tảng mở đầu của nền Y học chính xác, là một trong những phương pháp điều trị đa mô thức ung thư bằng cách nhắm vào sự phát triển, phân chia và lan rộng của các tế bào ung thư. 11
Bản chất của liệu pháp điều trị trúng đích trong ung thư là tấn công và ngăn chặn các gen hay protein chuyên biệt – những phân tử đặc hiệu (hay còn gọi là các phân tử đích) được tìm thấy ở tế bào ung thư hoặc có liên quan đến sự phát triển của khối ung thư. b. Một số cơ chế tác động của liệu pháp điều trị trúng đích trong điều trị ung thư - Ngăn chặn, kìm hãm sự phát triển của tế bào ung thư: Thông thường các tế bào khỏe mạnh trong cơ thể chúng ta chỉ phân chia thành các tế bào mới khi nhận được tín hiệu mạnh của cơ thể cần. Nhưng có một số gen và protein trên bề mặt tế bào bị thay đổi (đột biến) khiến tế bào phân chia ngay cả khi không nhận tín hiệu từ cơ thể tạo thành các tế bào ung thư. Liệu pháp điều trị trúng đích tác động can thiệp và ngăn chặn những gen và protein đột biến này, làm giảm sự tăng sinh không kiểm soát của tế bào ung thư. - Tiêu diệt tế bào ung thư: Theo quy luật tự nhiên các tế bào khỏe mạnh sẽ yếu dần và chết khi bị tổn thương hoặc khi cơ thể không còn cần đến chúng (hay còn gọi là chết theo chương trình). Nhưng các tế bào ung thư lại “nằm ngoài” quy luật này. Do vậy liệu pháp điều trị trúng đích được sử dụng để đưa các tế bào ung thư chết theo chương trình cùng với quy luật tự nhiên. - Giúp hệ miễn dịch tiêu diệt tế bào ung thư: Khác với các loại vi khuẩn gây bệnh bình thường, các tế bào ung có khả năng ẩn nấp và tránh né trước hệ miễn dịch cơ thể. Do đó một số liệu pháp điều trị trúng đích được tạo ra nhằm nhận diện và gắn vào tế bào ung thư, giúp hệ miễn dịch tìm ra và tiêu diệt các tế bào này. Số khác tăng cường hỗ trợ thúc đẩy hệ miễn dịch giúp kìm hãm ung thư hiệu quả hơn. - Tách rời tế bào ung thư khỏi các hormone cần cho sự phát triển của chúng: Đối với các loại ung thư phát triển dựa vào lượng hormone dư thừa trong cơ thể như ung thư tuyến tiền liệt, ung thư vú, liệu pháp điều trị trúng đích tác động làm cơ thể giảm tiết ra lượng hormone đặc hiệu, hoặc ngăn các hormone dư 12
thừa tương tác lên tế bào ung thư trong cơ thể, từ đó làm giảm sự phân chia tế bào ung thư. - Ức chế tăng sinh mạch khối u ác tính: các khối ung thư thường có rất nhiều mạch máu nuôi. Liệu pháp điều trị trúng đích tác động ức chế sự tăng sinh mạch máu trong khối u, từ đó ngăn chặn nguồn dinh dưỡng nuôi các khối u đồng thời giúp kích thước khối u thu nhỏ dần. - Vận chuyển chất tiêu diệt tế bào tới loại trừ các tế bào ung thư: Một số thuốc điều trị đích là kháng thể đơn dòng được kết hợp với các chất gây độc tế bào là thuốc hóa trị. Một khi kháng thể đơn dòng bám được vào bề mặt tế bào ung thư, các thuốc hóa chất sẽ tiêu diệt tế bào ung thư. Các tế bào không phải mục tiêu sẽ không bị ảnh hưởng. - Thuốc đích kết hợp với xạ trị, hóa trị làm tăng hiệu quả tiêu diệt các tế bào ung thư: Với phương pháp này người bệnh sẽ được theo dõi sát các dấu hiệu lâm sàng, các tác dụng phụ của thuốc, cũng như thường xuyên xét nghiệm kiểm tra để theo dõi tình trạng bệnh và hiệu quả của liệu pháp. c. Phân loại thuốc điều trị đích Thuốc điều trị đích thường được chia làm hai nhóm chính: - Thuốc phân tử nhỏ (small molecule medicines): là những thuốc có kích thước đủ nhỏ để đi vào bên trong tế bào một cách dễ dàng. Đa phần là thuốc sử dụng đường uống. - Kháng thể đơn dòng (monoclonal antibody): Là những protein được sản xuất trong phòng thí nghiệm, được cấu tạo có thể gắn vào một đích đặc hiệu trong tế bào ung thư. Một số kháng thể đơn dòng có thể đánh dấu các tế bào ung thư, giúp cho hệ miễn dịch dễ dàng nhận diện và phá hủy tế bào ung thư. 1.2.2. Sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan Sorafenib thuộc nhóm thuốc điều trị đích phân tử nhỏ. Đây là thuốc ức chế tyrosin kinase với cơ chế hoạt động là ức chế sự tăng sinh mạch của khối u bằng cách gắn vào các receptor của các yếu tố phát triển nội mô mạch máu (Vascular 13