Khóa luận tốt nghiệp ngành Dược học: Khảo sát biến cố bất lợi trên huyết học liên quan đến Linezolid trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:70

Thêm vào BST

Báo xấu

7
lượt xem 4
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Đề tài "Khảo sát biến cố bất lợi trên huyết học liên quan đến Linezolid trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương" Khảo sát các biến cố trên huyết học của linezolid của bệnh nhân khám và điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương trong giai đoạn từ 1/6/2022 đến 31/12/2022. 2. Bước đầu phân tích các yếu tố nguy cơ có liên quan đến các biến cố trên huyết học liên quan đến linezolid trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ 1/6/2022 đến 31/12/2022.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp ngành Dược học: Khảo sát biến cố bất lợi trên huyết học liên quan đến Linezolid trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC PHAN QUỐC ANH KHẢO SÁT BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN HUYẾT HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LINEZOLID TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2023
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC PHAN QUỐC ANH KHẢO SÁT BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN HUYẾT HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LINEZOLID TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH DƯỢC HỌC) KHÓA: QH.2018.Y NGƯỜI HƯỚNG DẪN: 1. TS. NGUYỄN THỊ HỒNG HÀ 2 Ths.DS. PHẠM THU HÀ HÀ NỘI - 2023
LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới TS. Nguyễn Thị Hồng Hà, Trưởng Khoa Dược Bệnh viện Nhi Trung ương, người cô, người hướng dẫn đã luôn sát sao và định hướng cho tôi từ những ngày đầu làm khóa luận, cô đã tạo điều kiện giúp tôi trong cả quá trình thực tập và cả quá trình hoàn thành khóa luận này. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Ths.DS. Phạm Thu Hà, Phó Trưởng Khoa Dược Bệnh viện Nhi Trung ương, là người trực tiếp hướng dẫn trong suốt quá trình lấy và xử lý số liệu và hoàn thiện đề tài. Cô luôn tạo điều kiện và động viên và chỉ bảo tôi trong những lúc khó khăn để tôi có thể hoàn thành khóa luận. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến DS. Trần Nhật Minh, Dược sĩ lâm sàng Bệnh viện Nhi Trung ương đã luôn hỗ trợ, chỉ bảo tôi, giúp tôi học được những kiến thức mới và áp dụng trong quá trình hoàn thành khóa luận. Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến các thầy cô bộ môn Dược Lâm Sàng, Trường Đại Học Y Dược, Đại Học Quốc Gia Hà Nội, đã tạo điều cho tôi được để thực hiện và hoàn thành khóa luận này. Cuối cùng, tôi xin cảm ơn đến những người bạn đã luôn chân thành giúp đỡ tôi, luôn là động lực để tôi cố gắng phát triển, học tập và thực hiện đề tài. Hà Nội, ngày 23 tháng 5 năm 2023 Sinh viên Phan Quốc Anh
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT KÝ TỰ TIẾNG ANH TIẾNG VIỆT HGB Hemoglobin Hemoglobin PLT Platelet Tiểu cầu NEUT Neutrophil Bạch cầu hạt Tụ cầu vàng kháng MRSA methicillin-resistant S.aureus methicillin Selective serotonin reuptake Ức chế tái hấp thu chọn lọc SSRI inhibitors serotonin MAO Monoamin oxidase Chloramphenicol- florfenicol Kháng chloramphenicol Cfr resistance florfenicol
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Liều chỉ định của linezolid trên đối tượng trẻ em ...................................... 7 Bảng 1.2. Tổng quan tác dụng không mong muốn liên quan đến linezolid trên đối tượng bệnh nhân nhi .................................................................................................... 8 Bảng 1.3. Tác dụng không mong muốn liên quan đến linezolid trên đối tượng bệnh nhân nhi trong thử nghiệm lâm sàng Pha III [27] ....................................................... 9 Bảng 1.4. Gen và các biểu hiện liên quan tới các độc tính gây ra bởi linezolid ....... 12 Bảng 1.5. Tiêu chí đánh giá thiếu máu trên mỗi đối tượng theo WHO [55] ............ 13 Bảng 1.6. Tiêu chuẩn xác định mức độ nặng của biến cố giảm tiểu cầu, thiếu máu và giảm bạch cầu hạt CTCAE ........................................................................................ 14 Bảng 2.1. Ngưỡng bình thường dưới của khoảng tham chiếu xét nghiệm tại Bệnh viện Nhi Trung ương ......................................................................................................... 19 Bảng 2.2. Tiêu chuẩn xác định mức độ nặng của biến cố giảm tiểu cầu và thiếu máu (CTCAE) ................................................................................................................... 20 Bảng 3.1. Đặc điểm chung mẫu bệnh nhân nghiên cứu ............................................ 23 Bảng 3.2. Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng của mẫu bệnh nhân nghiên cứu.............. 24 Bảng 3.3. Đặc điểm sử dụng thuốc của mẫu bệnh nhân nghiên cứu ........................ 25 Bảng 3.4. Đặc điểm chung của mẫu bệnh nhân sử dụng linezolid theo nhóm đánh giá ................................................................................................................................... 26 Bảng 3.5. Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng trên các nhóm đánh giá biến cố ............. 27 Bảng 3.6. Đặc điểm về sử dụng thuốc của tùng nhóm đánh giá biến cố .................. 28 Bảng 3.7. Đặc điểm về biến cố bất lợi trên nhóm bệnh nhân đánh giá .................... 29 Bảng 3.8. Mức độ nặng của các trường hợp xảy ra biến cố ...................................... 30 Bảng 3.9. Các yếu tố nguy cơ liên quan đến biến cố giảm tiểu cầu ......................... 33
DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Cấu tạo hóa học của linezolid ..................................................................... 2 Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của linezolid [7] ............................................................... 3 Hình 1.3. Con đường chuyển hóa của linezolid .......................................................... 5 Hình 1.4. Cơ chế tác dụng và đề kháng của vi khuẩn linezolid [18] .......................... 6 Hình 1.5. Một số con đường tác động của thuốc gây suy giảm tiểu cầu [44]........... 11 Hình 2.1. Sơ đồ phương pháp thu thập dữ liệu ......................................................... 18 Hình 3.1. Thời gian khởi phát 3 biến cố trên huyết học liên quan đến linezolid ...... 30 Hình 3.2. Mức độ biến cố giảm tiểu cầu ................................................................... 31 Hình 3.3. Mức độ biến cố thiếu máu trên bệnh nhân ................................................ 31 Hình 3.4. Mức độ biến cố giảm bạch cầu hạt trên bệnh nhân ................................... 32
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 Chương 1 – TỔNG QUAN .......................................................................................2 1.1. Kháng sinh Linezolid .....................................................................................2 1.1.1 Tổng quan về linezolid .............................................................................. 2 1.1.2. Công thức hóa học .................................................................................... 2 1.1.3. Cơ chế tác dụng của linezolid .................................................................. 3 1.1.4. Dược động học của linezolid .................................................................... 4 1.1.5. Đề kháng linezolid của vi khuẩn .............................................................. 5 1.1.6. Chỉ định, liều dùng, cách dùng của linezolid ........................................... 6 1.2. Tổng quan về độc tính của linezolid .............................................................7 1.3. Tổng quan về biến cố trên huyết học của linezolid ...................................10 1.3.1. Biến cố trên huyết học do linezolid ........................................................ 10 1.3.2. Tỉ lệ biến cố liên quan đến huyết học trên bệnh nhân nhi ...................... 10 1.3.3. Cơ chế gây biến cố huyết học của linezolid ........................................... 10 1.3.4. Thời gian khởi phát biến cố trên huyết học ............................................ 11 1.3.5. Những yếu tố nguy cơ liên quan đến biến cố trên huyết học ................. 12 1.3.6. Tiêu chuẩn đánh giá biến cố huyết học trên bệnh nhân nhi trên thế giới .................................................................................................................... 13 1.3.7. Thang đánh giá biến cố trên huyết học .................................................. 13 1.3.8. Tình hình nghiên cứu biến cố trên huyết học do linezolid trên lâm sàng tại Việt Nam ..................................................................................................... 15 1.4. Đối tượng nghiên cứu là trẻ em ..................................................................15 CHƯƠNG 2 – ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................17 2.1. Đối tượng nghiên cứu ..................................................................................17 2.2. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................17 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ................................................................................ 17 2.2.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu ........................................................ 17 2.3. Phương pháp thu thập dữ liệu ....................................................................18 2.4. Định nghĩa và một số quy ước nghiên cứu ................................................19 2.4.1. Quy ước về ngưỡng tham chiếu xét nghiệm huyết học .......................... 19 2.4.2. Quy ước về tiêu chí đánh giá biến cố giảm tiểu cầu, thiếu máu và giảm bạch cầu hạt ...................................................................................................... 20 2.4.3. Quy ước về thang đánh giá mức độ các biến cố ..................................... 20 2.5. Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu .................................................................21
2.5.1. Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu mục tiêu 1........................................... 21 2.5.2. Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu mục tiêu 2........................................... 21 2.6. Xử lý dữ liệu .................................................................................................22 Chương 3 – KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................................23 3.1. Khảo sát biến cố trên huyết học của linezolid của bệnh nhân khám và điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương trong giai đoạn từ 1/6/2022 đến 31/12/2022 23 3.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ......................... 23 3.1.2. Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng của mẫu bệnh nhân nghiên cứu ........... 24 3.1.3. Đặc điểm sử dụng thuốc của mẫu bệnh nhân nghiên cứu ...................... 25 3.1.4. Đặc điểm chung của mẫu bệnh nhân trong các nhóm đánh giá biến cố 26 3.1.5. Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng trên các nhóm đánh giá biến cố ........... 27 3.1.6. Đặc điểm về sử dụng thuốc của từng nhóm đánh giá biến cố ................ 28 3.1.7. Đặc điểm về biến cố bất lợi trên huyết học trong các nhóm đánh giá ... 29 3.1.8. Đặc điểm mức độ nặng của các trường hợp xảy ra biến cố ................... 30 3.2. Phân tích các yếu tố có liên quan đến các biến cố trên huyết học liên quan đến linezolid trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ 1/6/2022 đến 31/12/2022 ..........................................................................................32 Chương 4 – BÀN LUẬN .........................................................................................35 4.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ...........................35 4.1.1 Đặc điểm chung về nhân khẩu học của bệnh nhân ................................. 35 4.1.2. Đặc điểm chung về chỉ định, thời gian điều trị, thời gian sử dụng, kết quả điều trị ........................................................................................................ 36 4.1.3. Đặc điểm về các xét nghiệm lâm sàng trước khi sử dụng linezolid ....... 36 4.1.4. Đặc điểm về sử dụng thuốc của mẫu bệnh nhân nghiên cứu ................. 37 4.1.5. Đặc điểm về biến cố bất lợi trên huyết học trong các nhóm bệnh nhân 38 4.2. Đánh giá các yếu tố nguy cơ liên quan đến biến cố trên huyết học ........40 4.3. Một số ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu ..............................................41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ....................................................................................43 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ Việc sử dụng kháng sinh quá mức và không hợp lý hiện nay đã dẫn đến sự gia tăng các trường hợp nhiễm khuẩn nặng, đặc biệt là các trường hợp nhiễm khuẩn bệnh viện do các vi khuẩn đa kháng. Trong số các chủng vi khuẩn đa kháng, S.aureus kháng methicilin (MRSA) và Enterococcus kháng vancomycin là những vi khuẩn Gram (+) kháng kháng sinh điển hình [1]. Những trường hợp nhiễm khuẩn này thường gây ra các hậu quả nghiêm trọng và khó điều trị, với tỉ lệ biến chứng và tử vong cao, và đang trở thành thách thức lớn đối với các chuyên gia y tế [1]. Ngoài vancomycin, trong những năm gần đây kháng sinh nhóm oxazolidinon, đại diện là linezolid cũng được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng điều trị những loại vi khuẩn Gram (+) hiếu khí bao gồm Enterococci kháng vancomycin và Staphylococcus aureus kháng methicilin [2]. Mặc dù ngày càng được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng, những các báo cáo về biến cố bất lợi nói chung và biến cố bất lợi trên huyết học nói riêng vẫn còn rất hạn chế. Với các biến cố trên huyết học ở trẻ em, mặc dù là một tác dụng không mong muốn nghiêm trọng của linezolid, nhưng tại Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu phân tích đặc điểm xuất hiện biến cố này và các yếu tố làm tăng nguy cơ xuất hiện biến cố này trên trẻ em. Tại Bệnh viện Nhi Trung ương, dữ liệu báo cáo phản ứng có hại của thuốc cho thấy số lượng báo cáo liên quan đến linezolid còn rất hạn chế (2 báo cáo trong khoảng thời gian từ năm 2018-2022), và đều là báo cáo liên quan đến phản ứng phản vệ [3]. Trong điều kiện linezolid ngày càng được sử dụng nhiều hơn, các kết quả của nghiên cứu sẽ đóng vai trò quan trọng trong thực hành sử dụng linezolid trên trẻ em, từ đó giảm thiểu độc tính, tăng tính an toàn cho bệnh nhân. Từ những lý do trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Khảo sát biến cố bất lợi trên huyết học liên quan đến linezolid trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương” với 2 mục tiêu: 1. Khảo sát các biến cố trên huyết học của linezolid của bệnh nhân khám và điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương trong giai đoạn từ 1/6/2022 đến 31/12/2022. 2. Bước đầu phân tích các yếu tố nguy cơ có liên quan đến các biến cố trên huyết học liên quan đến linezolid trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ 1/6/2022 đến 31/12/2022. 1
Chương 1 – TỔNG QUAN 1.1. Kháng sinh Linezolid 1.1.1 Tổng quan về linezolid Linezolid là kháng sinh đầu tiên thuộc nhóm oxazolidinone được cho phép sử dụng trên đối tượng bệnh nhi bao gồm cả trên trẻ sơ sinh và sinh non. Vào năm 2002, Linezolid được Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt điều trị trên bệnh nhân nhi với một số chỉ định như nhiễm trùng da, nhiễm phổi cộng đồng và bệnh viện, nhiễm Entorococcus faecium kháng vancomycin, và một số chỉ định khác [4,5]. Mặc dù vậy, nhưng linezolid vẫn được chỉ định rộng rãi bởi sinh khả dụng đường uống cao và được sử dụng trong nhiều chỉ định điều trị vi khuẩn đa kháng thuốc. Ưu điểm của linezolid so với kháng sinh glycopeptide gồm hiệu quả lâm sàng và hiệu quả vi sinh, khả năng đi vào mô tốt hơn và không có yêu cầu giám sát điều trị quá chặt chẽ. Linezolid có tác dụng phụ thấp hơn so với kháng sinh glycopeptide [6]. Tuy nhiên, linezolid có được báo cáo là gây tác hại nghiêm trọng ảnh hưởng như bệnh thần kinh, tăng men gan và suy tủy, bao gồm giảm tiểu cầu và thiếu máu [7,8]. Dữ liệu nghiên cứu về độc tính của linezolid chủ yếu là trên đối tượng bệnh nhân là người lớn, vẫn còn rất ít những nghiên cứu có ý nghĩa lâm sàng về tác hại của linezolid trên đối tượng bệnh nhân nhi. 1.1.2. Công thức hóa học Hình 1.1. Cấu tạo hóa học của linezolid Linezolid có nhân là gốc oxazolidinone, bao gồm các gốc 1,3-oxazolidin-2- on, nhóm aryl ở vị trí 3 và nhóm S-acylaminomethyl ở vị trí 5. Các nghiên cứu về mối quan hệ cấu trúc-hoạt động trên oxazolidinones chỉ ra rằng nhóm N-aryl và cấu hình 5-S ảnh hưởng đến dược lực của thuốc. Nhóm 5-acylaminomethyl là tác nhân 2
dược lý chính. Nhóm rút điện tử trong aryl vòng đã được hiển thị để tăng hoạt động. Sản phẩm thay thế bổ sung trên vòng thơm gần không ảnh hưởng đến khả năng kháng khuẩn hoạt tính nhưng có thể thay đổi độ tan và dược động học của linezolid [6]. 1.1.3. Cơ chế tác dụng của linezolid Linezolid có khả năng ức chế các vi khuẩn nhạy cảm: Gram-dương hiếu khí: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococci nhóm C, G [9]. Linezolid có khả năng ngăn chặn sử tổng hợp protein của vi khuẩn bằng cách liên kết với rRNA trên hai tiểu đơn vị 23S và 50S của ribosome [6]. Trong đó, linezolid ức chế sự hình thành phức hợp đầu của quá trình tổng hợp phức hợp 70S từ đó ngăn chặn quá trình tổng hợp protein, tác động đến quá trình nhân lên của vi khuẩn. Các đột biến điểm trong 23S rRNA của vi khuẩn có thể dẫn đến kháng linezolid và sự phát triển của Enterococcus faecium và Staphylococcus aureus kháng linezolid đã được ghi nhận trong quá trình sử dụng lâm sàng. Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của linezolid [7] Nhờ có vị trí liên kết đặc biệt, linezolid không bị đề kháng chéo cũng như không ảnh hưởng đến vị trí tác dụng của các kháng sinh ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn khác như kháng sinh nhóm macrolid hay clindamycin. Cũng nhờ cơ chế này mà linezolid có thể ức chế sự tổng hợp các độc tố của tụ cầu và liên cầu khuẩn như coagulase, hemolysin và protein A, do đó làm giảm độc tính của các vi khuẩn này [6]. 3
1.1.4. Dược động học của linezolid Hấp thu và phân bố của linezolid Linezolid được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn sau khi uống với sinh khả dụng đường uống là 100 % [10,11]. Do vậy, có thể chuyển đường dùng từ tiêm sang uống với các bệnh nhân có tình trạng ổn định. Sau khi uống, nồng độ thuốc tối đa có thể đạt được trong vòng 0,5-2 giờ. Có thể tăng nồng độ Cmax của linezolid bằng cách sử dụng cùng với bữa ăn có chứa nhiều chất béo, dù vậy giá trị AUC vẫn giữ nguyên [12]. Linezolid có khả năng liên kết với protein huyết tương với tỉ lệ khoảng 31%. linezolid thấm tốt vào dịch ngoại bào ở tổ chức da, cơ, xương, mô mỡ, phế nang, dịch màng phổi [12]. Trong trường hợp nhiễm khuẩn da mô mềm, tỉ lệ thâm nhập vào dịch viêm của linezolid có thể đạt tới 104% [13]. linezolid khi sử dụng đường truyền có khả năng thâm nhập vào xương với tỉ lệ 47%, vào mô mỡ là 37% và 95% thâm nhập vào cơ sau 30 phút truyền [14]. Chuyển hóa và thải trừ của linezolid Linezolid có 2 con đường chuyển hóa chính, đó là chuyển hóa qua Lactam (enzymatic) và Lactone (non- enzymatic). Qua con đường chuyển hóa bằng Lactam sẽ tạo thành chất chuyển hóa trung gian PNU- 142300 và PNU 142586 với trường hợp chuyển hóa qua con đường Lactone. Và cuối cùng 2 chất chuyển hóa trung gian này sẽ chuyển hóa thành Lactam và Lactone (Hình 1.3). Ở 2 dạng chuyển hóa cuối này được cho là không độc và sẽ được chuyển hóa qua phân. Ngoài ra linezolid cũng có thể chuyển hóa thành dạng hydroxy- linezolid qua phản ứng oxy hóa và thải trừ ra ngoài qua đường phân và nước tiểu [7]. Thời gian bán thải của linezolid là 4,5 đến 5,5 giờ trong trạng thái ổn định hoặc sau khi tiêm tĩnh mạch 1 liều đơn độc [15]. Với những bệnh nhân suy thận hoặc có chỉ định lọc máu, linezolid đi qua 2 con đường chuyển hóa này cao hơn 7 đến 8 lần so bệnh nhân có mức lọc cầu thận bình thường. Chính vì vậy, cần theo dõi nồng độ linezolid trên bệnh nhân tổn thương thân mức độ nặng [10]. 4
Hình 1.3. Con đường chuyển hóa của linezolid 1.1.5. Đề kháng linezolid của vi khuẩn Một số cơ chế của kháng linezolid bao gồm: đột biến gen mã hóa RNA ribosome 23S (rRNA), thay đổi protein L3 và L4, và methyl hóa 23S rRNA bởi một methylase là Cfr (kháng chloramphenicol- florfenicol) (Hình 1. 4). Cơ chế đề kháng phổ biến nhất của vi khuẩn với linezolid là làm giảm khả năng gắn của linezolid vào tiểu đơn vị 23S (đột biến G2576T). Một số cơ chế đề kháng của vi khuẩn có các biểu hiện đột biến như: S.aureus, G2447U ; E.faecium, G2505A; Enterococcus faecalis, G2576U, C2512U, G2513U và C2610G ; và trong E.coli là G2032A [16]. Chính vì vậy, việc sử dụng linezolid một cách thận trọng là rất cần thiết để ngăn chặn sự xuất hiện và phổ biến của các chủng đa kháng thuốc [17]. 5
Hình 1.4. Cơ chế tác dụng và đề kháng của vi khuẩn linezolid [18] Cấu phần A (Hình 1.4) thể hiện quá trình linezolid can thiệp vào việc định vị aminoacyl RNA vận chuyển (tRNA) bằng cách tương tác với trung tâm peptidyl transferase. Cấu phần B thể hiện domain V của RNA ribosome 23S (rRNA) liên quan đến đột biến đến kháng linezolid và vị trí A2503 - vị trí tác động của Cfr bằng phản ứng methyl hóa và gây đột biến [18]. Đột biến ARN methyltransferase (được mã hóa bởi cfr- chloramphenicol- florfenicol resistance) có khả năng lây lan trong các chủng Staphylococcus bởi gen Cfr có khả năng chuyển giao giữa các plasmin, dẫn đến nguy cơ vi khuẩn kháng thuốc [19]. 1.1.6. Chỉ định, liều dùng, cách dùng của linezolid Chỉ định Linezolid được chỉ định để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn da, mô mềm hoặc nhiễm khuẩn đường hô hấp do vi khuẩn Gram dương gây ra [20,21]. - Nhiễm trùng đường hô hấp: Các chủng vi khuẩn như Staphylococcus aureus và Streptococcus pneumonia (nhiễm khuẩn huyết và nhiễm khuẩn hô hấp); viêm phổi mắc phải cộng đồng bởi Staphylococcus pneumonia hoặc nhiễm tụ cầu vàng nhạy cảm methicillin. - Nhiểm khuẩn da: Các trường hợp nhiễm khuẩn có biến chứng (loét bàn chân do đái tháo đường); Tụ cầu vàng kháng và nhạy cảm methicillin; các trường 6
hợp nhiễm khuẩn nhưng không có biến chứng gây ra bởi Staphylococcus aureus nhạy cảm methicillin. - Các trường hợp nhiễm khuẩn do Enterococcus faecium kháng vancomycin có mắc kèm nhiễm khuẩn huyết. Liều dùng, cách dùng Đường dùng của linezolid đường uống/ truyền tĩnh mạch. Hiện nay, trong các tờ thông tin sản phẩm, không có khuyến cáo về hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận hoặc suy gan, trừ trường hợp lọc máu bởi 30% liều tải bị thải trừ trong quá trình lọc máu [9]. Chính vì vậy, cần theo dõi nồng độ linezolid trong máu trong trường hợp bệnh nhân có chỉ định lọc máu. Thời gian chỉ định sử dụng linezolid khác nhau tùy thuộc vào chỉ định nhưng thường được chỉ định từ 7 đến 14 ngày và không quá 28 ngày [22]. Bảng 1.1. Liều chỉ định của linezolid trên đối tượng trẻ em Liều dùng Thời Cách Chỉ định gian Trẻ
điều trị cho bệnh nhân [25,28]. Điều trị bằng linezolid kéo dài có thể tăng nguy cơ tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm độc tính về huyết học, bệnh thần kinh ngoại vi và nhiễm toan lactate, vì linezolid can thiệp vào ty thể đường trao đổi chất [5]. Chính vì vậy, cần phải thiết lập quy trình theo dõi những bệnh nhân được chỉ định điều trị dài ngày bằng linezolid bao gồm cả yếu tố tuổi khi bắt đầu điều trị cho bệnh nhân [29]. Bảng 1.2. Tổng quan tác dụng không mong muốn liên quan đến linezolid trên đối tượng bệnh nhân nhi Biến cố Tỉ Lệ % 95% CI Tổng số biến cố 8.91 1.64% - 36.52% Tiêu chảy 2.24 0.43% - 0.81% Nôn 2.05 0.99% - 4.17% Ban đỏ 1.72 1.00% - 2.93% Buồn nôn 0.96 0.23% - 3.91% Giảm tiểu cầu 0.68 0.05% - 8.47% Tổn thương gan 0.51 0.03% - 9.23% Phân lỏng 0.30 0.01% - 5.74% Đau bụng 0.23 0.01% - 4.75% Giảm bạch cầu 0.21 0.00% - 9.28% Thiếu máu 0.16 0.00% - 5.78% 8
Bảng 1.3. Tác dụng không mong muốn liên quan đến linezolid trên đối tượng bệnh nhân nhi trong thử nghiệm lâm sàng Pha III [27] Biến Cố Tỉ lệ % (n=215) Tiêu Chảy 10.8 Nôn 9.4 Thiếu máu 5.6 Giảm Tiểu Cầu 4.7 Phân Lỏng 2.3 Buồn nôn 1.9 Đau Đầu 0.9 Nhiễm toan lactic cũng là một biến cố hiếm gặp liên quan đến linezolid [30] và được báo cáo lần đầu vào 2003 bởi Apodaca và cộng sự [31]. Biến cố nhiễm toan lactic được quy ước khi bệnh nhân có pH máu< 7.35 và nồng độ lactace trong máu > 5mmol/L [32]. Những trường hợp điều trị linezolid dài ngày (trên 6 tuần) được đánh giá là yếu tố nguy cơ dẫn đến biến cố nhiễm toan lactic [33]. Mặc dù nhiễm toan lactic cũng là một trong những biến cố hiếm gặp liên quan đến linezolid nhưng tỉ lệ tử vong khá cao [34]. Chính vì vậy,biến cố này rất cần được đánh giá nhiều hơn trong tương lai [30]. Hội chứng serotonin cũng là một biến cố liên quan đến linezolid khi sử dụng đồng với các thuốc chống trầm cảm (SSRI) [35]. Cơ chế của biến cố này là do tương tác thuốc bởi linezolid là thuốc ức chế thuận nghịch không chọn lọc monoamin oxidase (MAO) [36]. Hội chứng serotonin thể nhẹ có các triệu chứng như nhịp tim nhanh, run rẩy, toát mồ hôi, giãn đồng tử, co giật, bồn chồn hoặc tăng phản xạ toàn thân. Khi ở thể nặng, bênh nhân có thể gặp các triệu chứng như tăng huyết áp, tăng thân nhiệt, tăng nhu động ruột, rung giật ở tứ chi, rung giật ở mắt, kích động,.. [37]. 9
1.3. Tổng quan về biến cố trên huyết học của linezolid 1.3.1. Biến cố trên huyết học do linezolid Suy tủy xương là tình trạng trong đó hoạt động của tủy xương bị suy giảm, dẫn đến suy giảm số lượng tế bào hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu trong máu ngoại vi. linezolid có thể gây ra tình trạng suy tủy xương và suy tủy xương được coi là 1 độc tính của linezolid. Khi suy tủy nặng, biến cố được gọi là thoái hóa tủy. Biến cố rối loạn huyết học quan trọng nhất do linezolid là biến cố thiếu máu và suy giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu hạt [38]. Định nghĩa của suy giảm tiểu cầu, giảm hemoglobin và giảm bạch cầu hạt do suy tủy trong những trường hợp gây ra bởi độc tính suy tủy là sự giảm từ 25 đến 30% số lượng tiểu cầu và hemoglobin và bạch cầu hạt không rõ nguyên nhân [39,40]. Tỉ lệ biến cố suy tủy xương có liên quan đến liều dùng linezolid, cụ thể liều càng thấp thì tỉ lệ gặp biến cố càng nhỏ [41]. Chính vì vậy, cần kết hợp giữa liều cao (1200mg mỗi ngày) ở liều khởi đầu và liều thấp (300-600 mg mỗi ngày) ở giai đoạn duy trì kết hợp với theo dõi đồng độ linezolid trong máu nhằm giảm thiểu tỉ lệ xuất hiện biến cố và tăng khả năng điều trị [41]. 1.3.2. Tỉ lệ biến cố liên quan đến huyết học trên bệnh nhân nhi Nghiên cứu tổng quan được thực hiện bởi Hideo Kato và cộng sự đánh giá trên tổng số 969 bệnh nhân nhi tập trung phân tích tỉ lệ trẻ gặp biến cố giảm tiểu cầu và biến cố thiếu máu lần lượt là 9% và 4% trên tổng số bệnh nhân đưa vào nghiên cứu [42]. Các nghiên cứu độc tính trên động vật và thử nghiệm tiền lâm sàng chứng minh rằng suy tủy xương do linezolid là độc tính phụ thuộc vào thời gian và liều dùng, đồng thời là độc tính có hồi phục [43]. Chính vì vậy, nếu bệnh nhân có biến cố trên huyết học nặng hơn thì có thể cân nhắc ngừng điều trị bằng linezolid [22]. Tỉ lệ độc tính gây suy tủy xảy ra trên trẻ em được đánh giá là thấp hơn người lớn và đa phần những trường hợp suy tủy ở trẻ là mức độ nhẹ và trung bình. Hiện tại, ít có các nghiên cứu sử dụng linezolid dài ngày (>28 ngày) trên trẻ em không thể đánh giá hết được khả năng gây suy tủy trên đối tượng bệnh nhân nhi [25]. 1.3.3. Cơ chế gây biến cố huyết học của linezolid Theo một nghiên cứu liên quan đến độc tính của thuốc gây suy giảm tiểu cầu, độc tính của thuốc có thể gây ức chế tủy xương hoặc suy giảm megakaryocyte chọn lọc, bao gồm khả năng ức chế sự trưởng thành và tăng sinh của tế bào gốc, làm giảm khả năng giải phóng tiểu cầu từ megakaryocytes hoặc giảm khả năng sống sót của tiểu cầu trong máu ngoại vi (Hình 1.5) [44]. Cơ chế gây suy tủy của linezolid vẫn 10
chưa được biết một cách rõ ràng. Một số nghiên cứu gợi ý rằng linezolid không có tác dụng trực tiếp trên sự phá hủy tiểu cầu, mà là gây ra giảm tiểu cầu thông qua ức chế giải phóng tiểu cầu từ megakaryocytes trưởng thành, đó là bước cuối cùng trong tiểu cầu quá trình sản xuất tiểu cầu [45]. Hình 1.5. Một số con đường tác động của thuốc gây suy giảm tiểu cầu [44] Ngoài ra, cơ chế gây thiếu máu do độc tính của linezolid được cho là do cơ chế gây ức chế hô hấp của ty thể thông qua ức chế tổng hợp protein của ty thể, tương tự với chloramphenicol, mặc dù vị trí liên kết ribosome của linezolid và chloramphenicol là khác nhau, nhưng đều gây ức chế tổng hợp protein [46]. 1.3.4. Thời gian khởi phát biến cố trên huyết học Biến cố giảm tiểu cầu xảy ra phần lớn trong 10 ngày đầu tiên sau khi tiếp nhận điều trị bằng linezolid [39]. Trên lâm sàng, độc tính liên quan đến huyết học gây ra bởi linezolid thường nhẹ, và có thể hồi phục được, và hầu hết độc tính này thường sẽ xuất hiện trên bệnh nhân có chỉ định sử dụng linezolid dài ngày (hơn 14 ngày) [40]. Biến cố giảm tiểu cầu và giảm hemoglobin có thể hồi phục được trong 1 đến 3 tuần sau khi ngừng điều trị linezolid [47]. Mặc dù độc tính liên quan đến huyết học đều đã được ghi nhân trong các nghiên cứu lâm sàng với tỉ lệ biến cố thấp, nhưng với đối tượng trẻ em còn hạn chế bởi các nghiên cứu trên đối tượng trẻ em được chỉ định linezolid dài ngày ít được thực hiện. 11
1.3.5. Những yếu tố nguy cơ liên quan đến biến cố trên huyết học Những yếu tố nguy cơ có liên quan đến biến cố suy giảm tiểu cầu của linezolid bao gồm: + Suy giảm chức năng thận [48-50]; + Bệnh nhân tiếp nhận chỉ định lọc máu [49]; + Thời gian điều trị linezolid [49]; + Nồng độ đáy của linezolid trong máu (> 8 mg/L) [51]. Mặt khác, thời gian tiếp nhận điều trị bằng linezolid cũng là một yếu tố nguy cơ ảnh hướng đến biến cố thiếu máu ở người bệnh [49,52]. Trong đó, nhóm bệnh nhân được chỉ định sử dụng linezolid lớn hơn 14 ngày (15-21 ngày và lớn hơn 22 ngày) có tỉ lệ gặp biến chứng thiếu máu cao hơn nhiều so với nhóm bệnh nhân được chỉ định điều trị bằng linezolid dưới 7 ngày [51]. Mặc dù vậy, những nghiên cứu về các yếu tố nguy cơ liên quan đến biến cố suy tủy xương do linezolid trên đối tượng bệnh nhân nhi còn rất hạn chế. Ngoài ra, một số yếu tố nguy cơ gây ra biến cố liên quan đến gen, gây tăng khả năng mắc độc tính cho bệnh nhân chỉ định sử dụng linezolid [7]. Bảng 1.4. Gen và các biểu hiện liên quan tới các độc tính gây ra bởi linezolid Vai trò của ADR Gene Dấu ấn sinh học linezolid GATA-1, NF-E2, Hbb, Alas2, Giảm tiểu cầu Bcl-2, glycoprotein Không trực tiếp Cde25b 1b/IX ALAS, ABCB7, đột Hbb, Alas2, Thiếu máu Không trực tiếp biến mtDNA Cdc25b Đa hình ti thể Đa hình ti thể Toan Lactic Trực tiếp A2706G A2706G Viêm thần Trực tiếp và không Đột biến mtDNA kinh thị giác trực tiếp Thần kinh Giảm MKI67, MKI67, SLC22A8 Không trực tiếp ngoại biên SLC22A8 12