Khóa luận tốt nghiệp ngành Dược học: Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài

Chia sẻ: Chuheo Dethuong25 | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:56

Thêm vào BST

Báo xấu

35
lượt xem 8
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Khóa luận được nghiên cứu với mục tiêu nhằm khảo sát ảnh hưởng của loại và tỷ lệ của một số tá dược đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên. Bào chế được viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài 8 giờ. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp ngành Dược học: Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC -------- ĐỖ THỊ HÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN DẠNG CỐT ROTUNDIN SULFAT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội - 2019
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI U KHOA Y DƯỢC VN -------- y, ac ĐỖ THỊ HÀ rm ha dP NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN DẠNG CỐT an ROTUNDIN SULFAT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI ic ine ed M KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC of (NGÀNH DƯỢC HỌC) ol ho Sc Khóa: QH.2014.Y Người hướng dẫn 1: TS. TRẦN THỊ VÂN ANH @ 2: PGS.TS. NGUYỄN THANH HẢI ht rig py Co Hà Nội - 2019 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành khóa luận, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ quý báu cả về U vật chất lẫn tinh thần, về những kinh nghiệm và kiến thức chuyên môn của các thầy VN cô, bạn bè và gia đình. Lời đầu tiên, tôi xin được bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc tới TS. y, Trần Thị Vân Anh – Giảng viên trường Cao đẳng Dược Phú Thọ và PGS.TS ac Nguyễn Thanh Hải – Phó chủ nhiệm khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội, những người đã luôn tận tâm hướng dẫn, động viên và giúp đỡ tôi thực hiện đề tài rm khóa luận này. Tôi xin cảm ơn ThS. Nguyễn Văn Khanh đã hướng dẫn và chỉ bảo ha tôi trong quá trình thực hành thí nghiệm. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo Bộ môn Bào chế và công nghệ dP dược phẩm khoa Y Dược – Đại học Quốc Gia Hà Nội, các thầy cô giáo bộ môn Bào chế trường Đại học Dược Hà Nội đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt an nhất cho tôi thực hiện nghiên cứu và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. ine Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban chủ nhiệm khoa, cùng toàn thể các thầy cô giáo trong Khoa Y dược - Đại học Quốc gia Hà Nội đã cho tôi những kiến thức quý báu ic trong quá trình học tập tại trường. ed Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn và sự yêu thương đến gia đình, M người thân và bạn bè, những người đã luôn ở bên cổ vũ, động viên và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong thời gian học tập và thực hiện đề tài khóa luận này. of Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2019 ol Sinh viên ho Sc Đỗ Thị Hà @ ht rig py Co PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT U BP Bristish Pharmacopoeia (Dược điển Anh) VN CMC Carboxy methyl cellulose DĐVN Dược điển Việt Nam y, ac FDA Food and Drug Administration rm GABA Gamma Aminobutyric Acid GPDC Giải phóng dược chất ha GPKD Giải phóng kéo dài dP HPMC Hydroxypropylmethyl cellulose an LD50 Lethal Dose 50% (Liều gây chết 50%) MCC Cellulose vi tinh thể (Microcrystalline Cellulose) ine NaCMC Natricarboxy methyl cellulose ic NSAIDs Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug ed RS Rotundin sulfat M TD Tá dược of USP The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) ol ho Sc @ ht rig py Co PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
DANH MỤC BẢNG BIỂU U STT Tên bảng Trang VN Bảng 2.1 Nguyên liệu và hóa chất trong nghiên cứu 16 Bảng 2.2 Công thức bào chế cơ bản 18 y, Bảng 3.1 Kết quả đo độ hòa tan bão hòa của RS trong các môi trường 25 ac rm Bảng 3.2 Độ hấp thụ quang của RS theo nồng độ tại bước sóng 283 nm 26 Thành phần các công thức viên nghiên cứu với tá dược tạo ha Bảng 3.3 27 cốt khác nhau dP Bảng 3.4 Kết quả giải phóng rotundin sulfat từ viên nghiên cứu với tá 27 an dược tạo cốt khác nhau ine Bảng 3.5 Thành phần các công thức viên với tỷ lệ khác nhau của 28 Metholose 100.000 RS ic Bảng 3.6 Kết quả giải phóng dược chất với các tỷ lệ khác nhau của 29 ed Metholose 100.000 RS M Bảng 3.7 Thành phần các công thức viên nghiên cứu với tỷ lệ tá dược 30 of độn khác nhau ol Bảng 3.8 Kết quả đánh giá tỉ trọng của bột (hạt) của các mẫu trong 30 ho CT4; CT8; CT9 Sc Bảng 3.9 Tốc độ rotundin sulfat giải phóng từ viên với tỷ lệ tá dược 31 độn khác nhau @ Bảng 3.10 Phương trình khớp mô hình CT4 bằng phần mềm Splus 32 ht Bảng 3.11 Giá trị AIC của mô hình CT4 32 rig Bảng 3.12 Phương trình khớp mô hình CT8 bằng phần mềm Splus 33 py Bảng 3.13 Giá trị AIC của mô hình CT8 33 Co PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
Bảng 3.14 Phương trình khớp mô hình CT9 bằng phần mềm Splus 34 U Bảng 3.15 Giá trị AIC của mô hình CT9 34 VN Bảng 3.16 Kí hiệu và các mức của biến độc lập 35 Bảng 3.17 Kí hiệu và các mức của biến phụ thuộc 35 y, ac Bảng 3.18 Thiết kế thí nghiệm cho viên nén rotundin sulfat giải phóng 36 rm kéo dài ha Bảng 3.19 Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng theo thời gian từ viên 37 nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài dP Bảng 3.20 Ảnh hưởng của các biến độc lập và các biến phụ thuộc 38 Bảng 3.21 an Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng từ viên tối ưu 40 ic ine ed M of ol ho Sc @ ht rig py Co PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Tên hình vẽ và đồ thị U STT Trang VN Hình 1.1 Công thức cấu tạo phân tử rotundin 2 Hình 1.2 Đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc 4 y, ac Hình 1.3 Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt ăn mòn và cốt 11 thân nước rm Hình 2.1 Sơ đồ tóm tắt nội dung nghiên cứu 17 ha Đồ thị biểu diễn mối tương quan tuyến tính giữa độ hấp dP Hình 3.1 25 thụ quang và nồng độ rotundin sulfat trong methanol Hình 3.2 phosphat 7,2 an Đường chuẩn của dung dịch RS trong môi trường đệm 26 ine Hình 3.3 Tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên nghiên cứu 28 ic với tá dược tạo cốt khác nhau ed Hình 3.4 Tốc độ rotundin sulfat giải phóng từ viên với tỷ lệ khác 29 M nhau của Metholose 100.000 RS of Hình 3.5 Tốc độ rotundin sulfat giải phóng từ viên với tỷ lệ tá 31 ol dược độn khác nhau ho Hình 3.6 Mặt đáp Y1 theo lactose và độ cứng 38 Sc Hình 3.7 Mặt đáp Y3 theo độ cứng và Avicel PH101 38 @ Hình 3.8 Mặt đáp Y8 theo độ cứng và lactose 39 ht rig py Co PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN U VN DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG BIỂU y, DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ac ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 rm 1.1. Tổng quan về Rotundin ..................................................................................2 1.1.1. Công thức cấu tạo ....................................................................................... 2 ha 1.1.2.Tính chất lý hoá ........................................................................................... 2 dP 1.1.3. Tác dụng dược lý ........................................................................................ 2 1.1.4. Chỉ định ...................................................................................................... 3 an 1.1.5. Dược động học ........................................................................................... 3 ine 1.1.6. Một số chế phẩm của rotundin trên thị trường ........................................... 4 1.2. Tổng quan về thuốc giải phóng kéo dài ........................................................4 ic 1.2.1. Khái niệm ................................................................................................... 4 ed 1.2.2. Phân loại thuốc giải phóng kéo dài............................................................. 5 M 1.2.3. Ưu, nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài ........................................... 5 1.2.4. Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình ....................................... 6 of 1.3. Vài nét về dạng thuốc giải phóng kéo dài tạo cốt khuếch tán thân nước ..9 ol 1.3.1. Một số tá dược hay dùng để tạo cốt thân nước........................................... 9 ho 1.3.2. Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước .................................... 11 1.3.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất .......................... 12 Sc 1.4. Một số công trình nghiên cứu bào chế các dạng thuốc chứa rotundin sulfat @ ...............................................................................................................................14 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................16 ht 2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị............................................................................16 rig 2.1.1. Nguyên vật liệu ......................................................................................... 16 py 2.1.2. Thiết bị và dụng cụ ................................................................................... 16 Co 2.2. Nội dung nghiên cứu .....................................................................................17 2.3. Phương pháp thực nghiệm ...........................................................................18 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài.......... 18 2.3.3. Phương pháp định lượng rotundin sulfat trong viên nén .......................... 19 U 2.3.4. Phương pháp đánh giá viên ...................................................................... 20 VN 2.3.5. Đánh giá động học của dạng thuốc giải phóng kéo dài ............................ 21 2.3.6. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức ....................... 23 y, CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..............................................................25 ac 3.1. Khoảng tuyến tính và đường chuẩn định lượng rotundin bằng phương rm pháp UV trong môi trường methanol ................................................................25 3.2. Ảnh hưởng của loại và tỷ lệ tá dược tạo cốt tới khả năng giải phóng ha rotundin sulfat từ viên .........................................................................................27 dP 3.3. Ảnh hưởng của loại và tỷ lệ tá dược độn tới khả năng giải phóng rotundin sulfat từ viên .........................................................................................................30 an 3.4. Đánh giá động học giải phóng viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài ine ...............................................................................................................................32 3.4.1. Công thức 4 .............................................................................................. 32 ic 3.4.2. Công thức 8 .............................................................................................. 33 ed 3.4.3. Công thức 9 .............................................................................................. 34 M 3.5. Tối ưu hóa công thức bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài ...................................................................................................................35 of 3.5.1. Thiết kế thí nghiệm ................................................................................... 35 ol 3.5.2. Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất từ viên rotundin sulfat giải phóng ho kéo dài................................................................................................................. 36 3.5.3. Đánh giá ảnh hưởng của tá dược và độ cứng viên đến tốc độ giải phóng Sc dược chất............................................................................................................. 37 3.5.4. Tối ưu hóa công thức bào chế viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo @ dài ....................................................................................................................... 39 ht CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN .......................................................................................41 rig KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ....................................................................................44 TÀI LIỆU THAM KHẢO py Co PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
ĐẶT VẤN ĐỀ Rotundin là chất được chiết xuất từ củ bình vôi có tên khoa học là Stephania U rotunda [9]. Rotundin được sử dụng từ lâu để làm thuốc an thần và giảm đau dưới VN dạng thuốc bột, thuốc viên, thuốc tiêm và được ghi trong dược điển một số nước. Nhiều công trình nghiên cứu đã cho thấy, rotundin có tác dụng an thần gây ngủ với y, liều thấp nhưng độ dung nạp thuốc lại rất cao, trong quá trình sử dụng không có ac trường hợp nào bị tai biến và quen thuốc. rm Đánh giá về tác dụng giảm đau của rotundin yếu hơn pethidin nhưng mạnh hơn các thuốc chống viêm và hạ sốt (NSAIDs). Rotundin gây tác dụng giảm đau sau ha 10 phút dùng thuốc và duy trì tác dụng trong từ 2 đến 5 giờ. Thuốc phù hợp với các dP trường hợp đau dai dẳng và đau nội tạng, ít hiệu quả trên người bệnh đau cấp tính (như đau sau mổ, đau chấn thương), đau ung thư tiến triển. Các trường hợp đau dạ an dày ruột và chủ yếu được sử dụng cho bệnh gan, mật. Cũng có hiệu quả cho đau bụng kinh, mất ngủ, đặc biệt mất ngủ do đau, thuốc cho hiệu quả cao hơn. ine Cơ chế tác dụng của rotundin hiện nay chưa rõ ràng, tuy nhiên một số nghiên cứu cho rằng tác dụng an thần của rotundin thông qua ức chế receptor dopamin. Ở ic liều điều trị thuốc không gây ức chế hô hấp, cũng không gây co thắt cơ trơn dạ dày - ed ruột. Tác dụng giảm đau đi kèm với an thần và gây ngủ. Rotundin dạng uống thường M được sử dụng 3 - 4 lần/ngày. Các sản phẩm có chứa rotundin trên thị trường nước ta hiện nay như dạng of thuốc tiêm, thuốc viên thông thường, truyền tĩnh mạch, bột đông khô. Tuy nhiên, tác ol dụng gây buồn ngủ hoặc giảm đau của các chế phẩm này chỉ duy trì một thời gian ngắn (vài giờ), do đó cần dùng nhiều lần trong ngày và hiệu quả không cao dẫn tới ho hạn chế ứng dụng trong lâm sàng. Chính vì vậy, việc bào chế viên nén giải phóng kéo Sc dài chứa rotundin sẽ làm giảm số lần dùng thuốc, tăng hiệu quả điều trị, giúp duy trì nồng độ thuốc trong máu, kéo dài thời gian tác dụng. Viên nén rotundin sulfat giải @ phóng kéo dài chắc chắn sẽ mang lại nhiều lợi ích xã hội và kinh tế. Xuất phát từ thực tiễn trên, đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng ht kéo dài” được thực hiện với mục tiêu sau: rig 1. Khảo sát ảnh hưởng của loại và tỷ lệ của một số tá dược đến tốc độ giải py phóng rotundin sulfat từ viên. Co 2. Bào chế được viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài 8 giờ. 1 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về Rotundin U 1.1.1. Công thức cấu tạo VN y, ac rm ha dP Hình 1.1. Công thức cấu tạo phân tử rotundin Tên khoa học: 5,8,13,13a – tetrahydro – 2,3,9,10 – tetramethoxy – 6H – dibenzo[a,g]quinolizin. an ine Tên khác: l - tetrahydropalmatin, gindarin, caseanin, hyndarin. Công thức phân tử: C21H25NO4; khối lượng phân tử: 355,4 g/mol ic 1.1.2. Tính chất lý hoá ed 1.1.2.1. Tính chất lý học M - Rotundin là một alkaloid ở thể rắn, có màu trắng, không mùi, không vị. of - Tính tan: Rotundin không tan trong nước, ít tan trong ethanol và ether, tan trong chloroform, dễ tan trong acid sulfuric loãng. Khi tồn tại ở dạng muối, rotundin ol dễ tan trong nước. ho - Phổ hồng ngoại (IR) đặc trưng [8]. Sc 1.1.2.2. Tính chất hoá học @ - Rotundin mang đặc trưng hoá tính của N bậc 3: phản ứng với thuốc thử chung của alkaloid, tạo muối với các acid vô cơ. ht - Mạch kép: oxy hoá rotundin (màu trắng) bằng iod sẽ tạo thành palmatin có rig màu vàng [8]. py 1.1.3. Tác dụng dược lý Co Rotundin có tác dụng an thần, gây ngủ, hạ nhiệt, hạ huyết áp, kéo dài thời gian ngủ của các thuốc barbituric trên súc vật thí nghiệm. Với liều cao có tác dụng chống 2 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
co giật do corasol, strychinin và sốc điện gây nên. Rotundin có tác dụng giảm các triệu chứng trong quá trình cai nghiện cocain và heroin trên thực nghiệm ở chuột U cống. Liều LD50 trên chuột là 1,208g/kg trọng lượng [7,28,29]. VN Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng ở mức độ phân tử, rotundin có ái lực gắn cao với receptor α1A và α2A adrenergic, receptor D1, D2 và D3 của dopamin, receptor 5- y, HT1A, 5-HT1D, 5-HT4 và 5-HT7 của serotonin [27]. Tác dụng an thần của rotundin được cho rằng có thể do hoạt động đối kháng của nó trên receptor D1, D2 và D3. Tác ac dụng giảm đau của rotundin được chứng minh cũng có liên quan tới tác dụng ức chế rm receptor dopamin D2. Rotundin đối kháng tác dụng hoạt hóa các receptor serotonin, noradrenalin và dopamin của cocain [12,29]. ha Trong nghiên cứu, Hong Xue và cộng sự đã phát hiện: rotundin ở các mức liều dP từ 0,1 mg/kg đến 2,5 mg/kg tính theo trọng lượng chuột thể hiện tác dụng giải lo âu rõ rệt. Tác dụng an thần xuất hiện ở mức liều cao (5 mg/kg), đồng thời cơ chế tác an dụng có thể liên quan đến khả năng rotundin là những chất chủ vận tại vị trí gắn benzodiazepin trên receptor GABA [27]. ine 1.1.4. Chỉ định ic - Điều trị chứng lo âu, mất ngủ. ed - Điều trị giảm đau như: đau nhức đầu, đau dây thần kinh, đau do loét hành tá M tràng. - Hỗ trợ điều trị cai nghiện. of 1.1.5. Dược động học ol Hiện nay trên thế giới, các tài liệu nghiên cứu về rotundin còn ít. Do đó, những ho hiểu biết về đặc tính dược động học của dược chất này còn nhiều hạn chế. Hong Z.H. Sc và cộng sự (2005) đã tiến hành nghiên cứu dược động học đường uống của rotundin trên chó. Hỗn hợp racemic của rotundin (40mg/kg) được đưa vào dạ dày chó bằng @ ống luồn cùng với 5ml nước. Lấy mẫu máu sau khi uống thuốc tại các thời điểm 5; 15; 30 phút; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 12 và 24 giờ. Định lượng nồng độ thuốc trong máu ht thu được kết quả Tmax (thời gian đạt nồng độ đỉnh) của đồng phân đối quang rotundin rig là 1,5 giờ và t1/2 (thời gian bán thải) là khoảng 6,77 giờ [13]. Ở trên người, nhóm nghiên cứu của Chao-Wu L. và cộng sự (2011) đã tiến hành nghiên cứu dược động py học đường uống của rotundin trên 12 người tình nguyện khỏe mạnh, sử dụng viên Co phân tán (60mg rotundin). Kết quả cho thấy rotundin được hấp thu nhanh chóng với 3 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
Tmax là 1,25 giờ, phân bố nhanh trong cơ thể trong 1 giờ đầu tiên và thải trừ chậm sau khoảng 10 giờ uống thuốc [11]. U 1.1.6. Một số chế phẩm của rotundin trên thị trường VN - Các chế phẩm của rotundin trên thị trường hiện nay chưa có dạng thuốc giải phóng kéo dài. y, - Dạng viên nén: Rotundin TW3 (Foripharm), Rotunda (Dopharma), Stilux 60 ac (Traphaco), Rotundin 30 (Saokimpharma), Rudexen (Công ty Mediplantex), Transda rm (BV Pharma). - Dạng thuốc tiêm: Ống tiêm rotundin sulfat 60mg/2ml (Phabaco). ha - Siro an thần 100ml (Công ty cổ phần dược phẩm và thiết bị y tế Thanh Hoá). dP 1.2. Tổng quan về thuốc giải phóng kéo dài an 1.2.1. Khái niệm Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài ine quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian ic điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, ed nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1,4]. M Theo USP 26, thuốc GPKD phải giảm được ít nhất một nửa số lần dùng thuốc so với thuốc quy ước. of ol ho Sc @ ht (MTC: nồng độ tối thiểu gây độc, MEC: nồng độ tối thiểu có tác dụng) rig Hình 1.2. Đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc py A: Dạng thuốc quy ước C: Dạng thuốc có kiểm soát Co B: Dạng thuốc nhắc lại D: Dạng thuốc giải phóng kéo dài 4 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
1.2.2. Phân loại thuốc giải phóng kéo dài Theo các tài liệu chính thống thuốc GPKD căn cứ vào cơ chế và mục đích U giải phóng có thể phân loại như sau: VN - Thuốc giải phóng kéo dài (sustained release, prolonged release, extended release, retard, delay release,…): chỉ chung các chế phẩm có khả năng giải phóng y, dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong máu ac trong vùng điều trị. Thời gian mong muốn đó có thể là hàng ngày (với thuốc tiêm). rm - Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled realease): cũng là thuốc GPKD nhưng ở mức cao hơn, “kiểm soát” hàm ý duy trì nồng độ dược chất hằng định trong ha máu trong vùng điều trị. dP - Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed release, time release): tương tự như thuốc giải phóng có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóng dược chất được an kiểm soát chặt hơn theo một chương trình thời gian định sẵn. - Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat – release): là những chế phẩm chứa những ine liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong vùng điều trị, nhưng không hằng định (ví ic dụ dạng viên trong viên). ed - Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, side – specific release): là các M chế phẩm GPKD giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, tập trung nồng độ được chất cao tại đích, phát huy được tối đa hiệu quả điều trị [1]. of 1.2.3. Ưu, nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài ol 1.2.3.1. Ưu điểm ho - Duy trì ổn định được nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị, Sc giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu, giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc. @ - Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm phiền phức, tránh quên ht thuốc, bỏ thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc,…. Vì vậy, đảm bảo được sự tuân rig thủ của người bệnh nhất là đối với những người bệnh mắc bệnh mạn tính cần phải điều trị dài ngày (như bệnh tăng huyết áp, đái tháo đường,…). py - Nâng cao sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn hơn, triệt Co để hơn. Trong nhiều trường hợp có thể tập trung được nồng độ thuốc cao tại nơi cần điều trị, phát huy được tối đa tác dụng của thuốc. 5 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
- Giảm được lượng thuốc dùng trong cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành một liều cao hơn nhưng giá thành cho cả liệu trình điều trị lại giảm [1]. U 1.3.2.2. Nhược điểm VN - Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc thì không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được. y, - Thuốc GPKD là những dạng thuốc đòi hỏi kỹ thật bào chế cao. Khi uống, ac quá trình giải phóng thuốc phụ thuộc vào nhiều yếu tố bao gồm cả yếu tố bào chế và rm yếu tố sinh học của người bệnh, thay đổi tuỳ theo đáp ứng của từng cá thể. - Không phải dược chất nào cũng có thể bào chế được dưới dạng giải phóng ha kéo dài [1]. dP - Khó khăn trong việc điều chỉnh liều phù hợp cho từng người bệnh vì liều đã cố định trong một đơn vị phân liều với mọi người bệnh [1,18]. an 1.2.4. Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình ine Với các hệ giải phóng kéo dài, sử dụng đường uống là đường thích hợp và được chú ý nhiều do có nhiều ưu điểm như: người bệnh dễ dàng tự sử dụng, đường ic sử dụng tương đối an toàn so với các đường tiêm thuốc. ed Các sản phẩm được bào chế thành công dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài M hầu hết được phát triển trên cơ sở một số cơ chế sau: of - Cơ chế khuếch tán - Cơ chế hoà tan ol - Cơ chế áp suất thẩm thấu ho - Cơ chế trao đổi ion [1,2] Sc 1.2.4.1. Cơ chế khuếch tán @ - Hệ màng bao khuếch tán Nguyên tắc cấu tạo: bao dược chất bởi một màng polyme không tan trong dịch ht tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất. rig Nguyên liệu tạo màng là các polyme không tan trong nước như: ethyl cellulose, py polyvinyl acetat, hỗn hợp Eudragit,... Một số dược chất đã được chế dưới dạng màng khuếch tán như theophylin, Co indomethacin, nitroglycerin, papaverin hydroclorid, aspirin,... 6 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
- Hệ cốt trơ khuếch tán Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan U trong đường tiêu hóa, cốt này đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc. Sau khi VN uống, thuốc giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài. y, Nguyên liệu tạo cốt là các polyme không tan trong nước như polyme methyl ac methacrylat, polyvinyl clorid,... rm Đồng thời người ta còn sử dụng một số tá dược vô cơ như dicalci phosphat, calci sulfat,... Một số dược chất đã được bào chế dưới dạng cốt khuếch tán như ha theophylin, diaphylin, amphetamin, sắt sulfat, procainamid,... [1,2] dP 1.2.4.2. Cơ chế áp suất thẩm thấu Nguyên tắc cấu tạo: dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên, sau đó an bao bên ngoài viên một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất. Sau khi uống, nước đi qua hòa tan dược chất tạo nên một áp suất thẩm thấu cao hơn áp suất ngoài ine màng, đẩy dung dịch dược chất đi qua miệng ra môi trường bên ngoài. ic Các dược chất đã được bào chế dưới dạng viên nén thẩm thấu như ed acetazolamid, metroprolol, indomethacin, theophylin, kali clorid, nifedipin,...[1,2]. M 1.2.4.3. Cơ chế trao đổi ion Là một dạng của cốt không tan trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò chất of mang thuốc. Khi bào chế, các dược chất ion hóa được gắn với nhựa trao đổi. Sau khi ol uống, thuốc sẽ được giải phóng khỏi cốt bằng cách trao đổi với các ion có trong dịch ho tiêu hóa. Các dược chất đã được chế dưới dạng cốt trao đổi ion tác dụng kéo dài như: Sc amphetamin, phenylpropranolamin, ephedrin,...[1,2]. @ 1.2.3.4. Cơ chế hòa tan a) Màng bao hòa tan ht Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được bao bởi một màng hòa tan chậm hoặc ăn rig mòn dần trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải phóng py dược chất ra khỏi dạng thuốc. Co b) Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn 7 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
Nguyên tắc cấu tạo: Phối hợp dược chất với một polyme thân nước hoặc với sáp hay chất béo, đóng vai trò như một cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ hòa tan U hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất. VN Với cốt thân nước, nguyên liệu tạo cốt là các tá dược có phân tử lượng lớn trương nở và hòa tan trong nước như: alginat, gôm adragant, gôm xanthan, CMC, y, HPMC,… ac Sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel được biểu thị theo phương trình Noyes-Whitney: rm 𝑑𝐶 𝐷 = A(Cs –C) ha 𝑑𝑡 ℎ Trong đó: D: hệ số khuếch tán của dược chất dP H: bề dày khuếch tán an A: diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ với môi trường hòa tan ine Cs: nồng độ bão hòa dược chất C: nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan [1,2,18]. ic * Ưu điểm: ed - Với cốt trơ, sự thấm nước chủ yếu là do hệ vi mao quản nhưng với cốt thân M nước sự hút nước là do bản chất polyme tạo cốt. Vì vậy, lực nén dường như ít ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất từ cốt thân nước. of - Phương pháp bào chế đơn giản: thường theo phương pháp tạo hạt rồi đem ol dập viên. ho - Áp dụng được cho cả các dược chất có phân tử lượng lớn [1,2,18]. Sc * Nhược điểm: - Quá trình giải phóng dược chất phụ thuộc nhiều vào pH và hệ enzym đường @ tiêu hóa. ht - Khó đạt được sự giải phóng hằng định theo động học bậc 0 như hệ màng bao rig khuếch tán [1,2,18]. -Với cốt sơ nước ăn mòn nguyên liệu tạo cốt là tá dược sơ nước, trong đó chủ py yếu là các sáp và các tá dược béo (alcol béo, acid béo và các este của chúng, dầu Co hydrogen hóa,...). Các polyme ăn mòn theo pH (Eudragit). Sau khi uống, cốt bị hệ 8 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
enzym thủy phân và ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, chủ yếu ở ruột. Do vậy, sự giải phóng dược chất phụ thuộc nhiều vào điều kiện ngoại môi (pH, hệ enzym) [1,2]. U 1.3. Vài nét về dạng thuốc giải phóng kéo dài tạo cốt khuếch tán thân nước VN Với ưu điểm chính là dễ bào chế và ít bị bùng liều, bào chế viên nén dạng cốt giải phóng kéo dài ngày càng được sử dụng rộng rãi để phát triển các dạng thuốc giải y, phóng kéo dài, trong đó hệ cốt thân nước đang được sử dụng khá phổ biến. Các nghiên ac cứu của Alderman (1984) và Neurkar cùng cộng sự năm 2005 cho thấy suốt 2 thập kỉ, các polyme trương nở trong nước vẫn được sử dụng rộng rãi để giúp kiểm soát rm giải phóng dược chất từ viên nén. Rất nhiều loại polyme khác nhau đã được phát triển ha để sử dụng làm vai trò kiểm soát sự giải phóng dược chất từ viên [27]. 1.3.1. Một số tá dược hay dùng để tạo cốt thân nước dP Với cốt thân nước, nguyên liệu tạo cốt là các TD có phân tử lượng lớn, trương an nở và hoà tan trong nước [23] bao gồm: - Các dẫn chất cellulose như: Methyl cellulose, hydroxy propyl methyl ine cellulose, hydroxy propyl cellulose, hydroxy ethyl cellulose, NaCMC. ic - Các loại gôm hoặc polysaccharid như: Natri alginat, gôm xanthan, chitosan, ed gôm guar, pectin, polyethylen oxyd. M 1.3.1.1. Các ether cellulose Mặc dù có rất nhiều loại polyme được sử dụng làm TD kiểm soát GPDC từ hệ of cốt thân nước, song các dẫn chất cellulose, đặc biệt các ether cellulose, được dùng ol phổ biến nhất do sẵn có, an toàn và trương nở trong nước. Các ether cellulose có tính chịu nén tốt nên được dùng trong phương pháp dập thẳng, thích hợp với đa số các ho dược chất, có thể kết hợp với dược chất theo tỷ lệ lớn và không độc. Trong đó, HPMC Sc là một TD thân nước điển hình tạo cốt kiểm soát GPDC. Các loại HPMC được sử dụng để bào chế dạng thuốc GPKD là HPMC E50LV, K100LV, K4MCR, K15MCR, @ K100MCR, E4MCR và E10MCR. HPMC được dùng rộng rãi trong ngành dược vì nó không độc, tương đối rẻ, có các độ nhớt khác nhau nên phù hợp cho nhiều mục ht đích. Độ nhớt thấp thường được dùng bao phim hay dung dịch, độ nhớt cao dùng làm rig TD dính của viên và làm TD kiểm soát giải phóng. Sapsongsoem C. và cộng sự đã chứng minh khi dùng các loại HPMC có độ nhớt khác nhau thì % giải phóng dược py chất ra là khác nhau. Và HPMC có độ nhớt càng cao thì cần thời gian dài hơn để hình Co thành lớp gel. 9 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
Các loại ether cellulose không ion hóa được nghiên cứu trong việc tạo cốt kiểm soát giải phóng do có độ nhớt cao như hydroxy propylcellulose và hydroxy U ethylcellulose [23]. Các ether cellulose ion hóa như NaCMC với độ nhớt thấp và trung VN bình cũng được phối hợp với các polyme không ion hóa khác. Tuy nhiên, nếu chỉ sử dụng đơn thuần NaCMC, cốt không đủ khả năng hydrat hóa để tạo nên cấu trúc gel khi tiếp xúc với môi trường hòa tan ở pH thấp như pH 1,2. y, 1.3.1.2. Các polyethylen oxyd (PEO) ac PEO là một loại polyme tan trong nước không ion hóa có khối lượng phân tử rm vào khoảng 100.000 đến 7.000.000 Dalton. Các PEO có khối lượng phân tử cao như ha WSR-250NF, WSR-1105NF, WSR N-12K NF, WSR N-60K NF, WSR-301 NF, WSR-303 NF và WSR Coagulant NF. Đó là các polyme cho tốc độ hydrat hóa nhanh dP nhất trong các polyme thân nước và phù hợp để làm chậm quá trình GPDC [23]. Tốc độ GPDC từ hệ cốt PEO cho thấy có phụ thuộc vào pH môi trường hoà tan. 1.3.1.3. Chitosan an ine Chitosan là polyme không độc, bị phân huỷ sinh học và được dùng rộng rãi trong ngành Dược. Mặc dù, chitosan được sử dụng nhiều để kiểm soát GPDC nhưng ic khi dùng đơn độc có thể bị rã ở pH trung tính [21]. Vì vậy, chitosan thường được phối ed hợp với các polyme anionic để tăng khả năng kiểm soát GPDC và làm giảm sự phụ M thuộc pH môi trường [25]. of 1.3.1.4. Gôm xanthan Tan tốt trong nước, bền vững trong khoảng nhiệt độ rộng và trong môi trường ol acid – base, không bị phá huỷ bởi enzym đường tiêu hoá. Gôm xanthan là một polyme ho acid với 10 chuỗi saccarid, 2 phân tử đường, 2 phân tử mannose và 1 acid glucuronic theo tỷ lệ 2,8:2,0:2,0. Trong hệ cốt, gôm xanthan được sử dụng làm TD dính và TD Sc kiểm soát giải phóng. Trong một nghiên cứu, Jackson C. và cộng sự (2011) sử dụng @ gôm xanthan và ethylcellulose tạo hệ cốt giải phóng tại tá tràng. Kết quả nghiên cứu cho thấy: Tốc độ GPDC giảm khi tăng nồng độ gôm xanthan trong viên và khi sử ht dụng với lượng lớn gôm xanthan cho khả năng duy trì GPDC tốt hơn khi phối hợp rig với ethylcellulose. Để bào chế thành công một hệ cốt thân nước, cần lựa chọn polyme trương nở py tạo thành lớp màng gel nhanh chóng đủ để ngăn sự tan rã của viên và bảo vệ phần Co bên trong viên khỏi sự hòa tan trong giai đoạn đầu thấm nước và pha hydrat hóa. Để 10 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
đạt được điều này, có thể sử dụng đơn thuần hoặc phối hợp các loại polyme khác nhau để thu được thời gian GPDC như mong muốn. U * Trong đề tài, chúng tôi sử dụng tá dược HPMC (Metholose 100.000 RS) làm tá VN dược tạo cốt kiểm soát giải phóng dược chất. - Tính chất: dạng bột màu trắng, tan trong nước tạo dung dịch keo nhớt, tan y, nhiều trong ethanol, glycol,... ac 1.3.2. Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước rm Trong cốt mòn dần, tốc độ GPDC phụ thuộc vào khả năng ăn mòn polyme trên bề mặt cốt, còn đối với cốt thân nước, việc tạo thành lớp gel và thời gian tạo thành ha lớp gel quyết định lượng thuốc giải phóng. Bề dày của lớp gel quyết định các kênh dP khuếch tán thuốc cũng như khoảng cách giữa lớp khuếch tán và lớp ăn mòn. Sau khi uống, dược chất trong cốt được giải phóng qua các bước sau [1]: an - Cốt thấm nước và hoà tan lớp dược chất ở bề mặt cốt. ine - Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel hoá kiểm soát quá trình GPDC. - Môi trường hoà tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hoà tan dược ic chất và cốt. ed - Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài. M Ăn mòn bề mặt of Dược chất ol giải phóng Dược chất phân tán ho trong cốt polyme Lớp ăn mòn Lớp gel Lớp Sc khuếch tán Dược chất giải phóng @ Dược chất phân tán ht trong cốt polyme rig Hình 1.3. Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt ăn mòn và cốt thân nước py a. Cốt ăn mòn b. Cốt thân nước Co 11 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma