Khóa luận tốt nghiệp ngành Dược học: Khảo sát các thông số dược động học của isoniazid trên bệnh nhân lao mới và lao tái trị tại bệnh viện Phổi Hà Nội

Chia sẻ: Chuheo Dethuong25 | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:53

Thêm vào BST

Báo xấu

27
lượt xem 6
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Khóa luận được nghiên cứu với mục tiêu nhằm đánh giá đặc điểm bệnh nhân lao tại bệnh viện Phổi Hà Nội. Xác định các thông số dược động học của isoniazid trên bệnh nhân lao tại bệnh viện Phổi Hà Nội.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp ngành Dược học: Khảo sát các thông số dược động học của isoniazid trên bệnh nhân lao mới và lao tái trị tại bệnh viện Phổi Hà Nội

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC ---------- VŨ THỊ THÚY HẰNG KHẢO SÁT CÁC THÔNG SỐ DƢỢC ĐỘNG HỌC CỦA ISONIAZID TRÊN BỆNH NHÂN LAO MỚI VÀ LAO TÁI TRỊ TẠI BỆNH VIỆN PHỔI HÀ NỘI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Hà Nội-2018
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC ---------- VŨ THỊ THÚY HẰNG KHẢO SÁT CÁC THÔNG SỐ DƢỢC ĐỘNG HỌC CỦA ISONIAZID TRÊN BỆNH NHÂN LAO MỚI VÀ LAO TÁI TRỊ TẠI BỆNH VIỆN PHỔI HÀ NỘI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Khóa: QHY.2013 Người hướng dẫn: ThS. Lê Anh Tuấn Hà Nội-2018
LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc đến U ThS. Lê Anh Tuấn - giảng viên Bộ môn Dược Lâm sàng, Khoa Y - Dược, VN Đại học Quốc gia Hà Nội. Thầy là người đã tận tình hướng dẫn cho em về y, chuyên môn và phương pháp, luôn sát sao nhắc nhở và động viên em trong ac suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. rm Em xin chân thành cảm ơn đến toàn bộ Ban chủ nhiệm khoa Y - Dược, ha Đại học Quốc gia Hà Nội, Bộ môn Dược lý - Dược lâm sàng đã tạo điều kiện dP cho em để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô đã giảng dạy, giúp đỡ em hoàn thành chương trình học tập trong an suốt 5 năm qua. ine Cuối cùng, em xin chân thành cảm ơn gia đình và bạn bè đã luôn sát dic cánh động viên, giúp đỡ, tạo điều kiện tốt nhất cho em học tập và nghiên cứu. Me Dù đã rất cố gắng, nhưng lần đầu làm nghiên cứu khó tránh khỏi thiếu sót, em rất mong nhận được ý kiến đóng góp của thầy cô để khóa luận thêm of hoàn thiện. ol Em xin chân thành cảm ơn! ho Hà Nội, tháng 5 năm 2018 Sc Sinh viên t© gh yri Vũ Thị Thúy Hằng p Co PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT STT Chữ viết tắt, ký hiệu Tên đầy đủ U 1 AIDS Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải VN 2 ALT Alanin Amino Transferase y, 3 AST Aspartate Amino Transferase ac 4 AUC Diện tích dưới đường cong rm 5 Cmax Nồng độ huyết thanh tối đa ha 6 CYP2E1 Cytochrome P450 2E1 dP 7 EMB hoặc E Ethambutol an 8 Hb Hemoglobin ine 9 HIV Virus gây suy giảm miễn dịch ở người dic 10 IA Chuyển hóa acetyl trung gian Me 11 INH hoặc H Isoniazid of 12 IQR Khoảng tứ phân vị ol 13 LC-MS/MS Hệ thống sắc ký lỏng ghép khối phổ đầu dò 3 ho tứ cực Sc 14 MDR-TB Lao đa kháng thuốc t© 15 MIC Nồng độ ức chế tối thiểu gh 16 NAT2 N-acetyl Transferase 2 yri 17 PK Dược động học p Co 18 PZA hoặc Z Pyrazinamide 19 RA Chuyển hóa acetyl nhanh PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
20 RMP hoặc R Rifampicin 21 S Streptomicin 22 SA Chuyển hóa acetyl chậm U VN 23 TB Bệnh lao 24 T1/2 Thời gian bán thải y, ac 25 Vd Thể tích phân bố rm 26 WHO Tổ chức Y tế Thế giới ha dP an ine dic Me of ol ho Sc t© gh p yri Co PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang U VN Tỷ số nồng độ thuốc trong tổn thương và trong huyết Bảng 1.1 9 thanh y, Đặc điểm về giới tính của hai nhóm bệnh nhân ac Bảng 3.1 21 rm Bảng 3.2 Phân loại bệnh nhân theo tuổi 22 ha Giá trị các thông số dược động học (Cmax, AUC, Vd) của Bảng 3.3 26 dP nhóm bệnh nhân lao mới Giá trị các thông số dược động học (Cmax, AUC, Vd) của an Bảng 3.4 27 nhóm bệnh nhân lao tái trị ine Bảng 3.5 Giá trị Cmax của 2 nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị 29 dic Bảng 3.6 Giá trị AUC của 2 nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị 29 Me Bảng 3.7 Đánh giá liều theo cân nặng của nhóm lao mới 30 of Bảng 3.8 Đánh giá liều theo cân nặng của nhóm lao tái trị 31 ol ho Sc t© gh p yri Co PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
DANH MỤC HÌNH Hình vẽ, Tên hình vẽ, đồ thị Trang U đồ thị VN Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của isoniazid 4 y, Hình 1.2 Mô hình chuyển hóa isoniazid bởi NAT2 7 ac Hình 1.3 Các thông số dược động học của isoniazid 15 rm Nồng độ trung bình của isoniazid ở mỗi thời điểm lấy mẫu ha Hình 1.4 15 (N = 142) dP Hình 3.1 Cân nặng của nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị 22 an Hình 3.2 Tỷ lệ phần trăm giữa liều dùng và bệnh nhân 23 ine Nồng độ của các bệnh nhân nhóm (1) lấy mẫu tại thời điểm Hình 3.3 24 dic 1, 4, 6 và 24 giờ sau khi dùng thuốc Me Hình 3.4 Nồng độ của các bệnh nhân nhóm (2) lấy mẫu tại thời điểm 25 2,5,8, và 24 giờ sau khi dùng thuốc of Hình 3.5 Liều và Cmax của các bệnh nhân tham gia nghiên cứu ol 32 (N=48) ho Hình 3.6 Cmax của nhóm bệnh nhân lấy mẫu tại thời điểm 2, 5, 8, và Sc 33 24 sau khi dùng thuốc t© Hình 3.7 Nồng độ INH ở mỗi bệnh nhân tại thời điểm 2 giờ sau khi gh 35 uống thuốc (N=49) p yri Co PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG U VN DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 y, ac CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN........................................................................... 2 rm 1.1. Đại cương về bệnh lao ............................................................................... 2 ha 1.1.1. Nguyên nhân gây bệnh ............................................................................ 2 dP 1.1.2. Sự kháng thuốc của vi khuẩn lao ............................................................ 3 1.2. Tổng quan về isoniazid .............................................................................. 4 an 1.2.1. Cấu trúc hóa học...................................................................................... 4 ine 1.2.2. Dược lực học ........................................................................................... 5 dic 1.2.3. Dược động học của isoniazid .................................................................. 6 1.2.4. Một số yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của isoniazid................... 8 Me 1.2.5. Mô hình và một số nghiên cứu về dược động học của isoniazid .......... 14 of 1.3. Phác đồ điều trị lao mới và lao tái trị có isoniazid [5] ............................ 16 ol 1.3.1Đặc điểm lao mới và lao tái trị ................................................................ 16 ho 1.3.2. Phác đồ điều trị lao mới và lao tái trị .................................................... 17 Sc CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....... 18 t© 2.1. Đối tượng nghiên cứu: ............................................................................. 18 gh 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn .............................................................................. 18 yri 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ................................................................................ 18 p 2.2. Nội dung nghiên cứu ................................................................................ 18 Co 2.2.1. Khảo sát đặc điểm bệnh nhân ............................................................... 20 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
2.2.2. Xác định các thông số dược động học của isoniazid trên bệnh nhân lao mới và lao tái trị .............................................................................................. 20 2.3. Phương pháp nghiên cứu .......................................................................... 18 U 2.3.1. Chọn mẫu .............................................................................................. 18 VN 2.3.2. Thu thập thông tin ................................................................................. 19 y, 2.3.3. Lấy mẫu định lượng nồng độ isoniazid huyết thanh............................. 19 ac 2.3.4. Xử lý số liệu .......................................................................................... 19 rm CHƢƠNG III. THỰC NGHIỆM, KẾT QỦA VÀ BÀN LUẬN................ 21 ha 3.1. Kết quả ..................................................................................................... 21 dP 3.1.1. Thông tin chung về bệnh nhân .............................................................. 21 3.1.2. Liều lượng thuốc ................................................................................... 23 an 3.1.3. Nồng độ thuốc của bệnh nhân tại 2 thời điểm lấy mẫu máu khác nhau ine và các thông số dược động học ....................................................................... 24 dic 3.1.4. So sánh giá trị các thông số AUC, Cmax, Vd giữa 2 nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị ........................................................................................ 29 Me 3.2. Bàn luận .................................................................................................. 33 of KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ...................................................................... 38 ol TÀI LIỆU THAM KHẢO ho Sc t© gh p yri Co PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh lao đã xuất hiện từ nhiều thế kỷ trước và vẫn là một vấn đề chính trong sức khoẻ toàn cầu. Nó là một trong 10 nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên toàn thế giới (đứng thứ 9) và trong 5 năm qua, nó đã trở thành U nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do bệnh truyền nhiễm trên toàn thế giới, VN xếp hạng trên HIV/AIDS [48]. Hiện nay, Chương trình chống lao quốc gia áp dụng các công thức hóa y, trị liệu ngắn ngày có kiểm soát trực tiếp. Phác đồ điều trị hiệu quả là sử dụng ac bốn thuốc tiêu chuẩn trong 06 tháng cho điều trị ban đầu của bệnh lao phổi rm nhạy cảm [47,12].Tác dụng diệt khuẩn của thuốc chống lao phụ thuộc vào ha nồng độ đạt được của thuốc trong huyết tương và trong tổn thương. Để tiêu dP diệt được vi khuẩn lao trong tổn thương, nồng độ thuốc trong huyết tương phải đạt được nồng độ điều trị. Mỗi thuốc chống lao có nồng độ điều trị khác an nhau. Khi bệnh nhân sử dụng thuốc chống lao, nếu nồng độ thuốc trong huyết tương thấp, có thể dẫn tới khả năng đáp ứng điều trị thấp, tăng nguy cơ kháng ine thuốc, làm tăng khả năng thất bại trong điều trị và sớm tái phát [6]. dic Bệnh lao hiện đang được điều trị bằng liệu pháp phối hợp. Tuy nhiên, nghiên cứu và tối ưu hóa phác đồ đơn trị liệu sẽ cho phép nâng hiệu quả kết Me hợp trong phác đồ điều trị bệnh lao. Hơn nữa, trong 2 – 5 ngày đầu điều trị bệnh lao, Isoniazid (INH) cho thấy tác dụng diệt khuẩn sớm rõ ràng trong of phác đồ [24]. ol Isoniazid là một trong những thuốc được sử dụng rộng rãi như một liệu ho pháp đầu tay trong điều trị lao. Tuy nhiên hiện nay trên quần thể bệnh nhân Sc lao Việt Nam các nghiên cứu đánh giá dược động học, dược lực học, dược động học/dược lực học, các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị, cũng như t© kiểm soát tình trạng kháng INH còn hạn chế. Xuất phát từ nhu cầu thực tế đó chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát các thông số dược động học của gh isoniazid trên bệnh nhân lao mới và lao tái trị tại bệnh viện Phổi Hà Nội” yri với hai mục tiêu: p 1. Đánh giá đặc điểm bệnh nhân lao tại bệnh viện Phổi Hà Nội. Co 2. Xác định các thông số dược động học của isoniazid trên bệnh nhân lao tại bệnh viện Phổi Hà Nội. 1 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Đại cƣơng về bệnh lao 1.1.1. Nguyên nhân gây bệnh U - Phân loại vi khuẩn lao VN Dựa vào khả năng gây bệnh cho người và động vật, vi khuẩn lao có thể phân loại như sau [9]: y,  Mycobacterium tuberculosis Hominis: là nguyên nhân chủ yếu gây ac bệnh lao ở con người. rm  Mycobacterium Bovis: vi khuẩn lao bò, gây bệnh cho những động vật ha có sừng như bò, thường gây lao ruột khi uống sữa bò không vô khuẩn. dP  Mycobacterium avium: vi khuẩn lao chim, gây bệnh ở chim, có thể gây bệnh ở người, thường gây tổn thương ở hạch. an  Mycobacterium microti: vi khuẩn gây bệnh ở chuột. - Một số đặc điểm sinh học của vi khuẩn lao ine  Vi khuẩn lao có khả năng tồn tại lâu ở môi trường bên ngoài: dic Ở điều kiện tự nhiên vi khuẩn có thể tồn tại 3 – 4 tháng. Trong phòng Me thí nghiệm người ta có thể bảo quản vi khuẩn trong nhiều năm. Trong đờm của bệnh nhân lao ở phòng tối, ẩm sau 3 tháng vi khuẩn vẫn tồn tại và giữ of được độc lực. Dưới ánh nắng mặt trời vi khuẩn bị chết sau 1,5 giờ. Ở 42 0C vi ol khuẩn ngừng phát triển và chết sau 10 phút ở 80 0C; với cồn 900 vi khuẩn tồn ho tại được 3 phút, trong acid phenic 5 % vi khuẩn chỉ sống được 1 phút [9]. Sc  Vi khuẩn lao là loại vi khuẩn hiếu khí: Khi phát triển vi khuẩn cần đủ oxy, vì vậy giải thích tại sao lao phổi là t© thể bệnh gặp nhiều nhất trong các hang lao có phế quản thông [9]. gh  Vi khuẩn lao sinh sản chậm: yri Trong điều kiện bình thường, trung bình 20 – 24 giờ/1 lần, nhưng có p khi hàng tháng, thậm chí “nằm vùng” ở tổn thương rất lâu, khi gặp điều kiện Co thuận lợi chúng có thể tái phát triển lại [9].  Con đường lây truyền: 2 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
Vi khuẩn lao lây truyền qua đường hô hấp do hít phải các giọt nhỏ bắn ra khi ho, hắt hơi hoặc nói chuyện có chứa vi khuẩn lao được sinh ra trong quá trình ho, khạc, hắt hơi hoặc nói chuyện với người bị lao phổi trong giai đoạn tiến triển [3,25]. U VN - Đặc điểm của các quần thể vi khuẩn lao Chuyển hóa của vi khuẩn lao tùy theo loại tổn thương: hang, bã y, đậu,…độ pH và phản ứng oxy tại vùng tổn thương; D.Mitchison và ac J.M.Dickinson tại Hội nghị chống lao quốc tế lần thứ 24 tại Brucxen (Bỉ) đã chia quần thể vi khuẩn lao trong các tổn thương thành 4 nhóm [9]: rm  Nhóm A: gồm những vi khuẩn khu trú ở vách hang lao có đủ oxy, độ ha pH kiềm, thuận lợi cho sự phát triển của vi khuẩn, là nhóm vi khuẩn phát triển dP mạnh, số lượng lớn, nằm ngoài tế bào. Nhóm này dễ bị các thuốc chống lao tiêu diệt. an  Nhóm B: gồm những vi khuẩn khu trú ở vách hang lao nhưng sâu ine hơn, độ pH kiềm, phân áp oxy thấp nên phát triển chậm, chỉ chuyển hóa từng đợt ngắn khoảng 1 giờ. Nhóm này chỉ có rifampicin (RMP) và INH là dic có tác dụng. Me  Nhóm C: gồm những vi khuẩn đã bị thực bào nằm trong đại thực bào, vi khuẩn phát triển rất chậm vì độ pH toan. Chỉ có pyrazinamide (PZA) of là phát huy tác dụng tốt, thứ đến là rifampicin, còn INH ít tác dụng và streptomycin (S) thì không có tác dụng. ol  Nhóm D: gồm những vi khuẩn nằm trong đại thực bào, hoàn toàn ho không chuyển hóa, không phát triển gọi là những vi khuẩn lao “nằm ngủ”, các Sc thuốc chống lao không có tác dụng. Số lượng vi khuẩn của nhóm này ít, có thể bị diệt bởi hệ thống miễn dịch của cơ thể. t© Các thuốc chống lao có khả năng diệt nhanh vi khuẩn lao thuộc nhóm gh A, nhưng rất khó với nhóm B và nhóm C. Vì vậy, phải điều trị lâu dài nhằm yri tiêu diệt triệt để nhóm B và nhóm C tránh hiện tượng tái phát bệnh. p 1.1.2. Sự kháng thuốc của vi khuẩn lao Co Trong những năm gần đây, sự kháng thuốc của vi khuẩn lao đã trở thành mối đe dọa ngày càng tăng đối với sức khoẻ cộng đồng toàn cầu, là một thách thức quan trọng trong việc kiểm soát bệnh lao toàn cầu. 3 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
- Ba con đƣờng dẫn đến lao kháng thuốc Tính kháng thuốc của vi khuẩn lao được chia làm 3 loại [6,8,11,46]:  Kháng thuốc tiên phát: là những trường hợp, vi khuẩn kháng thuốc ở những bệnh nhân chưa từng được điều trị lao bao giờ hoặc được điều trị chưa U VN được 1 tháng.  Kháng thuốc mắc phải: là những trường hợp, vi khuẩn kháng thuốc ở y, những bệnh nhân đã điều trị lao được từ 1 tháng trở lên, bao gồm cả những ac trường hợp thất bại điều trị và tái phát. rm  Đa kháng thuốc: là hiện tượng vi khuẩn lao kháng lại ít nhất hai loại thuốc chống lao, trong đó có kháng rifampicin và INH và kháng cùng với các ha thuốc chống lao khác. dP - Cơ chế kháng thuốc [8,9] Có hai giả thuyết giải thích cho cơ chế sự kháng thuốc của vi khuẩn lao: an  Thuyết chọn lọc các gen đột biến: ine Trong quá trình nhân lên ở một số vi khuẩn, xuất hiện hiện tượng đột biến gen kháng thuốc với tần số nhất định. Khi điều trị không đúng, tạo nên sự dic khuếch đại tần số đột biến gen kháng thuốc, gây nên sự kháng thuốc mắc phải. Me  Thuyết thích ứng: Theo một số tác giả, sở dĩ có sự kháng thuốc là do một số vi khuẩn lao of thích ứng được với sự có mặt của thuốc chống lao nên tồn tại và phát triển. Sự ol kháng thuốc này không phải do đột biến gen. ho 1.2. Tổng quan về isoniazid Sc 1.2.1. Cấu trúc hóa học t© gh p yri Co Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của isoniazid [2] 4 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
- Gồm có vòng pyridine và nhóm hydrazine  đều cần thiết cho hoạt tính sinh học của INH [19]. - Bột kết tinh trắng hoặc dạng kết tinh không màu. Dễ tan trong nước, khó tan trong ete và cloroform [2,19]. U VN 1.2.2. Dƣợc lực học 1.2.2.1. Cơ chế tác dụng của isoniazid [1,8,9,42] y, Mặc dù isoniazid đã được sử dụng điều trị lao vài thập kỷ và đến nay ac vẫn được coi là thuốc số một trong điều trị tất cả các thể lao, nhưng cơ chế tác rm dụng của thuốc vẫn còn chưa được giải thích đầy đủ. Theo Takayama và cộng ha sự (1975), acid mycolic là một thành phần quan trọng trong cấu trúc mạng của trực khuẩn lao. Giai đoạn đầu của quá trình tổng hợp mycolic là sự kéo dP dài mạch của acid nhờ enzym desaturase. Với nồng độ rất thấp của INH, an enzym này bị ức chế làm ngăn cản sự kéo dài mạch của acid mycolic dần dần giảm số lượng lipid của màng vi khuẩn làm vi khuẩn không phát triển được. ine Ngoài ra, một số tác giả còn cho rằng, INH tạo chelat với Cu2+ và ức dic chế cạnh tranh với nicotinamid và pyridoxin làm rối loạn chuyển hóa của trực khuẩn lao. Me 1.2.2.2. Phổ tác dụng of Thuốc có tác dụng tốt với mọi dạng lao cả trong và ngoài phổi, cả thể ol cấp và thể mạn. Ngoài ra, ở nồng độ cao còn có tác dụng với vi khuẩn lao cơ ho hội như Mycobacterium kansasii [1]. Sc Diệt khuẩn với vi khuẩn phân chia nhanh, kìm khuẩn với vi khuẩn trạng thái nghỉ. Phổ tác dụng của isoniazid bao gồm một số loài của chi t© Mycobacterium: M. tuberculosis, M. bovis, và M. kansaii. Isoniazid là một loại kháng sinh đặc hiệu cao đối với chi này; tuy nhiên, nó hầu như không gh hiệu quả đối với các loài vi sinh vật khác. Isoniazid vẫn là thuốc ưu tiên dùng yri để điều trị lao một phần do nồng độ ức chế tối thiểu xuất hiện của nó (MIC) là p 0,1 - 0,7 μM để chống lại M. tuberculosis. Mặc dù isoniazid thường xuyên Co phải phối hợp với các thuốc khác, nó cũng đã được chỉ định một mình như một tác nhân dự phòng [19]. 5 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
1.2.2.3. Tác dụng không mong muốn của isoniazid [1,8] - Với gan: Viêm gan, hoại tử tế bào gan, tăng aminotransferase (AST, ALT). Độc tính với gan tăng lên nhiều nếu bệnh nhân dùng đồng thời với các thuốc gây U VN độc với gan như rifampicin, pyrazinamid hoặc uống rượu. Để hạn chế độc tính với gan cần dùng kèm với thuốc bảo vệ gan trong thời gian điều trị và y, theo dõi định kỳ AST, ALT. ac - Với thần kinh và tâm thần: rm Viêm dây thần kinh ngoại biên, rối loạn tâm thần thể hưng cảm, tăng ha cơn động kinh, co giật, hay gặp ở người suy dinh dưỡng, nghiện rượu và người có tiền sử bệnh tâm thần. Để hạn chế tác dụng không mong muốn trên dP thần kinh, cần bổ sung vitamin B6 trong thời gian điều trị. an - Các tác dụng không mong muốn khác: ine Thiếu máu, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt, các phản ứng dị ứng, rối loạn tiêu hóa, … dic 1.2.3. Dƣợc động học của isoniazid Me 1.2.3.1. Hấp thu Isoniazid hấp thu nhanh và hoàn toàn theo đường tiêu hóa và tiêm. Sau of khi uống thuốc 1 – 2 giờ thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu là 3 – 5 µg/ml, ol duy trì tác dụng 10 – 24 giờ, thức ăn và các antacid làm giảm hấp thu của ho thuốc [1,2,8,19]. Sc Có bằng chứng cho thấy, bệnh nhân có HIV dương tính, khả năng hấp t© thu isoniazid kém [19]. 1.2.3.2. Phân bố gh Thuốc phân bố vào tất cả các mô của dịch cơ thể, đạt nồng độ cao ở yri hoạt dịch, dịch màng bụng, màng phổi. Nồng độ dịch não tủy đạt khoảng 90 p đến 100 % nồng độ trong huyết tương trong vòng 3 đến 6 giờ, bất kể màng Co não có bị viêm hay không (trong bệnh viêm màng não do lao mức độ viêm của màng não nhẹ), nồng độ này gấp hơn 30 lần so với MIC đối với M. 6 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
tuberculosis [1,2,17]. Thể tích phân bố Vd khoảng 61 % trọng lượng cơ thể và tỉ lệ liên kết với protein huyết tương là rất thấp [19]. 1.2.3.3. Chuyển hoá và thải trừ U Thuốc chuyển hóa ở gan bằng phản ứng acetyl hóa, sản phẩm chuyển VN hóa mất hoạt tính; tốc độ phản ứng acetyl hóa không phụ thuộc vào giới tính, tuổi tác mà phụ thuộc nhiều vào yếu tố di truyền (người Châu Á chủ yếu y, thuộc loại chuyển hóa nhanh) [1,2,8]. ac Isoniazid được chuyển hóa bởi enzyme NAT2 đa hình gen, con đường rm chuyển hóa chính như hình 1.2. ha dP an ine dic Me Hình 1.2: Mô hình chuyển hóa isoniazid bởi NAT2 of INH được chuyển hóa thành acetyl isoniazid bởi NAT2, sau đó được ol thủy phân để tạo thành acetylhydrazine. Acetylhydrazine có thể được chuyển ho đổi thành diacetylhydrazine bởi một quá trình acetyl hóa hay bị oxy hóa bởi Sc cytochrome P-450 2E1 (CYP2E1) để tạo thành hợp chất formhepatotoxic. Hoạt động acetyl hóa chậm làm tăng nguy cơ tổn thương gan do phần lớn các t© acetylhydrazine bị oxy hóa [23]. gh NAT2 chịu trách nhiệm chính cho sự chuyển hóa của INH. Các kiểu yri hình NAT2 acetyl hóa được phân loại là: acetyl hóa nhanh, trung gian, hoặc p chậm (RA, IA, hoặc SA) [39]. Với kiểu hình RA nên dùng liều lớn hơn của Co INH so với kiểu hình SA. Nồng độ thuốc thấp trong huyết tương ở những bệnh nhân có kiểu hình RA là một trong những lý do cho sự thất bại điều trị. Mặt khác, những bệnh nhân có kiểu hình SA hay gây ra phản ứng bất lợi. Đa 7 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
hình gen cho thấy có sự khác biệt ở các chủng tộc: gần 50 % ở người da trắng là SA, trong khi tần số của SA của người Nhật là chỉ có 10 % [10,13]. Thời gian bán thải của isoniazid ở người bệnh có chức năng gan thận bình thường là từ 1 – 4 giờ phụ thuộc vào loại chuyển hóa thuốc nhanh U VN hoặc chậm và kéo dài hơn ở người bệnh suy giảm chức năng gan hoặc suy thận nặng. Ở người lớn có chức năng thận bình thường, trên 75 % thuốc y, thải trừ qua thận trong vòng 24 giờ chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa ac không hoạt tính. Một lượng nhỏ thải từ qua nước bọt, đờm và qua phân. rm Thuốc có thể được loại khỏi máu bằng thẩm phân thận nhân tạo hay thẩm phân màng bụng [7]. ha Thời gian bán thải (t1/2) của INH ở người có kiểu hình acetyl hóa nhanh dP là 35 phút – 110 phút; ở người có kiểu hình acetyl hóa chậm là 110 phút – 400 phút [44]. an Độ thanh thải của INH vào khoảng 41 ml/phút và không bị ảnh hưởng ine bởi thời gian định lượng (3 giờ hoặc 6 giờ sau khi uống thuốc) [44]. dic 1.2.4. Một số yếu tố ảnh hƣởng đến dƣợc động học của isoniazid 1.2.4.1. Liều lƣợng thuốc và nồng độ thuốc Me Tác dụng diệt khuẩn của thuốc phụ thuộc vào nồng độ thuốc đạt được of trong huyết thanh và trong tổn thương. Các nồng độ này liên quan trực tiếp đến liều lượng thuốc và cách dùng thuốc [9]. ol ho  Liều lƣợng thuốc Sc Trong nghiên cứu của Naveen Kumar, K.G và cộng sự năm 2014 trên chuột được gây nhiễm lao qua đường hô hấp, cho thấy nồng độ INH trong t© máu của chuột tuyến tính với liều dùng của thuốc, với liều là 3 mg/kg thì có Cmax = 0,31 mg/ml và diện tích dưới đường cong (AUC0-∞) = 1,23 mg.h/ml. gh Khi nâng mức liều lên 30 mg/kg thì đạt Cmax = 8,3 mg/ml và diện tích dưới yri đường cong (AUC0-∞) = 14,4 mg.h/ml [27]. p Co  Nồng độ thuốc trong huyết thanh [9] Nồng độ huyết thanh tối đa (Cmax): Nồng độ này khác nhau tùy theo từng thuốc và liều lượng thuốc, với 8 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
nồng độ này thuốc có tác dụng diệt khuẩn mạnh nhất. Các thuốc chống lao dạng uống khi vào cơ thể thường đạt được Cmax sau 2 giờ. Các nghiên cứu trên thế giới cho biết thức ăn làm giảm hấp thu INH, do vậy cần uống thuốc lúc đói. U VN Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC): Là nồng độ thấp nhất của từng loại thuốc có khả năng ức chế sự phát y, triển của vi khuẩn lao. ac So sánh giữa nồng độ huyết thanh tối đa và nồng độ ức chế tối thiểu, rm người ta có một hệ số gọi là hệ số vượt. Hệ số vượt càng lớn thì tác dụng của ha thuốc càng mạnh. Các thuốc muốn đạt được tác dụng diệt khuẩn thì hệ số vượt tối thiểu phải là 20. dP Nồng độ ức chế tối thiểu trong huyết thanh của INH với vi khuẩn lao là an 0,04 µg/ml, hệ số vượt là 20 ở người acetyl hóa nhanh và 62 ở người acetyl hóa chậm. ine  Nồng độ thuốc trong vị trí tổn thƣơng [9] dic Nồng độ này rất quan trọng vì là nơi thuốc tác động trực tiếp tới vi Me khuẩn lao. Người ta quan tâm tới tỷ số giữa nồng độ thuốc trong tổn thương và nồng độ thuốc trong huyết thanh. Tỷ số này phụ thuộc vào từng loại thuốc of và từng loại tổn thương, như ví dụ sau: ol Bảng 1.1: Tỷ số nồng độ thuốc trong tổn thương và trong huyết thanh ho Thuốc Rifampicin Isoniazid Sc Tỷ số t© Phổi/Huyết thanh 1,6 0,6 – 0,8 gh Bã đậu/Huyết thanh 0,35 0,3 yri Hang/Huyết thanh 1,3 0,4 – 0,6 p Co Trong điều trị khi phối hợp các thuốc chống lao, liều lượng của thuốc phải là liều đủ tác dụng vì chưa có bằng chứng về tác dụng hợp đồng giữa các thuốc phối hợp với nhau. 9 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
1.2.4.2. Kiểu hình acetyl hóa của NAT2 Nghiên cứu ở 129 bệnh nhân lao tại Nhật Bản (2008) cho thấy kiểu hình acetyl hóa nhanh (RA) chiếm 46,5 %, acetyl hóa chậm (SA) là 9,3 %, acetyl hóa trung gian (IA) 44,2 %. Đồng thời nghiên cứu này còn cho thấy có U VN sự khác biệt rõ rệt giữa các nhóm bệnh nhân có RA, SA và IA về nồng độ isoniazid trong huyết tương bệnh nhân ở thời điểm 2h sau khi uống [20]. y, Cũng như vậy, kết quả nghiên cứu tại Balan trên 130 bệnh nhân lao cho ac thấy SA chiếm 64,6 %, RA 5,4 % và IA là 30 % và có mối liên quan giữa rm nồng độ isoniazid trong huyết tương ở thời điểm 3h sau khi uống với loại hình acetyl hóa. Các nghiên cứu khác cũng cho thấy có mối liên quan [49]. ha Nghiên cứu ở 144 bệnh nhân lao của Sotsuka K. và cộng sự (2011) cho dP thấy SA chiếm 9,03 %, RA chiếm 45,14 % và IA chiếm 45,83 %. Nồng độ an INH trung bình sau 2 giờ uống thuốc chống lao cao nhất là nhóm SA; nồng độ INH trong nhóm RA và IA ít hơn 50% so với nhóm SA và thấp hơn so với ine các nhóm SA khoảng 32% [38]. dic Các nghiên cứu tại Việt Nam về dược động học của thuốc chống lao trên bệnh nhân và người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy mặc dù được uống Me cùng loại thuốc, cùng liều như nhau nhưng có sự khác biệt rất lớn giữa các cá thể về nồng độ thuốc trong huyết tương. Trong nghiên cứu của Lê Thị Luyến of và cộng sự năm 2005 cho thấy nồng độ rifampicin trong huyết tương bệnh ol nhân lao khác biệt lớn giữa các cá thể. Các nghiên cứu tiếp theo của Lê Thị ho Luyến và cộng sự cũng cho thấy nồng độ rifampicin, isoniazid và pirazinamid Sc trong huyết tương của bệnh nhân lao ở cùng một thời điểm sau uống thuốc có sự khác biệt rất lớn [4,5]. t© Kết quả cho thấy dược động học của INH có mối liên quan mật thiết gh với kiểu hình acetyl hóa của NAT2, và do đó, diện tích dưới đường cong yri (AUC0-24) và tỷ lệ phần trăm của thời gian trong đó nồng độ isoniazid trên p MIC (T > MIC) sẽ khác nhau giữa các kiểu hình acetyl nhanh và chậm, mặc Co dù bệnh nhân nhận được cùng một liều lượng của isoniazid. Vì vậy, hiệu quả tổng thể từ liều khuyến cáo hiện tại của isoniazid có thể khác nhau giữa các nhóm dân tộc khác nhau. Và như vậy, liều chuẩn 10 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
hướng dẫn trong quần thể bệnh nhân khác nhau cần phải được xem xét lại. 1.2.4.3. Suy giảm chức năng gan Trong các thuốc chống lao hàng thứ nhất (isoniazid, rifampicin, U ethambutol (EMB), streptomycin và pyrazinamid), pyrazinamid được coi là VN độc nhất với gan và nên tránh đối với những người bị bệnh gan. Isoniazid và rifampicin cũng có độc tính với gan nhưng nếu kết hợp độc tính sẽ mạnh hơn y, là dùng đơn lẻ. Hầu hết các trường hợp tổn thương gan đều xuất hiện trong ac vòng 2 – 3 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị [22,37,40]. rm Điều trị lao ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan gây ra các vấn đề ha lâm sàng khác nhau như tăng nguy cơ mắc viêm gan do thuốc. Tuy nhiên người ta chỉ ra rằng các thuốc chống lao gây độc cho gan có thể được sử dụng dP một cách an toàn ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan nếu số lượng thuốc an được điều chỉnh một cách phù hợp [30]. Do đó nguyên tắc chính là giảm số lượng thuốc và tăng thời gian điều trị [37]. ine 1.2.4.4. Suy giảm chức năng thận dic Bệnh nhân suy thận có thể dùng liều bình thường không cần hiệu chỉnh [7]. Me Clive H. Gold và cộng sự (1976) đã chỉ ra rằng thời gian bán thải INH trong huyết tương trung bình (222,4 ± 163,4 phút) sau khi truyền tĩnh mạch (5 of mg/kg) dài hơn đáng kể ở 18 bệnh nhân người Châu Phi da đen bị suy thận ol (creatinine huyết thanh trung bình 8,1 ± 3,86 mg/100 ml) so với thời gian bán ho thải trung bình (118 phút) của bệnh nhân lao da đen có chức năng thận bình thường, tuy nhiên không có mối tương quan đáng kể giữa sự kéo dài thời gian Sc bán thải với các thông số chức năng của thận [21] và như vậy giảm liều INH t© là không cần thiết ở bệnh nhân suy thận. Việc giảm liều là không cần thiết với bệnh nhân suy thận; liều được gh cho lên tới 300 mg/ngày. INH làm tăng quá trình đảo thải vitamin B6 qua yri đường tiết niệu, làm tăng nguy cơ nhiễm độc thần kinh ở bệnh nhân bị bệnh p thận và bổ sung vitamin B6 đã được khuyến cáo dự phòng [28,32]. Co 11 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma