Khóa luận tốt nghiệp ngành Dược học: Nghiên cứu bào chế và đánh giá một số đặc tính tiểu phân nano aspirin

Chia sẻ: Chuheo Dethuong25 | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:53

Thêm vào BST

Báo xấu

30
lượt xem 9
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Khóa luận được nghiên cứu với mục tiêu nhằm bào chế nano aspirin và đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố đến kích thước tiểu phân nano aspirin. Đánh giá một số đặc tính của tiểu phân nano aspirin bào chế được.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp ngành Dược học: Nghiên cứu bào chế và đánh giá một số đặc tính tiểu phân nano aspirin

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC VŨ VĂN THƯỞNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐẶC TÍNH TIỂU PHÂN NANO ASPIRIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội – 2019 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC VŨ VĂN THƯỞNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐẶC TÍNH TIỂU PHÂN NANO ASPIRIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khoá: QH.2014.Y Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thanh Hải ThS. Nguyễn Văn Khanh Hà Nội – 2019 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các thầy cô Khoa Y Dược - Đại học Quốc Gia Hà Nội đã dạy dỗ, truyền đạt những kiến thức, kinh nghiệm quý báu cho em trong suốt 5 năm học. Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô trong bộ môn Bào chế và Công nghệ dược phẩm đã tạo điều kiện để em được thực hiện đề tài nghiên cứu này. Em xin bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Thanh Hải, thầy là người trực tiếp giao đề tài, định hướng và truyền đạt những kinh nghiệm quý báu giúp em hoàn thành nghiên cứu này. Em xin cảm ơn Ths. Nguyễn Văn Khanh đã luôn nhiệt tình chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ em rất nhiều trong suốt quá trình thực hiện đề tài. Qua đây, em cũng xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, người thân, bạn bè đã quan tâm, ủng hộ và hỗ trợ em trong quá trình thực hiện khóa luận. Mặc dù đã hết sức cố gắng trong suốt quá trình thực hiện, nhưng kiến thức và kinh nghiệm của em còn hạn chế nên không thể tránh được những thiếu sót. Kính mong nhận được những lời nhận xét, góp ý của các thầy cô để khóa luận của em được hoàn thiện hơn. Hà Nội, ngày 06, tháng 05, năm 2019 Sinh viên Vũ Văn Thưởng PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT STT Từ viết tắt Từ/ cụm từ đầy đủ 1 CĐ Chuẩn độ 2 DC Dược chất 3 DSC Differential scanning calorimetry (phân tích nhiệt quét vi sai) 4 DPI Polydispercity Index (chỉ số đa phân tán) 5 HPMC Hydroxypropyl methycellulose 6 KTTP Kích thước tiểu phân 7 NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug (thuốc chống viêm không steroid) 8 PG Propylen glycol 9 PEG Polyethylene glycol 10 PVP Polyvinylpyrrolidone 11 TT Thuốc thử PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU U Bảng Tên Trang VN Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng trong thực nghiệm. 15 Độ hấp thụ quang của aspirin theo nồng độ tại bước y, Bảng 3.1 23 sóng 277 nm ac Bảng 3.2 KTTP, PDI nano aspirin khi sử dụng các dung môi 24 rm Glycerin, PG và aceton. ha Bảng 3.3 KTTP và PDI của nano aspirin bào chế với tỷ lệ 25 glycerin/nước thay đổi. dP Bảng 3.4 KTTP, PDI của các mẫu bào chế với các nồng độ 26 an aspirin khác nhau. Bảng 3.5 KTTP, PDI nano aspirin khi bào chế với các thiết bị 27 ine khác nhau. ic Bảng 3.6 Ảnh hưởng của tốc độ đồng nhất hóa đến KTTP 28 ed nano aspirin Bảng 3.7 Ảnh hưởng của thời gian đồng nhất hóa sau quá 29 M trình kết tinh đến KTTP nano aspirin Bảng 3.8 Ảnh hưởng của tác động siêu âm đến KTTP nano 31 of aspirin. Bảng 3.9 Ảnh hưởng của nhiệt độ đến KTTP nano aspirin. 31 ol Bảng 3.10 So sánh phần trăm hòa tan của nguyên liệu và mẫu 34 ho nano aspirin bào chế sau các khoảng thời gian khác nhau. Sc Bảng 3.11 KTTP, PDI và thế zeta của bột nano aspirin bào chế 35 @ ht rig py Co PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ U Hình Tên Trang VN Hình 1.1 Sơ đồ kỹ thuật nhũ hóa và bay hơi dung môi 7 Sơ đồ kỹ thuật thay thế dung môi y, Hình 1.2 7 ac Hình 1.3 Cấu tạo thiết bị đồng nhất hóa tốc độ cao 9 rm Hình 1.4 Công thức cấu tạo Aspirin (Acetylsalycilic acid) 10 Hình 2.1 Sơ đồ nguyên lý hệ phân tích nhiệt vi sai 20 ha Hình 3.1 Phổ quét độ hấp thụ quang của mẫu chuẩn dung dịch 22 dP aspirin nồng độ an Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn mối quan hệ giữa mật độ quang và nồng 23 độ aspirin. Kích thước và PDI của nano aspirin bào chế được khi sử ine Hình 3.3 24 dụng các dung môi khác nhau. Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tỷ lệ glycerin/nước 25 ic đến KTTP nano aspirin. ed Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của nồng độ aspirin đến KTTP, 26 PDI nano aspirin bào chế M Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn KTTP, PDI của các mẫu nano aspirin bào 28 chế với các thiết bị khác nhau. of Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tốc độ đồng nhất hóa đến 29 KTTP nano aspirin. ol Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của thời gian đồng nhất hóa 30 sau kết tinh đến KTTP nano aspirin. ho Hình 3.9 Ảnh hưởng của tác động siêu âm đến KTTP nano aspirin 31 Sc Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của nhiệt độ môi trường đến 32 KTTP nano aspiirn @ Hình 3.11 Phổ phân tích nhiệt vi sai của nguyên liệu 33 Hình 3.12 Phổ phân tích nhiệt vi sai của nano asoirin 33 ht rig Hình 3.13 Tốc độ hòa tan của aspirin nguyên liệu và nano aspirin bào 35 chế được. py Co PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
MỤC LỤC U ĐẶT VẤN ĐỀ ....................................................................................................................... 1 VN CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ................................................................................................. 2 1.1 Công nghệ nano............................................................................................................ 2 y, 1.2 Vài nét về tinh thể nano ............................................................................................... 2 ac 1.2.1 Định nghĩa ............................................................................................................. 2 1.2.2 Ưu điểm của tinh thể nano ..................................................................................... 2 rm 1.2.3 Nhược điểm của tinh thể nano ............................................................................... 5 ha 1.2.4 Phương pháp bào chế nano tinh thể ....................................................................... 5 dP 1.3 Tổng quan về Aspirin ................................................................................................. 10 1.3.1 Công thức cấu tạo ................................................................................................ 10 an 1.3.2 Tính chất lý hóa ................................................................................................... 11 ine 1.3.3 Định tính .............................................................................................................. 11 1.3.4 Định lượng ........................................................................................................... 11 ic 1.3.5 Tác dụng dược lý ................................................................................................. 11 ed 1.3.6 Chỉ định ............................................................................................................... 12 M 1.3.7 Chống chỉ định .................................................................................................... 12 1.3.8 Dược động học .................................................................................................... 12 of 1.3.9 Tương tác thuốc ................................................................................................... 13 ol 1.3.10 Các dạng bào chế có mặt trên thị trường ........................................................... 13 ho 1.4 Một số nghiên cứu trong nước và quốc tế về nano aspirin, phương pháp bào chế tinh Sc thể aspirin bằng phương pháp kết tủa ........................................................................ 13 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................... 15 @ 2.1 Nguyên liệu ................................................................................................................ 15 ht 2.2 Thiết bị, dụng cụ ........................................................................................................ 15 2.3 Phương pháp nghiên cứu ............................................................................................ 16 rig 2.3.1 Phương pháp định lượng aspirin ......................................................................... 16 py 2.3.2 Đánh giá tốc độ hòa tan của aspirin và nano aspirin .......................................... 16 Co PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
2.3.3 Phương pháp bào chế nano aspirin ...................................................................... 18 2.3.4 Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến KTTP nano aspirin ................................ 18 U 2.3.5 Đánh giá một số đặc tính của tiểu phân nano aspirin .......................................... 19 VN 2.4 Phương pháp xử lý số liệu .......................................................................................... 21 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................................ 22 y, 3.1 Định lượng aspirin bằng phương pháp đo quang ....................................................... 22 ac 3.2. Bào chế tiểu phân nano aspirin bằng phương pháp kết tủa dung môi ...................... 23 rm 3.2.1 Khảo sát dung môi hòa tan dược chất ................................................................. 23 3.2.2 Ảnh hưởng của tỷ lệ giữa dung môi hòa tan và môi trường kết tủa đến KTTP ha nano aspirin .................................................................................................................. 25 dP 3.2.3 Ảnh hưởng của nồng độ dược chất đến KTTP nano aspirin ............................... 26 3.2.4 Ảnh hưởng của thiết bị khuấy đến KTTP nano aspirin ....................................... 27 an 3.2.5 Ảnh hưởng của tốc độ đồng nhất hóa đến KTTP nano aspirin ........................... 28 ine 3.2.6 Ảnh hưởng của thời gian đồng nhất hóa sau kết tủa đến KTTP nano aspirin ..... 29 3.2.7 Ảnh hưởng của tác động siêu âm đến KTTP nano aspirin .................................. 30 ic 3.2.8 Ảnh hưởng của nhiệt độ đến KTTP nano aspirin ................................................ 31 ed 3.3 Đánh giá một số đặc tính tiểu phân nano aspirin ....................................................... 32 M 3.3.1 Phân tích nhiệt vi sai DSC ................................................................................... 32 of 3.3.2 Đánh giá tốc độ hòa tan của tiểu phân nano aspirin ............................................ 34 3.3.3 Độ ẩm .................................................................................................................. 35 ol 3.3.4 KTTP, DPI và thế zeta của mẫu bột nano aspirin bào chế được ......................... 35 ho 3.4 Bàn luận ..................................................................................................................... 36 Sc 3.4.1 Về phương pháp nghiên cứu................................................................................ 36 3.4.2 Về kết quả đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến KTTP nano aspirin ................... 36 @ 3.4.3 Về đặc tính của tiểu phân nano aspirin bào chế được ......................................... 37 ht CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ....................................................................... 38 rig KẾT LUẬN.......................................................................................................................... 38 py KIẾN NGHỊ ......................................................................................................................... 38 Co PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
ĐẶT VẤN ĐỀ U Những năm gần đây, với sự phát triển nhanh chóng không ngừng, công nghệ VN nano đã được nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi trong mọi lĩnh vực, không những làm thay đổi diện mạo của ngành khoa học mà còn góp phần nâng cao chất lượng y, đời sống con người. ac Trong y học, nhiều thành quả của công nghệ nano đã được ứng dụng, ví dụ như việc điều trị bệnh ung thư, bào chế nanobot, sản xuất các y cụ kính thước siêu rm nhỏ… Bên cạnh đó, công nghệ mới này còn mở ra một cuộc cách mạng trong ngành ha công nghệ dược phẩm. Việc phát triển các dạng thuốc nano có nhiều ưu điểm nổi trội, giúp cải thiện độ hòa tan, tăng sinh khả dụng nhờ đó hiệu quả điều trị được dP nâng cao. Aspirin thuộc nhóm thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), có tác dụng an giảm đau, hạ sốt, chống viêm. Ngoài ra aspirin còn có tác dụng chống kết tập tiểu ine cầu, ngăn chặn sự hình thành các cục máu đông [2]. Là một thuốc quen thuộc, phổ biến trên thị trường và được sử dụng nhiều trong điều trị, việc nghiên cứu phát triển ic aspirin để bảo đảm độ an toàn và tăng hiệu quả điều trị là hoàn toàn cần thiết. ed Chính vì yêu cầu thực tiễn quan trọng đó, đề tài “Nghiên cứu bào chế và đánh giá một số đặc tính tiểu phân nano aspirin” được tiến hành thực hiện với M các mục tiêu chính sau: of 1. Bào chế nano aspirin và đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố đến kích thước tiểu phân nano aspirin. ol 2. Đánh giá một số đặc tính của tiểu phân nano aspirin bào chế được. ho Sc @ ht rig py Co 1 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1 Công nghệ nano U Công nghệ nano (nanotechnology) là khoa học thiết kế, phân tích, bào chế và VN ứng dụng các cấu trúc, thiết bị và hệ thống hữu ích nhờ các thao tác, sắp xếp ở mức nguyên tử, phân tử, siêu phân tử, đồng thời khai thác các đặc tính và hiện tượng mới khi vật chất ở kích thước nano [5,17,21]. y, Công nghệ nano có ba thuộc tính cơ bản [11]: ac - Các thao tác thực hiện ở mức nano. rm - Kích thước vật liệu ở mức nano. - Tạo ra vật liệu, thiết bị và hệ thống hữu ích mới. ha 1.2 Vài nét về tinh thể nano dP 1.2.1 Định nghĩa Tinh thể nano (nanocrystal) là các tiểu phân rắn tinh khiết với kích thước an trung bình dưới 1000 nm, trong đó không chứa bất cứ một vật liệu mang nào [23, 27], mang cả đặc tính của tiểu phân nano và tinh thể [23, 7, 22]. Tinh thể nano có ít ine nhất 1 chiều nhỏ hơn 100 nm, dựa trên các chấm lượng tử, bao gồm các nguyên tử sắp xếp kiểu đơn hoặc đa tinh thể, tùy theo kỹ thuật sản xuất, có thể tạo thành dạng ic tinh thể hoặc dạng vô định hình [23, 4]. ed 1.2.2 Ưu điểm của tinh thể nano 1.2.2.1 Tăng độ tan M Độ tan của DC thường phụ thuộc vào các yếu tố như đặc tính lý hóa của DC, of môi trường hòa tan và nhiệt độ. Tuy nhiên, đối với các tiểu phân DC với kích thước nhỏ hơn 1-2 µm, độ tan phụ thuộc vào KTTP. Độ tan tăng lên khi KTTP giảm ol xuống dưới 1000 nm [24]. Điều này được giải thích theo phương trình Kelvin và ho Ostwald-Freundlich: Sc @ Trong đó: ρr là áp suất hòa tan của tiểu phân bán kính r, ρ∞ là áp suất hòa ht tan của tiểu phân lớn ban đầu, γ là sức căng bề mặt, R là hằng số khí, T là nhiệt độ rig tuyệt đối, r là bán kính tiểu phân, Mr là khối lượng phân tử, ρ là tỷ trọng của tiểu py phân. Co 2 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
Ở trạng thái bão hòa, phân tử hòa tan và phân tử tái kết tinh cân bằng. Khi giảm KTTP, áp suất hòa tan tăng. Do vậy, cân bằng chuyển dịch về phía hòa tan U nên độ tan bão hòa tăng [24]. VN Phương trình Ostwald-Freundlich biểu thị mối quan hệ giữa độ tan bão hòa và KTTP: y, ac rm Trong đó: Cs là độ tan bão hòa, Cα là độ tan của tiểu phân lớn, σ là sức căng bề mặt, V là thể tích mol, R là hằng số khí, T là nhiệt độ tuyệt đối, ρ là tỷ trọng tiểu ha phân, r là bán kính tiểu phân. dP Theo phương trình trên, khi giảm KTTP thì độ tan bão hòa của DC tăng. Tuy nhiên, điều này chỉ áp dụng với các tiểu phân có kích thước nhỏ hơn 1-2 µm, đặc an biệt là tiểu phân kích thước nhỏ hơn 200 nm [23, 24]. ine Việc bào chế hệ nano tinh thể có thể làm cho đặc tính kết tinh của tiểu phân DC thay đổi, chuyển từ trạng thái kết tinh sang trạng thái vô định hình. Tinh thể ic nano ở trạng thái vô định hình có độ tan cao hơn so với tinh thể nano ở trạng thái ed tinh thể có kích thước tương đương. Vì vậy, tinh thể nano ở trạng thái vô định hình được coi là sự kết hợp lý tưởng giúp tăng độ tan của DC [1, 23]. M 1.2.2.2 Cải thiện độ hòa tan of Theo phương trình hòa tan Nernst–Brunner và Levich, tốc độ hòa tan của dược chất được biểu diễn như sau: ol ho Sc Trong đó: @ - dM/dt là tốc độ hòa tan của dược chất, ht - S là diện tích bề mặt tiểu phân, rig - Cs là độ tan bão hòa của dược chất, - C là nồng độ dược chất tại thời điểm t, py - h là bề dày lớp khuếch tán. Co 3 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
Như vậy, theo phương trình trên, tốc độ hòa tan của các tinh thể nano tăng có thể do tăng diện tích bề mặt, giảm bề dày lớp khuếch tán và tăng độ tan [23, 24]. U 1.2.2.3 Tăng khả năng kết dính vào bề mặt hoặc màng tế bào VN So với tiểu phân micromet, đặc điểm nổi trội của DC nano tinh thể là chúng có thể tăng khả năng kết dính vào bề mặt hoặc màng tế bào. Sự tăng kết dính của y, nano do tăng diện tích tiếp xúc của các tiểu phân kích thước nhỏ. Cơ chế kết dính ac của nano tinh thể có thể giải thích theo thuyết tĩnh điện (lực hút tĩnh điện giữa tiểu phân và bề mặt màng nhày) và thuyết hấp thụ (liên kết hydro và van der Waals giữa rm bề mặt tiểu phân và màng nhày) [18, 24]. ha 1.2.2.4 Cải thiện sinh khả dụng đường uống dP Các tiểu phân nano do có kích thước nhỏ, năng lượng bề mặt và diện tích tiếp xúc lớn nên độ tan và tốc độ hòa tan tăng, do đó SKD của thuốc tăng lên. Điều an này rất có ý nghĩa với những dược chất kém tan trong nước, làm tăng tác dụng điều trị của một số thuốc như thuốc chống ung thư, chống nấm, NSAIDs… [20, 31, 35]. ine Các tiểu phân nano, đặc biệt các tiểu phân nano có DC gắn chất mang dễ dàng đi qua được tế bào, xâm nhập vào máu, hệ thống nội bào, gan, tủy xương, ic màng ruột, lớp niêm mạc, có khả năng tăng hấp thu thuốc qua hàng rào máu não ed (BBB), tăng thời gian lưu thông của hạt trong máu… Điều này có ý nghĩa lớn với M các dược chất có đặc tính sinh dược học kém như kém tan trong nước, tính thấm qua biểu mô tế bào kém [31]. of Nano tinh thể có thể cải thiện hấp thu của DC theo hai cơ chế. Thứ nhất, ol dưới dạng nano tinh thể, DC có thể tăng độ tan và tốc độ hòa tan, do đó tăng chênh ho lệch nồng độ giữa nhung mao ruột và máu. Vì vậy, DC được hấp thu bằng cách khuếch tán thụ động tăng [18, 24]. Thứ hai, tiểu phân nano tinh thể có thể bám dính Sc vào màng nhày của hệ thống dạ dày ruột. Do sự kết dính này, DC có chênh lệch nồng độ cao hơn và kéo dài thời gian lưu, thời gian tiếp xúc trong hệ thống dạ dày @ ruột [1, 18, 24]. ht 1.2.2.5 Phát triển dạng thuốc tác dụng tại đích rig Thuốc giải phóng tại đích phải đạt một số yêu cầu: không bị loại quá nhanh ra khỏi hệ tuần hoàn, kết hợp với mô đích không quá chậm, giải phóng tại mô hoặc py tế bào đích. Hệ giải phóng thuốc nano có thể đáp ứng được những yêu cầu này [43]. Co 4 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
Các hạt nano tương hợp sinh học có nhiều ưu điểm hơn so với các dạng thuốc quy ước như tăng tác dụng, giảm độc tính, hấp thu vào tế bào thông qua U màng, qua được hàng rào máu não và tới các tế bào đích [26, 33]. VN Các thuốc chống ung thư do độ tan kém, độc tính cao nên khó ứng dụng trong lâm sàng. Các thuốc được gắn trong siêu vi cầu với chất mang dễ bị phân hủy sinh học, thuốc giải phóng có kiểm soát để không đạt nồng độ gây độc. Với các hạt y, nano giải phóng tại đích, thuốc tập trung tại các mô ung thư thì độc tính thuốc giảm, ac khả năng điều trị tăng [33]. rm 1.2.3 Nhược điểm của tinh thể nano ha 1.2.3.1 Khó khăn trong quá trình bào chế Kích thước hạt bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như: dung môi hòa tan, nồng dP độ dược chất, tốc độ khuấy trộn, nhiệt độ [45]. Việc đảm bảo nghiêm ngặt các điều kiện này trong suốt quá trình bào chế là tương đối khó khăn, hơn thế các tiểu phân an dễ kết tụ nếu không kiểm soát tốt sẽ không đạt được KTTP mong muốn [15, 45]. 1.2.3.2 Khó khăn trong bảo quản ine Hệ nano dễ bị kết tụ tiểu phân trong quá trình bảo quản tạo nên các tiểu phân nano lớn hơn để giảm năng lượng bề mặt tự do, nhất là các hệ có KTTP từ 10 – 100 ic ed nm [33]. 1.2.3.3 Độc tính của hệ nano M Một số nghiên cứu chỉ ra rằng, bên cạnh rất nhiều ưu điểm như tăng sinh khả of dụng, tác dụng tại đích, ổn định dược chất thì một vài hệ nano có thể có nguy cơ gây độc cho cơ thể [10, 21, 38]. Các tiểu phân nano hấp thu qua đường dạ dày – ol ruột có khả năng gây độc tính do tích tụ tại các mảng Peyer. Hạt nano có thể vào ho não thông qua hai đường chính là hấp thu qua hàng rào máu não và qua kênh “trans Sc – synaptic” sau tiếp xúc với niêm mạc mũi. Điện thế bề mặt của hạt nano làm thay đổi tính thấm của hàng rào máu não và gây độc cho não [21, 38]. @ 1.2.4 Phương pháp bào chế nano tinh thể Hiện nay các phương pháp sản xuất tiểu phân nano được chia thành 2 nhóm ht lớn: Từ dưới lên “Bottom - up” và từ trên xuống “Top - down” [19, 44]. rig 1.2.4.1 Phương pháp từ dưới lên (Bottom - up) py Phương pháp từ dưới lên “Bottom – up” là phương pháp hình thành tiểu phân nano từ các nguyên tử hoặc ion. Kỹ thuật này được phát triển mạnh mẽ vì tính linh Co động và chất lượng của sản phẩm cuối cùng [5, 13, 33] 5 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
 Phương pháp kết tủa trong dung môi không đồng tan: Dược chất được hòa tan trong một dung môi thành dung dịch. Các tiểu U phân nano được kết tủa bằng cách thay đổi dung môi trong điều kiện khuấy VN trộn tốc độ cao [5, 22]. KTTP bào chế được phụ thuộc vào nhiều yếu tố như [45]: y, - Nồng độ dung dịch dược chất ac rm - Tốc độ khuấy trộn - Tốc độ phối hợp hai dung dịch chứa dung môi không đồng tan ha - Nhiệt độ dP Phương pháp này có nhiều ưu điểm như: đơn giản, dễ thực hiện, có thể triển an khai quy mô lớn, không đòi hỏi các thiết bị phức tạp như các phương pháp “Top- down”, việc tạo ra tiểu phân nano có thể tiến hành trong thời gian ngắn, dễ đạt được ine kích thước mong muốn [19, 15, 12]. ic Tuy nhiên nó cũng bộc lộ nhiều hạn chế [15, 45]: ed - Phương pháp đòi hỏi phải kiểm soát những điều kiện một cách nghiêm ngặt. M Đồng thời phải tránh được việc tăng kích thước tinh thể trong quá trình kết of tinh. ol - Các hạt ở dạng vô định hình có năng lượng thấp có xu hướng bị kết tụ. ho  Điều chế tiểu phân nano polyme Sc Một số phương pháp chính gồm: - Nhũ tương hóa – bốc hơi dung môi: Tạo nhũ tương dầu trong nước và sau @ đó loại dung môi. Phương pháp này chỉ thích hợp với các DC tan trong ht dầu, khó triển khai qui mô lớn. KTTP phụ thuộc vào các yếu tố: tốc độ rig khuấy trộn, loại và tỷ lệ chất gây phân tán, độ nhớt của pha dầu và pha nước, nhiệt độ,… [15]. py Co 6 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
U VN y, ac rm Hình 1.1 Sơ đồ kỹ thuật nhũ hóa và bay hơi dung môi [5] - Thay thế dung môi và kết lắng bề mặt: hai kỹ thuật này tương tự nhau dựa ha trên cơ sở kỹ thuật nhũ hóa tự phát của pha nội là dung dịch dầu, hòa tan dP polyme vào trong pha nước. Tuy nhiên kỹ thuật kết lắng bề mặt chỉ tạo siêu vi nang còn phương pháp thay thế dung môi tạo ra cả siêu vi nang và siêu vi cầu [15]. an ic ine ed M of Hình 1.2. Sơ đồ kỹ thuật thay thế dung môi [5] ol ho - Nhũ hóa / khuếch tán dung môi: Polyme tạo vỏ được hòa tan vào một Sc dung môi hòa tan một phần trong nước và được bão hòa nước để đảm bảo trạng thái cân bằng nhiệt động học lúc đầu của hai chất lỏng. Sau đó, pha @ dung môi bão hòa nước – polyme được nhũ hóa trong lượng lớn dung ht dịch nước chứa chất ổn định, sự khuếch tán dung môi vào pha ngoại tạo rig thành các siêu vi hạt hoặc siêu vi nang, tùy theo tỷ lệ dầu – polyme [15]. - Hóa muối với các polyme tổng hợp py - Điều chế siêu vi tiểu phân từ các đại phân tử tự nhiên. Co  Sử dụng dung môi siêu tới hạn 7 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
Kĩ thuật sử dụng dung môi siêu tới hạn (SCF): nhờ khả năng khuếch tán cao và bốc hơi nhanh ở áp suất thấp của dung môi siêu tới hạn để kết tủa tiểu phân dược U chất từ dung dịch [21, 15]. VN 1.2.4.2 Phương pháp từ trên xuống ( Top – down) “Top-down” gồm các phương pháp làm giảm kích thước hạt có kích thước y, lớn thành các hạt nhỏ hơn bằng cách sử dụng các kỹ thuật khác nhau: nghiền, đồng nhất hóa tốc độ cao, đồng nhất hóa áp lực cao… Các phương pháp này không sử ac dụng dung môi độc hại, tuy nhiên chúng cần năng lượng đầu vào cao và hiệu quả rm của phương pháp thấp [32]. ha a) Kỹ thuật nghiền  Nghiền ướt dP Hỗn dịch thô được đưa vào máy nghiền có chứa các bi nghiền nhỏ. Bi nghiền được xoay vòng với tốc độ cao ở nhiệt độ xác định, chúng di chuyển bên trong an buồng nghiền và va chạm với lớp vật liệu nằm ở thành buồng phía đối diện. Sự kết hợp của lực ma sát và lực va chạm mạnh làm giảm kích thước tiểu phân [16, 36, ine 37]. Vật liệu nghiền là các bi làm bằng chất liệu cứng như: thép, kẽm oxyd, thủy tinh hoặc polyme đặc biệt (polystyren siêu cứng). Hiệu quả của quá trình phụ thuộc ic vào: khối lượng dược chất, số lượng vật liệu nghiền, tốc độ quay, thời gian nghiền ed và nhiệt độ [12]. Hạn chế của phương pháp: lẫn tạp chất từ thiết bị, sự phân hủy của M một số dược chất do nhiệt tạo ra trong quá trình nghiền, có sự hiện diện của một lượng đáng kể các tiểu phân có kích thước trên 5µm [12,16], hư hao do dính vào vật of liệu nghiền [18, 40].  Nghiền khô ol Trong phương pháp này, hợp chất được nghiền khô với polyme hòa tan và ho các đồng polyme sau dó phân tán trong nước. Các polyme hòa tan và đồng polyme Sc thường được sử dụng là PVP, PEG, HPMC và các dẫn xuất của cyclodextrin [46]. Tính chất hóa lý và khả năng hòa tan của các dược chất kém tan có thể được cải @ thiện bằng phương pháp nghiền khô do cải thiện mức độ phân cực bề mặt và chuyển đổi từ dạng kết tinh sang dạng vô định hình [34]. ht b) Đồng nhất hóa tốc độ cao rig Thiết bị đồng nhất hóa tốc độ cao cấu tạo gồm có một roto và một stato. Roto được thiết kế bao gồm nhiều lưỡi cắt, còn stato có nhiều khe hở hướng theo chiều py dọc hoặc đường chéo xung quanh trục đồng hóa. Các lưỡi cắt được đặt đồng tâm và Co nằm bên trong stato. Khi roto quay, chất lỏng được ly tâm buộc phải đi qua các khe hở của stato. Một lực hút được tạo ra và làm cho một lượng lớn chất lỏng được rút 8 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
lên vào khu vực bên trong roto. Một năng lượng cơ học lớn được đưa vào trong một không gian nhỏ với việc hình thành tối thiểu các dòng xoáy làm giảm kích thước U các tiểu phân trong khối chất lỏng. Hai lực tác động chủ yếu của quá trình là lực ly VN tâm gây va chạm cơ học vào phần stato và lực phân cắt được tạo ra trong vùng hỗn loạn giữa roto và stato [8, 42]. y, ac rm ha dP an Hình 1.3 Cấu tạo thiết bị đồng nhất hóa tốc độ cao. ine ic c) Đồng nhất hóa áp suất cao Trong phương pháp này, hỗn dịch của dược chất được nén dưới áp lực cao ed qua một van có kích thước nhỏ. Nhiều phương pháp khác nhau đã được phát triển M dựa trên nguyên tắc của phương pháp này như dissocubes, nanopure, nanoedge, nanojet [22, 32]. of  Dissocubes ol Nguyên tắc: Khi đi qua khe hở nhỏ của van đồng nhất, áp suất động của ho dòng chất lỏng tăng đồng thời với việc giảm áp suất tĩnh xuống dưới điểm sôi của nước ở nhiệt độ phòng. Kết quả, nước bắt đầu sôi tại nhiệt Sc độ phòng và hình thành các bong bóng khí, chúng bị nổ tung khi hỗn dịch ra khỏi kẽ hở hẹp và trở lại áp suất không khí bình thường. Lực nổ @ của bóng khí đủ để phá vỡ các vi hạt thành các tiểu phân nano [14, 30, 41]. Như vậy kích thước tiểu phân giảm thông qua quá trình tạo bọt, ht ngoài ra còn nhờ lực cắt lớn và lực va chạm giữa các tiểu phân [27, 25, rig 34]. Kích thước tiểu phân thu được phụ thuộc vào các yếu tố như độ py cứng của tinh thể dược chất [16, 36, 14], nhiệt độ, áp lực đồng nhất và số vòng đồng nhất [28]. Co 9 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
 Nano pure Nanopure là kỹ thuật đồng nhất trong môi trường không phải là nước U hoặc các hỗn hợp với thành phần nước tối thiểu [12, 41]. Với kỹ thuật VN này, hỗn dịch được đồng nhất ở 0 oC thậm chí ở dưới mức đóng băng, rất thích hợp với các chất không bền với nhiệt [16, 40, 14].  Nanoedge y, Trong kỹ thuật này, hỗn dịch thu được bằng phương pháp kết tủa tiếp tục ac được đồng nhất hóa, do đó kích thước tiểu phân tiếp tục được làm giảm rm và tránh được sự lớn lên của tinh thể, khắc phục được hạn chế của phương pháp kết tủa. Kết quả là kích thước tiểu phân nhỏ hơn và có độ ha ổn định tốt hơn [4]. dP  Nanojet Kỹ thuật nanojet hay còn gọi là kỹ thuật ngược dòng hay công nghệ an Nanojet. Trong một buồng, dòng hỗn dịch được tách thành 2 hay nhiều phần, bị nén và va chạm vào nhau do áp suất cao. Lực cắt lớn được tạo ra ine trong suốt quá trình làm giảm kích thước tiểu phân [4]. ic 1.3 Tổng quan về Aspirin ed 1.3.1 Công thức cấu tạo M of ol ho Sc @ Hình 1.4 Công thức cấu tạo Aspirin (Acetylsalycilic acid). ht - Công thức phân tử: C9H8O4 rig - Tên khoa học: Acid -2- acethoxy benzoic - Trọng lượng phân tử: 180,160 g/mol py - Tỷ trọng: 1,40 g/cm³. Co 10 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
1.3.2 Tính chất lý hóa - Thể chất: Tinh thể không màu, bột kết tinh rắn, màu trắng, aspirin cô đặc U thường có mùi giống như giấm. VN - Điểm sôi: 140 °C (284 °F). - Độ tan: khó tan trong nước, dễ tan trong etanol 96%, tan trong ether và cloroform, tan trong dung dịch kiềm và carbonat kiềm. y, 1.3.3 Định tính ac Có thể định tính aspirin theo một trong 4 cách sau [3]: rm a. Phổ hấp thụ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ha ngoại của acid acetylsalicylic chuẩn b. Đun sôi 0,2 g chế phẩm với 4 ml dung dịch natri hydroxyd loãng (TT) dP trong 3 min, để nguội và thêm 5 ml dung dịch acid sulfuric loãng (TT). Tủa kết tinh được tạo thành. Tủa sau khi được lọc, rửa với nước và sấy khô ở an 100 °C đến 105 °C, có điểm chảy từ 156 °C đến 161 °C. c. Trong một ống nghiệm, trộn 0,1 g chế phẩm với 0,5 g calci hydroxyd ine (TT). Đun hỗn hợp và cho khói sinh ra tiếp xúc với miếng giấy lọc đã được ic tẩm 0,05 ml dung dịch nitrobenzaldehyd (TT) sẽ xuất hiện màu vàng ánh lục hoặc xanh lam ánh lục. Làm ẩm miếng giấy lọc với dung dịch acid ed hydrocloric loãng (TT), màu sẽ chuyển thành xanh lam. M d. Hòa tan bằng cách đun nóng khoảng 20 mg tủa thu được từ phép định tính (b) trong 10 ml nước và làm nguội. Dung dịch thu được cho phản ứng (a) của of salicylat. ol 1.3.4 Định lượng ho Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong 10 ml ethanol 96 % (TT) trong bình nón nút mài. Thêm 50,0 ml dung dịch natri hydroxyd 0,5 N (CĐ). Đậy nút bình và để yên Sc trong 1 h. Chuẩn độ bằng dung dịch acid hydrocloric 0,5 N (CĐ), dùng 0,2 ml dung dịch phenolphtalein (TT) làm chỉ thị song song làm mẫu trắng. 1 ml dung dịch natri @ hydroxyd 0,5 N (CĐ) tương đương với 45,04 mg C9H8O4 [3]. 1.3.5 Tác dụng dược lý ht Aspirin là một dẫn chất của acid salicilic, được xếp vào nhóm thuốc chống rig viêm không steroid (NSAIDs), có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm. Ngoài ra, py nó còn có tác dụng chống kết tập tiểu cầu, khi dùng liều thấp kéo dài có thể phòng ngừa đau tim và hình thành cục máu đông gây tắc nghẽn trong mạch máu [2]. Co 11 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
1.3.6 Chỉ định Aspirin được chỉ định để giảm các cơn đau nhẹ và vừa, đồng thời giảm sốt. U Vì có tỷ lệ cao về tác dụng phụ đến đường tiêu hóa, nên aspirin hay được thay thế VN bằng paracetamol, dung nạp tốt hơn. Aspirin cũng được sử dụng trong chứng viêm cấp và mạn như viêm khớp dạng thấp, viêm khớp dạng thấp thiếu niên, viêm (thoái hóa) xương khớp và viêm đốt sống dạng thấp. Nhờ tác dụng chống kết tập tiểu cầu, y, aspirin được sử dụng trong một số bệnh lý tim mạch như đau thắt ngực, nhồi máu ac cơ tim và dự phòng biến chứng tim mạch ở các bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao. rm Thuốc cũng được sử dụng trong điều trị và dự phòng một số bệnh lý mạch não như đột quỵ. Aspirin được chỉ định trong điều trị hội chứng Kawasaki vì có tác dụng ha chống viêm, hạ sốt và chống huyết khối [2]. dP 1.3.7 Chống chỉ định Không dùng aspirin cho các trường hợp sau [2]: an - Người đã có triệu chứng hen, viêm mũi, mày đay khi sử dụng aspirin hoặc các NSAIDs khác. ine - Có tiền sử bệnh hen - Suy gan, suy thận, suy tim vừa và nặng. ic - Người mắc bệnh ưu chảy máu, giảm tiểu cầu ed - Người loét dạ dày, tá tràng. M - Phụ nữ mang thai trong 3 tháng cuối của thai kì. 1.3.8 Dược động học of Hấp thu: Khi uống, aspirin được hấp thu nhanh từ đường tiêu hóa. Một phần aspirin được thủy phân thành salicylat trong thành ruột. Sau khi vào tuần hoàn, phần ol aspirin còn lại cũng nhanh chóng chuyển thành salicylat, tuy nhiên trong 20 phút ho đầu sau khi uống, aspirin vẫn giữ nguyên dạng trong huyết tương. Cả aspirin và salicylat đều có hoạt tính nhưng chỉ aspirin có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu [2]. Sc Phân bố: Aspirin gắn protein huyết tương với tỷ lệ từ 80 - 90% và được phân bố rộng, với thể tích phân bố ở người lớn là 170 ml/kg. Khi nồng độ thuốc @ trong huyết tương tăng, có hiện tượng bão hòa vị trí gắn protein huyết tương và tăng ht thể tích phân bố. Salicylat cũng gắn nhiều với protein huyết tương và phân bố rộng trong cơ thể, vào được trong sữa mẹ và qua được hàng rào nhau thai [2]. rig Chuyển hóa: Salicylat được thanh thải chủ yếu ở gan, với các chất chuyển py hóa là acid salicyluric, salicyl phenolic glucuronid, salicylic acyl glucuronid, acid gentisuric. Các chất chuyển hóa chính là acid salicyluric và salicyl phenolic Co glucuronid dễ bị bão hòa và dược động theo phương trình Michaelis Menten, các 12 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma